CN105198785B - 一种顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(Ⅰ)所示顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备方法与在制备抗菌剂药物中的应用，本发明所述的顺丁烯二酰亚胺类化合物，合成方法简单，操作简便，合成时间短，产率高；所述的顺丁烯二酰亚胺类化合物对油菜菌核病菌、灰霉病菌和水稻纹枯病菌有较好的抑制效果，并且其毒性较低，对环境友好；式(Ⅰ)中，R0为对叔丁基苄基、4‑(4‑甲基苯氧基)苄基或2,3‑二氯‑4‑羟基苯基，R1为氢、甲基、苯基、溴或氯，R2为氢、甲基、乙基苯基、溴或氯。

Description

一种顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种抗菌剂的制备与应用，特别涉及一种顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备与在防治油菜菌核病、灰霉病和水稻纹枯病中的应用。
(二)背景技术
油菜菌核病是由一种菌核真菌(Sclerotmia sclerotiorum)引起的油菜病害，在油菜的整个生育期均可发病，结实期发生最重。茎、叶、花、角果均可受害，茎部受害最重。油菜菌核病是油菜生产中的重要病害之一，在我国分布十分广泛。目前用于防治菌核病的主要有多菌灵，腐霉利及菌核净等。但长时间选用一种抗菌剂会使菌株产生一定的抗药性，降低其抗菌效果，这要求我们寻找一种高效、低毒、环境友好型的新型抗菌剂。
灰霉病灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)侵染引起的一种植物真菌病害，可造成多种谷类、豆类、蔬菜和水果的减产，导致严重的经济灾害。更严重的是，灰霉病还能使田间污染的带菌果蔬等农产品在储运、销售和消费期间继续发病腐烂，严重影响了产品的质量。目前对灰霉病菌的防治主要以化学防治为主辅以生物防治，用于化学防治灰霉病的药剂主要有苯并咪唑类、二甲酰亚胺类和N-苯氨基甲酸酯类杀菌剂。
水稻纹枯病是由担子菌亚门真菌瓜亡革菌(Thanatephorus cucumeris)引起的一种重要的水稻真菌病害，在水稻的生育期时纹枯病都可发生，尤其是在高温高湿条件下最易发病。同时纹枯病可侵染多种作物，且不同作物上的病菌具有交互致病性，给防治带来很大的困难。纹枯病在南方稻区为害严重，是当前水稻生产上的主要病害之一。目前可选用井冈霉素、甲基硫菌灵等进行防治。
顺丁烯二酰亚胺又称马来酰亚胺(Maleimide)，是一个含N的五元杂环化合物。相比于以往合成的顺丁烯二酰亚胺化合物，本发明合成了新的顺丁烯二酰亚胺结构，而且还能有效治疗菌核病、灰霉病和纹枯病等农作物病害，最重要的是有些含活性结构的化合物在低浓度时表现出对真菌具有较高的抑菌作用，同时还有低毒、无公害、种类多、应用范围广等优点。与之前报道的顺丁烯二酰亚胺类化合物相比，该类新化合物结合了新的抑菌剂母核，对真菌和细菌的抑制作用更为显著，因此本发明制备的含顺丁烯二酰亚胺结构的抗菌剂有望能成为防治油菜菌核病、灰霉病和水稻纹枯病的一类高效、安全的抗菌剂。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种新型顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备方法与应用，该类化合物的制备方法简便，产率高，是具有防治油菜菌核病、灰霉病和水稻纹枯病的一类高效、安全的抗菌剂，其活性母核来源于天然化合物，具有易降解、活性高等优点。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种式(Ⅰ)所示顺丁烯二酰亚胺类化合物，
式(Ⅰ)中，R0为对叔丁基苄基、4-(4-甲基苯氧基)苄基或2,3-二氯-4-羟基苯基；R1为氢、甲基、苯基、溴或氯，R2为氢、C1-C16直链烷基、乙基苯基、溴或氯。
进一步，本发明所述顺丁烯二酰亚胺类化合物优选为下列之一：
本发明还提供一种所述顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，所述方法为下列之一：(1)当R0为对叔丁基苄基时，制备化合物(Ⅰ-A-1)～(Ⅰ-A-10)方法A如下：以式(Ⅱ)所示酸酐和式(Ⅲ)所示有机胺为原料，以冰醋酸为溶剂，加热回流反应，反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行薄层层析或硅胶柱层析分离，以体积比8～16:1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集目标组分，真空旋转去溶剂，干燥(60℃真空干燥)，获得式(Ⅰ)所示化合物；式(Ⅱ)所示酸酐和式(Ⅲ)所示有机胺投料物质的量之比为1：1～1.5；所述冰醋酸体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.1～10ml/mmol；
(2)当R0为4-(4-甲基苯氧基)苄基时，制备化合物(Ⅰ-B-1)～(Ⅰ-B-10)的方法B如下：以式(Ⅱ)所示酸酐和式(Ⅲ)所示有机胺为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在30-40℃下反应30min，再滴加P2O5溶液，75℃下搅拌反应完全，反应结束后，反应液用乙酸乙酯和水分别萃取两次，再通过无水Na2SO4除水，取有机相经真空旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行硅胶柱层析分离，以体积比2:1:0.02的石油醚、乙酸乙酯和乙酸混合液为洗脱剂，收集目标液，真空旋转去溶剂，干燥(60℃真空干燥)，获得式(Ⅰ)所示化合物；式(Ⅱ)所示酸酐和式(Ⅲ)所示有机胺投料物质的量之比为1：1～1.5；所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.1～1ml/mmol；所述P2O5溶液是将P2O5用质量浓度98％浓硫酸和N,N-二甲基甲酰胺以体积比0.03:1混合液制备成1mol/L的P2O5溶液，所述P2O5溶液体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.1～1ml/mmol；
(3)当R0为2,3-二氯-4-羟基苯基时，制备化合物(Ⅰ-C-1)～(Ⅰ-C-8)的方法C如下：将式(Ⅲ)所示有机胺用甲醇钠甲醇溶液溶解，再加入式(Ⅱ)所示酸酐，25-35℃反应1h，然后加入三乙胺，继续反应20min，最后升温至45-70℃反应1-3h，反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行薄层层析或硅胶柱层析分离，以体积比8～16:1的石油醚和乙酸乙酯混合物为洗脱剂，收集目标组分，真空旋转去溶剂，干燥(60℃真空干燥)，获得式(Ⅰ)所示化合物；式(Ⅱ)所示酸酐和式(Ⅲ)所示有机胺投料物质的量之比为1：1.1～1.5；所述甲醇钠甲醇溶液的浓度为0.2-0.5mol/L(优选0.26mol/L)，体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.8～10ml/mmol，所述三乙胺体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.06～0.8ml/mmol；
式(Ⅱ)、(Ⅰ)中，R1为氢、甲基、苯基、溴或氯，R2为氢、C1-C16直链烷基、乙基苯基、溴或氯；
式(Ⅲ)、(Ⅰ)中，R0为对叔丁基苄基、4-(4-甲基苯氧基)苄基或2,3-二氯-4-羟基苯基。
进一步，步骤(1)式(Ⅱ)所示酸酐和式(Ⅲ)所示有机胺投料物质的量之比为1：1.1～1.3(最优选1:1.1)；所述冰醋酸体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为3～8ml/mmol(最优选7ml/mmol)。
进一步，步骤(2)式(Ⅱ)所示酸酐和式(Ⅲ)所示有机胺投料物质的量之比为1：1.0～1.25(最优选1:1)；所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.2～0.5ml/mmol(最优选0.5ml/mmol)；所述P2O5溶液体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.3～0.6ml/mmol(最优选0.5ml/mmol)。
进一步，步骤(3)式(Ⅱ)所示酸酐和式(Ⅲ)所示有机胺投料物质的量之比为1：1.0～1.4(最优选1:1)；所述甲醇钠甲醇溶液体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为2～6ml/mmol(最优选5ml/mmol)，所述三乙胺体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.1～0.5ml/mmol(最优选0.15ml/mmol)。
此外，本发明还提供一种所述顺丁烯二酰亚胺类化合物在制备抗菌剂药物中的应用，所述抗菌剂药物为抑制油菜菌核病(S.sclerotiorum)对灰霉病(B.cinerea)或水稻纹枯病(R.solani)活性的药物；所述的化合物为下列之一：式(Ⅰ-A-1)所示化合物、式(Ⅰ-C-1)所示化合物、式(Ⅰ-C-3)所示化合物、式(Ⅰ-C-5)所示化合物。
本发明的有益效果主要体现在：本发明筛选出了多种对油菜菌核病(S.sclerotiorum)、灰霉病(B.cinerea)和水稻纹枯病(R.solani)具有较好抑制作用的顺丁烯二酰亚胺类化合物，如化合物(Ⅰ-C-8)对油菜菌核病的EC50为5.30μg/mL，接近目前市售农药的抑制效果，且原料便宜易得，合成方法简单，且该类化合物对人体毒副作用较小，因而有希望进一步开发成为新型抗菌剂，并替代现有抗菌剂产品。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：N-4-叔丁基苄基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-1)的合成：
称取0.2089g(0.00213mol)马来酸酐(Ⅱ-1)和0.3814g(0.00234mol)4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)加入到三口圆底烧瓶中，再加入15mL冰醋酸溶解，搅拌回流反应2h。反应结束后，将反应液冷却至室温，并减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝14:1，v/v)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，60℃真空干燥，得到目标产物N-4-叔丁基苄基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-1)，收率55.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.71(s,2H),4.66(s,2H),1.31(s,9H)。ESI[M+]:[M+Na]+243。
实施例2：N-4-叔丁基苄基-3-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-2)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-2)和有机胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-2)收率46.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.71(s,2H),4.66(s,2H),2.33(s,3H),1.33(s,9H).ESI[M+]:[M+Na]+257。
实施例3：N-4-叔丁基苄基-3-溴顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-3)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-3)和胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-3)收率53.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(s,1H),4.4.69(s,2H),1.31(s,9H).ESI[M+]:[M+Na]+321。
实施例4：N-4-叔丁基苄基-3-苯基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-4)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-4)和有机胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-4)收率65.9％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(d,J＝7.5Hz,3H),7.35(s,4H),6.75(s,1H),4.73(s,2H),1.31(s,9H).ESI[M+]:[M+Na]+319。
实施例5：N-4-叔丁基苄基-3,4-二氯顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-5)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-5)和有机胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-5)收率91.35％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.72(s,2H),1.31(s,9H).ESI[M+]:[M+Na]+311。
实施例6：N-4-叔丁基苄基-3,4-二苯基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-6)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-6)和有机胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-6)收率91.35％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.72(s,2H),1.31(s,9H).ESI[M+]:[M+Na]+311。
实施例7：N-4-叔丁基苄基-3,4-二甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-7)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-7)和有机胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-7)收率55.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),4.62(s,2H),1.96(s,6H),1.30(s,9H).ESI[M+]:[M+Na]+271。
实施例8：N-4-叔丁基苄基-3-丙基-4-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-8)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-8)和有机胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-8)收率38.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),4.62(s,2H),1.96(s,5H),1.75(s,4H),1.41(s,3H),1.30(s,9H)。
实施例9：N-4-叔丁基苄基-3-戊基-4-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-9)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-9)和有机胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-9)收率41.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.62(s,2H),1.96(s,5H),1.72-1.75(s,6H),1.31(s,3H),1.24(s,9H)。
实施例10：N-4-叔丁基苄基-3-正十四烷基-4-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-A-10)
将实施例1中原料马来酸酐(Ⅱ-1)和4-叔丁基苄胺(Ⅲ-1)改为酸酐(Ⅱ-10)和有机胺(Ⅲ-1)，其它操作同实施例1，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-A-10)收率41.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.52(s,2H),1.96(s,5H),1.24-1.27(s,24H),1.26(s,9H),1.11(s,3H)。
实施例11：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-1)
以式(Ⅱ-1)所示酸酐(0.002mol)和式(Ⅲ-2)所示有机胺(0.002mol)为原料，溶解于1mL N,N-二甲基甲酰胺，在40℃下反应30min，再滴加P2O5溶液1mL(将P2O5用质量浓度98％浓硫酸和N,N-二甲基甲酰胺以体积比0.03:1混合液制备成1mol/L的P2O5溶液)，75℃下搅拌反应完全，反应结束后，反应液用乙酸乙酯和水分别萃取两次，再通过无水Na2SO4除水，取有机相经真空旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行硅胶柱层析分离，以体积比2:1:0.02的石油醚、乙酸乙酯和乙酸混合液为洗脱剂，收集目标液，真空旋转去溶剂，60℃真空干燥，获得式(Ⅰ-B-1)所示化合物，收率为57.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(dd,J＝8.5,6.3Hz,4H),6.72(s,2H),4.65(s,2H),2.34(s,3H).ESI[M+]:[M+Na]+293。实施例12：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-2)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-2)和有机胺(Ⅲ-2)，其它操作同实施例11，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-2)收率83.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(dd,J＝8.5,5.6Hz,4H),6.34(s,1H),4.63(s,2H),2.34(s,3H),2.09(s,3H).ESI[M+]:[M+Na]+307。
实施例13：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3-溴顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-3)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-3)和有机胺(Ⅲ-2)，其它操作同实施例11，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-3)收率56.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝5.9Hz,2H),6.91(d,J＝5.8Hz,2H),6.89(s,1H),4.68(s,2H),2.35(s,3H).ESI[M+]:[M+Na]+371。
实施例14：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3-苯顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-4)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-4)和有机胺(Ⅲ-2)，其它操作同实施例11，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-4)收率53.8％.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,3H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(dd,J＝11.3,8.6Hz,3H),6.75(s,2H),4.71(s,2H),2.34(s,3H).ESI[M+]:[M+Na]+369。
实施例15：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3,4-二氯顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-5)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-5)和胺(Ⅲ-2)，其它操作同实施例11，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-5)收率69.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(t,J＝8.4Hz,4H),4.71(s,2H),2.35(s,3H).ESI[M+]:[M+Na]+361。
实施例16：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3,4-二苯基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-6)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-6)和有机胺(Ⅲ-2)，其它操作同实施例11，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-6)收率86.4％.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝6.5Hz,4H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(t,J＝8.4Hz,4H),4.71(s,2H),2.35(s,3H).ESI[M+]:[M+Na]+445。
实施例17：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3,4-二甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-7)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-7)和有机胺(Ⅲ-2)，其它操作同实例17，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-7)收率72.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(dd,J＝8.6,4.1Hz,4H),4.61(s,2H),2.34(s,3H),1.97(s,6H).ESI[M+]:[M+Na]+321。
实施例18：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3-丙基-4-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-8)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-8)和有机胺(Ⅲ-2)，其它操作同实例11，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-8)收率39.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(dd,J＝8.6,4.1Hz,4H),4.61(s,2H),2.24(s,3H),1.97(s,5H),1.65(s,2H),1.32(s,3H)。
实施例19：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3-戊基-4-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-9)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-9)和有机胺(Ⅲ-2)，其它操作同实施例11，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-9)收率42.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(dd,J＝8.6,4.1Hz,4H),4.63(s,2H),2.34(s,3H),1.97(s,5H),1.64-1.66(s,6H),1.33(s,3H)。
实施例20：N-4-(4-甲基苯氧基)苄基-3-正十四烷基-4-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-B-10)
将实施例11中式(Ⅱ-1)所示酸酐和式(Ⅲ-2)所示有机胺改为酸酐(Ⅱ-10)和胺(Ⅲ-2)，其它操作同实施例11，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-B-10)收率36.8％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),6.67(dd,J＝8.6,4.1Hz,4H),4.65(s,2H),2.36(s,3H),1.88(s,5H),1.55-1.59(s,24H),1.03(s,3H)。
实施例21：N-2,3-二氯-4-羟基苯基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-C-1)的合成：
称取有机胺(Ⅲ-3)1mmol加入到圆底烧瓶中，加入5mL 0.26mol/L甲醇钠甲醇溶液，量取1mmol顺丁烯二酸酐(Ⅱ-1)加入到圆底烧瓶中，30℃搅拌反应1h，再加入150μL三乙胺，继续反应20min，体系加热至70℃反应2h。反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸馏去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行薄层层析或硅胶柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝16:1，v/v)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，60℃真空干燥12h得到目标产物(Ⅰ-C-1)，收率67.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝4.5Hz,2H),5.96(s,1H)。ESI[M+]:[M+Na]+257。
实施例22：N-2,3-二氯-4-羟基苯基-3-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-C-2)
将实施例21中有机胺(Ⅲ-3)和顺丁烯二酸酐(Ⅱ-1)改为酸酐(Ⅱ-2)和胺(Ⅲ-3)，其它操作同实施例21，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-C-2)收率81.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝5.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(s,1H),4.82(s,1H),2.08(s,3H).ESI[M+]:[M+Na]+271。
实施例23：N-2,3-二氯-4-羟基苯基-3-溴顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-C-3)
将实施例21中有机胺(Ⅲ-3)和顺丁烯二酸酐(Ⅱ-1)改为酸酐(Ⅱ-3)和有机胺(Ⅲ-3)，其它操作同实施例21，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-C-3)收率67.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,2H),5.91(s,1H).ESI[M+]:[M+Na]+335。
实施例24：N-2,3-二氯-4-羟基苯基-3-苯基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-C-4)
将实施例21中有机胺(Ⅲ-3)和顺丁烯二酸酐(Ⅱ-1)改为酸酐(Ⅱ-4)和有机胺(Ⅲ-3)，其它操作同实施例21，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-C-4)收率58.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.3Hz,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(s,1H),5.12(s,1H).ESI[M+]:[M+Na]+333。
实施例25：N-2,3-二氯-4-羟基苯基-3,4-二氯顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-C-5)
将实施例21中有机胺(Ⅲ-3)和顺丁烯二酸酐(Ⅱ-1)改为酸酐(Ⅱ-5)和有机胺(Ⅲ-3)，其它操作同实施例21，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-C-5)收率51.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),ESI[M+]:[M+Na]+325。
实施例26：N-2,3-二氯-4-羟基苯基-3,4-二苯基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-C-6)
将实施例21中有机胺(Ⅲ-3)和顺丁烯二酸酐(Ⅱ-1)改为酸酐(Ⅱ-6)和有机胺(Ⅲ-3)，其它操作同实施例21，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-C-6)收率61.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),1.97(s,6H).ESI[M+]:[M+Na]+409。
实施例27：N-2,3-二氯-4-羟基苯基-3,4-二甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-C-7)
将实施例21中有机胺(Ⅲ-3)和顺丁烯二酸酐(Ⅱ-1)改为酸酐(Ⅱ-7)和有机胺(Ⅲ-3)，其它操作同实施例21，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-C-7)收率56.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),1.97(s,6H).ESI[M+]:[M+Na]+285。
实施例28：N-4-2,3-二氯-4-羟基苯基-3-丙基-4-甲基顺丁烯二酰亚胺(Ⅰ-C-8)
将实施例21中有机胺(Ⅲ-3)和顺丁烯二酸酐(Ⅱ-1)改为酸酐(Ⅱ-8)和有机胺(Ⅲ-3)，其它操作同实施例21，投料比均保持不变，产物(Ⅰ-C-8)收率65.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),1.97(s,5H),1.57(s,2H),1.03(s,3H)。
实施例29：式(Ⅰ)所示化合物的生物活性测定：
1g吐温-80加入1000mL的去离子水，超声溶解，直至成均相溶液，制成质量浓度0.1％的吐温-80水溶液，作为药物的助溶剂。称量上述实施例1-实施例10中制备的化合物(Ⅰ-A-1)～(Ⅰ-A-10)、实施例11-实施例20中制备的化合物(Ⅰ-B-1)～(Ⅰ-B-10)、实施例21-实施例28中制备的化合物(Ⅰ-C-1)～(Ⅰ-C-8)各0.03g，加入15mL质量浓度0.1％的吐温-80水溶液，配制成200μg/mL的含药溶液，然后取7.5mL含药溶液，通过质量浓度0.1％的吐温-80水溶液将含药溶液稀释成100μg/mL的含药溶液，依次类推，采用二倍稀释法分别配制成50μg/mL，25μg/mL，12.5μg/mL，6.25μg/mL，3.125μg/mL，1.56μg/mL，0.78μg/mL，0.39μg/mL的含药溶液。
吸取不同浓度的含药溶液1mL(从低浓度到高浓度)，加入到直径为9.0cm的无菌培养皿中，其次加入加热融化的PDA培养基9.0mL，以“8”字型充分混匀，最后得到稀释10倍的药物浓度，最终配制成浓度分别为200μg/mL，100μg/mL，50μg/mL，25μg/mL，12.5μg/mL，6.25μg/mL，3.125μg/mL，1.56μg/mL，0.78μg/mL，0.39μg/mL的含药PDA培养基平板，每个梯度设2个平行，其中以加入1.0mL质量浓度0.1％的吐温-80水溶液和9.0mL已灭菌融化的PDA培养基为阴性对照，以10.0mL已灭菌融化的PDA培养基为空白对照。整个过程均要在无菌条件下操作，以免染菌，影响实验结果。
用直径为6.0mm的打孔器在固体PDA的边缘取活化好的油菜菌核病(S.sclerotiorum)、水稻纹枯病(R.solani)和灰霉病(B.cinerea)菌碟，将菌碟菌丝面朝下，分别接种至含药PDA培养基平板和阴性对照、空白对照组培养基平板的正中央，于23℃的恒温培养箱中培养，待阴性对照菌落直径在60mm和80mm之间时(S.sclerotiorum,R.solani一般需要36h，B.cinerea一般需要72h才能达到测量要求)，采用十字交叉法测量菌落生长直径，每个梯度可得四个数值，求其平均值，得到药剂处理的菌落直径和阴性对照菌落直径，求取抑制率。菌丝生长抑制率计算公式(长度单位：mm)如下：
菌丝生长抑制率(％)＝[1-(DT-6)/(DC-6)]×100％
式中，DT为加药处理的菌落直径，DC为阴性对照处理的菌落直径。
经计算，测得N-4-叔丁基苄基顺丁烯二酰亚胺对油菜菌核病(S.sclerotiorum)的EC5为0.65μg/mL，EC50为6.14μg/mL；对灰霉病(B.cinerea)的EC5为0.41μg/mL，EC50为15.69μg/mL；对水稻纹枯病(R.solani)的EC5为0.15μg/mL，EC50为48.98μg/mL。
实施例1～28制备的化合物的活性测试结果如下表所示。
表1新型顺丁烯二酰亚胺类化合物对离体S.sclerotiorum、B.cinerea和R.solani的抑制情况
注：EC5相当于最小抑制有效浓度；EC50表示半抑制有效浓度。
从上表1中可见，该类化合物中，部分化合物对S.sclerotiorum、B.cinerea和R.solani具有较好的抑制作用，其与母核结构相比，活性大幅提高，并且部分化合物的抑制效果已经接近商品化农药氯硝铵和腐霉利，因此，具有良好的开发前景，有望替代现有杀菌剂成为新一代含天然结构的杀菌剂。

Claims (6)

1.一种式(I)所示顺丁烯二酰亚胺类化合物，
式(I)中，R0为对叔丁基苄基、4-(4-甲基苯氧基)苄基；R1为甲基、苯基或氯，R2为C1-C16直链烷基、乙基苯基、溴或氯。
2.一种权利要求1所述顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为下列之一：(1)当R0为对叔丁基苄基时：以式(Ⅱ)所示酸酐和式(III)所示有机胺为原料，以冰醋酸为溶剂，加热回流反应，反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行薄层层析或硅胶柱层析分离，以体积比8～16:1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集目标组分，真空旋转去溶剂，干燥，获得式(I)所示化合物；式(Ⅱ)所示酸酐和式(III)所示有机胺投料物质的量之比为1：1～1.5；所述冰醋酸体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为1～10mL/mmol；
(2)当R0为4-(4-甲基苯氧基)苄基时：以式(Ⅱ)所示酸酐和式(III)所示有机胺为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在30-40℃下反应30min，再滴加P2O5溶液，75℃下搅拌反应完全，反应结束后，反应液用乙酸乙酯和水分别萃取两次，再通过无水Na2SO4除水，取有机相经真空旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液进行硅胶柱层析分离，以体积比2:1:0.02的石油醚、乙酸乙酯和乙酸混合液为洗脱剂，收集目标液，真空旋转去溶剂，干燥，获得式(I)所示化合物；式(Ⅱ)所示酸酐和式(III)所示有机胺投料物质的量之比为1：1～1.5；所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.100～1mL/mmol；所述P2O5溶液是将P2O5用质量浓度98％浓硫酸和N,N-二甲基甲酰胺以体积比0.03:1混合液制备成1mol/L的P2O5溶液，所述P2O5溶液体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.1～1mL/mmol；
式(Ⅱ)、(I)中，R1为甲基、苯基或氯，R2为C1-C16直链烷基、乙基苯基、溴或氯；
式(III)、(I)中，R0为对叔丁基苄基、4-(4-甲基苯氧基)苄基。
3.如权利要求2所述顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)式(Ⅱ)所示酸酐和式(III)所示有机胺投料物质的量之比为1：1.1～1.3；所述冰醋酸体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为3～8mL/mmol。
4.如权利要求2所述顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)式(Ⅱ)所示酸酐和式(III)所示有机胺投料物质的量之比为1：1.0～1.25；所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.2～0.5mL/mmol；所述P2O5溶液体积用量以式(Ⅱ)所示酸酐物质的量计为0.3～0.6mL/mmol。
5.一种权利要求1所述顺丁烯二酰亚胺类化合物在制备抗菌剂药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述抗菌剂药物为抑制油菜菌核病(S.sclerotiorum)、灰霉菌(B.cinerea)或水稻纹枯病(R.solani)活性的药物。
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