KR100203962B1 - 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 스피로 피페리딘 및 이의 동족체 - Google Patents

성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 스피로 피페리딘 및 이의 동족체 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 스피로 피페리딘 및 이의 동족체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
뇌하수체로부터 분비되는 성장 호르몬은 성장할 수 있는 신체의 모든 조직의 성장을 자극한다. 또한, 성장 호르몬은 신체의 신진대사 과정에 대해 다음의 기본적인 효과들을 갖는 것으로 알려져 있다.
1. 신체의 모든 세포에서 단백질의 합성 속도를 증가시킨다.
2. 신체의 세포에서 탄수화물의 이용 속도를 감소시킨다.
3. 유리 지방산의 신진대사 및 에너지를 위한 지방산의 사용을 증가시킨다.
성장 호르몬 분비가 결핍되면 왜소발육증과 같은 각종 의학적 질환이 발병할 수 있다.
성장 호르몬을 방출시키는 다양한 방법들이 공지되어 있다. 예를 들면, 아르기닌, L-3, 4-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA), 글루카곤, 바소프레신과 같은 화학 물질 및 인슐린 유도된 저혈당증 뿐만 아니라 수면 및 운동과 같은 활동은 시상하부에 모종의 양상으로 작용함으로써 성장 호르몬이 뇌하수체로부터 방출되도록 간접적으로 야기시켜 소마토스타틴 분비를 억제하거나 공지된 분비성 성장 호르몬 방출 인자(GRF) 또는 공지되지 않은 내인성 성장-호르몬 방출 호르몬, 또는 이들 둘 다의 분비를 증가시키는 것으로 추측된다.
성장 호르몬의 수준이 바람직하게 증가된 경우에 있어서, 문제점은 통상 외인성 성장 호르몬을 제공하거나 GRF 또는 성장 호르몬의 생성 및/또는 방출을 자극하는 펩타이드 화합물을 투여함으로써 해결되었다. 각각의 경우에, 화합물의 펩티딜 특성은 주사에 의해 투여되는 것을 조건으로 한다. 초기에, 성장 호르몬의 공급물은 시체의 뇌하수체 땀샘으로부터 추출하였다. 이는 매우 고가의 제품을 초래하고 뇌하수체 땀샘으로부터 추출된 공급물과 관련된 질병이 성장 호르몬의 수용자에게로 전염될 수 있는 위험성을 수반한다. 최근에, 질병 전염의 위험성을 전혀 수반하지 않으면서, 여전히 매우 고가의 제품이며 주사에 의해 또는 비후 분무에 의해서만 투여되는 재조합 성장 호르몬이 시판되고 있다.
내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물, 예를 들면, GRF와 관련된 유사한 펩티딜 화합물 또는 미합중국 특허 제4,411,890호에 기재된 펩타이드가 개발되었다. 이들 펩타이드는 성장 호르몬 보다 상당히 소량이면서도 여전히 각종 단백질 분해효소에 민감하다. 대부분의 펩타이드 화합물에 비해, 경구 생체이용성에 대한 이들의 역가는 낮다. 본 화합물은 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 비-펩타이드 유사체이고, 이는 각종 생리학적 환경에 대해 안정하고 비경구, 비후 또는 경구 투여될 수 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 천연 또는 내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 특정한 스피로 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 화합물을 사용하여, 예를 들면, 천연 성장 호르몬이 결핍된 사람에게 또는 성장 호르몬을 자극하여 보다 크고 보다 생산적인 동물이 되는 식육 제품에 사용되는 동물에서 성장 호르몬의 생성 또는 분비를 자극할 필요가 있는 질환을 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 스피로 화합물을 기술하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 이러한 화합물의 제조방법을 기술하는데 있다. 본 발명의 추가의 목적은 사람 및 동물에서 성장 호르몬의 분비를 증가시키기 위한 당해 화합물의 용도를 기술하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 성장 호르몬의 분비 수준이 증가되도록 사람 및 동물을 치료하기 위한 스피로 화합물을 함유하는 조성물을 기술하는데 있다. 추가의 목적은 다음 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 신규한 스피로 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 개개의 부분입체 이성질체는 하기 일반식(1) 및 (2)로 잘 기재되어 있다 :
[일반식 1]
[일반식 2]
상기식에서, R1은 C1-C10알킬,1아릴, 아릴(C1-C6알킬) 및 C₃-C7사이클로알킬(C1-C6알킬) 또는 C1-C5알킬-K-C1-C5알킬. 아릴(C0-C5알킬)-K-(C1-C5알킬), C₃-C7사이클로알킬(C0-C5알킬)-K-(C1-C5알킬)인데, 여기서 K는 O, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O,-CR2=CR2- 또는 -C≡C-이고, R2및 알킬 그룹은 추가로 1 내지 9개의 할로겐, S(O)mR2a, 1 내지 3개의 OR2a또는 C(O)OR2a에 의해 치환될 수 있고 아릴 그룹은 추가로 페닐, 페녹시, 할로페닐, 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 1 내지 3개의 할로겐, 1 내지 2개의 OR2, 메틸렌디옥시, S(O)mR2, 1 내지 2개의 CF3, OCF3, 니트로, N(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, C(O)OR2, C(O)N (R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)S(O)2아릴 또는 N(R2)SO2R2에 의해 치환될 수 있고, R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬인데, 2개의 C1-C6알킬 그룹이 하나의 원자에 존재하는 경우, 이들은 임의로 결합하여 산소, 황 또는 NR2a(여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬이다)를 임의로 포함하는 C3-C8사이클릭 환을 형성할 수 있으며, R3a및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, OR2, 시아노, OCF3, 메틸렌디옥시, 니트로, S(O)mR, CF3또는 C(O)OR2인데, R3a와 R3b가 오르토 배열로 존재하는 경우, 이들은 결합하여 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 C5내지 C8지방족 또는 방향족 환을 형성할 수 있고, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬인데, 이때 치환체는 1 내지 5개의 할로, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 C1-C10알카노일옥시, 1 내지 3개의 C1-C6알콕시, 페닐, 페녹시, 2-푸릴, C1-C6알콕시카보닐, S(O)m(C1-C6알킬)일 수 있거나, 또는 R₄와 R5는 함께 결합하여, -(CH2)rLa(CH2)s-[여기서, La는 C(R2)2, O, S(O)m또는 N(R2)(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다)이고, r 및 s는 독립적으로 1 내지 3이다]를 형성할 수 있으며,
R6은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
[여기서, x 및 y는 독립적으로 0 내지 3이고, Z는 N-R2또는 0이며, R7및 R7a는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, OR2, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 치환된 C1-C6알킬인데, 치환체는 이미다졸릴, 페닐, 인돌릴, p-하이드록시페닐, OR2, 1 내지 3개의 플루오로, S(O)mR2, C(O)OR2, C₃-C7사이클로알킬, N(R2)(R2),C(O)N(R2)(R2)이거나, 또는 R7과 R7a는 독립적으로 R₄ 및 R5그룹 중의 하나 또는 둘 다와 결합하여, 말단 질소와 R7또는 R7a그룹 중의 알킬 부분 사이에 알킬렌 브릿지(역기서, 브릿지는 탄소 원자를 1 내지 5개 함유한다)를 형성할 수 있다]이며,
B, D, E 및 F는 독립적으로 C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m또는 NR9인데, B, D, E 또는 F 중의 하나 또는 둘이 임의로 생략되어도 5, 6 또는 7원 환을 제공할 수 있고, 단, B, D, E 및 F는, 나머지 B, D, E 및 F 그룹 중의 하나가 동시에 O, S(O)m또는 NR9인 경우에만 C(R8)(R10) 또는 C=O일 수 있고, B와 D 또는 D와 E가 함께 N=CR10- 또는 CR10=N일 수 있거나 B와 D 또는 D와 E가 함께 CR8=CR10일 수 있는데, 단, 다른 B와 E 또는 F 중의 하나는 동시에 O, S(O)m또는 NR9이고, 여기서 R8및 R10은 독립적으로 수소, R2, OR2, (CH2)q아릴, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)(CH2)q아릴 또는 (CH2)q(1H-테트라졸-5-일)인데, 아릴은 임의로 1 내지 3개의 할로, 1 내지 2개의 C1-C8알킬, 1 내지 3개의 OR2또는 1 내지 2개의 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있고, R9는 R2, (CH2)q아릴, C(O)R2, C(O)(CH2)q아릴, SO2R2, SO2(CH2)q아릴, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q아릴, C(O)OR2, 1-H-테트라졸-5-일, SO3H, SO2NHC≡N, SO2N(R2)아릴, SO2N(R2)(R2)인데, (CH2)q는 임의로 1 내지 2개의 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있고, R2및 아릴은 임의로 1 내지 3개의 OR2a, O(CH2)q아릴, 1 내지 2개의 C(O)OR2a, 1 내지 2개의 C(O)O(CH2)q아릴, 1 내지 2개의 C(O)N(R2a)(R2a), 1 내지 2개의 C(O)N(R2a)(CH2)q아릴, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 C1-C4알킬, 1,2,4-트리아졸릴, 1-H-테트라졸-5-일, C(O)NHSO2R2a, S(O)mR2a(여기서, m은 0,1 또는 2이다), C(O)NHSO2(CH2)q아릴, SO2NHC≡N, SO2NHC(O)R2a, SO2NHC(O)(CH2)q아릴, N(R2)C(O)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)q아릴, N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)R2a, N(R2a)C(O)(CH2)q아릴, OC(O)N(R2a)(R2a), OC(O)N(R2a)(CH2)q아릴 또는 SO2(CH2)qCONH(CH2)wNHC(O)R11(여기서, w는 2 내지 6이고, R11은 비오틴, 아릴, 또는 1 내지 2개의 OR2, 1 내지 2개의 할로겐, 아지도 또는 니트로에 의해 치환된 아릴이며, q는 임의로 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)에 의해 치환될 수 있고, n은 1 또는 2이며, G, H, I 및 J는 탄소, 질소, 황 또는 산소 원자인데, 하나 이상은 헤테로원자이고 G, H, I 또는 J 중의 하나는 임의로 생략되어도 5 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 환을 제공할 수 있다.
상기 구조식 및 본 명세서 전반에 걸쳐 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
상기된 알킬 그룹은 임의로 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있는 직쇄 또는 측쇄 배열을 갖는 알킬 그룹을 포함한다. 이러한 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 에티닐, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐 등이 있다.
상기된 알콕시 그룹은 임의로 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있는 직쇄 또는 측쇄 배열을 갖는 알콕시 그룹을 포함한다. 이러한 알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 알릴옥시, 프로피닐옥시, 이소부테닐옥시, 2-헥세닐옥시 등이 있다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 포함한다.
용어 아릴은 페닐 및 나프틸, 및 헤테로 원자가 1 내지 3개인 5 및 6원 환 및 질소, 황 또는 산소의 헤테로 원자가 1 내지 3개인 결합된 5 또는 6원 비사이클릭(bicyclic) 환의 방향족 잔기이다. 이러한 헤테로사이클릭 방향족 환의 예에는 피리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 테트라졸, 인돌, N-메틸인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, N-포르밀인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸, 푸란, 피리미딘 및 티아디아졸이 있다.
상기 정의된 특정한 용어들은 상기 일반식에서 여러번에 걸쳐 나타날 수 있고 이때 각각의 용어는 서로 독립적으로 정의될 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 개개의 부분입체 이성질체는 하기 일반식(3)으로 나타낸다 :
[일반식 3]
상기식에서, R1은 C1-C10알킬, 아릴(C1-C4알킬), C₃-C6사이클로알킬(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)-K-(C1-C4알킬), 아릴(C0-C5알킬)-K-(C1-C4알킬), (C3-C7시이클로알킬)(C0-C5알킬)-K-(C1-C4알킬)[여기서 K는 O, S(O)m, -CR2=CR2- 또는 -C≡C-이다] 또는 N(R2)C(O)인데, 여기서 R2및 알킬 그룹은 추가로 1 내지 7개의 할로겐, S(O)mC1-C4알킬, OR2또는 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있으며 아릴 그룹은 추가로 1 내지 2개의 C1-C4알킬, 1 내지 2개의 할로겐, 1 내지 2개의 OR2, CF3, OCF3, 메틸렌디옥시, S(O)mR2, SO₂N(R2)(R2), N(R2)SO2R2또는 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있고, R2는 수소, C1-C6알킬, C₃-C7사이클로알킬인데, 2개의 C1-C6알킬 그룹이 하나의 원자에 존재하는 경우, 이들은 임의로 결합하여, 산소, 황 또는 NR2a(여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬이다) 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 C4-C6사이클릭 환을 형성할 수 있으며, R3a및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, OR2, 메틸렌디옥시, 니트로, S(O)mC1-C4알킬, CF3또는 C(O)OR2이며, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬[여기서, 치환체는 1 내지 5개의 할로, 1 내지 2개의 하이드록시, 1 내지 2개의 C1-C6알카노일옥시, 1 내지 2개의 C1-C6알킬옥시 또는 S(O)m(C1-C4알킬 )일 수 있다]이고,
[여기서, x 및 y는 독립적으로 0, 1 또는 2이고 R7및 R7a는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬인데, 여기서 치환체는 1 내지 3개의 플루오로, 이미다졸릴, 페닐, 인돌릴, S(O)mC1-C4알킬, C(O)OR2이거나, 또는 R7및 R7a는 독립적으로 R4및 R5그룹 중의 하나 또는 둘 다와 결합하여, 말단 질소와 R7또는 R7a그룹 중의 알킬 부분 사이에 알킬렌 브릿지(여기서, 브릿지는 탄소원자를 1 내지 3개 함유한다)를 형성할 수 있다]이며, B, D 및 F는 독립적으로 C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m또는 NR9인데, B, D 또는 F 중의 하나가 임의로 생략되어도 5 또는 6원 환을 제공할 수 있고, 단 B, D 및 F 중의 하나는 나머지 B, D 및 F 그룹 중의 하나가 동시에 O, S(O)m또는 NR9인 경우에만 C(R8)(R10) 또는 C=O이고, 여기서 R8및 R10은 독립적으로, 수소, R2, OR2(CH2)q아릴, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)q아릴 또는 (CH2)q(1H-테트라졸-5-일)인데, 이때 아릴은 임의로 1 내지 3개의 할로, 1 내지 2개의 C1-C₄알킬, 1 내지 3개의 OR2또는 1 내지 2개의 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있고, R9는 R2, (CH2)q아릴, C(O)R2, C(O)(CH2)q아릴, SO2R2, SO2(CH2)q아릴, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q아릴, 1-H-테트라졸-5-일, SO2NHC≡N, SO2N(R2)아릴, SO₂N(R2)(R2)인데, 이때 (CH2)q는 임의로 1 내지 2개의 C1-C2알킬에 의해 치환될 수 있고, R2는 임의로 1 내지 2개의 OR2a, O(CH₂)q아릴, 1 내지 2개의 C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a, 1-H-테트라졸-5-일, C(O)NHSO2R2a, C(O)NHSO2(CH2)q아릴, N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a) 또는 N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)q아릴에 의해 치환될 수 있으며, 아릴은 임의로 1 내지 2개의 OR2a, 1 내지 2개의 할로겐, 1 내지 2개의 C1-C4알킬, C(O)OR2a또는 1-H-테트라졸-5-일, SO2(CH2)wCONH(CH2)wNHC(O)R11(여기서, w는 2 내지 6이며, R11은 비오틴, 아릴, 또는 1 내지 2개의 OR2, 1 내지 2개의 할로겐, 아지도 또는 니트로에 의해 치환된 아릴일 수 있다)에 의해 치환될 수 있고, m은 0, 1 또는 2이고, q는 임의로 0, 1, 2 또는 3이며 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 인돌릴, 티아졸릴 또는 피리미디닐이다.
화합물(III)중에 F가 존재하지 않는 화합물이 추가의 바람직한 화합물이다.
따라서, 본 발명의 추가의 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 개개의 부분입체 이성질체는 하기 일반식(4)으로 나타낸다 :
[일반식 4]
상기식에서, R1은 C1-C10알킬, 아릴(C1-C4알킬), C5-C6사이클로알킬(C1-C4알킬)또는 (C1-C4알킬)-K-C1-C2알킬-, 아릴(C0-C2알킬)-K-(C1-C2알킬), C3-C6사이클로알킬(C0-C2알킬)-K-(C1-C2알킬)인데, 여기서 K는 O 또는 S(O)m이고, 아릴 그룹은 추가로 1 내지 2개의 C1-C4알킬, 1 내지 2개의 할로겐, OR₂, C(O)OR2, CF3또는 S(O)mR2에 의해 치환될 수 있으며, R2는 수소, C1-C4알킬 또는 사이클로 C3-C6알킬이며, 이때 2개의 C1-C4알킬이 하나의 원자에 존재하는 경우, 이들은 임의로 결합하여, 헤테로 원자인 산소 또는 NR2a(여기서, R2a는 수소 또는 C1-C4알킬이다)를 임의로 포함하는 C5-C6사이클릭 환을 형성할 수 있고, R3a및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C(O)OR2, 하이드록시, C1-C4알콕시, S(O)mC1-C4알킬 또는 CF3이며, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 치환된 C1-C4알킬인데, 여기서 치환체는 1 내지 2개의 하이드록시 또는 S(O)m(C1-C3알킬)일 수 있고,
[여기서, x는 0 또는 1이고, R7및 R7a는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 또는 R7과 R7a는 독립적으로 R4및 R5그룹 중의 하나 또는 둘 다와 결합하여, 말단 질소와 R7또는 R7a그룹 중에 알킬 부분 사이에 알킬렌 브릿지가 형성됨으로써 말단 질소를 함유하는 5 또는 6원 환을 형성할 수 있다]이며, B 및 D는 독립적으로 C(R8)(R10), C=O, O, S(O)m또는 NR9인데, 단 B 및 D 중의 하나는 B 및 D 중의 다른 하나가 O, S(O)m또는 NR9인 경우에만 C(R8)(R10) 또는 C=O이고, 여기서 R8및 R10은 독립적으로 수소, R2또는 (CH2)q아릴인데, 아릴은 임의로 1 내지 2개의 할로, 1 내지 2개의 C1-C4알킬, OR2또는 1 내지 2개의 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있고, R9는 C(O)R2, C(O)(CH2)q아릴, SO2R2, SO(CH2)q아릴, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q아릴인데, 이때 (CH2)q는 임의로 1 내지 2개의 C1-C2알킬에 의해 치환될 수 있고, R₂는 임의로 1 내지 2개의 OR2a, O(CH2)아릴, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a, 1-H-테트라졸-5-일, C(O)NHSO2R2a또는 N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a)에 의해 치환될 수 있으며, 아릴은 임의로 1 내지 2개의 OR2a, 1 내지 2개의 할로겐, 1 내지 2개의 C1-C2알킬, C(O)OR2a, 1H-테트라졸-5-일 또는 S(O)mR2a, SO2(CH2)qCONH(CH2)wNHC (O)R11(여기서, w는 2 내지 6이며, R11은 임의로 비오틴, 아릴, 및 임의로 1 내지 2개의 OR2, 1 내지 2개의 할로겐, 아지도, 니트로에 의해 치환된 아릴이다)에 의해 치환될 수 있고, m은 0, 1 또는 2이며, q는 임의로 0, 1, 2 또는 3일 수 있고 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 인돌릴, 티에닐 또는 테트라졸릴이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 개개의 부분입체 이성질체는 하기 일반식(5)으로 나타낸다 :
[일반식 5]
상기식에서,1 ,,,,,,,;;이고;
R3a는 H 또는 플루오로이며, D는 O, S, S(O)m, N(R2), NSO2(R2), NSO2(CH2)NSO2(CH2)t아릴, NC(O)(R2), NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)qCOOR2, N-SO2(CH2)qC(O)-N(R2)(R2),N-SO2(CH2)qC(O)-N(R2)(CH2)wOH,
[일반식 6]
또는인데, 이때 아릴은 1 내지 2개의 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나 피리딜이고, R2는 H 또는 C1-C4알킬이며, m은 1 또는 2이며, t는 0, 1 또는 2이고, q는 1, 2 또는 3이며 w는 2 또는 6이다.
본 발명의 가장 바람직한 성장 호르몬 방출 화합물은 다음과 같다 :
1. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드;
2. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄카보닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-프로판아미드;
3. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-벤젠설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드;
4. N-[1(R)-[3,4-디하이드로스피로[2H-1벤조피란-2,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-[1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-2-메틸프로판아미드;
5. N-[1(R)-[(2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
6. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
7. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 메실레이트 염;
8. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2',6'-디플루오로페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
9. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
10. N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
11. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-페닐프로필]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드;
12. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-사이클로헥실프로필]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드;
13. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
14. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
15. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포-5-플루오로스피도[3H-인돌-3,4-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
16. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-(2-에톡시카보닐)메틸설포닐스피로-[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
17. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1,1'-디옥소스피로[3H-벤조티오펜-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
명명된 대표적인 예들은 하기에 주어진다 :
[일반식 7]
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
[일반식 8]
N-[1(S)-[(1,2-다아이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
[일반식 9]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
본원 전반에 걸쳐 사용된 하기 약어들은 하기 의미를 갖는다 :
BOC t-부틸옥시카보닐
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시 트리스/디메틸아미노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CBZ 벤질옥시카보닐
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DMF N, N-디메틸포름아미드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로 클로라이드
FAB-MS 고속 원자 충격-질량 분광학
GHRP 성장 호르몬 방출 펩타이드
HOBT 하이드록시벤즈트리아졸
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
MHz 메가헤르쯔
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵자기 공명
OXONE 칼륨 퍼옥시 모노설페이트
PLC 예비 층 크로마토그래피
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
Ser 세린
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 테트라메틸실란
본 발명의 화합물은 모두 상기 일반식(1) 및 (2)에서 별표로 나타낸 바와 같은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 추가의 비대칭 중심은 분자상에 존재하는 각종 치환체의 특성에 따라 분자상에 존재할 수 있다. 이와 같은 각각의 비대칭 중심은 두개의 광학 이성질체를 생성하고 분리된 이러한 광학 이성질체, 순수하거나 부분적으로 정제된 광학 이성질체, 라세미체 혼합물 또는 이의 부분입체 이성질체 혼합물은 모두 본 발명의 범주내에 포함되는 경향이 있다. 일반식(1) 및 (2)에서 별표로 나타낸 비대칭 중심의 경우에 있어서, 보다 활성이므로 보다 바람직한 이성체의 절대 입체 화학은 일반식(1a)에서 나타낸 바와 같다. R2치환체가 수소인 경우, 비대칭 중심의 특정 배위는 D-아미노산의 배위에 상응한다. R- 또는 S-입체화학 배위물 지정에 사용되는 R1및 R2에 따라 변할 수 있지만, 대부분의 경우에 있어서, R-배위로 나타낸다.
[일반식 1]
본 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가 염의 형태, 예를 들면, 무기산 및 유기산을 사용하여 유도시킨 염의 형태로 분리된다. 이러한 산의 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 말론산, 메탄설폰산 등이다. 또한, 산성 작용기, 예를 들면, 카복시를 함유하는 특정 화합물은 무기 염의 형태로 분리될 수 있고, 여기서 카운터 이온은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라 유기 염기로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물(I) 및 (2)은 연속 또는 집중 합성 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(1) 및 (2)의 화합물을 제조하기 위한 연속 합성 방법은 다음의 반응도식으로 나타내었다.
대부분의 경우에 있어서, 보호된 아미노산 유도체(1)은 보호 그룹 L이, 예를 들면, BOC 또는 CBZ 그룹인 시판되는 화합물이다. 기타 보호된 아미노산 유도체(1)는 문헌 방법으로 제조할 수 있다. 대부분의 일반식(2) 및 (2a)의 스피로 피페리딘 및 스피로아제핀(n=2)는 문헌에 공지되어 있으며 표준 방법, 예를 들면, 할로겐화, 질화, 설포닐화 등에 의해 페닐 또는 헤테로아릴 상에서 유도될 수 있다. 또한, 여러 가지의 페닐 또는 헤테로아릴 치환된 스피로 피페리딘 및 스티로 아제핀(n=2)은 유도된 페닐 및 헤테로아릴 중간체를 사용하여 문헌 방법에 따라 제조할 수 있다. 반응도식(I)에서 합성 방법은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 자명하고 예시된 변형이 고동족 계열로 수행되어 n이 2인 일반식(1) 및 (2)의 화합물을 제공할 수 있지만 스피로피페리딘만을 예시한다.
일반식(3) 및 (3a)의 중간체는 반응도식(1)에서 기술한 바와 같이 합성될 수 있다. 일반식(2) 및 (2a)의 스피로 피페리딘을 L이 적합한 보호 그룹인 일반식(1)의 보호된 아미노산으로 커플링은 편리하게는 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로 메탄 속에서 커플링제, 예를 들면, DCC 또는 EDC를 사용하여 HOBT의 존재하에서 수행한다. 또한, 커플링은 불활성 용매(예 : 디클로로메탄)속에서 BOP와 같은 커플링제를 사용하여 수행할 수 있다. 목적하지 않는 부산물의 분리 및 중간체의 정제는 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피[참조 : W.C. Still, M. Kahn, and A. mltra j. Org. Chem. 1978, 43, 2923], MPLC 또는 예비 TLC를 사용하는 크로마토그래피에 의해 수행한다.
화합물(3) 및 (3a)은 반응도식(2)에서 예시된 바와 같이 중간체(4) 및 (4a)로 전환시킬 수 있다. 벤질옥시카보닐 그룹은 당해 분야에 공지된 여러 가지의 방법, 예를 들면, 극성 용매(예 : 메탄올) 속에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에서 수소를 사용하는 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다. 촉매적 수소화가 기타 잠재적 반응성 작용기의 존재에 의해 금기되는 경우, 벤질옥시카보닐 그룹은 아세트산 중의 브롬화수소의 용액으로 처리하여 제거할 수도 있다. BOC 보호 그룹은 용매(예 : 메틸렌 클로라이드 또는 메탄올) 속에서 강산(예 : 염산 또는 트리플루오로아세트산)을 사용하여 제거한다. 존재할 수 있는 기타 보호 그룹을 제거하기 위해 요구되는 조건은 문헌[참조 : Greene, T; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, NY 1991]에 기술되어 있다.
A가 메틸렌 또는 치환된 메틸렌 그룹인 일반식(5) 및 (5b)의 중간체는 반응도식(3)에 나타낸 바와 같이, 일반식(4) 및 (4a)의 중간체를 일반식(6)의 아미노산에 불활성 용매(예 : 디클로로메탄) 속에서 EDC 또는 DCC와 같은 커플링제로 HOBT의 존재하에서 커플링시켜 제조할 수 있다. 이들 아미노산(6)은 공지된 아미노산이거나 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 용이하게 합성되는 아미노산이다. 또한, 커플링은 불활성 용매(예 : 디클로로메탄) 속에서 커플링제(예 : BOP)를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, R₄ 또는 R5가 수소인 경우, L이 위에서 정의한 바와 같은 보호 그룹인 일반식(7)의 아미노산을 커플링 반응에 사용하여 화합물(5a) 및 (5c)를 수득한다. 화합물(5a) 및 (5c)(L=보호 그룹)의 제거는 당해 기술분야에 공지된 조건하에서 수행할 수 있다.
R4및/또는 R5가 수소인 일반식(1) 및 (2)의 화합물은 반응도식(4)에 나타낸 바와 같이 아미노 그룹 상에 치환된 신규한 화합물(I) 및 (2)[X가 H 또는 OH인 바람직한 측쇄 R7은 CH₂-CH(OH)-CH2X이다]로 추가로 설명될 수 있다. 알데하이드를 사용하는 화합물(I) 및 (2)의 환원적 아민화는 당해 기술 분야에 공지된 조건하에서, 예를 들면, 백금, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에서 불활성 용매(예 : 메탄올 또는 에탄올) 속에서 수소 또는 화학적 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로 하이드라이드를 사용하는 촉매적 수소화에 의해 수행한다. 유사한 변형은 에폭사이드 개환 반응을 통해 수행할 수 있다.
(I, R4및/또는 R5는 H이다). (I, R4및/또는 R5는 C1-C6알킬 또는 치환된 알킬이다).
(III, R4및/또는 R5는 H이다).
(II, R4및/또는 R5는 C1-C6알킬 또는 치환된 알킬이다).
A가 N(R2)-(CH2)2-C(R7)(R7a)-(CH2)y인 일반식(1) 및 (2)의 화합물은 반응도식(5)에 나타낸 바와 같이 화합물(4) 또는 (4a)를 X가 우수한 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, I. 이미아졸인 제제(8)와 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 화합물(4) 또는 (4a)를 불활성 용매(예 : 1,2-디클로로에탄) 속에서 일반식(9)의 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. R₄또는 R5가 최종 생성물에서 수소인 경우, 제제(8) 및 (9)는 R₄ 또는 R5대신에 제거가능한 보호 그룹(L)을 가질 것이다.
또한, 본 발명의 화합물(I) 및 (2)는 반응도식(6), (7) 및 (8)에 나타낸 바와 같이 집중 방법으로 제조할 수 있다.
대부분의 경우에서, 보호된 아미노산 유도체(10)(여기서, M은 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르이다)는 시판되고 있다. 기타 에스테르 보호된 아미노산은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙한 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 이들 몇몇 방법은 보호된 아미노산과 디아조알칸의 반응, 보호 그룹 L의 제거 및 아미노산과 염산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 강산의 존재하에서 적절한 알콜과의 반응을 포함한다. 신규한 아미노산을 제조하기 위한 합성 경로는 반응도식(14), (15) 및 (16)에 기술되어 있다.
일반식(11) 및 (11a)의 중간체는, 반응도식(6)에 나타낸 바와 같이, 아민(10)을 반응도식(3)에서 나타낸 바와 같이 L이 보호 그룹인 아미노산(6) 및/또는 (7)으로 커플링시켜 제조할 수 있다. 우레아 결합이 화합물(11) 또는 (11a)에 존재하는 경우, 이는 반응도식(5)에서 예시한 바와 같이 도입될 수 있다.
에스테르(11) 또는 (11a)의 중간체인 산(12) 또는 (12a)로의 전환은 반응도식(7)에 나타낸 바와 같이 다수의 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 달성할 수 있다; 예를 들면, 메틸 및 에틸 에스테르는 수성 메탄올과 같은 양성자성 용매 속에서 수산화리튬으로 가수분해시킬 수 있다. 또한, 벤질 그룹의 제거는 양성자성 용매(예 : 메탄올)속에서 백금 또는 팔라듐 촉매의 존재하에서의 수소화를 포함하는 다수의 환원적 방법으로 달성할 수 있다. 알릴 에스테르는 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄을 포함하는 여러 가지의 용매 속에 2-에틸헥산의 존재하에서 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 촉매로 절단할 수 있다[참조 : J. Org. Chem. 1982, 42, 587].
산(12) 또는 (12a)는 반응도식(8)에서 기술한 바와 같은 화합물(5)와 (5a) 및 (5b)와 (5c)로 설명할 수 있다. 일반식(2) 및 (2a)의 스피로 피페리딘의 L이 적합한 보호 그룹인 일반식(12) 또는 (12a)의 산으로의 커플링은 1-하이드록시벤즈트리아졸(HOBT)의 존재하에서 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC) 또는 EDC와 같은 커플링제에 의해 불활성 용매(예 : 디클로로메탄) 속에서 편리하게 수행할 수 있다. 또한, 커플링은 불활성 용매(예 : 디클로로메탄) 속에서 커플링제, 예를 들면, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP)로 수행할 수도 있다. 화합물(5a) 및 (5c)의 화합물(I) 및 (2)로의 변형은 보호 그룹 L을 제거하여 달성한다. R₄및/또는 R5가 H인 경우, 치환된 알킬 그룹은 반응도식(4)에 나타낸 바와 같이 질소원자에 임의로 가할 수 있다.
R3a및 R3b가 둘 다 수소인 산소화된 스피로인다닐 피페리딘 중간체의 제조는 반응도식(9)에 예시되어 있다. 보호된 스피로인덴(13)을 붕수소화시킨 다음 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 산화 후처리하면 스피로인다논(14)이 제공된다.
스피로인단의 벤조락탐 중간체로의 전환은 반응도식(10)에 예시되어 있다. 스피로인단을 불활성 용매(예 : 클로로포름) 속에서 하이드라조산으로 처리하는 방법[슈미트(Schmldt)반응]은 이러한 변형에 매우 적합한 방법 중의 하나이다. 2개의 벤조락탐의 혼합물은 본 실시예에서 형성된다. 이성체는 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리할 수 있다. 이들 중간체는 탈보호시키고, 일반적인 중간체(2)를 사용하는 반응도식(1) 및 (8)에 나타낸 성장 호르몬 분비 촉진제에 혼입시킬 수 있다.
NaH의 존재하에 용매(예 : DMF) 속에서 알킬 할라이드를 사용하여 화합물(15) 및 (16)을 알킬화시키면 화합물(17) 및 (18)(R2는 C1-C4알킬이다)이 수득된다.
L이 적절한 보호 그룹(예 : 벤질 그룹)인 경우, 아미드를 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 아민(19) 및 (21)을 제공할 수 있다. R2가 H인 이들 아민은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 조건을 사용하여 알킬화, 아릴화, 아크릴화 또는 치환된 설포닐 할라이드 또는 이소시아네이트와 반응시켜 화합물(20) 및 (22)을 수득한다. 팔라듐 촉매를 사용하는 가수소분해에 의해 보호 그룹(L)을 제거하면 중간체가 수득되는데, 당해 중간체는 일반적인 중간체(2)를 사용하는 위에서 나타낸 반응도식(1) 및 (8)에 예시된 화학 방법을 사용하여 본 발명의 성장 호르몬 분비 촉진제에 혼입시킬 수 있다.
또한, 1,2,3,4-테트라하이드로스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]환 시스템은 반응도식(12)에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 보호된 스피로인덴을 오존 분해한 다음 디메틸 설폭사이드 처리하면 헤미아세탈 중간체(24)를 제공하는데, 환원적 아민화 및 아실화 조건하에서는 아민(25)을 제공한다. 아미노 보호 그룹(L)은 위에서 정의한 바와 같다.
X, Y가 H, H; OH, H; H, OH 및 =O인 일반식(26)의 환 동족체는 문헌에 기술되고 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응도식(13)에 예시한 바와 같이, 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 동족체는 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조 : Kabbe, H. J. Synthesis. 1978, 886-887]에 기술된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 2-하이드록시아세토페논 및 적절하게 보호된 4-피페리돈으로부터 제조할 수 있다. 2-하이드록시아세토페논은 시판되거나 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 문헌에 기재된 경로에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 문헌[참조 : Chang, C. T. et al., in J. Am. Chem. Soc., 1961, 3414-3417, and Elliott, J. M. et al, in J. Med. Chem. 1992, 35, 3973-3976]에 기술되어 있다. 문헌[참조 : Protective Groups in Organic Synthesis. Greene, T. W., Wuts. P. G., John Wiley sons. New York, 1991, and Olo-fson, R. A. et al, J. Org, Chem. 1984, 49, 2081-2082]에 기술된 바와 같이 보호 그룹을 제거하여 아민을 수득하고, 일반적인 중간체(2)를 사용하는 위해서 나타낸 반응도식(1) 및 (8)에서 상세히 기술한 화학적 방법을 통해 성장 호르몬 분비 촉진제에 혼입시킬 수 있다.
[일반식 26]
일반식(27)의 화합물에서 케톤 작용기는 나트륨 보로 하이드라이드를 사용하여 알콜로 환원시키거나 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 조건을 사용하여 메틸렌으로 완전히 환원시킬 수 있다. 예를 들면, 케톤을 나트륨 보로하이드라이드로 처리한 다음 농염산으로 처리하여 환원시키고 수소화 처리하여 일반식(29)의 화합물을 수득한다. 일반식(27), (28) 또는 (29)의 아민을 일반식(2)를 사용하는 반응도식(1) 및 (8)에 상세하게 기술된 화학 방법을 통해 성장 호르몬 분비 촉진제에 혼입시킬 수 있다. 또한 케톤을 종종 일반식(1)의 화합물에 혼입시킨 후 환원시킬 수 있다.
키랄 하이드록시스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 동족체는 광학 활성환원제 및 부분입체 이성체성 염의 결정화에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 A가 -(CH2)x- C(R7)(R7a)-(CH2)y-인 일반식(30), (6) 및 (7)의 화합물과 같은 여러 가지의 치환된 천연 및 합성 아미노산으로부터 제조한다. 이들 산을 제조하는 여러 가지 방법은 미합중국 특허 제 5206237호에 기술되어 있다.
라세미체 형태의 이들 중간체는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙한 통상의 방법으로 제조한다[참조 : Williams. R.M. Synthesis Of Optically Active α-Amlno Acids Pergamon Press; Oxford. 1989; Vol. 7]. 몇몇 방법은 (DL)-아미노산을 분해한다. 통상의 방법 중의 하나는 광학 활성 산 또는 아민으로부터 유도된 염의 결정화에 의해 아미노 또는 카복실 보호된 중간체를 분해하는 것이다. 또한, 카복실 보호된 중간체의 아미노 그룹은 위에서 기술한 화학 방법을 사용하여 광학 활성 산으로 커플링시킬 수 있다. 크로마토그래피 기술에 의해 또는 결정화시킨 다음 키랄 아미드의 가수분해에 의한 개개의 부분입체 이성체의 분리는 분해된 아미노산을 제공한다. 유사하게는, 아미노 보호된 중간체는 키랄 부분입체 이성체성 에스테르와 아미드의 혼합물로 전환시킬 수 있다. 위에서 기술한 방법 및 개개의 부분입체 이성체의 가수분해를 사용하는 혼합물의 분리는 (D) 및 (L) 아미노산을 제공한다. 최종적으로, (DL)-아미노산의 N-아세틸 유도체를 분해하는 효소적 방법은 문헌[참조 : Whitesides and coworkers in J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364]에 기술되어 있다.
이들 중간체를 광학적으로 순수한 형태로 합성하는 것이 바람직한 경우, 몇몇 달성된 방법은 (1) 키랄 에놀레이트의 비대칭 친전자성 아민화[참조 : J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6394-6395, 6395-6397 and 6397-6399], (2) 광학 활성 카보닐 유도체의 비대칭 친핵성 아민화[참조 : J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1096 : Tetrahedron Lett. 1987, 28, 32], (3) 키랄 글리신 에놀레이트 신톤의 부분입체 선택적 알킬화[참조 : J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989, 54, 3916], (4) 키랄 친전자성 글리시네이트 신톤에 부분입체 선택적 친핵성 부가[ 참조 : J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1103], (5) 프로키랄 데하이드로아미노산 유도체의 비대칭 수소화[참조 : Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis; Morrison, J. D., Ed; Academlc Press; Orlando, FL, 1985; Vol 5] 및 (6) 효소적 합성[참조 : Angew, Chem, Int. Ed. Engl. 1978, 17, 176]을 포함한다.
예를 들면, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에서 신나밀 브로마이드를 사용한 디페닐옥사지논의 엔올레이트(31)의 알킬화(참조 : J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276)를 온화하게 진행시켜 화합물(32)를 제공하고, 이를 트리플루오로 아세트산을 사용하여 N-3급-부티옥시카보닐 그룹을 제거하고 PdCl2촉매로 수소화 시켜 목적하는 (D)-2-아미노-5-페닐펜탄산(33)으로 전환시킨다[반응도식(14)].
일반식(30)의 중간체인 O-벤질-(D)-세린 유도체(34)는 적합하게 치환된 벤질할라이드 및 N-보호된-(D)-세린(34)으로부터 편리하게 제조한다. 보호 그룹 L은 편리하게는 BOC 또는 CBZ 그룹이다. 화합물(34)의 벤질화는 반응도식(15)에 나타낸 바와 같이 불활성 용매(예 : DMF) 속에서 2당량의 수소화나트륨을 사용하여 탈양성자화시킨 다음 1당량의 각종 벤질 할라이드(Synthesis 1989, 36)로 처리하는 방법을 포함하는 문헌에 널리 공지된 다수의 방법으로 수행할 수 있다.
또한. O-알킬-(D)-세린 유도체는 반응도식(15)에 나타낸 알킬화 방법을 사용하여 제조한다. 일반식(35)의 (D)-세린 유도체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 일반식 ArCH2OC(=NH)C Cl3의 제제를 사용하여 화합물(34)로부터 유도된 카복실 보호된 중간체를 산 촉매 벤질화시키는 방법을 포함한다[참조 : O. Yonemltsu et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4244]. 또한, X가 이탈 그룹인 일반식 ArCH2OCH2X의 화합물을 사용하여 키랄 글리신 엔올레이트를 알킬화시켜 화합물(35)을 수득한다.[참조 : J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem. 1989. 54. 3916]. 또한, D.L-O-아릴(알킬)세린은 위에서 기술한 방법으로 제조하고 분해시킬 수 있다.
N-보호된-(D)-시스테인(36)의 알킬화는 (D)-세린 유도체 합성시 기술되고, 반응도식(16)에 나타낸 바와 같이, X가 이탈 그룹(예 : 할라이드 및 메실옥시 그룹)인 Rla-X를 사용하여 다음에 예시한 방법으로 수행한다.
시스테인 유도체(37)를 설폭사이드(38, n=1) 및 설폰(38, n=2)으로 산화시키는 방법은 여러 가지의 산화제를 사용하여 수행할 수 있다.[참조 : a review of the oxidation of sulfides, Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45.]. 과요오드산나트륨(참조 : J. Org. Chem. 1967, 32, 3191)은 설폭사이드의 합성시 종종 사용되고 과황산수소칼륨(옥손)(참조 : Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287)은 설폰의 합성시 사용된다.
따라서, 여러 가지의 치환된 아미노산은 반응도식(1) 및 (8)에서 상세하게 설명한 화학 방법을 통해 성장 호르몬 분비 촉제에 혼입시킬 수 있다. 또한, 설폭사이드 또는 설폰 작용 그룹을 함유하는 분비 촉진제는 과요오드산나트륨 또는 옥손을 사용하여 시스테인 분비 촉진제로부터 제조할 수도 있다. 또한, 과산화수소를 반응도식(17)에서 나타낸 바와 같이 합성의 최종 단계에서 산화제로서 사용할 수 있다. 설폭사이드(40,n=1) 및 설폰(40,n=2) 동족체는 예비 박층 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
아미노 보호 그룹의 제거는 문헌[참조 : Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene, John Wiley and Sons, NY, 1981]에 기술되고 당해 기술 분야에 공지된 여러 가지의 방법으로 수행할 수 있다.
R4및 R5가 각각 수소인 일반식(1)의 화합물은 위에서 언급한 방법에 의해 또는 알킬화, 예를 들면, 각종 에폭사이드와의 반응에 의해 알데하이드를 사용하여 환원적 알킬화시킴으로써 추가로 설명될 수 있다. 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득된 생성물을 편리하게는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 재결정화에 의해 정제한다.
일반식(41)의 스피로 피페리딘은 다음에 나타낸 합성법을 포함하는 다수의 방법으로 제조할 수 있다.
[일반식 41]
L이 정의된 보호 그룹인 일반식(42)의 스피로 피페리딘은 문헌[참조 : H. Ong et al, J. Med. Chem. 1983, 23, 981-986]에 공지된 방법으로 합성할 수 있다. L이 보호그룹, 예를 들면, 메틸 또는 벤질인 화합물(42)의 인돌린 질소를 각종 친전자성 물질과 반응시켜 R9가 각종 작용기일 수 있는 일반식(43)의 스피로 피페리딘을 수득한다. 화합물(42)를, 예를 들면, 불활성 용매(예 : 디클로로메탄) 속에서 이소시아네이트와 반응시켜 우레아 유도체를 수득하고, 불활성 용매(예 : 디클로로메탄) 속에서 클로로포르메이트와 반응시켜 카바메이트를 수득하고, 산 클로라이드, 무수물 또는 아실 이미다졸과 반응시켜 아미드를 수득하고, 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드를 수득하고, 설파밀 클로라이드와 반응시켜 설파미드를 수득할 수 있다. 또한 화합물(42)의 인돌린 질소를 당해 기술 분야에 공지된 조건하에서 알데하이드를 사용하여 환원적 알킬화시킬 수 있다.
환원적 아민화 반응에서 사용되는 알데하이드가 일반식 HCOCOOM의 보호된 글리옥실산(여기서, M은 정의된 보호 그룹이다)인 경우, M은 생성물로부터 제거되고 추가로 유도될 수 있다. 또한, 화합물(42)는 에폭사이드와 반응시켜 R9가 β-하이드록시-치환된 알킬 또는 아릴알킬 그룹인 화합물(43)을 제공한다. 또한, 인돌린(42)는 화합물(42)를 플루오로페닐 또는 플루오로헤테로아릴 시약과 반응시켜 R9가 페닐 또는 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 일반식(43)의 화합물로 변형될 수 있다. 이러한 화학 방법은 문헌[참조 : H. Ong et al J. Med. Chem, 1983, 23, 981-986]에 상세하게 기술되어 있다.
R9가 수소인 스피로 피페리딘 중간체(43, L은 Me 또는 Bn이다) 또는 대부분의 위에서 기술한 유도체는 반응도식(19)에 나타낸 바와 같이 탈메틸화 또는 탈벤질화시켜 R9가 수소인 생성물(44) 또는 대부분의 위에서 기술한 유도체를 제조할 수 있다. L이 Me인 일반식(43)의 화합물에서,탈메틸화는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙한 다수의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물(43)의 탈메틸화는 불활성 용매(예 : 디클로로메탄) 속에서 시아노겐 브로마이드 및 탄산칼륨과 반응시켜 수행하여 시안아미드를 수득하고, 환류 테트라하이드로 푸란, 환류 강산(예 : 수성 염산) 중의 수소화 리튬알루미늄 또는 그리냐드 시약(예 : 메틸 마그네슘 브로마이드)로 처리하여 환원시켜 화합물(44)를 수득할 수 있다. 또한, 화합물(43)의 탈메틸화는 본원에서 참조로 인용되는 문헌(참조 : R. Olofson et al. J. org. Chem. 1984, 49, 2795]에 기술된 ACE-C1방법으로 수행할 수 있다. L이 Bn인 일반식(43)의 중간체에서, 벤질 그룹의 제거는 양성자성 용매(예 : 메탄올) 속에서 백금 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화를 포함하는 환원 방법으로 수행할 수 있다. 또한, L이 Bn인 화합물(43)의 탈벤질화는 문헌[참조 : R. Olofson et al. J. Org. Chem, 1984]에 기술된 ACE-C1방법으로 수행할 수 있다.
스피로 헤테로사이클릭 화합물(45)은 반응도식(20)에 기술된 합성 방법을 포함하는 다수의 방법으로 제조할 수 있다.
보호된 피페리딘(47)의 알릴계 산화는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙한 통상의 방법으로 수행한다[참조 : Rabjohn. N. Org. React. 1976, 24, 261]. 생성된 알릴계 알콜을 불활성 용매(예 : 벤젠) 속에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 클로라이드(48)를 수득한다. D가 O 내지 S인 경우, 알킬화는 용매로서 DMF 또는 아세톤 속에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 수행하고, D가 NR9(여기서, R9는 H, 알킬, 아릴, 아실, 설포닐, 카바메이트이다)인 경우, 반응을 불활성 용매(예 : THF) 속에서 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 수행하여 폐환 전구체(49)를 수득한다. L이 정의된 보호 그룹인 경우, 화합물(49)을 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙한 다수의 방법으로 폐환시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물(49)의 폐환은 불활성 용매(예 : 벤젠) 속에서 트리부틸 주석 하이드라이드[참조 : Curran, D. P. Synthesis 1988, 417 and 489]와 반응시켜 수행함으로써 화합물(46)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물(46, D=NR9)을 반응도식(18) 및 (19)에서 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. D가 S인 경우, 화합물(46)을 여러 가지의 산화제에 의해 설폭 사이드(47, n=1) 및 설폰(47, n=2)으로 산화시킬 수 있다[반응도식(21)], 예를 들면, 과요오드산나트륨은 종종 설폭사이드의 합성시 사용되고 옥손은 설폰의 합성시 사용된다. 보호 그룹을 제거하여 아민(45)을 제공하고, 일반적인 중간체(2)를 사용하는 위에서 나타낸 반응도식(1) 및 (8)에 상세하게 기술한 화학 방법을 통해 성장 호르몬 분비촉진제에 혼입시킬 수 있다.
일반식(50) 및 (51)의 스피로 피페리딘은 반응도식(22)에 기술된 합성 밥법으로 제조할 수 있다.
R11이 알킬, 아릴, (CH2)q-아릴 또는 보호 그룹으로서 정의된 일반식(53)의 프탈이미딘은 시판되거나 문헌에 공지된 방법으로 상응하는 프탈이미드로부터 합성할 수 있다[참조 : Bewster et al. in J. Org. Chem., 1963, 28, 501 ; Mcalees et al J. Chem. Soc., 1977, 2038]. 프탈이미딘(53)을 염기[예 : 수소화칼륨, 리튬 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드]의 존재하에서 L이 정의된 보호 그룹, 예를 들면, 메틸, 벤질, 3급-BOC 또는 CBZ 등이고 Y가 Cl, Br, I일 수 있는 보호된 비스 2-할로 에틸 아민으로 알킬화시켜 스피로피페리딘(54)을 수득한다. 보호 그룹을 위에서 기술한 방법으로 제거하여 일반식(50)의 화합물을 수득할 수 있다. 일반식(50)에서 락탐을 수화물, 예를 들면, 수소화리튬 알루미늄으로 환원시켜 일반식(51)의 화합물을 수득한다.
상기 반응도식의 수행 순서는 중요하지 않으며 당해 기술 분야의 숙련가들은 반응을 촉진시키거나 원하지 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 반응의 순서를 변화시킬 수 있다는 것을 주지해야 한다.
일반식(1) 및 (2)의 성장 호르몬 방출 화합물은 성장 호르몬 분비를 뇌하수체 수준으로 어떻게 조절하는지를 깨닫는데 유일한 수단으로서 시험관내 시험에서 유용하다. 이는 성장 호르몬 분비, 예를 들면, 나이, 성, 영양 인자, 글루코즈, 아미노산, 지방산 뿐만 아니라 단식 및 비단식 상태에 영향을 주는 것으로 생각되거나 공지된 많은 요인의 평가시 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 기타 호르몬이 성장 호르몬 방출 활성을 어떤 방식으로 조절하는지를 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 소마토스타틴이 성장 호르몬 방출을 억제한다고 이미 확인되었다. 성장 호르몬 방출에 대한 이들 효과 연구에 중요하고 필요한 기타 호르몬은 생식 호르몬, 예를 들면, 테스토스테론, 에스트라디올 및 프로게스테론; 부신 호르몬, 예를 들면, 코르티솔 및 기타 코르티코이드, 에피네프린 및 노르에피네프린; 췌장 및 위장 호르몬, 예를 들면, 인슐린, 글루카곤, 가스트린, 세크레틴; 혈관 작용성 펩타이드, 예를 들면, 봄베신, 뉴로키닌; 및 갑상선 호르몬, 예를 들면, 티록신 및 트리요오도티로닌을 포함한다. 또한, 일반식(1) 및 (2)의 화합물은 성장 호르몬 방출을 조절하기 위하여 몇몇 뇌하수체 호르몬, 예를 들면, 성장 호르몬 및 엔돌핀 펩타이드의 뇌하수체에 대한 음 또는 양 피이드백 효과를 조사하기 위해 사용될 수 있다. 과학적으로 특히 중요한 것은 성장 호르몬 방출을 중재하는 아세포기작을 설명하기 위해 이들 화합물을 사용하는데 있다.
일반식(1) 및 (2)의 화합물은 생체내 시험에서 성장 호르몬을 방출시키기 위해 사람을 포함하는 동물에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 혼합물은 산업적으로 중요한 동물, 예를 들면, 돼지, 소, 양 등에 투여하여 성장 속도 및 성장 정도를 촉진시키고 상승시키며, 공급물 효능을 향상시키고 이러한 동물에서 우유 생성을 증가시킬 수 있다. 또한, 이들 화합물은 생체내로 진단 도구로서 사람에게 투여하여 뇌하수체가 성장 호르몬을 방출시킬 수 있는지의 여부를 직접 결정할 수 있다. 예를 들면, 일반식(1) 및 (2)의 화합물을 생체내 시험을 위해 어린이에게 투여할 수 있다. 투여 전후에 취한 혈청 샘플을 성장 호르몬에 대하여 분석할 수 있다. 이들 샘플의 각각에 있어서, 성장 호르몬 양의 비교는 성장 호르몬을 방출시키는 환자의 뇌하수체의 능력을 직접 측정하기 위한 것이다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 범위내에, 활성 성분으로서, 하나 이상의 일반식(1) 및 (2)의 화합물을 약제학적 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 임의로, 약제학적 조성물의 활성 성분은 하나 이상의 일반식(1) 및 (2)의 화합물 이외에 신진대사 물질 또는 상이한 활성을 나타내는 또 다른 조성물, 예를 들면, 항생성 성장 허용제 또는 골다공증 처리제 또는 분해 부작용을 최소화시키는 코르티코스테로이드와 함께 또는 기타 약제학적으로 활성인 물질과 함께 포함할 수 있으며, 여기서, 혼합물은 효능을 향상시키고 부작용을 최소화시킨다.
성장 촉진 신진대사제는 TRH, 디에틸스틸베스테롤, 에스트로겐, β-작용제, 티오필린, 아나볼릭 스테로이드, 엔게팔린, E 계열 프로스타글란딘, 미합중국 특허 제3,239,345호에 기술된 화합물, 예를 들면, 제라놀 및 미합중국 특허 제4,036,979호에 기술된 화합물, 예를 들면, 설베녹스 또는 미합중국 특허 제4,411,890호에 기술된 펩타이드를 포함하는데, 이로써 제한되지는 않는다.
본 발명의 성장 호르몬 분비 촉진제는 기타 성장 호르몬 분비 촉진제, 예를 들면, 미합중국 특허 제4,411,890호, 제WO 89/07110호, 제WO 89/07111호에 기술된 성장 호르몬 방출 펩타이드 GHRP-6, GHRP-1 및 B-HT 920 뿐만 아니라 헥사렐린 및 제WO 1993/04081호에 기술된 새롭게 발견된 GHRP-2 또는 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRP, 또한 GRF라 함) 및 이의 동족체 또는 성장 호르몬 및 이의 동족체 또는 IGF-1 및 IGF-2를 포함하는 소마토메딘 또는 α-아드레날린성 작용제, 예를 들면, 클로니딘 또는 세로토닌 5HTID 작용제, 예를 들면, 수미트립탄 또는 소마토스타틴 또는 이의 방출을 억제하는 제제, 예를 들면, 피소스티그민 및 피리도스티그민과 함께 사용할 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 바와 같이, 성장 호르몬의 공지되고 잠재적인 용또는 다양하고 광대하다. 따라서, 내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 것을 목적으로한 본 발명의 화합물의 투여는 성장 호르몬 그 자체로서와 동일한 효과를 가지며 성장 호르몬 그 자체로서 사용할 수 있다. 성장 호르몬의 다양한 용또는 다음과 같이 요약할 수 있다 : 성년기에 성장 호르몬 방출의 자극, 성장 호르몬 결손 성인의 치료, 글루 코코르티코이드의 이화적 부작용의 예방, 골다공증의 치료, 면역 시스템의 자극, 상처 치료 촉진, 뼈골절의 치료 촉진, 성장지연의 치료, 급성 또는 만성 신부전증 또는 기능 부전의 치료, 성장 호르몬 결손 어린이를 포함하는 생리적 단신 성장의 치료, 만성병과 관련된 단신 성장의 치료, 비만 및 비만과 관련된 성장 지연의 치료, 프래더-윌리(Prader-Willi) 증후군 및 터너(Turner) 증후군과 관련된 성장 지연의 치료, 화상 입은 환자의회복 및 입원 기간 단축 촉진 또는 주요한 수술, 예를 들면, 위장 수술후 회복 및 입원 기간 단축 촉진, 자궁내 성장 지연 치료, 골격 형성 장애 치료, 과코르티손 형성 치료 및 쿠싱(Cushing) 증후군 치료, 스트레스 환자에서 성장 호르몬 대체, 골연골이형성치료, 노난(Noonan) 증후군 치료, 수면 장애 치료, 알쯔하이머 질환 치료, 지연된 창상회복 및 정신사회적 박탈 치료, 폐 기능부전 및 인공호흡기 의존증 치료, 주요 수술후 단백질 이화작용 저하, 흡수 장애증 치료, 만성 질환 치료, 예를 들면, 암 또는 AIDS에 기인하는 카헥시 및 단백질 손실 완화, TPN(전체 비경구 영양; total parenteral nutrition)에 의한 환자에서 체중 증대 및 단백질 누적 촉진, 췌도아세포증을 포함하는 과인슐린증 시료, 베란 유도 보조치료 및 위궤양 및 십이지장 궤양 예방 및 치료, 흉선 발달 자극 및 흉선 기능의 노화관련 쇠약 예방, 환자의 만성 혈액 투성에 대한 보조 치료, 면역 억제된 환자의 치료, 백신 주사후 항체 반응 증진, 약한 중년에서 근력, 기동성, 피부 두께 유지, 물질 대사 항상성, 신장 항상성 향상, 골세포, 뼈 재성형 및 연골 성장 자극, 신경 질환, 예를 들면, 말초 및 약물 유도 신경장애, 길리안-배러(Guillion-Barre) 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 뇌혈관 상해 및 탈수초 질환 치료 애완 동물에서 면역 시스템 자극 및 애완 동물에서 노화 장애 치료, 가축에서 성장 촉진 및 양에서 양모 성장 자극.
당해 기술 분야의 숙련가에게는 위에서 열거한 질환 또는 치료학적 사항을 치료하는데 다수의 화합물이 사용됨이 공지되어 있다. 이들의 몇몇은 위에서 언급한 치료제와 본 발명의 성장 호르몬 분비 촉진제와의 혼합물은 이들 각종 치료제의 성장 촉진, 신진 대사 및 목적하는 특성을 향상시키는 추가적이고 보충적이며 종종 상승 작용적인 특성을 초래할 것이다. 이들 혼합물에서, 본 발명의 치료제 및 성장 호르몬 분비 촉진제는 독립적으로 이들 화합물과 분비 촉진제가 단독으로 사용되는 경우 효과적인 투여량의 1/100 내지 1배의 투여량 범위로 존재할 것이다.
뼈 흡수 억제, 골다공증 예방 및 뼈 골절의 회복 향상의 복합 치료는 본 발명의 성장 호르몬 분비 촉진제와 비스포스포네이트의 혼합에 의해 예시될 수 있다. 이들 유용성을 위해 비스포스포네이트의 사용은 문헌[참조 : Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonate in Metabolic Bone Diseases, Trends In Endocrinol, Metab., 1993, 4, 19∼25]에 기술되어 있다. 이들 유용성을 갖는 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 틸루드로 네이트, 디메틸-APD, 리제드로네이트, 에티드로네이트, YM-175, 클로드로네이트, 파미드로네이트 및 BM-210995를 포함한다. 이들의 효능에 따라 0.1mg 내지 5g의 비스포스포네이트의 1일 경구 투여량 수준과 0.01 내지 20mg/체중 Kg의 본 발명의 성장 호르몬 분비 촉진제의 1일 투여량 수준을 골다공증의 효과적인 치료를 수득하기 위해 환자에게 투여한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예 : 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사 또는 이식), 비후내, 질내, 직장내 또는 설하 및 기타 국소 투여, 경로에 의해 투여할 수 있으며 각각의 투여 경로에 적합한 투여량 단위로 제형화될 수 있다.
경구 투여용으로의 고체 투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합한다. 이러한 투여 형태는 통상의 실시에서 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트)를 포함할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에서, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장 피복제로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제(예 : 물)를 함유하는 엘릭서제를 포함한다. 이러한 희석제 이외에, 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 제제는 수성 또는 비수성 멸균 액제, 현탁제 또는 유제를 포함한다. 비수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유, 예를 들면, 올리브유 및 옥수수 오일, 젤라틴 및 주입 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트이다. 이러한 투여 형태는 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아-제거 필터를 통해 여과하거나, 조성물에 조사하거나 조성물을 가열하여 멸균시킬 수 있다. 이들은 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 멸균 주입 가능한 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 활성 성분 이외에, 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 또는 좌제 왁스를 포함할 수 있는 좌제이다.
비강내 또는 설하 투여용 조성물은 당해 기술 분야에 널리 공지된 표준 부형제로 제조한다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분의 투여량은 변할 수 있으며, 활성 성분의 양은 적합한 투여량 형태를 수득하게 하는 양이다. 선택되는 투여량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간에 따라 변한다. 일반적으로, 0.0001 내지 100mg/체중 Kg/1일의 투여량 수준을 환자 및 동물(예 : 포유동물)에게 투여하여 성장 호르몬의 효과적인 방출을 제공한다.
다음의 실시예는 예시 목적으로 제공되었으며 기술된 본 발명을 제한하려는 의또는 아니다.
[실시예 1]
N-[1(R)-[(2',3'-디하이드로-2-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀릴]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
1'-(t-부틸옥시카보닐)-3,4-디하이드로-3-옥소스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]
9-BBN 5.8ml(1.0M THF, 2.9mmol)를 THF 5.0ml 중의 1'-(t-부틸옥시카보닐)스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘][문헌(참조 : Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2036)에 기재된 방법에 의해 제조됨] 661mg(2.31mmol)의 용액에 가한다. TLC 분석에 의해 출발물질의 소모가 나타날 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 가열한다. 용액을 농축시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 PCC 4.1g(19.2mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 30분 동안 환류시킨다. 이어서, 용액을 에테르로 희석한 다음 셀라이트와 플로리실의 혼합물의 패드를 통해 여과한다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트, 4 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 326mg(47%)을 수득한다.
1H NMR(200MHz,CDCl3) : 7.75-7.60(m,2H), 7.50-7.44(m,2H), 4.30-4.15(m,2H), 2.85(dt,2H), 2.63(S,2H), 1.98(d,2H), 1.53-1.40(m,2H), 1.49(s,9H)
단계 B :
스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 트리플루오로아세트아미드
트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 아니솔의 1 : 1 : 0.5 혼합물 중의단계 A에서 수득된 중간체 용액을 1시간 동안 교반한 다음 농축시키고 톨루엔과 공비증류시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(200MHz,CDCl3) : 7.81-7.70(m,1H), 7.62-7.45(m,2H), 4.22-4.15(m,1H), 3.72-3.58(m,2H), 3.29-3.04(m,2H), 2.70(s,2H), 2.47(dt,2H), 1.85-1.75(m,2H)
단계 C :
트리플루오로아세트아미드-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
디클로로메탄 3.0ml 중의 단계 B에서 수득된 중합체 1.0g(3.21mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.945ml(6.74mmol)와 DMAP 50mg을 가한 다음 트리플루오로아세트산 무수물 0.501ml(3.53mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 20ml로 희석한다. 용액을 물로 세척하며, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 2 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 568mg(1.91mmol)을 수득한다.
1H NMR (200MHz,CDCl3) : 7.79-7.64(m,2H), 7.52-7.41(m,2H), 4.75-4.65(m,1H), 4.22-4.08(m,1H), 3.37(dt,1H), 2.92(dt,1H), 2.70(s,2H), 2.08(dt,2H), 1.71-1.62(m,2H).
단계 D :
트리플루오로아세트아미드-3',4'-디하이드로-2-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀린]
물 0.285ml 및 클로로포름 1.5ml 중의 나트륨 아지드 218mg(3.36mmol)의 용액에 0℃에서 황산 0.105ml를 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음 층을 분리하고 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 하이드라즈산 용액을 단계 A에서 수득된 중간체 400mg(1.34mmol)의 용액에 가한다. 당해 용액에 황산 0.400ml를 5분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 45℃에서 45분 동안 교반한 다음 최종적으로 실온에서 16시간 동안 교반한다. 황산층을 얼음에 가한 다음 50% 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물 100mg을 섬광 크로 마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1 : 1로 수행한 다음 1 : 2로 수행함)에 의해 정제하여 고 RF 물질 50mg(0.160mmol) 및 저 RF 물질 16mg(0.051mmol)을 수득한다.
단계 E :
3', 4'-디하이드로-2-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀린]
메탄옥/물 4 : 1 중의 단계 B에서 수득한 고 RF 물질 49mg(0.157mmol)의 용액을 과량의 수소화칼륨과 함께 밤새 교반한다. 용액을 농축시키고 물과 에틸 아세테이트를 잔사에 가한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물 31mg(0.143mmol)을 수득한다.
단계 F :
N-[1(R)-[(2',3'-디하이드로-2-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀릴]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[1,1-디메틸에틸옥시카보닐]아미노]-2-메틸프로판이미드
디클로로메탄 중의 단계 C에서 수득된 중간체 29mg(0.134mmol). 2-아미노-N-[1(R)-[2',3'-디하이드로-2-옥소스피로[피페리딘-4,4'-(1H)-퀴놀린]-1-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)메틸-2-메틸프로판아미드65mg(0.167mmol) 및 HOBT 24mg(0.174mmol)의 용액에 EDC 33mg(0.174mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반하고 후처리한 다음, 크로마토그래피를 위해 디클로로메탄/아세톤을 사용하는 것 이외에는 실시예 1(단계 A)에서 기재된 바와 같이 정제하여 표제 화합물 34.8mg(0.059mmol)을 수득한다.
단계 G :
N-[1(R)-[(2',3'-디하이드로-2-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀린]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판이미드 하이드로클로라이드
표제 화합물(7.2mg, 0.013mmol)은 실시예 1(단계 C)에서 기재된 방법에 따라 단계 D(14mg, 0.023mmol)에서 수득된 중간체로부터 수득된다. 당해 경우에 하이드로클로라이드 염은 디옥산 중의 4N HCl을 첨가함으로써 정제된 유리 아민으로부터 생성된다.
[실시예 2]
N-[1(R)-[(2',3'-디하이드로-1-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-이소퀴놀릴]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판이미드 하이드로클로라이드
단계 A :
3',4'-디하이드로-1-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-이소퀴놀린]
표제 화합물(11.3mg, 0.036mmol)은 실시예 13(단계 D)에 기재된 방법에 따라 실시예 1(단계 D)에서 수득된 저 RF 중간체(16.0mg, 0.051mmol)로부터 제조된다.
1H NMR(200MHz,CDCl3) : 8.12(dd,1H), 7.60-7.52(m,1H), 7.45-7.35(m,2H), 6.95(bs,1H), 4.56-4.43(m,1H), 4.03-3.96(m,1H), 3.64-3.62(m,2H), 3.49-3.35(m,1H), 3.11(dt,1H), 2.20-1.80(m,4H)
단계 B :
N-[1(R)-[(2',3'-디하이드로-1-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-이소퀴놀릴]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[1,1-디메틸 에틸옥시카보닐]아미노]-2-메틸프로판이미드
표제 화합물(13.6mg, 0.023mmol)은 실시예 13(단계 D)에 기재된 방법에 따라 단계 A에서 수득된 중간체(10.0mg, 0.032mmol) 및 2-아미노-N-[1(R)-[2',3'-디하이드로-2-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-퀴놀린]-1-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸-2-메틸프로판아미드(21.6mg,0.055mmol)로부터 제조한다.
N-[1(R)-[(2',3'-디하이드로-1-옥소스피로[피페리딘-4,4'(1H)-이소퀴놀릴]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트 중의 1.5N HCl하에서 단계 B에서 수득된 중간체 10.1mg(0.017mmol)의 용액을 밤새 교반한 다음 농축시키고 메탄올과 공비증류시켜 표제 화합물 8.3mg(0.015mmol)을 수득한다.
[실시예 3]
N-[1(R)-[(4H-1-옥소스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1(4H)-온
에탄올(5ml)중의 탄소상 10% 팔라듐(5mg)의 현탁액에 1'-벤질스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1(4H)-온(20mg,0.058mmol)을 가한다[참조 : Hashigaki et al Chem, Pharm, Bull, 32pg 3561-3568(1984)]. 수소화는 실온에서 1기압하에 수행한다. 반응물은 TLC 분석에 의해 반응의 완결이 나타날 때까지 수소대기하에서 2시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트 545를 통해서 진공 여과시켜 제거하고 여액을 농축시켜 목적 생성물(12.4mg, 98.5%)을 수득한다.
C13H15NO2에 대한 FAB-MS :
계산치 217 : 실측치 218(M+H, 100%)
단계 B :
N-[1(R)-[(4H-1-옥소스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)-에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄중의 단계 A에서 수득된 중간체(12mg, 0.055mmol) 및 α(R)-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2.2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산(27mg,0.058mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 HOBT(2mg, 0.015mmol), N-메틸-모르폴린(8.8mg, 0.084mmol) 및 EDC(22mg, 0.12mmol)를 가한다. 반응 혼합물은 TLC 분석에 의해 반응의 완결이 나타날 때가지 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 농축시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(15mg, 47%)을 수득한다.
C33H40N4O6에 대한 FAB-MS :
계산치 588; 실측치 589 (M+H, 39%) [489 M+H-100, 42%) t-BOC 그룹의 손실].
단계 C :
N-[1(R)-[(4H-1-옥소스피로[3H-2-벤조피린-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)-에틸]-2-아미노-2-메틸]프로판아미드 하이드로클로라이드
메탄올(3ml)중의 단계 B에서 수득된 중간체(12mg 0.02mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 농축된 염산(3ml)을 교반 하면서 혼합물에 서서히 가한다. 반응물은 TLC 분석에 의해 반응의 완결이 나타날 때가지 30분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 톨루엔으로부터 수회 농축시킨다. 염산염(10.15mg, 96%)은 정제하지 않고 사용한다.
1H NMR (400MHZ.CD3OD) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C28H32N4O4에 대한 FAB-MS :
계산치 488; 실측치 489(M+H, 65%).
[실시예 4]
N-[1(R)-[4',5'-디하이드로-4'-옥소스피로[피페리딘-4,6'-[6H]티에노[2,3-b]티오피란]-2-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A;
N-[1(R)-[4',5'-디하이드로-4'-옥소스피로[피페리딘-4,6'-[6H]티에노[2,3-b]티오피란]-1-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-프로판아미드
표제 화합물은 실시예 3(단계 B)에 기재된 방법에 따라, 유럽 특허 공보 제90313262.9호에 기재된 스피로[피페리딘-4,6'-[6H]티에노[2,3-b]티오피란]-4'(5H)-온 하이드로클로라이드(10mg,0.044mmol), α(R)-[[2-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산(20mg,0.051mmol), HOBT(1당량), N-메틸모르폴린(0.01ml,0.093mmol) 및 EDC(20mg,0.10mmol)으로부터 제조된다. 반응 시간 : 5시간, 수율 : 22mg(98%).
1H NMR (400MHz,CDCl3) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C31H38N4O5S2에 대한 FAB-MS :
계산치 610; 실측치 611(M+H, 32%).
단계 B :
N-[1(R)-[4',5'-디하이드로-4'-옥소스피로[피페리딘-4,6'-[6H]티에노[2,3-b]티오피란]-1-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 15(단계 C)에 기재된 방법에 따라, 앞선 단게에서 수득된 중간체(200㎎, 0.033mmol) 및 메탄올(3ml)로부터 제조한다. 반응시간 : 1.5 시간, 수율 : 12.2mg (69%).
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C26H30N4O3S2에 대한 FAB-MS :
계산치 510; 실측치 511(M+H, 51%).
[실시예 5]
N-[1(R)-[3-하이드로스피로[1H-이소벤조푸란-1,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[3-하이드로스피로[1H-이소벤조푸란-1,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
표제 화합물은 실시예 3(단계 b)에 기재된 방법에 따라, 문헌(참조 : Bauer et al. US 3985889]에 기재된 3-하이드로스피로[1H-이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]하이드로클로라이드(10mg, 0.044mmol), α(R)-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산(20mg,0.051mmol), HOBT(1당량), N-메틸모르폴린(0.01ml, 0.093mmol) 및 ECC (20mg, 0.10mmol)로부터 제조된다. 반응시간 : 5시간. 수율 : 21mg(81%)
생성물은 두 이형태체의 혼합물(1 : 1)로서 존재한다 :
C32H40N4O5에 대한 FAB-MS :
계산치 560; 실측치 561(M+H, 33%)
단계 B :
N-[1(R)-[3-하이드로스피로[1H-이소벤조푸란-1,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판 아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 3(단계 C)에 기재된 방법에 따라, 앞선 단계에서 수득된 중간체(20mg, 0.04mmol) 및 메탄올(3ml)로부터 제조된다. 반응시간 : 1시간. 수율 : 18.2mg(93.5%).
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(1 : 1)로서 존재한다 :
C27H32N4O3에 대한 FAB-MS :
계산치 460; 실측치 461(M+H,96%).
[실시예 6]
N-[1(R)-[3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1-1-디메닐에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸-프로판아미드
표제 화합물은 실시예 3(단계B)에 기재된 방법에 따라, 문헌[참조 : Hashigaki et al Chem, Pharm, Bull. 32pg 3561-3568(1984)]에 기재된 3,4-디하이드로-6-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4-온 하이드로클로라이드(20mg, 0.058mmol), α-(R)-[[2-[[(1.1-디메틸에톡시)-카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산(32mg,0.082mmol), HOBT(1당량), N-메틸모르폴린(0.03ml,0.28mmol) 및 EDC(40mg,0.21mmol)로부터 제조된다. 반응시간 : 8시간, 수율 : 34mg(86%)
1H NMR(400MHZ,CDCl₃) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C34H42N4O6에 대한 FAB-MS :
계산치 602; 실측치 603(M+H, 37%).
단계 B :
N-[1(R)-[3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 3(단계 C)에 기재된 방법에 따라, 앞선 단계에서 수득된 중간체(20mg, 0.029mmol) 및 메탄올(3ml)로부터 제조된다. 반응시간 : 3시간. 수율 : 17.5mg(96.5%.
1H NMR(400MHZ,CDCl3) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
δ7.550-6.768(M, 7 1/3H), 5.089-5.016 (m, 2H), 은폐
C29H34N4O4에 대한 FAB-MS :
계산치 502; 실측치 503(M+H,97%).
[실시예 7]
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
α(R)-[[2-[[(1,1-디메닐에틸옥시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-4-페닐부탄산, 페닐메틸 에스테르
2(R)-아미노-4-페닐부탄산, 페닐메틸 에스테르, 톨루엔, 설폰산 염(6.0g , 13mmol)의 디클로로메탄 용액을 희석된 수소화 나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 잔사를 수득한다. 디클로로메탄중의 잔사, N-3급-부틸옥시카보닐-α-메틸-알라닌(3.21g, 15.8mmol) 및 HOBT(1.7g, 13mmol)의 용액에 EDC(5.1g, 26mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 염수와 3N HCl의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키며 헥산중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(5.47g, 91%)을 수득한다.
단계 B :
α(R)-[[2-[[(1,1-디메닐에틸옥시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-4-페닐부탄산
앞선 단계에서 수득된 중간체(5.37g, 11.8mmol)를 실온 및 H21기압에서 촉매(0.5g)로서 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과한 다음 증발시켜 표제화합물(4.22g, 100%)을 수득한다.
단계 C :
N-[1(R)-[3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 중의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피리미딘]-4(3H)-온(20mg, 0.0776mmol) 및 앞선 단계에서 수득된 중간체(31mg. 0.90mmol) 및 EDC(33mg, 0.17mmol)를 가한다. 반응 혼합물은 TLC분석에 의해 반응의 완결이 나타날 때까지 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시킨 다음 실리카겔 크로마토 그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(41.6mg, 95.5%)을 수득한다.1H NMR(400MHz,CDCl3) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(1 : 1)로서 존재한다.
단계 D :
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트 중의 앞선 단계에서 수득된 중간체(40mg, 0.071mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 염산 가스를 용액으로 2시간 동안 기포시킨다. 반응물은 TLC 분석에 의해 반응의 완결이 나타날 때까지 15분 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 염산염(33.8mg,95.5%)은 정제없이 사용한다.
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(1 : 1)로서 존재한다 :
C27H33N3O4에 대한 FAB-MS :
계산치 463; 실측치 464(M+H,54%).
[실시예 8]
N-[1(R)-[3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드.
단계 A :
N-[1(R)-[3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 중의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온(20mg, 0.776mmol) 및 α(R)-[[2-[[(1,1-디메틸에틸 옥시)카보닐]-아미노]-2.2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-3-(페닐메틸옥시)-3-프로판산(32mg,0.085mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 HOBT(1당량), N-메틸모르폴린(0.1ml,0.90mmol) 및 EDC(33mg,0.171mmol)를 가한다. 반응 혼합물은 TLC 분석에 의해 반응의 완결이 나타날 때까지 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 포화염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 농축시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(40.8mg, 91%)을 수득한다.
C32H41N3O7에 대한 FAB-MS :
계산치 579; 실측치 580(M+H,23%); [실측치 480(M+H-100,57%), t-Boc 보호그룹의 손실]
단계 B;
N-[1(R)-[3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 3(단계 D)에 기재된 방법에 따라, 앞선 단계에서 제조된 중간체(35mg, 0.061mmol) 및 에틸 아세테이트(10ml)로부터 제조된다. 반응시간 : 1시간, 수율 : 30.2mg (97%).
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(1 : 1)로서 존재한다 :
C27H33N3O5에 대한 FAB-MS :
계산치 479; 실측치 480(M+H,100%).
[실시예 9]
N-[1(R)-[(6-클로로-3H-4-옥소스피로[1H-퀴나졸린-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A;
N-[1(R)-[(6-클로로-3H-4-옥소스피로[1H-퀴나졸린-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노-2-메틸프로판아미드
표제화합물은 실시예 3(단계 B)에 기재된 방법에 따라, 6-클로로스피로(피페리딘-4,2(1'H)-퀴나졸린)-4(3H)-온하이드로클로라이드(50mg,0.17mmol), α(R)-[[2-[[(1.1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2.2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산(81mg,0.21mmol), HOBT(1당량), N-메틸 모르폴린(1당량) 및 EDC(80mg,0.42mmol)로부터 제조된다. 반응시간 : 3시간, 수율 : 64.5mg(60%).
C32H39N6O5Cl에 대한 FAB-MS :
계산치 623; 실측치 624(M+H,29%).
단계 B :
N-[1(R)-[(6-클로로-3H-4-옥소스피로[1H-퀴나졸린-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 7(단계 D)에 기재된 방법에 따라, 앞선 단계에서 수득된 중간체(50mg, 0.08mmol)로부터 제조된다. 반응시간 : 1시간, 수율 : 40mg(89.5%).
C27H31N6O3Cl에 대한 FAB-MS :
계산치 523; 실측치 523(M+H,71%).
[실시예 10]
N-[1(R)-[(1,4-디하이드로-4-페닐-1-옥소스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
1,4-디하이드로-4-페닐스피로(3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘)-1-온
표제 화합물은 실시예 3(단계 A)에 기재된 방법에 따라, 1'-벤질-1,4-디하이드로-4-페닐스피로(3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘)-1-온 하이드로클로라이드(8mg, 0.019mmol) 및 에탄올 (5ml)로부터 제조된다. 반응시간 : 45분, 수율 : 5.5mg(98.5%).
C19H19NO2에 대한 FAB-MS :
계산치 293; 실측치 294(M+H, 93%).
단계 B :
N-[1(R)-[(1,4-디하이드로-4-페닐-1-옥소스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸-프로판아미드
표제 화합물은 실시예 3(단계B)에 기재된 방법에 따라, 앞선 단계에서 수득된 중간체(5mg, 0.017mmol), α(R)-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산(12mg,0.030mmol).HOBT(1당량), N-메틸 모르폴린(1당량) 및 EDC(12mg,0.060mmol)로부터 제조된다. 반응시간 : 5시간. 수율 : 9.2mg(86%).
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(1 : 1)로서 존재한다 :
단계 C :
N-[1(R)-[(1,4-디하이드로-4-페닐-1-옥소스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 7(단계 D)에 기재된 방법에 따라, 앞선 단계에서 수득된 중간체(9mg, 0.015mmol) 및 에틸 아세 테이트(10ml)로부터 제조된다. 반응시간 : 1시간, 수율 : 8mg (97%).
1H MNR(400MHz,CDCl3) : 생성물은 두 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C24H36N4O4에 대한 FAB-MS :
계산치 564; 실측치 565(M+H, 25%).
[실시예 11]
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
당해 중간체는 실시예 25(단계 A)에 기재된 방법에 의해 α(R)-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로핀산(903mg, 2.3mmol) 및 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온, 하이드로클로라이드(535mg, 2.11mmol)로부터 제조된다(참조 : Elliott, J, et al., J. Med, Chem, 1992, 35, 3973-3976).
1H NMR(400MHz,CDCl3) : 화합물은 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C33H40N4O6에 대한 FAB-MS :
계산치 588; 실측치 595(M+Li,100%).
단계 B :
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4-옥소스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
메탄올(5ml)중의 단계 A에서 제조된 중간체(1.0g, 1.7 mmol)의 교반용액에 진한 염산(5ml)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 톨루엔 20ml를 가하며 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 당해 과정을 2회 반복하여 표제화합물(0.87g, 98%)을 수득한다.
1H MNR(400MHz,CD3OD) : 화합물은 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C28H32N4O4에 대한 FAB-MS :
계산치 488; 실측치 489(M+H, 100%).
[실시예 11a]
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4(RS)-하이드로시스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
메탄올(5ml)중의 실시예 11의 표제 화합물(55mg, 0.09mmol)의 교반용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(16mg, 0.4mmol)을 조금씩 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키며 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시키는 섬광 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(35mg, 78%)을 수득한다.
1H MNR(400MHz,CD3OD) : 화합물은 두 부분입체이성질체의 혼합물(1 : 1)로서 존재하고, 각각의 이성질체는 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다.
C28H34N4O4에 대한 FAB-MS :
계산치 490; 실측치 491(M+H, 100%).
[실시예 12]
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]
메탄올(5ml)중의 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온, 하이드로클로라이드(53mg, 0.21mmol)의 교반 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(38mg, 1mmol)을 조금씩 가한다. 30분 후, 혼합물을 증발시킨 다음 진한 염산(2ml)으로 30분 동안 처리한다. 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 H2(1기압)하에서 에탄올 중의 탄소상 팔라듐(10%, 10mg)으로 2시간 동안 수소화시키고, 촉매를 제거하기 위해 여과시켜 조악한 중간체(89mg)를 수득한 다음 이를 추가의 정체 없이 사용한다.
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 7.07 (d, 5Hz, 2H로 나타남), 6.84 (t, 7Hz, 2H로 나타남), 7.07-7.08 (m, 4H). 2.82 (t, 7Hz, 2H), 2.02 (br. d. 14.5Hz, 2H), 1.90-1.85 (m. 4H).
C13H17NO에 대한 EI-MS :
계산치 203; 실측치 203(M+. 45%).
단계 B :
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
당해 중간체는 표준 펩티드 커플링 방법에 의해 단계 A의 생성물 및 α(R)-[[2-[[(1.1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2.2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산으로부터 제조된다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : 화합물은 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C33H42N4O5에 대한 FAB-MS :
계산치 574; 실측치 575(M+H, 35%).
단계 C :
N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-4-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 11(단계 B)에 기재된 방법에 따라 단계(B)에서 수득된 중간체로부터 제조된다.(90%).
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 화합물은 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C28H34N4O3에 대한 FAB-MS :
계산치 474; 실측치 475(M+H. 60%).
[실시예 13]
N-[1(R)-[(3.4-디하이드로-6-메탄설포닐아미노-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 10(단계 A 및 B)에 기재된 방법에 의해 α(R)-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로핀산 및 3,4-디하이드로-6-메탄설포닐아미노-4-옥소스피로[2H-1-벤조피린-2,4'피페리딘]으로부터 제조된다.
N-[1(R)-[(3.4-디하이드로-6-메탄설포닐아미노-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
1H NMR(400MHz,CDCl3) : 화합물은 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C34H43N5O8S에대한 FAB-MS :
계산치 681; 실측치 688(M+Li,40%).
N-[1(R)-[(3.4-디하이드로-6-메탄설포닐아미노-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 화합물은 이형태체의 혼합물(2 : 1)로서 존재한다 :
C29H35N5O6S에대한 FAB-MS :
계산치 581; 실측치 582(M+H,75%)
[실시예 14]
N-[1(R)-[(3.4-디하이드로-4(R,S)-하이드록시-6-메탄설포닐아미노스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
표제 화합물은 실시예 11A에 기재된 방법에 의해 실시예 13에서 수득된 화합물로부터 제조된다.
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 화합물은 두 부분입체이성질체의 혼합물(1 : 1)로서 존재하고 각각의 이성질체는 두 이형태체로서 존재한다.
C29H37N5O6S에 대한 FAB-MA :
계산치 583; 실측치 584(M+H,20%).
[실시예 15]
N-[1(R)-[(2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
1,3-디하이드로-1,3-디하이드록시스피로[4H-2-벤조푸란-4,4'-피페리딘]-1'-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
메탄올(50ml)중의 스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(800mg, 2.8mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 용액의 색상이 청색으로 될 때까지 기포된 오존을 가한다. 혼합물을 당해 온도에서 20분 동안 방치한 다음 질소로 퍼징한다. 디메틸 설파이드(3ml)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 조 생성물(940mg)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 B :
1,2,3,4-테트라하이드로스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 A에서 수득된 중간체(100mg)를 암모니아로 포화시킨 메탄올(2ml)에서 1일 동안 교반한 다음 증발시켜 암모니아를 제거한다. 잔사를 메탄올(3ml)에 재용해시키고 나트륨 시아노 보로하이드라이드(50mg, 과량)를 가한다. 혼합물을 밤새 교반 한다. 증발 및 정제하여 아민을 수득한다.
1H NMR(400MHZ,CD3OD) : 7.35-6.96(m, 4H), 4.00(s, 2H), 3.14
(s, 2H), 3.90(br. s, 2H), 2.05(br. s, 2H), 1.95(br. t, 2H), 0.69(d, 2H), 1.49(s, 9H).
단계 C :
2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-카르실산-1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 A에서 수득된 중간체(16mg)를 피리딘(2ml) 및 아세트산 무수물(2ml)로 2시간 동안 처리하고 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 목적 화합물(12mg)을 수득한다.
1H MNR(400MHz,CDCl3) : 화합물은 3 : 1 로타머의 혼합물로서 존재한다 :
7.36-7.05(m, 4H), 4.72(s, 2/4H), 4.65(s, 6/4H), 4.10-4.00(br. d, 12.8Hz, 2H), 3.85(br. s, 3/4H), 3.65(s, 1/4H), 3.11(t, 13.1Hz, 3/4H), 3.00(t, 13.1Hz, 1/4H), 2.19(s, 3/4H), 2.18(s, 9/4H), 2.00-1.80(m, 2H), 1/65-1.47(m, 2H, hidden), 1.47(s, 9/4H), 1.45(s, 27/4H).
단계 D :
2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]
에틸 아세테이트(5ml)중의 단계 C에서 수득된 중간체(12mg)의 용액에 0℃에서 당해 용액이 포함될 때까지 기포된 HCl(가스)를 가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발 시켜 목적 중간체를 수득한다.
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 7.47-7.19(m,4H), 4.79(s,2H), 3.96(s,2H), 3.36(br. d,6.7Hz,2H), 2.30-2.24(m,1H), 2.21(s,3H), 1.76(d,13Hz).
C15H20N2O에 대한 FAB-MS :
계산치 244; 실측치 245(M+1,100%).
단계 E :
N-[1(R)-[(3.4-디하이드로-4(R,S)-하이드록시-6-메탄설포닐아미노스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
표제 화합물은 앞서 기재된 방법에 따라 단계 D에서 수득된 중간체로부터 제조된다.
[실시예 16]
N-[1(R)-[1,2-디하이드로-1-메틸설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2',6'-디플루오로페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
메틸 α(R)-[2-[[(1,1-디메틸에틸시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-3-[2',6'-디플루오로페닐)메톡시]프로판산
N,N-디메틸포름아미드 30ml중의 오일-부재 수소화나트륨 현탁액[60% 수소화 나트륨 오일성 현탁액을 헥산으로 3회 세척하여 제조함. 1.2g, 30.0mmol]에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 10ml중의 N-t-부틸옥시카보닐-(D)-세린(3.07g, 15.0mol)을 가한다. 가스가 더 이상 방출되지 않으면 2,6-디플루오로벤질 브로마이드(2.68g, 12.9mmol)을 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(1.0ml, 16.0mmol)을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하고, 물에 부어넣은 다음 에틸 에테르로 추출한다. 우기층을 물로 5회 세척한 다음 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과한 다음 농축시킨다. 잔사를 클로로포름 20ml에 용해시키고 BOC-α-메틸 알라닌, EDC, HOBT 및 Et3N을 실온에서 가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 크로마토 그래피(헥산/에틸 아세테이트 : 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물은 2.37g(35%)을 수득한다.
1H NMR(300 MHz,CDCl3로타머의 혼합물) : 7.27(m,1H), 7.02-6.88(m,2H), 4.95(m,1H), 4.72(dt,8,3Hz,1H), 4.58(br. s,2H), 3.90(m,1H), 3.78(s,1H), 3.69(s,3H), 1.48(s,3H), 1.45(s,3H), 1.41(s.9H).
단계 B :
N-[1(R)-[1,2-디하이드로-1-메틸설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2',6'-디플루오로페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
메탄올 30ml중의 상기 실시예(단계 A)에서 수득된 중간체(2.37g, 5.29mmol)의 용액에 물 3ml중의 수산화리튬(340mg, 8.1mmol)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석한 다음 에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 경사분리한다. 수성층은 1N 염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화시키고 에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 산 2.18g(955)을 수득한다. 표제 화합물은 실시예 20(단계 B)에 기재된 방법(트리플루오로아세트산 대신에 에틸 에테르중의 하이드로 클로라이드 사용)에 의해 산(78mg, 0.18mmol) 및 0.165mmol)로부터 표제 화합물 48mg(44%)을 수득한다.
1H NMR(400MHZ,CD3OD 로타머의 혼합물) : 7.39(m,2H), 7.22(m,1 1/2H), 7.03(m,3 1/2H), 5.14(dd,13,7Hz,1H), 4.66(d,16Hz,2H), 4.49(m,1H), 4.09(m,1H), 3.92(br. s,2H), 3.76(m,2H), 3.25(m,1H), 2.97(s,3/2H), 2.96(s,3/2H), 2.87(m,1H), 1.95(m,1H), 1.76(m,3H), 1.61(s,3/2H), 1.57(s,3 3/2H), FAB-MS : 565(M+1).
[실시예 17]
N-[1(R)-[1,2-디하이드로-1-메틸설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-사이클로헥실프로필]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
3급-부틸옥시카보닐-(D)-헥사하이드로호모페닐알라닌
아세트산 1ml중의 t-부틸옥시카보닐-(D)-호모페닐알라닌(100mg,0.358mol)의 용액을 1기압의 PtO2상에서 16시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시킨 다음 톨루엔과 공비증류시킨다.
1H NMR(400MHZ,CDCl3) : 5.03(d, 8Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.64(m, 6H), 1.41(s, 9H), 1.20(m, 6H), 0.84(m, 2H).
단계 B :
벤질 α(R)-[[2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-4-사이클로헥실부탄산
아세트산중의 BOC-D-호모페닐알라닌의 용액에 1기압의 PtO2상에서 16시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. 15molDMF 중의 상기 잔사(44mg)에 실온에서 벤질 브로마이드(198ml) 및 K2CO3(970mg)을 가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 에테르 200ml에 부어넣고 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 헥산중의 7.5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 중간체 534mg(95%)을 수득한다. 1 : 1 TEA/CH2Cl2 10ml 중의 상기 물질 534mg의 용액을 1시간 동안 교반한 다음 스트리핑시키고 톨루엔과 공비 증류시킨다. 잔사를 CH2Cl210mg에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. BOC-α-메틸알라닌(362mg). EDC, HOBT 및 NMM을 가하고 밤새 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트 250mg에 부어넣고 1N NaHSO4(수성), 물 및 포화 NaHCO3수용액으로 계속해서 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 섬광 크로마토 그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 638mg을 수득한다.
1H NMR(200MHz,CDCl3) : 8-9.5(m,3H), 1.05-1.3(m,7H), 1.4-1.9(m,19H), 2.15(m,2H), 4.59(m,1H), 4.87(m,1H), 5.18(m,2H), 6.96(m,1H), 7.35(ml,5H).
C26H40N2O5에 대한 FAB-MS :
계산치 460; 실측치 461.5(M+H).
단계 C :
N-[1(R)-[1,2-디하이드로-1-메틸설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-사이클로헥실프로필]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 B에서 수득된 중간체 638mg과 10% 탄소상 팔라듐 100mg의 혼합물을 H2를 함유하는 기구하에 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시킨다. 상기 잔사의 일부987mg)를 CH2Cl22ml에 용해시키고, 1,2-디하이드로-1-메틸설포닐스피로[3H-인돌-3,4'피페리딘]하이드로클로라이드 49.8mg,EDC 및 HOBT를 가하고 16시간 동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트 200ml에 부어넣고 1N NaHSO4(수성), 물 및 포화 NaHCO3수용액으로 계속해서 세척한다. 유기상을 건조시키고, 여와 및 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔,60% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 제거하여 상기 중간체 55mg(47%)을 수득한다. 당해 물질전부를 1 : 1 TEA/CH2Cl22ml에 용해시키고 1/2시간 동안 교반한다. 용액을 스트리핑시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔,메탄올,NH4OH(수성),CH2Cl2)에 의해 정제한다 화합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 에테르중의 HCl로 처리한 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 93(m, 2H), 1.15-1.3(m, 6H), 1.55-1.8(m, 1H), 2.06(dt, 15, 4Hz, 1H), 2.88(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.8-4.1(m, 3H), 4.51(m, 1H), 4.83(m, 1H), 7.06(q, 7Hz, 1H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 8Hz, 1H).
C27H42N4O4S에 대한 FAB-MS :
계산치 518; 실측치 519.7(M+H).
[실시예 18]
(방법 1)
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로(3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드
무수 디클로로메탄 20ml중의 1'-메틸-1,2-디하이드로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘](참조 : H. ong et al J. Med. Chem. 1983, 23, 981-986) 1.20g(5.8mmol)의 용액에 트리에탈아민(0.90ml, 6.4mmol) 및 메탄솔포닐 클로라이드(0.49ml, 6.35mmol)를 가하고 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 15ml에 부어넣고 디클로로메탄(2x10ml)으로 추출한다. 합한 유기물을염수(20ml)로 세척하고, 무수 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 용매를 제거하여 담황색 오일로서 메탄설폰아미드 유도체 1.44g을 수득하고 이는 정제없이 사용된다.
무수 1,2-디클로로에탄 20ml중의 상기 조악한 생성물의 용액에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 1.0ml(9.30 mmol)를 가한 다음 실온에서 30분 동안 교반한 다음 환류온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 대략 용액의 1/3로 농축시킨 다음, 무수 메탄올 20mlfhfgmltjr하고 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 용적의 1/2로 농축시킨다. 참전물을 여과하고 소량의 냉각 메탄올로 세척한다. 이로 인해 백색 고체로서 피페리딘 HCl 염 1.0g을 수득한다. 여액을 농축시키고 소량의 메탄올을 가한 다음 에테르를 가한다. 침전된 물질을 다시 1회 여과하고, 냉각 메탄올로 세척한 다음 건조시킨다. 이로 인해 목적 생성물 0.49g을 추가로 수득한다. 총 수율 : 1.49g(70%).
1H NMR(CDCl3,200MHz) 7.43-7.20(m,3H), 7.10(dd,1H), 3.98(bs,2H), 3.55-3.40(bd,2H), 3.35-3.10(m,2H), 2.99(s,3H), 2.15(t,2H), 2.00(t,2H).
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 13ml중의(2R)-2-[(1,1-디메틸에톡시)-카보닐]아미노-3-[2-(페닐메틸옥시)에틸]-1-프로판산 0.35g(1.15mmol)에 1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로-[3H-인돌-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(0.325g,1.07mmol), N-메틸모르폴린 0.18ml(1.63mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(hobt) 0.159g(1.18mmol)을 가하고 15분 동안 교반한다. EDC(0.31g, 1.62mmol)를 가하고 1시간 동안 계속 교반한다. N-메틸모르폴린 60㎕를 추가로 가하고 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 5ml에 부어넣고 유기층을 분리한다. 유기층을 0.5N 수성 염산 5ml 및 포화 중탄산나트륨 수용액 5ml로 세척한다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 황색 발포체로서 생성물 0.627g을 수득하고 이는 정제없이 사용된다.
디클로로메탄 5ml중의 상기 생성물 0.627g(1.07mmol)에 트리플루오로아세트산 1.0ml를 가하고 실온에서 75분 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산 1.00ml를 가하고 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 5.0ml로 희석한 다음 10% 탄산나트륨 수용액 10ml에 부어 주의깊게 염기화시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 15ml로 2회 추가로 추출한다. 합한 유기층을 물 5ml로 세척하고 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 담황색 발포체로서 아민 0.486g을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 사용된다.
아민 0.486g(1.01mmol) 및 디클로로메탄 10ml에 2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노-2-메틸-프로판산 0.26g(1.28mmol), 1-하이드록시벤즈트리아졸(HOBT) 0.173g(1.28mmol) 및 EDC(0.245g, 1.28mol)를 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물 5.0ml에 부어넣고 유기층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄 5ml로 역추출한다. 합한 우기층을 05N 서성 염산 5.0ml 및 포화 중탄산나트륨 수용액 5ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켜 황색 발포체로서 조 생성물 0.751g을 수득한다. 디클로로메탄 중의 당해 조 생성물의 용액을 실리카겔 25g상에서 먼저 헤산/아세톤/디클로로메탄(70/25/5)으로 용출시킨 다음 헥산/아세톤/디클로로메탄(65/30/5)으로 용출시켜 크로마토그래피시킴으로써 백색 고체로서 표제 화합물 0.63g을 수득한다.
1H NMR(CDCL3, 400MHz) : 화합물은 로타머의 혼합물(3 : 2)로서 존재한다 :
단계 C :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄 5ml중의 단계 B에서 수득된 중간체 0.637g(0.101mmol)에 트리 플루오로아세트산 2.5ml를 가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 에틸 아세테이트 10ml에 용해시킨 다음 10% 탄산나트륨 수용액 8ml로 세척한다. 수성층을 에틸 아세테이트 5ml로 추가로 추출한다. 합한 유기층을 물 10ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 백색 발포체로서 유리 염기 0.512g을 수득한다.
에틸 아세테이트 5ml중의 유리 염기 0.512g에 0℃에서 에틸 아세테이트중의 포화 염산 0.2ml를 가하고 1.5시간 동안 교반한다. 백색 침전물을 질소하에 여과하고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜 백색 고체로서 표제화합물 0.50g을 수득한다.
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 화합물은 로타머의 혼합물(3 : 2)로서 존재한다 :
[실시예 19]
(방법 2)
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판 아미드하이드로클로라이드
단계 A :
(2R)-[[[2-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노-2-(페닐메톡시)에틸]-1-프로핀산 알릴 에스테르
표제 화합물은 EDC 및 DMAP 의 존재하에 CH2Cl2속에서 커플링 반응을 수행하여 (2R)-2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-아미노-3-(페닐메틸옥시)에틸-프로판산 및 알릴 알콜로부터 제조된다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.25(s, 5H), 5.8(m, 1H), 5.2(dd, 2H), 5.0(bs, 1H), 4.7(m, 1H), 4.6(m, 2H), 4.4(dd, 2H), 3.9(dd, 1H), 3.6(dd, 1H), 1.45(d, 6H), 1.39(s, 9H).
단계 B :
(2R)-[[[2-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노-2-(페닐메톡시)에틸]-1-프로판산
단계 A에서 수득된 조악한 중간체(6.7g, 15.9mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(1.8g, 0.1당량) 및 트리페닐 포스핀(1.25g, 0.3당량)의 교반용액에 칼륨-2-에틸헥사노에이트의 용액(35ml, EtOAc중의 0.5M 용액)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 에테르(100ml)로 희석하고 빙수에 부어 넣는다. 유기층을 분리 하고, 수성 분획을 시트르산(20%으로 산성화 시킨 다음 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다음, 여과 및 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(400Hz, CD3OD) 7.3(s, 5H), 4.7(m, 1H), 4.5(s, 2H), 4.0(m, 1H), 3.6(m, 1H), 1.4(d, 6H), 1.3(s, 9H).
단계 C :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 50ml중의 1-메탄설포닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드 1.0g(3.44mmol), 1.44g(3.78mmol), N-메틸모르 폴린(0.58ml, 5.20mmol) 및 1-하이드록시 벤즈트리아졸(HOBT)(0.58g, 3.78mmol)의 용액에 EDC(1.03g, 5.20mmol)를 가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄 50ml로 희석하고 중탄산나트륨 수용액(50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시키고, 조악한 오일성 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔 50g)시켜 무색 발포체로서 목적물질 2.148g(90%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3,400MHz) 화합물은 로타머의 혼합물(3 : 1)로서 존재한다 :
단계 D :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄 10ml중의 단계 C에서 수득된 중간체(2.148g, 3.41mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 5ml를 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 5% 탄산나트륨 수용액 100ml로 염기성화시킨 다음 디클로로메탄(3x50ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 탄산칼륨으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 무색 발포체를 수득한다. 에틸 아세테이트 25ml중의 발포체의 용액에 0℃에서 에틸 아세테이트중의 1M 염산 용액 4ml를 가한다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세[척한 다음 에틸 아세 테이트-에테르(1 : 1)로서 다시 세척하고 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 1.79g(93%)을 수득한다.
1H NMR(400MHz,CD3OD) : 화합물은 로타머의 혼합물(3 : 2)로서 존재한다.
[실시예 20]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-브로모-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로 아세테이트
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-브로모-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
빙초산 5ml중의 1-메탄설포닐스피로-[3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드 300mg(1.03mmol)의 용액에 브롬 0.28g92.06mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 무수상태로 농축시키고, 5% 탄산나트륨 수용액 10ml로 염기성화시킨 다음 디클로로메탄(3x10ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 황색오일로서 조 생성물 0.25g을 수득하고 이는 정제없이 사용된다.
단계 B :
디클로로메탄 10ml중의 상기 조 생성물의 용액에 실시예 19(단계 B)에서 수득된 중간체 0.43g(1.13mmol), HOBT 0.17g(1.13mmol) 및 EDC 0.34g(1.70mmol)을 가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 15ml로 희석하고 10% 수성 시트르산(15ml)으로 세척하며, 포화 중탄산나트륨 용액(15ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜 조악한 오일성 생성물을 수득한다. 당해 잔사를 섬광 크로마토그래피[SiO2 15g, 용출제 : 초2Cl2-아세톤(10 : 1)]에 의해 정제하여 무색 발포체로서 커플링된 물질 0.184g(2단계에 대해 26%)을 수득한다.
디클로로메탄 2ml중의 상기 물질 0.184g(0.26mol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 무수상태로 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.146g(93%)을 수득한다.
C27H34BrN4O5S에 대한 FAB-MS :
계산치 608; 실측치 609.5.
[실시예 21]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 디하이드로클로라이드
단계 A :
스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]
무수 디클로로메탄 30ml중의 문헌(참조 : H. Ong. et al. J. Med. Chem. 1983, 23, 981-986)에 기재된 바와 같이 제조된 1'-메틸-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘] 1.0g(5.0mmol) 및 분말화 탄산칼륨 1.0g의 용액에 실온에서 브롬화시아노겐 0.5g을 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 클로로포름-메탄올(95 : 5)로 세척한다. 여액을 농축시키고 잔사를 클로로포름-메탄올(95 : 5)로 용출시키는 실리카겔의 패드를 통해 섬광 크로마토그래피시켜 황색 오일 약 1.2g을 수득하고 이는 정제없이 사용된다.
무수 EMD 30ml중의 상기 화합물의 현탁액에 0℃에서 수소화리튬 알루미늄 0.30g을 가하고 실온으로 가온한 다음 최종적으로 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 0.30ml, 15% 수소화나트륨 수용액 0.30ml 및 물 0.90ml로 급냉시킨다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 분리하고 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 잘 세척한다. 여액을 농축시켜 황색 발포체로서 화합물 0.74g을 수득한다. 당해 물질은 표제 화합물과 1'-메틸-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]의 1 : 1 혼합물이다.
단계 B :
(2R)-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산벤질 에스테르
클로로포름 100ml중의 시판되는 N-t-BOC-D-트립토판 5.0g(16.5mmol)에 벤질 알콜 1.80ml(16.5mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.20g(1.65mmol) 및 EDC 3.20g을 가하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 100ml에 부어넣고 유기층을 분리한다. 수성상을 클로로포름 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기층을 10% 수성 시트르산 50ml, 10% 중탄산나트륨 수용액 100ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 노축시켜 점성 오일을 수득한다.
디클로로메탄 10ml중의 상기 오일 용액에 트리플루오로 아세트산 20ml를 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 주의깊게 염기성화 시킨 다음 클로로포름(2x100ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 갈색 오일로서 아민 5.46g을 수득하고 이는 정제없이 사용된다.
클로로포름 100ml중의 상기 생성물 5.46g에 HOBT 3.40g(22.2mmol), N-BOC-α-메틸 알라닌 4.60g(22.2mmol) 및 EDC 5.32g(28.0mmol)을 가하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 100ml에 부어넣고 유기층을 분리한다. 수성층을 클로로포름 100ml로 2회 추가로 추출하고, 합한 유기층을 10% 수성 시트르산 50ml 및 10% 중탄산나트륨 수용액 100ml로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 점성 오일로서 생성물 6.94g을 수득한다. 당해 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2200g, 용출제 : 헥산-에틸 아세테이트)시켜 무색 발포체로서 목적 물질 4.75g을 수득한다.
단계 C :
(2R)-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2,2-디메틸-1-옥시에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산
에탄올 100ml중의 단계 B에서 수득된 물질 4.75g의 용액에 10% Pd/C 1.0g을 가하고 H2 밸룬(balloon)하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트 패드를통해 여과 분리하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축시켜 무색 발포체로서 산 2.96g을 수득한다.
단계 D :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노-2-메틸프로판아미드
무수 클로로포름 5ml중의 단계 A에서 수득된 중간체와 1'-메틸-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]의 1 : 1 혼합물 0.122g(0.542mmol)의 용액에 실온에서 단계 C에서 수득된 중간체 0.105g(0.271mmol), HOBT( 41mg90.271mmol) 및 EDC 80mg(0.41mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름 10ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml) 및 염수 10ml로 세척한 다음, 무수 탄산 칼륨으로 건조시키고,여과 및 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2 10g; 2% MeOH-CHCl3)시켜 황색 발포체로서 목적 생성물 94mg을 수득한다.
화합물은 로타머의 혼합물(3 : 2)로서 존재한다.
1H-NMR
단계 E :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노-2-메틸프로판아미드 디하이드로클로라이드
단계 D에서 수득된 중간체 27.5mg에 메탄올 1.0ml 및 진한 염산 1.0ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 탄산나트륨 수용액 5ml로 염기성화시키고 클로로포름(3x5ml)으로추출한다. 합한 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 점성 오일을 수득한다. 당해 오일을 예비 TLC(0.50mm 플레이트; 클로로포름-메탄올 96 : 5+1% NH4OH)시켜 황색 고체로서 목적 생성물 12mg 수득한다.
화합물은 로타머의 혼합물(3 : 2)로서 존재한다.
[실시예 22]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-메틸카보닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
1,2-디클로로에탄 1.0ml 및 N-메틸몰폴린 55㎕(0.14 mmol)중의 실시예 21(단계 D)에서 수득된 중간체 26mg에 0℃에서 아세틸 클로라이드 6.6㎕(0.93mmol)를 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 5ml로 희석하고, 10% 수성 시트르산 5ml 및 포화 중탄산나트륨 용액 5ml로 세척하며, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 담황색 발포체를 수득하는데 이는 정제없이 사용된다.
디클로로메탄 1.0ml중의 상기 물질에 트리플루오로 아세트산 1.0ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 탄산나트륨 수용액 5ml로 염기성화시키며 클로로포름(3x5ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 탄산 칼륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 점성 오일을 수득한다. 메탄올 1.0ml중의 상기 물질의 용액에 디옥산중의 4M 염산 1.0ml를 가하고 무수 상태로 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 16mg을 수득한다.
화합물은 로타머의혼합물(3 : 2)로서 존재한다.
[실시예 23]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-벤젠설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
1,2-디클로로에탄 1.0ml 및 N-메틸 모르폴린 5㎕ 중의 실시예 21(단계 D)에서 수득된 중간체 26mg(0.050mmol)에 0℃에서 벤젠설포닐 클로라이드 7.5㎕를 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 10ml로 희석하고, 10% 수성 시트르산 5ml 및 포화 중탄산나트륨 용액 5ml로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜 담황색 말포체로서 조 생성물 29.8mg을 수득한다. 메탄올 2ml중의 당해 물질의용액에 진한 염산 1.0ml를 가하고 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
당해 화합물은 로타머의 혼합물(3 : 2)로서 존재한다.
[실시예 24]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드 하이드로클로라이드
무수 디클로로메탄 10ml 중의 실시예 21(단계 D)에서 수득된 중간체 0.258g(0.50mmol)의용액에 0℃에서 N-메틸 모르폴린 0.39ml(1.00mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 45㎕(0.60mmol)를 가하고 30분 동안 교반한다. 반응물을 에테르 10ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 5ml 및 염수 5ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 담황색 발포체로서 생성물을 수득하고이는 정제없이 사용된다. 디클로로메탄 3.0ml중의 상기 물질의 용액에 트리 플루오로아세트산 1.0ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 탄산나트륨 수용액 5ml로 염기성화시킨 다음 클로로포름(3x5ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 점성 오일을 수득한다. 메탄올 3.0ml중의 상기 물질의 용액에 디옥산중의 4m 염산 200㎕를 가하고 무수 상태로 농축시켜 담황색 고체로서 목적 물질 98mg을 수득한다.
화합물은 로타머의 혼합물(3 : 2)로서 존재한다.
[실시예 25]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-1(R)-[(1,2-디하이드로-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-페닐프로필]-2(인돌-3-일)에틸]-2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노-2-메틸프로판아미드
표제 화합물은 실시예 18(단계 B)에 기재된 커플링 방법을 사용하여 (2R)-2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노-4-페닐-1-부탄산 및 제조된다. 조 생성물은 CH2Cl2중의 5% 아세톤을 사용하는 실리카겔 상에서 정제한다.
단계 B :
N-1(R)-[(1,2-디하이드로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 18(단게 C)에 기재된 탈보호 방법을 사용하여 단계 A에서 수득된 중간체로부터 제조된다.
[실시예 26]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-트리플루오로메탄설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A :
1,2-디하이드로-1-벤질옥시카보닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]
60% 수소화나트륨 7.82g에 헥산을 가하고 액체를 경사 분리한다. 여기에 DMSO 150ml중의 2,5-디플루오로페닐아세토 니트릴 11.10ml(89mmol)의 용액을 가하고 30분 동안 교반한다. DMSO 150ml중의 1-클로로메틸 에틸아민 하이드로클로라이드 15.10g의 용액을 적가하고 75℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 600g에 붓고 에테르(5x200ml)로 추출한다. 합한 유기층을 2N 염산(3x100ml)으로 세척한다. 합한 수성 추출물을 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 9로 염기성화시키고 에테르(3x200ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 점성 오일 15.54g을 수득한다.
에탄올(24ml)를 0℃에서 DME 250ml중의 수소화리튬 알루미늄 9.90g에 적가하고 환류가 온 한다. DME 250ml중의 화합물의 용액을 가하고72시간 동안 환류시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 물(10ml), 15% NaOH 10ml 및 물 30ml로 급냉시킨다. 슬러리를 K2CO3로 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜 점성 오일 13.6g을 수득한다. 당해 조 생성물을 헥산으로 연마하고,고체를 여과한 다음 헥산으로 추가로 세척한다. 고체(2.6g)를 200MHz NMR(CDCl3) 분석하면 목적 스피로-인돌린이 약 75%로 나타난다.
CH2Cl250ml중의 상기 혼합물 1.02g의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 1.0ml 및 CBZ-Cl 0.80ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% HCl 50ml에 부어넣고 수성층을 분리한다. 수성층을 50% NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고 CH2Cl2(3x25ml)로 추출한다. 합한유기층을 염수(50ml)로세척하고, K2CO3로 건조시킨 다음 농축시켜 점성 오일로서 화합물 1.26g을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-벤질옥시카보닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
1,2-디클로로에탄 10ml중의 단계 A에서 수득된 상기 중간체 1.62g(4.62mmol)에 0℃에서 ACE-Cl 0.65ml를 가하고 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 1/3용적으로 농축시키고, 메탄올 10ml로 희석한 다음 1시간 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시키고 에테르로 연마하여 갈색 고체를 수득한다. 당해 물질을 포화 중탄산나트륨 용액(25ml)에 용해시키고 디클로로메탄(2x25ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 K2CO3로 건조시키고 농축시켜 유리 염기 0.384g을 수득한다.
CH2Cl215ml중의 상기 물질 0.384g에 실시예 21(단계 C)에서 수득된 산 중간체 0.483g, HOBT 0.189g 및 EDC 0.34g을 가하고 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 10ml에 부어 넣고 CH2Cl2(2x10ml)로 추출한다. 합한 유기층을 10% 시트르산 20ml 및 포화 NaHCO320ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산-아세톤(1 : 1)을 사용하는 실리카겔 25g 상에서 섬광 크로마토그래피시켜 목적 물질 0.389g을 수득한다.
단계 C :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
에탄올 5ml 중의 단계 B에서 수득된 중간체 0.363g의 용액에 탄소상 20% 수산화팔라듐 0.10g을 가하고 H2기구하에서 1시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 분리하고 메탄올로 세척한다. 여액을 농축시켜 목적 물질 0.262g을 수득한다.
1H NMR(400MHz,CDCl3)당해 물질은 로타머의 혼합물(2 : 1)이다.
단계 D :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-트리플루오로메탄설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 1ml중의 단계 C에서 수득된 중간체 30mg의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 0.050ml 및 트리플산 무수물 0.020ml를 가하고 5분 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 분리하고 메탄올로 세척한다. 반응물을 5% 탄산나트륨 수용액 5ml에 부어넣고 5분 동안 교반한다. 수성층을 CH2Cl2(2x5ml)로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-아세톤(4 : 1)을 사용하는 실리카겔 3g상에서 섬광 크로마토그래피시켜 생성물 21mg을 수득한다.
1H NMR(400MHz,CDCl3)당해 물질은 로타머의 혼합물(2 : 1)이다.
단계 E :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-트리플루오로메탄설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 D에서 수득된 중간체 21mg의 용액에 실온에서 디클로로메탄 1ml 및 트리플루오로아세트산 1ml를 30분 동안 가한다. 휘발성 물질을 무수 상태로 증발시키고 에테르로 연마하여 황색 고체를 수득한다.
1H NMR(400MHz,CD3OD) 당해 물질은 로타머의 혼합물(2 : 1)이다.
[실시예 27]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[메톡시카보닐]메틸설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[메톡시카보닐]메틸-설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 1ml중의 실시예 26(단계 C)에서 수득된 중간체 77mg의 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린 0.30ml 및 2-카보메톡시메탄설포닐 클로라이드 0.024ml를 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응물을 5% 탄산나트륨 수용액 5ml에 부어넣고 5분동안 교반한다. 수성층을 CH2Cl2(2x5ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(5ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2아세톤(4 : 1)을 사용하는 실리카겔 5g상에서 섬광 크로마토그래피시켜 생성물 64mg을 수득한다.
1H NMR(400MHZ,CDCl3) 당해 물질은 로타머의 혼합물(2 : 1)이다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[메톡시카보닐]메틸설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐-2(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A에서 수득된 중간체 24mg의 용액에 실온에서 디클로로메탄 1ml 및 트리플루오로아세트산 1ml를 30분 동안 가한다. 휘발성 물질을 무수 상태로 증발시키고 에테르로 연마 하여 무색 고체 23mg을 수득한다.
1H NMR(400MHZ, CD3OD 당해 물질은 로타머의 혼합물(2 : 1)이다.
[실시예 28]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-벤질옥시카보닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(페닐메틸옥시)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
1,2-디클로로메탄 10mg중의 실시예 26(단계 A)에서 수득된 1,2-디하이드로-1-벤질옥시카보닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘] 0.330g에 실온에서 N-t-BOC-O-벤질-D-세린 0.35g, HOBT 0.195g 및 EDC 0.30g을 가하고18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 10ml에 부어넣고 CH2Cl2(2×10ml)로 추출한다. 합한 유기층을 10% 시트르산 20ml, 포화 NaHCO320ml로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다.
CH2Cl25ml 중의 단계 A에서 수득된 중간체의 용액에 트리 플루오로아세트산 5ml를 가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 5.0ml로 희석하며 10% 탄산나트륨 수용액 10ml로 주의깊게 염기성화시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(2×15ml)으로 추가로 추출한다. 합한 유기층을 물 5ml로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 점성오일로서 아민 0.39g을 수득한다.
1,2-디클로로메탄 10ml중의 상기 중간체 0.39g에 실온에서 N-t-BOC-α-메틸알라닌 0.24g, HOBT 0.195g 및 EDC 0.30g을 가하고 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 10ml에 부어 넣고 CH2Cl2(2×10ml)로 추출한다. 합한 유기층을 10% 시트르산 20ml 및 포화 NaHCO320ml로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)를 사용하는 실리카겔 30g 상에서 섬광 크로마토그래피시켜 생성물 0.33g을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(페닐메틸옥시)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
에탄올 5ml중의 단계 A에서 수득된 중간체 0.330g의 용액에 트리에틸아민을 적가하고 수소 발론에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 분리하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축시켜 무색 발포체로서 생성물 0.269g을 수득한다.
단계 C :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2(페닐메틸옥시)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 5m1중의 단계 B에서 수득된 중간체 0.134g의 용액에 N-메틸모르폴린 0.080ml 및 메탄설포닐 클로라이드 0.022ml를 가하고 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 5ml로 추가로 희석하고 포화 중탄산 나트륨 용액 5ml 및 염수 5ml로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 20g 상에서 섬광 크로마토 그래피시켜 목적 생성물 0.101g을 수득한다.
단계 D :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3.4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄 1ml중의 단계 C에서 수득된 중간체 0.101g의 용액에 트리플루오로아세트산 1.0ml를 가하고 실온에서 30분 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 무수 상태로 건조시키고, 10% 탄산나트륨 수용액 10ml로 염기성화시킨 다음디클로로메탄(3×5ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수 5ml로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 당해 물질을 에틸 아세테이트 2ml에 용해시키고 EtOAc중의 4M HCl 0.10ml를 0℃에서 가한다. 침전물을 질소하에 여과하고, EtOAc/에테르 (1 : 1)로 세척한 다음 건조시켜 백색 고체로서 생성물 62mg을 수득한다.
[실시예 29]
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-벤젠설포닐-5-플루오로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 2ml 중의 실시예 27의 단계 B로부터의 중간 생성물 0.026g의 용액에 N-메틸모르폴린 0.02ml와 벤젠설포닐 클로라이드 0.012ml를 가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한다.반응 혼합물을 에테르 100ml에 붓고, 중탄산나트륨 포화용액 5ml로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-에테르(2 : 1)를 사용하여 실리카겔 10g으로 삼광 크로마토그래피하여 생성물 0.019g을 수득한다.
이러한 물질을 디클로로메탄 1ml와 트리플루오로아세트산 1ml로 1시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 에테르로 연마하여 목적하는 생성물 18mg을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 30]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-에탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-벤질옥시카보닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)-에틸]-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 100ml 중의 1.2-디하이드로-1-벤질옥시카보닐-스피로[3H-인돌-3.4'-피페리딘]하이드로클로라이드 5g에 실온에서 N-tBOC-O-벤질-D-세린 3.64g, HOBT 1.83g, N-메틸모르폴린 2.60ml 및 EDC 3.70g을 가하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 100ml에 붓고, CH2CI2(2×100ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 10% 시트르산 100ml와 포화 NaHCO3100ml로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 농축시킨다.
CH2Cl220ml 중의 단계 A로부터 수득한 중간체의 용액에 트리플루오로아세트산 20ml를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 50ml로 희석한 다음, 10% 탄산나트륨 수용액 100ml로 주의 깊게 염기성으로 만든다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 2×50ml로 추가로 추출한다. 합한 유기 물질을 물 50ml로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 아민을 진한 오일로서 수득한다.
실온에서 디클로로메탄 50ml 중의 상기 중간체 N-tBOC-α-메틸알라닌 2.50g, HOBT 1.83g 및 EDC 3.70g을 가하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 100ml에 붓고,CH2Cl2(2×100ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 10% 시트르산 20ml와 포화NaHCO320ml로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)를 사용하여 실리카겔 300g으로 섬광 크로마토 그래피하여 생성물 8.1g을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-[[(1,1-디메틸-에톡시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
에탄올 80ml 중의 단계 A로부터 수득한 중간체 8.10g의 용액에 20% 수산화팔라듐/C 1g을 가하고, 1시간 동안 수소 기구로 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축하여 생성물4.69g을 무색 발포체로서 수득한다.
단계 C :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-에탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 5ml 중의 단계 B로부터의 중간체 0.158g의 용액에 N-메틸모르폴린 0.053ml와 에탄설포닐클로라이드 0.034ml를 가하고, 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 5ml로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화용액 5ml와 염수(5ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-에테르(3 : 1)를 사용하여 실리카겔 10g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.057g을 수득한다.
디클로로메탄 1ml 중의 상기 중간체 0.057g의 용액에 트리플루오로아세트산 1.0ml를 가하고, 실온에서 30분 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에테르로 연마하여 생성물 0.034g을 황색 고체로서 수득한다.
[실시예 31]
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[2-메틸-2-프로판설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)메틸]-[[(1,1-디메틸에틸옥시)-카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
1,2-디클로로메탄 2ml 중의 실시예 29의 단계 B로부터의 중간체 0.212g의 용액에 트리에틸아민 0.083ml와 이소프로필설포닐클로라이드 0.054ml를 가하고, 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 5ml로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액 5ml와 염수(5ml)로 세척한 다음, MgSo4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-에테르(3 : 1)를 사용하여 실리카겔 10g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.113g을 수득한다.
디클로로메탄 1ml 중의 상기 중간체 0.101g의 용액에 트리플루오로아세트산 1.0ml를 가하고, 실온에서 30분 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 10% 탄산 나트륨 수용액(10ml)으로 염기성으로 만든 다음, 디클로로메탄(3×5ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 물질을 에틸 아세테이트 2ml에 용해시키고, EtOAc중의 4M HCl 0.10ml를 0℃에거 가한다. 침전물을 질소하에서 여과하고, EtOAc:/에테르(1 : 1)로 세척한 다음, 건조시켜 백색 고체로서 생성물 88mg을 수득한다.
[실시예 32]
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[2-카보메톡시메탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]]-1'-일)카보닐]-2-(페닐-메틸옥시)DPXLF]-[[(1,1-디메틸에틸옥시)-카보닐]-아미노]-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄 10ml 중의 실시예 29의 단계 B로부터의 중간체 0.50g의 용액에 N-메틸모르폴린 0.21ml와 2-카보메톡시메탄설포닐클로라이드 0.10ml을 가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 10ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 5ml와 염수(5ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 용출제로서 CH2Cl2-에테르(3 : 1)를 사용하여 실리카 겔 20g으로 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.529g을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[2-카보메톡시메탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄 1ml 중의 상기 중간체 0.113g의 용액에 트리플루오로아세트산 1.0ml를 가하고, 실온에서 30분 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 10% 수성 포화 중탄산나트륨 용액(10ml)으로 염기성으로 만든 다음, 디클로로메탄(3 × 5ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수(10ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 물질을 에틸 아세테이트 2ml로 희석하고, EtOAc 중의 4M HCl 0.20ml를 0℃에서 가한다. 에테르를 가하고, 침전물을 질소하에서 여과한 다음, 에테르로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 생성물 0.108g을 수득한다.
[실시예 33]
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[2-카복시메탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-[[(1,1-디메틸에틸옥시)-카보닐]-아미노]-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
0℃에서 메탄올 3ml와 물 1ml 중의 실시예 32의 단계 A로부터의 중간체 0.126g의 용액에 5N 수성 수산화나트륨 2방울을 가하고, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0.50N 수성 염산으로 pH 2의 산성으로 만들고, 염수(5ml)로 희석한 다음, CH2Cl2(2×5ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수(10ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 백색 발포체 0.098g을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[2-카복시메탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 1ml 중의 단계 A로부터의 중간체 0.098g의 용액에 트리플루오로아세트산 1ml를 가하고, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에테르로 연마하여 생성물 0.096g을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 34]
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[2-하이드록시에탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)-카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실온에서 무수 테트라하이드로푸란 2ml 중의 실시예 32의 단계 A로부터의 중간체 0.222g의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 2M 리튬 보로하이드라이드 용액 0.48ml를 가하고, 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세톤 0.50ml로 급냉시키고, 물 15ml로 희석한 다음 CH2Cl2(2×15ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수(10ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 백색 발포체 0.27g을 수득한다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-아세톤(2 : 1)을 사용하여 실리카 겔 10g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 물질 0.12g을 진한 오일로서 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[2-하이드록시에탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메톡시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 1ml 중의 단계 A로부터의 중간체 0.129g의 용액에 트리플루오로아세트산 1ml를 가하고, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에테르로 연마하여 생성물 0.113g을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 35]
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-트리플루오로메탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)-카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄 5ml 중의 실시예 29의 단계 B로부터의 중간체 0.150g의 용액에 N-메틸모르폴린 0.10ml와 트리플루오로 메탄설폰산 무수물 0.057ml를 가하고, 0℃에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 5ml로 희석하고, 디클로로메탄(2×5ml)으로 추출한다. 합한 유기 물질은 염수(5ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산-아세톤(3 : 1)을 사용하여 실리카 겔 10g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.136g을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-트리플루오로메탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄 1ml 중의 상기 중간체 0.136g의 용액에 트리플루오로아세트산 1.0ml를 가하고 실온에서 30분 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 10% 탄산나트륨 수용액(5ml)으로 염기성으로 만든 다음, 에틸아세테이트(2×5ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수(5ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 물질을 에틸아세테이트 2ml에 용해시키고, EtOAc 중의 4M HCl 0.20ml를 0℃에서 가한다. 에테르를 가하고, 침전물을 질소하에서 여과한 다음, 에테르를 세척하고 건조시켜 생성물 0.94g을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 36]
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-벤젠설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄 3ml 중의 실시예 29의 단계 B로부터의 중간체 0.148g의 용액에 N-메틸모르폴린 0.30ml와 벤젠설포닐 클로라이드 0.022ml를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 10ml로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 10ml로 세척한 다음, MgSO4로 건조 및 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산-아세톤(3 : 1)을 사용하여 실리카 겔 10g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.190g을 수득한다.
디클로로메탄 3ml 중의 상기 중간체 0.190g의 용액에 트리플루오로아세트산 3ml를 가하고, 30분 동안 실온에서 유지시킨다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 10% 탄산나트륨 수용액 (5ml)로 염기성으로 만든 다음, 에틸아세테이트(2 × 5ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수(5ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 물질은 에틸아세테이트 2ml에 용해시키고, EtOAc 중의 4M HCl 0.40ml를 0℃에서 가한다. 에테르를 가하고, 침전물을 질소하에서 여과한 다음, 에테르로 세척하고 건조시켜 생성물 0.136g을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 37]
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-우레이도메틸-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드트리플루오로아세테이트
1,2-디클로로에탄 5ml 중의 실시예 29의 단계 B로부터의 중간체 0.148g의 용액에 메틸이소시아네이트 0.10ml를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-아세톤(2 : 1)을 사용하여 실리카 겔 15g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.137g을 수득한다.
물질을 디클로로메탄 3ml와 트리플루오로아세트산 3ml로 30분 동안 실온에서 처리한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에테르로 연마하여 담황색 고체 0.126g을 수득한다.
[실시예 38]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[1-메톡시카보닐-1-메틸-에탄설포닐-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 아미드 트리플루오로아세테이트
단계A :
1.2-디하이드로-1-[1-메톡시카보닐-1-메틸-에탄설포닐-스피로[3H-인돌-3.4'-피페리딘]
디클로로메탄 50ml 중의 1,2-디하이드로-1-벤질옥시카보닐-스피로[3H-인돌-3.4'-피페리딘]하이드로클로라이드 5.06g에 트리에틸아민 3.0ml와 디-3급-부틸카보네이트 3.40g을 가하고, 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에테르 100ml로 희석한 다음, 0.50 N 수성 염산 50ml과 염수 50ml로 세척하고 MgSO4로 건조 및 농축시킨다. 에탄올 50ml 중의 이러한 조 생성물에 20% 수소화팔라듐/C 1g을 가하고, H2기구로 밤새 수소화시킨다. 0℃에서 디클로로메탄 15ml 중의 이러한 화합물 0.506g에 트리에틸아민 0.74ml와 카보메톡시메탄설포닐클로라이드 0.41ml를 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 25ml로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화용액(20ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트 4 : 1을 사용하여 실리카 겔 25g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 물질 0.79g을 진한 오일로서 수득한다.
수소화나트륨(무기 오일 중의 60%, 0.102g)을 헥산으로 세척하고, 무수 DMF 5ml에 현탁시킨다. 메틸요오다이드(1.85mmol)을 가하고, 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 15ml에 붓고, 에테르(2×15ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 물(15ml)과 염수(15ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 목적하는 물질 0.179g을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-[1-메톡시카보닐-1-메틸-에탄설포닐]-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-[[1,1-디메틸에틸옥시)-카보닐]아미노-2-메틸프로판아미드
단계 A로부터의 중간체 0.179g의 용액에 디클로로메탄 1ml와 트리플루오로아세트산 1ml를 가하고, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 10% 탄산나트륨 수용액 10ml로 염기성으로 만든 다음, 디클로로메탄 2 × 10ml로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수(10ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 피페리딘 0.120g을 진한 오일로서 수득한다. 디클로메탄 5ml 중의 이러한 화합물 용액에 실시예 21의 단계 B에서 제조한 산 중간체 0.132g, HOBT 0.055g과 EDC 0.102g을 가하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 25ml로 희석하고, 0.05N HC/15ml와 중탄산 나트륨 포화용액(15ml)으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-아세톤(5 : 1)을 사용하여 실리카 겔 20g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.094g을 수득한다.
단계 C :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-[1-메톡시카보닐-1-메틸에탄설포닐]-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 C로부터의 중간체 0.094g의 용액을 디클로로메탄 1ml와 트리플루오로아세트산 1ml로 30분 동안 처리하고, 증발 건조시킨 다음, 에테르로 연마하여 목적하는 생성물 0.082g을 수득한다.
[실시예 39]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-3-아미노-3-메틸-부탄아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-3-아미노-3-메틸 부탄아미드
디클로로메탄 50ml 중의 1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로-[3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드[실시예 18의 단계 A(방법 1)에서 기술한 바와 같이 제조함] 1.14g의 현탁액에 N-메틸모르폴린 0.80ml, N-tBOC-D-트립토판 1.00g, HOBT 0.80g 및 EDC 1.20g을 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 100ml로 희석하고, 0.05N HCl 50ml와 포화 중탄산나트륨 용액 50ml로 세척한 다음, MgSO4로 건조 및 농축시킨다.
0℃에서 에틸 아세테이트 50ml 중의 상기 중간체의 용액을 2분 동안 HCl(가스상)로 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 무수 에테르( 50ml)를 가하고, 침전된 고체를 여과하여 수거한다. 수율은 1.44g이다.
디클로로메탄 30ml 중의 아민 하이드로클로라이드 0.86g에 N-메틸모르폴린 0.24ml, HOBT 0.36g, EDC 0.56g을 가하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 100ml로 희석하고, 0.05N HCl(50ml), 포화 NaHCO₃50ml로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-아세톤(5 : 1)을 사용하여 실리카 겔 20g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.74g을 수득한다.
0℃에서 에틸 아세테이트 5ml 중의 상기 중간체 0.74g의 용액에 2분 동안 무수 HCl 기체를 기포시키고, 30분 동안 교반한다. 에테르를 가하여 생성물을 완전히 침전시킨다. 고체를 여과하고, 질소하에서 에테르로 세척한 다음 건조시켜 목적 생성물 0.57g을 수득한다.
[실시예 40]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-[3-[2(R)-3-디하이드록실프로필]-아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-[3-[2(R)-3-디하이드록실프로필]-아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드
무수 메탄올 5ml 중의 실시예 39의 단계 B에서 수득한 화합물 0.30g의 용액에 무수 나트륨 아세테이트 1.5g, (R)-1.2-이소프로필리덴-글리세르알데하이드[참조 : Tetrahedron 1985. 41. 3117] 0.30g을 가하고, 1시간 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드의 THF 용액(1M 용액 8.7ml)를 가하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 20ml로 희석하고, 디클로로메탄(3×10ml)으로 추출한다. 합한 유기 물질을 포화 중탄산 나트륨 용액 (10ml)로 세척하고, K2CO3로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2-메탄올(98 : 2)를 사용하여 실리카 겔 10g으로 섬광 크로마토그래피하여 환원적으로 아민화된 생성물 0.146g을 수득한다.
단계 B :
상기 중간체 0.146g의 용액을 메탄올 3ml와 농염산 0.100ml에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체를 에테르로 세척한 다음 건조시켜 목적하는 물질 0.109g을 수득한다.
[실시예 41]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-[3-[2(R)-하이드록실프로필]-아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-[3-[2(R)-하이드록실프로필]-아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드
실시예 39의 단계 B로부터의 중간체 0.26g에 무수 메탄올 5ml, 무수 나트륨 아세테이트 1.5g, 새롭게 제조된 2(R)-(테트라하이드로피라닐)옥시-프로피온알데하이드 0.10g을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로 하이드라이드의 THF 용액(1M 용액 8.5ml)를 가하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 10ml로 희석하고, 디클로로메탄(2×15ml)으로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수(10ml)로 세척하고, K2CO3로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-메탄올(98 : 2)을 사용하여 실리카 겔 10g으로 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.219g을 수득한다.
상기 물질을 무수 메탄올 3ml 속에서 농염산 0.10ml와 함께 교반하고, 증발 건조시킨 다음, 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물 0.174g을 담황색 발포체로서 수득한다.
[실시예 42]
N-[1(R)-[[3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일]카보닐]-2-(페닐메톡시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A :
CH2Cl210ml 중의 실시예 19의 단계 B에서 기술한 바와 같이 제조한 산 중간체 0.165g에 3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H), 4'-피페리딘] 0.095g, HOBT 0.067g 및 EDC 0.110g을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl210ml에 붓고, 20% 수성 시트르산(5ml), 중탄산나트륨 포화 용액(5ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산-아세톤(3 : 1)을 사용하여 실리카 겔 10g으로 섬광 크로마토그래피하여 커플링된 생성물 0.234g을 수득한다.
CH2Cl21ml 중의 상기 중간체 0.024g의 용액에 트리플루오로아세트산 1.0ml를 가하고 실온에서 30분 동안 유지시킨다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물 21mg을 고체로서 수득한다.
[실시예 43]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
실시예 18에서 화합물의 제조를 위해 기술한 화학 밥법을 사용하여 2(R)-N-3급-부톡시-카보닐-5-페닐펜탄산 및 1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]표제 화합물을 제조한다.
C28H38N4O4S에 대한 FAS MS : MW
계산치 526.2
실측치m/e = (m+1)527.9
[실시예 44]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-페닐메틸티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-페닐메틸티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 18에서 화합물의 제조를 위해 기술한 화학 방법을 사용하여 시판되는 N-t-BOC-S-벤질-D-시스테인 및 1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조한다.
C27H36N4O4S2에 대한 FAB MS : MW
계산치 MW : 544.7
실측치 m/e = (m+1)548.5
[실시예 45]
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2'-피리도메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A :
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-하이드록시-카밤산 1.1-디메틸에틸 에스테르
실온에서 THF 2.5ml 중의 N-t-BOC-(D)-세린(56mg, 274mmol)의 용액에 1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드(실시예 18의 단계 A로부터 제조, 83mg, 0.274mmol), 트리에틸아민(45ml, 0.33mmol), HOBt(44mg, 0.33mmol)과 EDC(63mg, 0.33mmol)을 가한다. 3시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 MPLC(실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 112mg(90%)을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1-일)카보닐]-2-(2'-피리도메틸옥시)에틸]카밤산 1, 1-디메틸에틸 에스테르
THF 0.3ml중의 오일 부재 수소화나트륨(헥산 9mg, 0.21mmol로 3회 세척하여 수소화나트륨의 60% 오일 분산액으로부터 제조)에 DMF 0.3ml 중의 2-피콜릴 클로라이드(16mg, 0.1mmol)을 가한다. 5분 후, 단계 A로부터 수득한 중간체 (45mg,0.1mmol)을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하고 에테르로 희석한다. 에테르 층을 물(5X)과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 정제(예비-TLC, 실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트)후, 표제 화합물 16mg(29%)을 분리한다.
단계 C :
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2'-피리도메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 0.5ml 중의 단계 B로부터 수득한 중간체(16mg, 0.029mmol)의 용액을 실온에서 1/2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 클로로포름 1ml 중의 이러한 잔사의 용액에 t-부틸옥시카보닐-α-메틸알라닌(6.5mg, 0.032mmol). HOBt(4.3mg,0.032mmol) 트리에틸아민(10ml, 0.064mmol) 및 EDC(6mg,0.032mmol)을 가한다. 실온에서 12시간 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물과 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 예비-TLC(실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한다. 정제된 화합물을 농축시킨다. 잔사에 트리플루오로아세트산을 실온에서 가한다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(5.3mg)을 수득한다.
[실시예 46]
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2'-피리도티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A :
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2'-피리도티오)에틸]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
DMF 20ml 중의 오일 부재 수소화나트륨(600mg, 7.5mmol)의 현탁액에 DMF 20ml 중의 N-t-BOC-D-시스테인(1.2g, 5.4mmol)을 -10℃에서 가한다. 혼합물은 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한다. DMF 10ml 중의 2-브롬피리딘(0.514ml, 5.4mmol)의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 20시간 동안 80℃에서 가열한 후, 이러한 반응 혼합물에 CuI(1.03g, 5.4mmol)을 가하고, 동일한 온도에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5N 염산에 부은 다음, 에테르로 추출한다. 에테르 층을 셀라이트를 통해 여과하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 MPLC(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 10/1)에 의해 정제한다. 메틸렌 클로라이드 중의 정제된 화합물(170mg, 0.57mmol)에 1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드(실시예 18의 단계 A로부터 제조, 172mg,0.57mmol), 트리에틸 아민(95ml, 0.68mmol). HOBt(92mg, 0.68mmol) 및 EDC(130mg, 0.68mmol)을 가하고, 실시예 45의 단계 A에서 기술한 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물(310mg, 99%)을 수득한다.
단계 B :
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2'-피리도티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
TFA 탈보호 방법에 의해 단계 A로부터 수득한 중간체(290mg, 0.53mmol)로부터 제조하여 표제 화합물(102mg)을 수득한다.
[실시예 47]
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(사이클로헥실티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드트리플루오로아세테이트
단계 A :
N-t-BOC-사이클로헥실시스테인
THF 중의 사이클로헥실머캅탄(1ml, 8.18mmol)과 메틸 2-아세트아미도아크릴레이트(1.29g. 9mmol)의 용액에 실온에서 촉매량의 수소화나트륨을 가한다. 7일 후, 반응물을 농축시킨다. 6N 염산 20ml 중의 잔사의 용액을 4시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각시킨다. 생성된 용액을 12시간 동안 정치시키고, 여과한다. 고체를 진공하에서 건조시킨다. IN 수산화나트륨 용액(15ml) 중의 상기 염산의 혼합물에 1.4-디옥산 15ml 중의 디-t-부틸 디카보네이트(1.68g, 7.7mmol)을 가한다. 12시간 후, 혼합물을 0.5N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 농축시킨 후, 표제 화합물(2.23g)은 92%의 수율로 분리한다.
단계 B :
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(사이클로헥실티오)에틸]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 45의 단계 A에서 기술한 방법에 따라 단계 A로부터 수득한 중간체(303mg, 1.0mmol)로부터 제조하여 표제 화합물(420mg)을 76%의 수율로 수득한다.
단계 C :
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(사이클로헥실티오)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
트리플루오로아세트산 5ml 중의 단계 B로부터 수득한 중간체(420mg, 0.76mmol)의 용액을 실온에서 1/2시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 건조시킨다. 클로로포름 10ml 중의 상기 잔사의 용액에 t-부틸옥시카보닐-α-메틸알라닌(170mg,0.84mmol), HOBt(113mg, 0.84mmol), 트리에틸아민(116mg, 0.84mmol) 및 EDC(160mg, 0.84mmol)을 가한다. 실온에서 12시간 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물과 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 MPLC(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(430mg, 89%)을 수득한다.
단계 D :
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(사이클로헥실티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 0.5ml 중의 단계 C로부터 수득한 중간체(35mg, 0.055mmol)의 용액을 실온에서 1/2시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물(33mg)을 수득한다.
[실시예 48]
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(사이클로헥실설피닐)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
메탄올 1ml 중의 실시예 47의 단계 C로부터 수득한 중간체(35mg, 0.055mmol)의 용액에 실온에서 물 1ml 중의 과요오드산 나트륨을 가한다. 1시간 커플링시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 아황산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 트리플루오로아세트산 처리(실시예 47, 단계 D)에 의해 탈보호시켜 조 생성물을 수득하고, 예비-TLC(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄 = 10/1 /0.1)에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 에테르 중의 HCl로 사용하여 다시 산성으로 만들어 표제 화합물(21mg)을 수득한다.
[실시예 49]
N-[1(R,S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(사이클로헥실설포닐)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
메탄올 1ml 중의 실시예 47의 단계 C로부터 수득한 중간체(35mg, 0.055mmol)의 용액에 실온에서 물 1ml 중의 옥손을 가한다. 1시간 커플링시킨 후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 아황산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔사에 실시예 47의 단계 D에서 기술한 방법에 의해 트리플루오로아세트산을 가하여 조 생성물을 수득하고, 예비 -TLC(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄 = 10/1/0.1)에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 에테르 중의 HCl을 사용하여 다시 산성으로 만들어 표제 화합물(12mg)을 수득한다.
[실시예 50]
N-[1(R)-[스피로[벤조[b]티오펜-3(2H), 4'- 피페리딘]-1'-일 카보닐-2-인돌-3-일)에틸-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-하이드록시-4-메틸렌-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘
THF 150ml 중의 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(30g, 74mmol)의 현탁액/용액에 0℃에서 부틸리튬(2.5N,25.5ml,63.7mmol)을 서서히 가한다. 실온에서 1시간 교반시킨 후, THF 50ml 중의 N-t-BOC 보호된 4-피페리돈[문헌(참조 : Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene, John Wiley and Sons, NY. 1981)에 기술된 방법에 의해 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드로부터 제조]을 실온에서 반응 혼합물에 서서히 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 여과한다. 여액을 농축시키고, 정제(MPLC, 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)하여 위티그 생성물(7.9g)을 82%의 수율로 수득한다.
메틸렌 클로라이드 30ml 중의 셀레늄 디옥사이드/실리카 겔[참조 : Chem. lett. 1981, 1703)에 기술된 방법에 따라 제조]의 현탁액에 t-부틸 하이드로퍼옥사이드(1.23ml)를 가한다. 15분 후, 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 위티그 생성물(0.72g, 3.69mmol)을 가한다. 탁한 용액을 3시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 유기층을 섬광 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.41g)을 52%의 수율로 수득한다.
단계 B :
1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-클로로메틸-1,2,5,6-테트라 하이드로피리딘
단계 A로부터 수득한 중간체(400mg, 1.88mmol)을 벤젠 10ml에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(165ml,2.26mmol)을 가한 다음, 60℃로 25분 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 NaHCO3(수성)에 붓고, 에테르로 추출한다. 에테르 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(333mg,77%)을 수득한다.
단계 C :
1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[[2-브로모페닐)-티오]메틸-1,2,5,6-테트라 하이드로피리딘
단계 B로부터 수득한 중간체 (330mg, 1.43mmol)을 아세톤 10ml에 용해시키고, 탄산칼륨(390mg, 2.86mmol)와 2-브로모티오페놀(172ml, 1.43mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하고, 실리카 겔(100% 에테르)를 통해 여과한다. 유기층을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(460mg)을 84%의 수율로 수득한다.
단계 D :
1'-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-스피로[벤조[b]티오펜-3-(2H),y'-피페리딘
단계 C로부터 수득한 중간체(450mg, 1.17mmol)을 벤젠 60ml에 용해시키고, AIBN(10mg)과 트리부틸주석 하이드라이드(644ml, 2.39mmol)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 농축시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 반응 용액이 갈색으로 변할 때까지 브롬을 가한다. 실온에서 갈색 용액에 DBU(650ml)를 적가한다. 생성된 탁한 용액을 실리카 겔을 통해 여과하고, 에테르로 세척한다. 에테르 용액을 농축시키고 잔사를 방사상 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(157mg)을 43%의 수율로 수득한다.
단계 E :
N-[1(1R)-[스피로[벤조[b]티오펜-3(2H), y'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
TFA 0.5ml 중의 단계 D로부터 수득한 중간체(50mg, 0.164mmol)의 용액을 실온에서 1/2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔사를 클로로포름으로 희석하고, NaHCO3(수성)로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 유리 아민(32mg, 95%)을 수득한다. 클로로포름 1ml 중의 유리 아민(5.1mg, 0.025mmol)의 용액에 실시예 21의 단계 C로부터 수득한 중간체(9.2mg, 0.0246mmol), HOBt(4.0mg. 0.0295mmol) 및 EDC(5.6mg, 0.0295mmol)을 실온에서 가한다. 12시간 후, 반응물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 예비-TLC(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 무색 발포체(13mg, 94%)을 수득한다. 표제 화합물을 실시예 18의 단계 C에서 기술한 방법에 따라 무색 발포체로부터 수득한다.
[실시예 51]
단계 A :
1',2-디메틸스피로[이소인돌린-1-온-3,4'-피페리딘]
아르곤하의 0℃에서 DMF(50ml) 중의 2-메틸이소인돌린-1-온(1.47g, 10mmol, Aldrich Chemlcal Company로부터 시판)와 메클로르에트아민 하이드로클로라이드(2.9g, 15mmol)의 용액을 수소화칼륨(무기 오일 중의 35%, 4.5g, 40mmol)을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반한다. TLC(헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 반응 완결을 확인한다. 혼합물을 얼음에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트로 6회 추출한다. 합한 유기 추출물은 건조(Na2SO4)시키고, 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 중의 5 내지 10% 메탄올의 용매 구배를 사용하여 용출하면서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1.17g을 수득한다.
C14H18N2O에 대한 FAB-MS :
계산치 : 230
실측치 : 231(M+H).
단계 B :
2-메틸스피로 [이소인돌린-1-온-3,4'-피페리딘
디메틸화 처리를 문헌[참조 : Tidwell and Buchwald, J. Org. Chem. 1992, 57, 6380-6382]에 따라 수행한다. 0℃에서 1,2-디클로로에탄(10ml) 중의 단계 A로부터의 생성물(1.0g, 4.35mmol)의 교반 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.56ml, 5.2mmol)을 가하고, 혼합물은 20분 동안 교반한다. 메탄올(10ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 증발시키고, 클로로포름 중의 10 내지 20% NH4OH-MeOH(1 : 10)를 사용하여 용출하면서 섬광 컬럼 정제하여 생성물 0.63g을 수득한다.
C13H16N2O에 대한 EI MS：
계산치 : 216
실측치 : 301(M+, 5%), 216(M+), 185, 160
단계 C :
2-메틸스피로[이소인돌린-1-온-3.4'-피페리딘]-1'-카복실산,1,1-디메틸에틸 에스테르
DMF(2ml)중의 2-메틸이소인돌린-1-온(100mg)의 교반 용액에 아르곤하에 0℃에서 무기 오일 중의 과량의 KH를 가한다. 5분 후, 비스(2-브로모에틸) t-부틸 카바메이트(300mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 80℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 시키고, 증발시킨다. 잔사를 예비-TLC에 의해 헥산 중의 60% 에틸아세테이트로 용출하면서 정제하여 생성물 16mg을 수득한다.
C18H24N3O3에 대한 FAB-MS :
계산치 : 316
실측치 : 317(M + H, 100%)
단계 D :
2-메틸스피로[이소인돌린-1-온-3,4'-피페리딘]
단계 C로부터의 중간체(16mg)을 농축 HCl 및 MeOH로 실온에서 2시간 동안 처리하고, 증발시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
이러한 화합물의 모든 스펙트럼 데이터는 단계 B에서와 동일하다.
단계 E :
N-[1(R)-[(2-메틸스피로[이소인돌린-1-온-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2[[(1,1-디메틸에틸-옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드
화합물을 α(R)-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-아미노]-2,2-디메틸-1-옥소에틸]아미노]-1H-인돌-3-프로판산(25mg) 및 단계 B로부터의 생성물로부터 표준 펩타이드 커플링 기술에 따라 제조한다.
C33H41N5O5에 대한 FAB-MS :
계산치 : 587
실측치 : 588(M+H), 532, 488.
단계 F :
N-[1(R)-[(2-메틸스피로[이소인돌린-1-온-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미노 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 E의 생성물로부터 에틸 아세테이트 중의 HCl을 사용하여 제조한다.
C28H33N5O3에 대한 FAB-MS
계산치 : 471
실측치 : 472(M+H)
[실시예52]
N-[1(R)-[[1-[[[[[6-[[[4-아지도-2-하이드록시-5-요오드페닐]카보닐]아미노]-헥실]아미노]카보닐]메틸]설포닐]-2,3-디하이드로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일]카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
CH2Cl25ml 중의 시판되는 N-하이드록시석시이미딜-4-아지도-2-하이드록시-벤조에이트의 용액에 6-N-t-부톡시카보닐 -n-헥실아민 하이드로클로라이드 및 허니그의 염기 0.10ml를 가하고, 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 15g으로 크로마토그래피한다. 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출하여 아실화된 생성물 0.229g을 수득한다. 상기 물질 29mg에 THF 2ml, 0.01M 수성 NaOH 2ml, 요오드화칼륨 25mg을 가한다. 클로라민-T(15mg)을 가하고, 30분 동안 교반한다. 반응물을 티오황산나트륨 포화용액 2ml으로 급냉시키고, 0.05N HCl 5ml로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2×5ml)로 추출한다. 합한 유기 물질을 염수(5ml)로 세척하고, MgSO4로 건조 및 농축시킨다. 잔사(실리카 겔 5g)를 헥산-에테르(3 : 1)로 섬광 크로마토그래피하여 요오드화된 물질 26mg을 수득한다. N-tBOC의 탈보호를 에틸 아세테이트 중의 4M HCl을 사용하여 수행하여 하이드로클로라이드 21.4mg을 수득한다.
5ml의 CH2Cl2중의 이 물질의 용액에 실시예 33의 단계 A로부터의 산 중간체 49mg, NMM 0.016ml, HOBT 19.8mg 및 EDC 29mg을 가하고 18시간 교반시킨다. 반응물을 후처리하고 통상적인 방법으로 정제한다.
N-tBOC 그룹의 탈보호를 에틸 아세테이트 중의 4M HCl를 사용하여 다시 수행한다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다. 이러한 물질을 포화 NaHCO32ml에 용해시켜 염기성으로 만들고, CH2Cl2(2×3ml)로 추출한다. 합한 유기 물질은 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예53]
N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸설포닐)에틸]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸설포닐)-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸티오)에틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미드(실시예 44,단계 C)의 샘플 72mg을 메탄올 0.5ml에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시킨다. 교반하면서 물 0.5ml 중의 옥손(TM) 101mg의 용액을 가한다. 반응물을 수 시간에 걸쳐 TLC에 의해 실리카 겔 GF 플레이트 상에서 모니터링하고, 2 : 1 EtOAc : 헥산으로 전개시킨 다음, 2개 이상의 극성 스포트를 관찰하여 출발물질의 손실 시간 동안 성장시킨다. 출발 물질이 본질적으로 사라지는 경우, 반응 혼합물을 취해 질소 스트림 하에서 건조시키고, 잔사를 클로로 포름으로 추출한다. MgSO4로 건조시킨 추출물을 8×8×1000μ 실리카 겔 GF 플레이트 상에서 예비 TLC에 의해 처리하고, EtOAc : 헥산으로 전개시킨 다음, 2개의 밴드를 분리시킨다. 극성이 덜한 성분을 아니솔 0.5ml에 용해시키고, 빙욕에서 낵각시킨 다음, TFA 0.5ml로 처리한다. 반응을 중지시키고, 욕으로부터 제거한다. 30분 후, TFA의 벌크를 진공 흡입기로 제거하고, 남아있는 아니솔의 벌크를 질소 스트림하에서 증발시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고 1M K2HPO4와 함께 진탕시킨 다음, NaOH를 충분히 가하여 pH〉9로 만든다. 클로로포름을 제거하고, 수성 상을 클로로포름으로 수회 추출한 다음, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 검으로 농축시킨다. 실리카 겔 GF 플레이트 상에서 0.5 : 5 : 95 농축 NH4OH : MeOH : CHCl3로 예비 TLC하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다.
C27H36N4O6S2에 대한 분석 : 분자량
계산치 : 576.7
실측치 : m/e =(m+1)577.5
단계B :
N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸설포닐)-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드하이드로클로라이드
상기 단계 A로부터의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 위에서 기술한 표준 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 54]
2개의 N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸설피닐)-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 A :
N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸설포닐)-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드
실시예 53의 단계 A로부터의 극성이 더한 밴드를 위에서 기술한 TFA/아니솔탈차단 방법으로 처리하고, 동일한 예비 TLC 후처리를 수행하여, 2개의 밴드를 분리한다. 이는 기대되는 2개의 부분입체이성체성 설폭사이드에 상응한다. 극성이 덜한 부분입체이성체 :
C27H36N4O5S2에 대한 분석 : 분자량
계산치 : 560.7
실측치 : m/e =(M+1) 561.7
극성이 더한 부분입체이성체 :
C27H36N4O5S2에 대한 분석 : 분자량
계산치 : 560.7
실측치 : m/e =(M+1) 561.7
단계 B :
N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸설포닐)-에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 53의 단계 A에서 제조한 화합물에 대한 상기 단계 A로부터 분리한 화합물을 실시예 53의 단계 B로 대체시켜 수득한다.
[실시예 55]
N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 메실레이트
표제 화합물은 메탄 설폰산을 사용하여 실시예 18의 단계 C에서 수득한 유리 염기를 처리하여 수득한다. 표제 화합물은 에틸 아세테이트-에탄올-물로부터 재결정화하여 수득한다.
융점 = 166 내지 168℃
[실시예 56]
2,2,3a,4,6,6a-헥사하이드로-2-옥소-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4(S)-펜탄산-6-[[[[[1'-[[(29R)-[[2-아미노-2-메틸-1-옥소프로필]-아미노]-3-(페닐메틸옥시)-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일]설포닐]메틸]카보닐]아미노]헥실 에스테르 트리플루오로아세테이트
CH2Cl25ml 중의 실시예 33의 단계 A에서 제조한 중간체 0.108g의 용액에 6-아미노헥산올 20mg, HOBT 28mg 및 EDC 42mg을 가하고, 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl210ml로 희석하고, 0.5N HCl(5ml), 포화 수성 NaHCO3(5ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-아세톤(1 : 1)을 사용하여 섬광 크로마트그리피(10g 실리카 겔)에 의해 정제한다.
CH2Cl22ml 및 DMF 2ml 중의 상기 중간체 56.2mg에 비오틴 23mg, DMAP 14mg, EDC 28mg을 가하고, 18시간 동안 교반한다. 반응물을 통상의 방법으로 후처리한다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-아세톤(1 : 1)을 사용하여 실리카 겔 5g으로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 비오틴 접합체 22mg를 수득한다. N-tBOC 탈-보호를 CH2Cl2-TFA 속에서 수행하여 표제 화합물 18.9mg을 백색 고체로서 수득한다.

Claims (11)

  1. 일반식(1) 및 (2)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 개개의 부분입체이성질체.
    [일반식 1]
    [일반식 2]
    상기식에서, R1은 C1-C10알킬, 아릴, 아릴(C1-C6알킬), C3-C7사이클로알킬(C1-C6알킬), C1-C5알킬-K-C1-C5알킬, 아릴(C0-C5알킬)-K-(C1-C5알킬) 또는 C3-C7사이클로얄킬(C0-C5알킬)-K-(C1-C5알킬)인데, 여기서 K는 O, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2- 또는 -C≡C-이고, R2및 알킬 그룹은 1 내지 9개의 할로겐, S(O)mR2a, 1 내지 3개의 OR2a또는 C(O)OR2a에 의해 치환될 수 있고 아릴 그룹은 페닐, 페녹시, 할로페닐, 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 1 내지 3개의 할로겐, 1 내지 2개의 OR2, 메틸렌디옥시, S(O)mR2, 1 내지 2개의 CF3, OCF3, 니트로, N(R2)(R2), N(R2)C(O)R2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)S(O)2아릴 또는 N(R2)SO2R2에 의해 치환될 수 있고, R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬인데, 2개의 C1-C6알킬 그룹이 하나의 원자에 존재하는 경우, 이들은 결합하여 산소, 황 또는 NR2a(여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬이다)를 포함할 수 있는 C3-C8사이클릭 환을 형성할 수 있으며, R3a및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, OR2, 시아노, OCF3, 메틸렌디옥시, 니트로, S(O)mR2, CF3또는 C(O)OR2인데, R3a와 R3b가 오르토 배열로 존재하는 경우, 이들은 결합하여 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 C5내지 C8지방족 또는 방향족 환을 형성할 수 있고, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬인데, 이때 치환체는 1 내지 5개의 할로, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 C1-C10알카노일옥시, 1 내지 3개의 C1-C6알콕시, 페닐, 페녹시, 2-푸릴, C1-C6알콕시카보닐 또는 S(O)m(C1-C6알킬)일 수 있거나, R4와 R5는 함께 결합하여 -(CH2)rLa(CH2)s-[여기서, La는 C(R2)2, O, S(O)m또는 N(R2)(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다)이고, r 및 s는 독립적으로 1 내지 3이다]를 형성할 수 있으며, R6은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    [여기서, x 및 y는 독립적으로 0 내지 3이고, Z는 N-R2(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 0이며, R7및 R7a는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, OR2, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 치환된 C1-C6알킬인데, 치환체는 이미다졸릴, 페닐, 인돌릴, p-하이드록시페닐, OR2, 1 내지 3개의 플루오로, S(O)mR2, C(O)OR2, C3-C7사이클로알킬, N(R2)(R2) 또는 C(O)N(R2)(R2)이거나, R7및 R7a는 독립적으로 R4및 R5그룹 중의 하나 또는 둘 다와 결합하여 말단 질소와 R7및 R7a그룹 중의 알킬 부분 사이에 알킬렌브릿지(여기서, 브릿지는 탄소원자를 1 내지 5개 함유한다)를 형성할 수 있다]이며, B, D, E 및 F는 독립적으로 C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m또는 NR9인데 B, D, E 및 F중의 하나 또는 둘이 생략되어 5, 6 또는 7원 환을 제공할 수 있고, 단 B, D, E 및 F는, 나머지 B, D, E 및 F 그룹 중의 하나가 동시에 O, S(O)m또는 NR9인 경우에만 C(R8)(R10) 또는 C=O일 수 있고, B와 D 또는 D와 E는 함께 N=CR10- 또는 CR10=N일 수 있거나 B와 D 또는 D와 E는 함께 CR8=CR10일 수 있는데, 단 다른 B와 E 및 F 중의 하나는 동시에 O, S(O)m또는 NR9이고, 여기서 R8및 R10은 독립적으로 수소, R2, OR2, (CH2)q아릴, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)q아릴 또는 (CH2)q(1H-테트라졸-5-일)인데, 아릴은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로, 1 내지 2개의 C1-C8알킬, 1 내지 3개의 OR2또는 1 내지 2개의 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있고, R9는 R2, (CH2)q아릴, C(O)R2, C(O)(CH2)q아릴, SO2R2, SO2(CH2)q아릴, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q아릴, C(O)OR2, 1-H-테트라졸-5-일, SO3H, SO2NHC≡N, SO2N(R2)아릴 또는 SO2N(R2)(R2)인데, (CH2)q는 치환되지 않거나 1 내지 2개의 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있고, R2및 아릴은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 OR2a, O(CH2)q아릴, 1 내지 2개의 C(O)OR2a, 1 내지 2개의 C(O)O(CH2)q아릴, 1 내지 2개의 C(O)N(R2a)(R2a), 1 내지 2개의 C(O)N(R2a)(CH2)q아릴, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 C1-C4알킬, 1,2,4-트리아졸릴, 1-H-테트라졸-5-일, C(O)NHSO2R2a, S(O)mR2a, C(O)NHSO2(CH2)q아릴, SO2NHC≡N, SO2NHC(O)R2a, SO2NHC(O)(CH2)q아릴, N(R2)C(O)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)q아릴, N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)R2a, N(R2a)C(O)(CH2)q아릴, OC(O)N(R2a)(R2a), OC(O)N(R2a)(CH2)q아릴 또는 SO2(CH2)qCONH-(CH2)wNHC(O)R11(여기서, w는 2 내지 6이고, R11은 비오틴, 아릴, 또는 1 내지 2개의 OR2, 1 내지 2개의 할로겐, 아지도 또는 니트로에 의해 치환될 아릴이며, q는 0,1,2,3 또는 4이다)에 의해 치환될 수 있고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이며, G, H, I 및 J는 탄소, 질소, 황 또는 산소원자인데, 하나 이상은 헤테로 원자이고 G, H, I 및 J 중의 하나는 생략되어 5 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 환을 제공할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(3)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 개개의 부분입체이성질체.
    [일반식 3]
    상기식에서, R1은 C1-C10알킬, 아릴(C1-C4알킬), C3-C6사이클로알킬(C1-C4알킬), (C1-C4알킬)-K-(C1-C4알킬), 아릴(C0-C5알킬)-K-(C1-C4알킬) 또는 (C3-C7사이클로알킬)(C0-C5알킬)-K-(C1-C4알킬)인데, 여기서 K는 O, S(O)m, -CR2=CR2-, -C≡C- 또는 N(R2)C(O)이고, R2및 알킬 그룹은 1 내지 7개의 할로겐, S(O)mC1-C4알킬, OR2또는 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있으며 아릴 그룹은 C1-C4알킬, 1 내지 2개의 할로겐, 1 내지 2개의 OR2, CF3, OCF3, 메틸렌디옥시, S(O)mR2, SO2N(R2)(R2), N(R2)SO2R2또는 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있고, R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬인데, 2개의 C1-C6알킬 그룹이 하나의 원자에 존재하는 경우, 이들은 결합하여 산소, 황 및 NR2a(여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬이다) 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 C4-C6사이클릭 환을 형성할 수 있으며, R3a및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, OR2, 메틸렌디옥시, 니트로, S(O)mC1-C4알킬, CF3또는 C(O)OR2이며, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬[여기서, 치환체는 1 내지 5개의 할로, 1 내지 2개의 하이드록시, 1 내지 2개의 C1-C6알카노일옥시, 1 내지 2개의 C1-C6알킬옥시 또는 S(O)m(C1-C4알킬)일 수 있다]이고,
    [여기서, x 및 y는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, R7및 R7a는 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 치환된 C1-C4알킬인데, 여기서 치환체는 1 내지 3개의 플루오로, 이미다졸릴, 페닐, 인돌릴 또는 S(O)mC1-C4알킬C(O)OR2이거나, R7과 R7a는 독립적으로 R4및 R5그룹 중의 하나 또는 둘 다와 결합하여 말단 질소와 R7및 R7a그룹 중의 알킬 부분 사이에 알킬렌 브릿지(여기서, 브릿지는 탄소원자를 1 내지 3개 함유한다)를 형성할 수 있다]이며, B, D 및 F는 독립적으로 C(R8)(R10), C=O, O, S(O)m또는 NR9인데, B, D 및 F 중의 하나는 생략되어 5 또는 6원 환을 제공할 수 있고, 단 B, D 및 F 중의 하나는 나머지 B, D 및 F 그룹 중의 하나가 동시에 O, S(O)m또는 NR9인 경우에만 C(R8)(R10) 또는 C=O이고, 여기서 R8및 R10은 독립적으로 수소, R2, OR2, (CH2)q아릴, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)q아릴 또는 (CH2)q(1H-테트라졸-5-일)인데, 이때 아릴은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로, 1 내지 2개의 C1-C4알킬, 1 내지 3개의 OR2또는 1 내지 2개의 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있고, R9는 R2, (CH2)q아릴, C(O)R2, C(O)(CH2)q아릴, SO2R2, SO2(CH2)q아릴, C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)q아릴, 1-H-테트라졸-5-일, SO2NHC≡N, SO2N(R2)아릴 또는 SO2N(R2)(R2)인데, 이때 (CH2)q는 치환되지 않거나 1 내지 2개의 C1-C2알킬에 의해 치환될 수 있고, R2는 치환되지 않거나 1 내지 2개의 OR2a, O(CH2)q아릴, 1 내지 2개의 C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a, 1-H-테트라졸-5-일, C(O)NHSO2R2a, C(O)NHSO2(CH2)q아릴, N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a) 또는 N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)q아릴에 의해 치환될 수 있으며, 아릴은 치환되지 않거나 1 내지 2개의 OR2a, 1 내지 2개의 할로겐, 1 내지 2개의 C1-C4알킬, C(O)OR2a, 1-H-테트라졸-5-일, SO2(CH2)wCONH(CH2)wNHC(O)R11(여기서, w는 1 내지 6이며, R11은 비오틴, 아릴, 또는 1 내지 2개의 OR2, 1 내지 2개의 할로겐, 아지도 또는 니트로에 의해 치환된 아릴이다)에 의해 치환될 수 있고, m은 0, 1 또는 2이고, q는 0, 1, 2 또는 3이며 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 인돌릴, 티아졸릴 또는 피리미디닐이다.
  3. 제2항에 있어서, F가 존재하지 않는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 일반식(4)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 개개의 부분입체이성질체.
    상기식에서, R1은 C1-C10알킬, 아릴(C1-C4알킬), C5-C6사이클로알킬 (C1-C4알킬), (C1-C4)알킬-K-C1-C2알킬, 아릴(C0-C2알킬)-K-(C1-C2알킬) 또는 C3-C6사이클로알킬(C0-C2알킬)-K-(C1-C2알킬)인데, 여기서 K는 0 또는 S(O)m이고, 아릴 그룹은 1 내지 2개의 C1-C4알킬, 1 내지 2개의 할로겐, OR2, C(O)OR2, CF3또는 S(O)mR2에 의해 치환될 수 있으며, R2는 수소, C1-C4알킬 또는 사이클로 C3-C6알킬이며, 이때 2개의 C1-C4알킬이 하나의 원자에 존재하는 경우, 이들은 결합하여 헤테로 원자인 산소 또는 NR2a(여기서, R2a는 수소 또는 C1-C4알킬이다)를 포함할 수 있는 C5-C6사이클릭 환을 형성할 수 있고, R3a및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C(O)OR2, 하이드록시, C1-C4알콕시, S(O)mC1-C4알킬 또는 CF3이며, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 치환된 C1-C4알킬인데, 여기서 치환체는 1 내지 2개의 하이드록시 또는 S(O)m(C1-C3알킬)일 수 있고,[여기서, x는 0 또는 1이고, R7및 R7a는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이거나, R7과 R7a는 독립적으로 R4및 R5그룹 중의 하나 또는 둘 다와 결합하여 말달 질소와 R7및 R7a그룹 중의 알킬 부분 사이에 알킬렌 브릿지가 형성됨으로써 말단 질소를 함유하는 5 또는 6원 환을 형성할 수 있다]이며, B 및 D는 독립적으로 C(R8)(R10), C=O, O, S(O)m또는 NR9인데, 단 B 및 D 중의 하나는 B 및 D 중의 다른 하나가 O, S(O)m또는 NR9인 경우에만 C(R8)(R10) 또는 C=O이고, 여기서 R8및 R10은 독립적으로 수소, R2, OR2또는 (CH2)q아릴인데, 아릴은 치환되지 않거나 1 내지 2개의 할로, 1 내지 2개의 C1-C4알킬, OR2또는 1 내지 2개의 C(O)OR2에 의해 치환될 수 있고, R9는 C(O)R2, C(O)(CH2)q아릴, SO2R2, SO(CH2)q아릴, C(O)N(R2)(R2) 또는 C(O)N(R2)(CH2)q아릴인데, 이때 (CH2)q는 치환되지 않거나 1 내지 2개의 C1-C2알킬에 의해 치환될 수 있고, R2는 치환되지 않거나 1 내지 2개의 OR2a, O(CH2)q아릴, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a, 1-H-테트라졸-5-일, C(O)NHSO2R2a또는 N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a)에 의해 치환될 수 있으며, 아릴은 치환되지 않거나 1 내지 2개의 OR2a, 1 내지 2개의 할로겐, 1 내지 2개의 C1-C2알킬, C(O)OR2a, 1H-테트라졸-5-일, S(O)mR2a, 또는 SO2(CH2)qCONH(CH2)wNHC(O)R11(여기서, w는 2 내지 6이며, R11은 치환되지 않거나 비오틴, 아릴, 및 치환되지 않거나 1 내지 2개의 OR2, 1 내지 2개의 할로겐, 아지도 또는 니트로에 의해 치환된 아릴이다)에 의해 치환될 수 있고, m은 0, 1 또는 2이며, q는 0, 1, 2 또는 3이고 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 인돌릴, 티에닐 또는 테트라졸릴이다.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(5)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 개개의 부분입체이성질체,
    [일반식 5]
    상기식에서,
    로부터 선택되고, R3a는 H 또는 플루오로이며, D는 O, S, S(O)m, N(R2), NSO2(R2), NSO2(CH2)t아릴, NC(O)(R2), NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)qCOOR2, N-SO2(CH2)qC(O)-N(R2)(R2), N-SO2(C2)qC(O)-N(R2)(CH2)wOH.
    [일반식 6]
    인데, 이때 아릴은 1 내지 2개의 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나 피리딜이고, R2는 수소 또는 C1-C4알킬이며, m은 1 또는 2이고, t는 0, 1 또는 2이며, q는 1, 2 또는 3이고 w는 2 내지 6이다.
  6. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]2-아미노-2-메틸-프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄카보닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-벤젠설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-프로판아미드; N-[1(R)-[3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; N-[1(R)-[(2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로스피로[이소퀴놀린-4,4'-피레리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 메실레이트 염; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2',6'-디플루오로페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
    N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-페닐프로필]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-사이클로헥실프로필]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸]-2-아미노-2-메틸-프로판아미드; N-[1(R)-[1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1(2-에톡시카보닐)메틸설포닐스피도-[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드; 또는 N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1,1-디옥소스피로[3H-벤조티오펜-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물.
    [일반식 1a]
    상기식에서, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, A, B, D, E 및 F는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 일반식(4) 또는 (4a)의 화합물을 일반식
    의 화합물(여기서, R4, R5R5및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, L은 보호 그룹으로서, 후속적으로 제거된다)과 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 화합물을 제조하는 방법,
    [일반식 4]
    [일반식 4a]
    상기식에서, R1, R2, R3a, R3b, R6,B, D, E, F, G, H, I, J 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 일반식(2) 또는 (2a)의 화합물을 일반식(12) 또는 (12a)의 화합물과 반응시킴을 표함하여, 제1항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    [일반식 2]
    [일반식 2a]
    [일반식 12]
    [일반식 12a]
    상기식에서, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, A, B, D, E, F, G, H, I, J 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, L은 보호 그룹으로서, 후속적으로 제거된다.
  10. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 메실레이트 염.
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Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282166B6 (sk) * 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
CA2176140A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
AU3128195A (en) * 1994-07-20 1996-02-16 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
WO1997011697A1 (en) * 1995-09-26 1997-04-03 Merck & Co., Inc. 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone
US6028196A (en) * 1995-10-27 2000-02-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of a growth hormone secretagogue
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
EA199800337A1 (ru) * 1995-10-27 1998-10-29 Мерк Энд Ко., Инк. Способ получения гормона роста, усиливающего секрецию
CA2234817A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Mandana Asgharnejad Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
ATE334394T1 (de) 1995-12-13 2006-08-15 Merck & Co Inc Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1997022367A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Merck & Co., Inc. Radiolabeled growth hormone secretagogue
GB9601724D0 (en) * 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
AU2334097A (en) * 1996-03-21 1997-10-10 Merck & Co., Inc. 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
GB9612276D0 (en) * 1996-06-12 1996-08-14 Merck & Co Inc 4-Spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
US5804578A (en) * 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1997041878A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
EP0900086A4 (en) * 1996-05-07 2000-01-12 Merck & Co Inc IMPROVING THE SLEEP BY MEANS OF A SUBSTANCE PROMOTING THE SECRETION OF GROWTH HORMONES
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1998010653A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
EP0941115A1 (en) * 1996-11-05 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Use of growth hormone or a growth hormone secretagogue for promoting bone formation
WO1998025623A1 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating bone loss
AU5803398A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5962462A (en) * 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
AU7105498A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6117880A (en) * 1997-10-30 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
JP4382279B2 (ja) 1998-01-16 2009-12-09 サファイア セラピューティクス，インコーポレイティド 成長ホルモン放出特性を有する化合物
US6294534B1 (en) 1998-06-11 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2334551A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
EP1097170A1 (en) 1998-07-13 2001-05-09 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
CA2340095A1 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6194402B1 (en) 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
CA2377369A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
US20040266802A1 (en) * 1999-06-07 2004-12-30 Alain Calvet Tricyclic analgesics
US6420376B1 (en) * 1999-07-13 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
ES2248281T3 (es) * 2000-02-18 2006-03-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
CA2403631A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Brenda L. Palucki Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2403686C (en) 2000-03-23 2010-01-26 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
AU2001288285B2 (en) 2000-08-23 2005-09-29 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
WO2002076953A1 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
ES2316559T3 (es) 2001-04-18 2009-04-16 Euro-Celtique S.A. Compuestos espiroindeno y espiroindano.
US6911447B2 (en) * 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
ES2271557T3 (es) * 2002-04-09 2007-04-16 Eli Lilly And Company Secretagogos dipeptidicos de la hormona del crecimiento.
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US20040010010A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Ebetino Frank Hallock Melanocortin receptor ligands
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
US7132539B2 (en) * 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN1297557C (zh) * 2003-04-10 2007-01-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺环类模板化合物的制备
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
US20070123470A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-31 Wladimir Hogenhuis Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a growth hormone secretagogue
EP1682136A4 (en) 2003-11-04 2009-06-03 Elixir Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND CORRESPONDING USES THEREOF
GB0328906D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0328908D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
JP2007531739A (ja) * 2004-04-02 2007-11-08 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スルホンアミドおよびそれらの使用
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
AU2005277389A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
JP2008510728A (ja) 2004-08-19 2008-04-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
KR101285483B1 (ko) * 2004-10-28 2013-07-12 상꾜 가부시키가이샤 광학 활성 4,4-2치환 옥사졸리딘 유도체와 그 제조 방법
WO2006058303A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007076070A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080094964A (ko) * 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
KR20080098070A (ko) * 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
CN101092396B (zh) * 2006-06-20 2010-09-15 上海药明康德新药开发有限公司 螺[1,3-二氢茚-4'-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制备方法
JP2009542670A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
AU2007284548A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010501561A (ja) * 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JP5271917B2 (ja) * 2007-01-12 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション スピロクロマノン誘導体
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
US20100099640A1 (en) 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US7973162B2 (en) * 2007-10-03 2011-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2009061676A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2012012843A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 The University Of Queensland Modulators of protease activated receptors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
EP2736523A4 (en) * 2011-07-28 2015-10-28 Univ Queensland PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR MODULATORS
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
CN104853778A (zh) 2012-10-24 2015-08-19 第一三共株式会社 用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015054500A2 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US10093683B2 (en) 2014-04-22 2018-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
AU2018291163A1 (en) * 2017-06-30 2020-01-23 Quixgen, Inc. Novel spirolactone compounds
CA3090807A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
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KR950704346A (ko) 1995-11-20
FI952862A0 (fi) 1995-06-09
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FI952862A (fi) 1995-06-09
WO1994019367A1 (en) 1994-09-01

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