CZ151595A3 - Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ151595A3
CZ151595A3 CZ951515A CZ151595A CZ151595A3 CZ 151595 A3 CZ151595 A3 CZ 151595A3 CZ 951515 A CZ951515 A CZ 951515A CZ 151595 A CZ151595 A CZ 151595A CZ 151595 A3 CZ151595 A3 CZ 151595A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
carbon atoms
indene
alkyl
piperidine
Prior art date
Application number
CZ951515A
Other languages
English (en)
Inventor
Meng-Hsin Chen
David B R Johnston
Ravi P Nargund
Artur A Patchett
James R Tata
Lihu Yang
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CZ151595A3 publication Critical patent/CZ151595A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Spircpiperidir.cvé deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem.
Oblast techniky
ι fy
sáhem tšc růstovém
Vynález se týká spircpiperidir.cvých deri jejich výroby a farmaceutického prostředku s c látek, které jsou určeny pro zvýšení uvolňován hormonu.
Dosavadní stav techniky je vylučován hypofý-snu, které jsou na metacolické Dceř Růstový hormon, který se tvoří a zou stimuluje růst všech tkání v organi schopné růstu. Mimoto má růstový hormon dy v organismu následující základní úči ο- ηκν: Ι. zvyšuje rychlost tvorby bílkovin u všech buněk, 2. snižuje rychlost využívání uhlohydrátů ve všech buňkách organismu a 3. zvyšuje mobilizaci volných mastných kyselin a využití těchto kyselin k získání energie.
Nedostatek sekrece růstového hormonu může mít za následek různé poruchy, například trpaslictví.
Pro uvolnění růstového hormonu je známa celá řada postupů. Například chemické látky jako arginin L-3,4-dinydroxy-fenylalanin (L-DCPA), glukagon, vasopressin a hypoglykemie, vyvolaná insulinem, stejně jako některé činnosti nebo stavy, jako spánek nebo tělesná cvičení nepřímo způsobují uvolnění růstového hormonu tak, že nějakým způsobem působí na hypo-thalamus, pravděpodobně ve smyslu snížení sekrece somatosta-tinu nebo ve smyslu zvýšení nového známého faktoru, který 2 způsobuje uvolnění růstového hormonu, GRF, nebe jde neznámý endogenní hormon, způsobující toto uvolnění že jít c kombinaci všech těchto faktorů. o nějak nebo m.ů V případě, že je žádoucí zvýšit hladinu růstového hormonu, řeší se problém obvykle tak, že se podává exegerní růstový hormon nebo se podává GRF nebo peptidevé sloučeniny, které stimulují produkci a/nebo uvolnění růstového hormonu,
Ve všech těchto případech vyžaduje peptidová poloha podávaných látek jejich injekční podání. Zdrojem růstového hormonu byly zpočátku nypcfýzy ze zemřelých, které byly extrahovány. Takto získaný materiál byl velmi drahý a přitom bylo jeho získávání spojeno s rizikem přenosu různých onemocnění na příjemce růstového hormonu. V současné době je již k dispozici rekerft-bínantní růstový hormon, který toto riziko vylučuje, jde však stále ještě o velmi drahý produkt, který je nutno podávat injekčně nebo ve formě spreje do nesu.
Byly vyvinuty ještě další látky, které stimulují uvol není endogenního růstového hormonu, například peptidová sloučenina, příbuzná GRF nebo peptidy, popsané v US patentovém spoisu č. 4 411 890. Tyto peptidy jsou podstatně menší než molekula růstového hormonu, avšak stále ještě mohou být rož loženy různými proteázami. Tak jako tomu je u většiny pept:. dů, je jejich biologická dostupnost při perorálním podání nízká. Bylo by tedy zapotřebí nalézt látky nepeptidové pov^ hy, které by rovněž vyvolávaly uvolnění růstového hormonu a přitom byly stále v různých fyziologických prostředích, přičemž by bylo možno je podávat parenterálně, do nosu a tá· ké perorálně. Nalezení látek tohoto typu si klade vynález za úkol. :s tata yyr.a.ezu :s tata yyr.a.ezu X Z i Podstatu vynálezu r a^" sc^ccrcs** st* -> . * . e zna~e~ a sncc* no ^us* *£t uvcmeni pnrozenenc, ) r.cr.T.cnu. Tvto * atxv e SSK’"?! i růstového hormonu, e u lidí, kteří produkuj i příliš malé množství ustcveno ncrmcnu neoo vocichu, ^ cl.TvU w w... :řírodního na v = r · C. Λ . ie :no o: stimulace orocuKc vetší hospodářské zvíře. postatu vvnaiezu wvcn zaxť způsob výroby těchto látek a mimoto také farmaceutický prostředek, který uvedené látky obsahuje a je možno jej použít i jiných živočichů za účelem zvýše onu. V o růběhu ccoisu bude vvsvětí použití uvedených látek ke zvýšení sekrece růstového hormonu u člověka i u jinvch živočichů. , které tvoří podstat čími obecnými vzorci icve spircpiperiainove cerivaty, kter x a I jl
(I) - 4 znamená alkyl c 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, arylaikyl o 1 až 6 atomech uhlíku v aikyicvé části, cykioalkyl-alkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykioalkylové a 1 až až 5 atomech uhlíku v každé aikyicvé části, arylaikyl ti bo y xv- 0 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části-X-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylalky 1 c 3 až 7 atomecjh uhlíku v cykioalkylové a 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části-K-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, kde K zn mená 0, S(0) , N(R2)C(0), C(0)N(R2), 0C(0), C(0)0 ne -CR2=CR2- nebo -C=C-, přičemž R2 a alkylové skupiny mohou být dále substituovány 1 až 5 atomy halogenu, S(0) R, , 1 až 3 0R- nebo C(0)0Ro a arylové skuoín mohou být dále substituovány fenylovým zbytkem, feno skupinou, halogenfenylovým zbytkem, 1 až 3 alkylovými zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenju, 1 až 2 skupinami 0R2, methylendioxyskupinami nebo 5(°)Λ, 1 až 2 skupinami CF^, oCF^, nitroskupinami ,j řece n(r2)(r2), n(r2)c(o)r2, c(o)or2, c(o)n(r2)(r2), SOpN(Rp)(R?), N(R?)S(0)?-arylovou skupinou nebo n(r2)so2r2, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v případě, že se na jednom atomu nacházejí dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou být popřípadě spojeny za vzniku cyklického kruhu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě obsahujícího kyslík, síru nebo NR5 , znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R^a a R^k nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 0R2, kyanoskupinu, OCF^ methylendioxyskupinu, nitroskupinu, S(0) R, CF~ nebo ΓΠ w C(0)0R2 a v případě, že R^a a R3b jsou navzájem v poloze
A
w . * ‘w t uchou být spojeny za vzniku aliíazic \y Ái* a neb o crr.azi ckér.o kruhu o 5 až 3 azcuecn un-1 .<u , ccc říčadě sanuj í c í h o jeden něco dva b Λ ” A *** ~ S. * — γ -* Λ s .-;up ir.·.' 511 k , síra nebo dusík, ·*· A ·— ή · * l:.r znamenají atom. v ciíku. alkyl o — az 3 1 1 F-. " * "* Λ — ____ . * Λ w* t 5 U w C v — - C v CL. . v* CL — Λ. Z ^ i CL _ líku, v ně: mž substituenty nohou cýo 1 až o a z cm.u .oger.u, 1 až 3 hydrcxyskupir.y, i &*. O skupiny o 1 až 10 atomech uhlíku, o 1 až δ atomech uhlíku, íer.yl, alkcxykarbcnyl o 1 až 6 atomech uhlík části nebo S(0) -alkyl m o 1 až R. a R, soo 4 2 léčně tvoří skupinu L= znamená skupinu C(R p) 5, 0 , s nezávisle znamenaj í celé čís u v e c e ny vy z n ar*, znamená atom vodík; mech uhlíku. zr.amena kde j. az o =..<cxvs cxy-kuc ir.· v a_KOxyí \ uhlíku. 'V ; τ ( r\z Ί _ "‘2' rwa i γά’λλ V ' m 2 OJ o
Cvc nebo
i az ^ a <L
Ti CL 5V"v.iá neoo alkvicvv zcvme (CH2)x-C—(CH2). neoc Z-(CH2)x-C— (CH2)v R7a
ΪΛ O az o 6 Z znamená skupinu N-?>2 nebo 0, nssavis j.s znar.enaj i vcci.-c, a_.-<y* c λ a z c
“7 “ -7a ~~ -W.i.w v · · Uh i k , U *\ 2 Ϊ tucvarný alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, na němž s stituer.ty velí ze skupiny imidazclyl, íer.yl, indolý p-hydroxyfenyl, CR2, 1 až 3 atomy fluoru. 5íc;'_,R9, C( 0)0?·2, cykloaikyl o 3 až 7 atomech uhlíku, ΓJ(R^ ) nebo C(0)N(R9) (R2) nebe nohou být Ry a Ry.. spojeny závisle s jednou nebe oběma skuoinami R \ * * íD l\) kv · W — —' W*. D alkylenových můstků mezi koncovým aocmem dusíku a lovou částí skupin Ry nebo Rya, přičemž tyto mí obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, a^ y k it 3, D, Ξ ar nezávisle znamenají C(Rq)(R^q), 0, C=0, S(0), nebo NR0, přičemž jedna nebo dvě skupiny ve významu 3, D, Ξ nebo F mohou chybět za vzniku 5, 6 nebo 7- r.ého kruhu za předpokladu, že 3, D, Ξ a F mohou zn r.at skupinu C(Rg)(R^0) nebo C=0 pouze v případě, ž jeden ze zbývajících symbolů 3, D, Ξ a F znamená 0 c- mo- Λ10 S(0)m nebo NRg, přičemž 3 a D nebo D a Ξ mohou sp léčně tvořit skupinu N = CR.,q- nebo CR^q = N nebo
hou 3 a D nebo D a Ξ soolečně tvořit skuoinu CRc=C za předpokladu, že jeden ze zbývajících symbolů 3 3 nebo F současně znamenají 0, S(0) nebo NR_, m 9 10 ne záv isle znamenají vodí k, r2, (CH2 )q-=ryl, (CH 2} Q0Í *‘2; ’ (CH z\0{c H_) C u aryl, (CH2) ÓC(0)R-0 k (CH 2 ^ cCC (0)(C Hg ) t-aryl , (CH 2)q0C( 0) N ( R 2)(R2), (CH 2' oc G (0) N ( r2) tCH2>t -aryl , (CK2 ) C(0 q )R2, (CH 2J GC( 0) (CH 2 ^ t -aryl, (ch2 )qC(0) CR2, (ch2)oc(< -ar yl , ( C'J i C“2jq C(0 )n(r2) (R2), (CH2) qC(°) N(R.2)(CH (CH 2) qN( r2)(r 2 ^ ’ (ch2) qN(R2 ) (Rg ) , (CH2 ) S(0) R q m _ 2 \ e: (Cr
c C c:r t :;(R?) (CH2).-aryl, (< -:c (c( ch. ! 0'_ \ -· (Cr \ r* f *> ^ ; O \ ^ ,· 2 C Ό ' 2“2 ’ ( O, ,::hc(o)r2, (ch2)gso2h (CHp )„sc»::k< u — ;CHp)*-ary d u 1 — Ί ÍCHUqSO 2‘“‘w-*’? «-> VN * Λ Λ pina í ^ ~ \ u ». - ^ ή p λ λ η ^ ' n acě substí t u c v ár. a a z 2 £j.kv ic vými zbytky o i až 4 atc mech uhl ixu a r. arylová skupina jsou popřípadě substituovány i až 5 atomy uhlíku, 1 až 3 skupinami 0Rp„, C(0;GRp , C(0)C(CH») j.-aryl, 1 až 3 alkylovými zbvtky o 1 až - d υ atomech uhlíku, C(0)N(R,J(R,J, S0„N(R-)(R» ) , do. do. d do do S(0) R0 , N(R» )(R» ), 1 až 2 skuoinami CF„ nebo 1H-m <ia a 4 a * -tetrazol-5-yl, znamená skupinu Rp, (CHP) -aryl, C(0)R», C(0)(CHP)^- d d Q d d w -aryl, C(0)N(R2)(Rg), C(0)N(Rg)(CHg)t~aryl, C(0)0R2, C(0)0(CH2)t-aryl, S(0)gN(Rg)(Rg), SOpN(Rp)(CHg)t~ary 1 SO-R» nebo 30» (CH-) aryl, Dřičemž skuoina (CH»)^ je d d d d u * £ u popřípacě substituována 1 až 2 alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a skupiny R», (CH») a aryl jsou popřípadě substituovány 1 až 5 atomy halogenu, i až 3 skupinami 0Ro , C(0)0Ro , C(0)0(CHP)^-aryl, 1 až doi d 3. d w 1 N 2a' S(0)mR2a’ (RPJ(RO do do C(0)N(Rga)(Rga), S0gN(Rga; nebo 1 až 2 skupinami CF m znamená 0 až 2, n znamená 1 nebo 2, 0 znamená 0 až 3, t znamená 0 až 3 a G, H, I a J jsou atomy uhlíku, dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž alespoň jeden z nich je heteroatom, přičemž 1 alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, s jeden ze symbolů G, Η, I nebo J je popřípadě vynechá za vzniku hezerocykiického aromatického kruhu o 5 ne 6 atomech v kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diaster mery těchto sloučenin.
Ve svrchu uvedených strukturních vzorcích mají v prt hu přihlášky následující pojmy dále uvedený význam.
Alkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny s uvedenou délkou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující dvojné nebo trojné vazby. Jako příklady těchto skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, ísopropyl, butyl, sejk.-buty, terč.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, allyl, ethinyl, propenyl, butadienyl, hexenyl a podobně.
Alkoxyskupiny zahrnují skupiny s uvedenou délkou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž tyto skupiny mohou ; ještě obsahovat dvojné nebo trojné vazby. Jako příklady takových skupin je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, iso-propoxy-, butoxy-, isobutoxy-, terč.butoxy-, pentoxy-, iso-pentoxy-, hexoxy-, isohexoxy-, allyloxy-, 2-propinyloxy-, ; isobutenyloxy-, hexenyloxyskupiny a podobně.
Pod pojmem "halogen" se rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem "aryl" znamená fenyl a naftyl a aromatické zbytky s 5- nebo δ-člennými kruhy s 1 až 3 heteroatomy nebo kondenzované bicyklické kruhy s 5 nebo 6 atomy a 1 až 3 hetéfO-atomy ze skupiny dusík, síra nebo kyslík. Jako příklady h^te-rocyklických aromatických kruhů je možno uvést pyridinový thiofenový, furanový, benzothiofenový, tetrazolový, indolový» N-methylindolový, dihydroindolový, indazolový, N-formyl- _ α _ ' 0' . S.Z Ο jl c v ΚΓ svřenu i vysky ιΛ,/ symcc
' J I
se ;va: více r.ez jecncu. v ccrccc c * ae: i nevař. nez£.vis_e n s. vvzncLrr.
• i 9 s v m c c 1 u
Výhodné sloučeniny podle vynálezu je rnczr.o vyjádři obecným vzorcem III Η H 1 1 / C-N- -C—A- -N II 0 \ R«
c=o A i)
kde znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylaiky1 o 3 až 6 atomech uhlíku v cyklcalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl-K-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, aralalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části-K-alky1 o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cyklcaikyicvé části a C- až 5 atomech uhlíky v alkylcvé části-K-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, k1' o: j a X znamená 0, S(0) , -CR„=CR- nebo -C=C-, r.ebc R. z ΓΓι Cd — ^ m.ená skupinu N(R2)C(0), kde R^ a alkylcvé skupiny m hou být dále substituovány 1 až 7 atomy halogenu, 5 v 0kj i. o x a*. ~ <xuC:.;ecn uhxcku, az ~ am* 0R-, nebo C(0)CR2a a arylové skupiny jsou popřípadě su stitucvány 1 až 2 alky levými skupinami o 1 až 4 atche uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu, OE.,, OF,, CCF,,, methyl dioxyskupinami, S(O) Rp , S0.N(R )(R_ ) nebo U\ c. o. c dcx Ca. N<?'2a)S02R2a· znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v případě, že j jsou na jeden atom vázány dvě alkylově skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, jsou popřípadě spojeny za vzniku 4 až 6-členného kruhu, popřípadě obsahujícího kyslíjc, síru nebo skupinu NR2&, R2a znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
Rga a nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0R2, methylendioxy-skupinu, nitroskupinu, S(0)m-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF3 nebo C(0)0R2, R4 a R^ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou 1 až 5 atomů halogenu, 1 až 2 hydroxyskupiny, alkanoyloxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxý-skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo S(0)m-alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 " - znamena nesežerou ze sKusm — (CH2)-C—(CH2)y— R?a nebo -N(R2).(CH2)x -c —(CH2)y— R7a kde x a y nezávisle znamenají 0 až 3 a R„ a R„ nezávisle znamenají vodík, alkvl o 1 až 4 / / a atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž sub-stituenty jsou 1 až 3 atomy fluoru nebo imidazolyl, fe.nyl, indolyl, S(0)m~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, C(0)0Ro nebo R7 a R7 mohou být nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami a Rg za vzniku alky-lenových můstků o 1 až 3 atomech uhlíku mezi koncovým atomem dusíku a alkylevou částí skupin R^, nebo R^ , D a F nezávisle znamenají C(Rg)(Rlg) nebo C = 0, přičemž jeden ze symbolů B, D nebo F může chybět za vzniku 5 nebo 6-členného kruhu nebo mohou 3 a D společně tvoři, skupinu CRg=CR10 a tato skupina může být kondenzovány s benzenovým kruhem, přičemž ethylenové jednotky Rg a r1q jsou spojeny za vzniku fenylového kruhu, R.,n nezávisle znamenají vodík ÍC- ' ' 2'c ““ J " ’ 'i nr í- ' 5 2OU' " ’ “2 ’
•‘2’ (CH 2 C £ t (CH2)o0R2. (CH2)gC(0)0R2, (CH, (CH2) C(0)N(R?)(R2), (CH2;gC(C;N(H2)(CH.:_-aryl,
(CH_) N(R0)C(0}R0, (CH K0)_-aryl, o) (c )C(
*2 ; Q 2’ ‘2 c (CH2)aN(R2}C(0)(R2)(R5), (CH2)c.\’(R2)C(0:::(R2)(CH2)t-. -aryl, (CH2) .^(RgjSC^R,, ( CH, ; ,,Η í R, ) SC, ( CH, } ,,-aryl, (CH2) S(0)mR2, (CH2)“s(oyCH2)t-ařyl,“ (CH2 ) qS (0) fflN (H) CN, (CH2) Q'('1H-tet raze 1-5-yl) , (CH2 ) C(0)NHS02R2, (CH2)qC(0)HHS02(CH2)t-ary1, (CH2) S02NH(CH2)t-ary1, (CH,)cS02NKC(0)R,, (CHg) S02NHC(0)(CH2)t-aryl, přičemž skupiny (CHp)^ a (CH,) jsou popřípadě substituovány 1 až 2 alkylovýmí skupinami o 1 až 2 atomech uhlíku a skupina R, a arylo-vá skupina jsou popřípadě substituovány 1 až 2 atomy halogenu, 0R2a, C(0)0R2a, C(0)0(CH2)t~aryl, S(0)m-alkyl o 1 až 4 atoemeh uhlíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo lH-tetrazol-5-yl, m znamená číslo 0 až 2, q znamená číslo 0 až 3, t znamená číslo 1 až' 3 a arylovou skupinou je fenyl, naítyl, pyridyl, thienyl, furanyl indolyl, N-methylindolyl, thiazolyl nebo pyrimidinyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo-mery uvedených sloučenin.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce III, které neobsahují symbol F.
jeste vvr.ocr.e'si SKucinu slcuc
cvoří slcučsr.ir.v obecného vzorce IV Η H R4
Ri—C-Ň-C—A—NX 1 II \ C=0 i
kde R, znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, ary1alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl- alkyl o 5 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-K-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, arylalkyl o 0 až 2 atomech uhlíku v alkylové části-K- -alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, cyklcalkylaiky 1 o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 2 atomech uhlíku v alkylové části-K-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde K znamená 0 nebo S(0) , arylové skuoiny m jsou popřípadě dále substituovány 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, QR2, C(0)0R2, S(0) R„ nebo 1 až 3 atomy halogenu, m 2
1 “2 R
znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,: cyklcalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž v případě, že jsou na jeden atom vázány dva alkylcvé zbytky c jl až 4 atomech uhlíku, jsou popřípadě spojeny za vzniku 5 až 6-clenného kruhu, popřípadě obsahujícího kyslík nebo skuoinu NR_ , ά CL 2„ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, a R«. nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, w cl w U alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hycroxy skup inu, CÍOjORg, alkoxyskupir.u o 1 až 4 atomech uhlíku, S(0)m~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo CF,, R4 a Rg nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech; uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou 1 až 2 hydroxyskupiny nebo S(0) alkylcvé zbytky o jl m až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu I7 — (CHd-C— R?» \ kde x znamená 0 nebo 1 a
Ry a nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo mohou být skuDiny R„ a R„ ne-závisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami R4 a za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R_ nebo R„ za vzni 5 nebo 6-členných kruhů s obsahem koncového atomu dusíku, 5 ku 15 a D nezávisle znamenají skupinu C(RQ ) (· nebo O 3 a D mohou společně tvoříc skupinu CR„ =C?.. rv, ie z a v o s i6 z n .amen £J í vodí k, r2, (ch2 )q-aryl, Ί G~ !' c. “2 ’ (c:-;2 )=0( on 2)t-aryl, (C - ) c C(C)R„. a ’ . o cr2, (d:-:2 h C(0)C( 2 ' t aryl, / o vi r* i n s ·ν/ — \ ^ ^ Λ ^ \ V * * ^ I / ^ ~ \ O ,· . ^ y (R ' v 2' {CH„ y )j -aryl, (C- ' ^“2 ' N( R G ' ? ;C(C)R^. !)qK(a2 )C( 0) -aryl, (CHp ) N(R„ c u )C(0)N(R?)(R?). :)qN'sa )C(0) N(R2 )(CH2)t- aryl, (CH? ) *T(R p,Γ1 P 2' "2"?5 (CH2)qN(R2)S02(CH2)t'ary1, (CH2)qS(0)mR2' (^"2 ^ c ^ ^“'^‘hazol-S-yl) , (Ch'2 ) QC ( 0) NHS02R2 , (CH2 ) qC (0) NHS0o (CH,) +-aryl, (CH5‘) nS09NH (CH5 ) ,.~ary 1, 2 q (CH2)qS02NHC(0)R2, (CHg) SC>2NHC(0)(CHg)t~ary1, přičemž skupiny (CH9). a (CH?) jsou popřípadě substi- Í V k q tuovány 1 až 2 alkylovými zbytky o 1 až 2 atomech uhlíku a skupiny R2 a arylové skupiny jsou popřípadě substi tuovány 1 až 2 atomy halogenu, 0R2£, C(0)0R2£Í C(0)0(CK,)4.-aryl, S(0) R~ ,< alkylovými zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku nebo lH-tetrazol-5-ylovými zbytky, m znamená 0 až 2, q znamená 0 až 2, t znamená 0 až 2 a aryl je fenyl, pyridyl, indolyl, N-methylindolyl, pyrimidinyl nebo thienyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo-merv těchto sloučenin.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce V - 16
kde znamená některou ze skupin '
CHjCH; o ch2ch2ch2
o- ch2ch;
n^ch2ch2ch2 l3a
n^s-ch2
S-CH' F—\ V-CH2CH2CH2
znamená atom vodíku nebo fluoru, znamená některou ze skupin ^CH2, ^C=0, CH—(CH2)qOH , C(CH3)(CH2)qC(0)0R2, CH-(CH2)qC{0)0R2, CH(CH2)qC(0)N(R2)(R2) ,
N-N
CH(CH2)qC(0)NHS02R2 R2 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, q znamená 0, 1 nebe 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diaste-reomery těchto sloučenin. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu pro uvolnění růstového hormonu jsou následující látky: 18 1. .N- /1 (R)- / ( 2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,-'-piperidin/-! ' -al)karbonyl/-2-(lH-indcl-2-yl)ethyl/-2-aminc—2-me;:hylpro a n- arr.id, 2. N-/1(RS)-/(2,3-dihydrospirc/ΙΗ-inden-i,4 -piperidin/-1 --yl )karbonyl/-2- (5-f luor-lH-indcl-3-yl )ethyI/-2-anino-2--methylpropanamid, 3. N-/l(RS)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/--1 -y1)karbonyl/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-2-aníno-2-methyl-propanamid, 4. N-/l(RS)-/(2,3-dihydro-3(RS)-hydroxyspiro/lH-dinden-l,4 --piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(1H-indol-3-yl)ethyl/-2-amino--2-methylpropanamid, 5. N-/1 (R) -/ (2,3-dihydro-6-f luorspiro/lH-intíen-1,4'-pipeřití in/-l ' -yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methyl-propanamid, 6. N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lK-inden-l,4'-piperidin/-! '--yl)karbony11-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methyl-propanamid, 7. N-/1(H)—/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden-l,4"-piperidin/--1'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methyl-propanamid, 8. N-/l(R)-/(2,3-dihydro-3(RS)-hydroxyspiro-/lH-inden- -1,4'-piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/--2-amino-2-methylpropanamid, 9. N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- ; -l'-yl)karbonyl/-2-(2',6'-difluorfenylmethyloxy)ethyl/-2- i -amino-2-methylpropanamid, 1 1 N-/1(RS)-/(2,3-dihydro-3(RS)-hydroxyspiro/lH-inden- -1,4'-piperidin/-!'-yl)karbonyl/-3-fenylpropyl/-2-amino-2--methy1propanamid, dihydro-3-cxospiro/lH-inden-1, 4 " -piperidir. - c v k i o h e x y 1 / p r c p y 1 / - 2 - a m i n c - 2 - m e t h y 1 p r o o a r. 11. N-/1(3)-/(2, 0 -1 -yl)kartony1/ amid, -(RS )-hydroxyspiro / iH-ir.den-1,4'_ -3 - cykl chexvloropy 1 / - 2-a.mino-2 - 12. N-/1(R)-/(2,3-dihydro-3 -p iperidin/ -1-y 1) karbony 1 / -met hy 1 p r o p ar. amid, 13. I\!-/I(R)-/(2,3-dihydro-3-oxcspi ro/ IH-inden-l ,4 -piperidir 0 -1 -yl) karbony l/-4-f erylbuty l/-2-a.minc-2-me thy Ip rop arami d, 14. N-/l(R)-/(2,3-dihydro-3(RS)-hydroxyspiro/IH-inden-l, 4' --piperidin/-l“’-yl)karbony1/-4-fenylbutyl/-2-amino-2-methyl-propanamid, 16. kyselina 1" - /2 (R) - / (2-amino-2-methyl-l-oxopropy 1) amir.o/--3-(indol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'--piperidin/-3-karboxylová, 16. ethylester kyseliny l"-/2(R)-/(2-amino-2-niethyl-l-oxo-propyl)amino/-3-(indol-3-yl)-1-oxopropy1/-2,3-dihydrospiro-/IH-inden-l, A^piperidin-S-karbcxylové, 17. kyselina l,-/2(R)-/(2-amino-2-niethyl-l-oxopropyl)amino/--5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-Gihydrospiro-/lH-inden-l,4'-pipe-ridin/-3-karboxylová, 18.ethylester kyseliny 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methy1-1-oxopropy1) amino/-5-fenyl-l-oxcpentyl/-2,3-dihydrospiro/IH-inden-l,4'--piperidin/-3-karboxylcvé, 19. kyselina 1 *-/2(R)-/(2-amine-2-methy1-1-oxopropy1)amino/--3-(indol-3-yl)-1-oxopropy1/-2,3-dihydrospiro-/lH-inden- -1,4'-piperidin/-3-octová, 20. kyselina 1"-/2(R)-/(2-amino-2-methy1-1-oxopropy1)amino/--3-(indol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden- -1,4'-piperidin/-3(R)-octová, ) arr.ino
22. ethylester kyseliny 1 -/2 (R)-/( 2-ar.inc-propyl)aminc/-3-(indol-3-yl)-l-oxcpropyl/-2 /IH-inden-l,^'-piperidin/-3-octcvé, ncen- echvl-l-cxc-j hvcrosoirc- 23. ethylester kyseliny 1'-/2(R)-/(2-aninc-2-~e~hyl-l-oxo-: propyl) amino/-3- (indol-3-yl )-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro|-/lH-inden-1,4'-piperidin/-3(R)-octové, 24. ethylester kyseliny 1'-12(R)-/(2-amino-2-methy1-1-oxo-j propyl) amino/-3-( indol-3-yl )-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro:-/lH-inden-1,4*-piperidin/-3(S)-octové, 25. kyselina l'-/2)R)-/(2-amino-2-methyl-oxopropyi)amino/-: -3- (5-fluorindol-3-yl) -l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-ini-den-1,4-piperidin/-3-octová, 25. kyselina 1'-/2 (R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl 5 amino/--3-(5-fluorindol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/1H--inden-1,4-piperidin/-3(R)-octová, 27. kyselina l"-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/--3-(5-fluorindol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH--inden-1,4'-piperidin/-3(S)-octová, 28. ethylester kyseliny 1*-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo-propyl) amino/-3-( 5-f luorindol-3-yl )-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/ lH-inden-1,4' -piperidir./-3-octové , 29. ethylester kyseliny 1 ,-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropy amino/-3-(5-fluorindol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro-/lH-inden-1,4'-piperidin/-3(R)-octové, ·> 31. kyselina 1'-/2(R)-/(2-aninc-2-neohyl-l-cxcprcpyi)aninc/--3- ( íenylmeehexy)-l-oxcprcpyl/-2,3-dihydrcspiro/l;-:_ir.čen--1,4'-oiceridin/-2-cctcvá. _ / · :6Λ-Πν i •ργ 05"6Γ οχο— vl)-i-cxoc (S)-CC tcvé .r.cci- prcpyl; amine·/ -3-z-i iucr: soiro/lH-inden-1,-'-piperidin/ ethyi-i-cxc- 2“dihydro- 32. ethylester kyseliny 1 -/2 (R)-/( 2-arninc-2-prcpyl) amino/-3- (řenylrr.ethoxy) -l-oxoprcpyl/-2 ssiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové. 33. kyselina l'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-1-cxcprcpyl)-arcir.o/--2-(2,6-diíluorfenylmethoxy )-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro-/IH-inden-l,4'-piperidin/-3-octová, 34. ethylester kyseliny 1"-/2(R)-/ ( 2-amino-2-methyl-l-oxo-propyl)amino/-3-(2,6-diíluorfenylmethoxy)-l-oxopropyl/-2,3--dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové, 35 . kyselina 1' -/2 (R)-/ ( 2-amino-2-methyl-l-cxcprcpyl) amino/--3-(5-fluorindol-3-yl)-l-oxcpropyl/-2,3-dihydro-6-fíuor-spiro/lH-inder.-l, 4'-piperidin/-3-octová, 36. ethylester kyseliny l'-/2(R)-ú(2-amino-2-methyl-i_0xo-propyl)amino/-3-(5-fluorindol-3-yl)-l-oxoprcpyl/-2,3-di-hydro-6-fluorspiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové , 37. kyselina 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxcpropyl) amino/--5-f enyl-l-oxofer.yl/-2,3-dihydrcspiro/l.H-inden-1,4 -piperidin/--3-prcpanpví, 28. ethylester kyseliny i'-/2(R)-/(2-aninc-2-methyl-i_oxo-propyl)amino/-5-fenyl-l-oxofenyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-_1f4'-piperidin/-3-propionové, 39. kyselina 1'-/2 (R)-/( 2-aminc-2-rr.e th\ -5-fenyl-l-oxopenty 1/-2,3-dihydrospiro.· din/-3-cctová, nxcpropyl) ar, i no •oioer -cxopropyl)amino inder.-l, 4' -piper 4C . kyselina 1"-/2(R)-/(2-amino-2-methyl -Ξ-fenyl-l-oxcpentyl/-2,3-dihydrospiro/1 din/-3(S)-octová, 41. kyselina 1 '-/2(R)- /(2-aminc-2-iriethy 1-i-oxcprcpyl) amino/' -5-fenyl-l-oxopenty1/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4 -pipe-ridin/-3(R)-octová, 42. ethylester kyseliny l,-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo-propyl)amino/-5-fenyl-l-oxofenyl/-2,3-dinydrcspiro/lH-inden -1,4'-piperidin/-3-octové, 43. ethylester kyseliny l,-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo-. prcpyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH--inden-1, 4'-piperidin/-3(S)-octov'é, 44. ethylester kyseliny 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo4 propyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/1H--inden-1,4'-piperidin/-3(R)-octové, 45. N-ethyl-1/2(R)—/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/--5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/IH-inden-l,4*-piperi din/-3-acetamid, 45. N-ethyl-1*-/2(R)-/(2-amino-2-methy1-1-oxopropyl)amino/ -5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/IH-inden-l,4'-pipe-ridin/-3(S)-acetamid, 47. N-ethyl-1"-/2(R)-/(2-amino-2-methy 1-1-oxopropyl)amino/--5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piper i din/-3-acetamid, 48. l'-/2(R)-/(2-amino-2-methy1-1-oxopropyl)amino/-5-fenyl- -1-oxofenyl/-2,3-dihydro-6-fluorspiro/IH-inden-l,4'-piperi - din/-3-octová kyselina,
51. ethylester kyseliny 1 -/2(R)-/(2-anir.c-2-me prcpyl) amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydros -1,4 -piperidi.o/-3-propanové,
ropyl)amine/-rspiro/1H- ivé diastereo-slcučenin. látek tax, podle vyná- 52. kyselina 1'-/2(R)—/(2-amino-2-methy1-1-cxcp -3- ( indol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydro-6-fluo -inden-1,4"-piperidin/-3-octová, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotí mery (v případě že nejsou specifikovány) těchto Dále budou uvedeny příklady jednotlivých aby byla zřejmá použitá nomenklatura sloučenin lezu:
N-/l(R)-/(2,3-dihydrospiro/1H-inden-1,4 -piperi -y 1)karbony1/-2-(lH-indol-3-y1)ethyl/-3-amine-í amid din/-1"--methylbutan- 24
N-/1 (R)-/(2,2-dihydrospiro/lK-inden-l,4'-p karbonyl/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-3-//2(R) amino/-3-methylbutanamid peridinZ-l^-ylI- 3-dihydroxyprcpyl/
N-/1 (R) - / (3,4-dihydrospiro/l(2H)-naftalen-1,4*-piperidin/- -1 -yl) karbony 1/-2-( indol-3-yl) ethyl/-N'-/3 (R)-piperidinyl močovina -
N-/l(R)-/(2,3-dihydro-3(RS)-hydroxyspiro/lH-inden-1,4 --piperidin/-l"-yl)karbonyl/-4-fenylbuty l/-2-aminc-2-methyl propanamid
kyselina l"-/2(R)-/(2-amino-2-methy1-1-oxocropy1)amino/-3-- ( 5-f luorindol-3-y 1) -1-oxoprcpyl/-2,3-dihydrospiro/ IH-ir.de -1,4"-piperidin/-3-octová
N-ethyl-l'-/2 (R)-/ (2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/-3-- (íenylmethcxy )-l-oxopropyl/-2,3-dihydro-6-fluorspíro/1K- i -inden-1,4'-píperidin/-3-prcpanamid V průběhu přihlášky jsou použity následující zkratky: BOC terč.butyloxykarbonyl BOCON 2-(terč .butoxykarbonylamino)-2-fenylacetonitril BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát CBZ benzyloxykarbonyl DCC dicyklohexylkarbodiimid DIBALH diiscbutylaluminiumhydrid DMF N,N-dimethylformaraid EDC 1- (3-dimethylamincpropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochlorid FA3-MS hmotová spektrometrie s bombardováním rychlými atomy GHRP peptid, uvolňující růstový hormon HOBT hydroxybenztriazol LAH lithiumaluminiumhydrid HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie MHz megahertz MPLC strednětlaká kapalinová chromatografie NMM N-methylmorfolin ;»ihT. nukleární magnetická reser. = - £ 0 PLC orecarativrí chrcmatczrafi e r.a vrstvě **> r* z""» T V-/ py r i d i n i um.oh 1 c rc h r c rr, ar. Ser serin kyselina triflucroctevá T-“ t e t r a h y d r c f u r an TLC chrcmatografie na ter.ké vr štve 'IMS t e t rame thy1si 1an Sloučeniny podle vynálezu obsahu’í ne i ječen :rec asymetrie, jak je označeno hvězdičkou ve strukturních vzorcích I a II. Další středy asymetrie mohou být v molekule přítomny v závislosti na povaze různých substituentů. Přítomnost každého středu asymetrie vyvolá tvorbu dvou optických iscmerů, přičemž tyto isomery, oddělené, čisté nebo částečně čištěné a jejich racemické směsi nebo směsi diasterecmerů rovněž spadají do oberu vynálezu. V případě, středu asymetrie, který je označen hvězdičkou, bylo prokázáno, že jeden z isomerů je výhodnější, absolutní stereochemie tohoto účinnějšího iso-meru a tedy výhodného isomeru je vyjádřena obecným vzorcem la. Tato výhodná absolutní konfigurace platí pro obecné vzorce I i II. V případě, že znamená atom vodíku, odpovídá konfigurace středu asymetrie konfiguraci v D-aminckyselině. Tato skutečnost se označuje obvykle jako R-konfigurace, přestože se toto označení může měnit v závislosti na významu symbolu a R2, takže zásadně může dojít ke konfiguraci R i S. mTOawuarH?Kra®:ío":r·?"· .^^Kv^w.vj-ívív;..·. ·>·<- - 28 - mTOawuarH?Kra®:ío":r·?"· .^^Kv^w.vj-ívív;..·. ·>·<- - 28 - R2 ?β S*4 J \
RrC —N-C-A-N II O
c=o I
3a la
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle izolují ve íci-š farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vytvořených například při použití anorganických nebo organ4ckýc: kyselin. Příkladem takových kyselin mohou býz kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravenčí, octový, triflucroctová, propionová, maleinová, jantarová, malonová, methansulfonová a podobně. Mimoto je možno izolovat některé sloučeniny, obsahující kyselou funkci, například karbcxyJLo-vou skupinu ve formě solí s anorganickými anionty, například jde o seli sodné, draselné, lithné, vápenaté, hořečnaté a podobně, je však možno vytvořit také soli s organickými bázemi .
Sloučeniny obecného vzorce I a II podle vynálezu jje možno připravit postupně nebo konvergentním postupem. Způsoby, jimiž je možno uvedené látky získat, budou pro postupný způsob uvedeny v následujících reakčních schématech.
Chráněné deriváty aminokyselin vm y - * y e ^ h bezne cc c a v any ve i o r m e , κ á e L je například skupina 5CC nebo CBZ.
'SOU ..i no.-d ir.nou sKUpir.cu mraneré certva-
Kyselin vzorce 1
V s uupu, uvecer.ych v literatuře. Rada se-" ^cnioeridinů a spirc — azepmu (n = 2) obecného vzorce 2 a 2a i sou lácky, které jsou z literatury známé a mchcu být derivatizcvár.y na íer.y-lové nebo neteroarylevé skupině známými postupy, jako halc-genaci, nitrací, sulfonylací a podobně. Různé spiropiperi-di.ncvé a spiroazepinové deriváty, sub se i cuc váné na řenylové nebo heteroarylevé skupině je také možno připravit při použití postupů, uvedených v následujících publikacích, přičemž jako meziprodukty se užijí sloučeniny, substituované na fenylové nebo heteroarylové skupině. Ve schemtatech, která následují za schématem 1 jsou syntetické postupy znázorněny pouze při použití spiropiperidinových derivátů, je však zřejmé, že popsané přeměny je možno uskutečnit také v sériích vyšších hcmclogů za vzniku sloučenin obecného vzorce I a II, v nichž n = 2.
Meziprodukty obecných vzorců 3 a 3a je možno syntetizovat způsobem, popsaným ve schématu 1. Vazba spiropiperidinových sloučenin obecných vzorců 2. a 2a na chráněné aminokyseliny vzorce 1, kde L je vhodná ochranná skupina se provádí běžně v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu v přítomnosti vazných činidel, například DCC nebo EDC a v přítomnosti HOBT. Vazbu je možno uskutečnit také při použití vazného reakčního činidla typu BO? v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu. Nežádoucí vedlejší produkty je možno odstranit současně s čištěním meziproduktů pomocí chro-matografie na silikagelu, zejména se užívá rychlá chromato-grafie podle publikace W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923, MPLC nebo preparativní TLC.
Schéma 1 30
Schéma 1 30
fj*6 -j—N—L COOH 1
Ri 3a R3b Přeměna sloučenin 3 a 3a na meziprodukty 4 a 4a rrjůže být uskutečněna podle schématu 2. Be.nzyloxykarbonylové skupiny je možno odstranit řadou postupů, které jsou v obqru známy, například katalytickou hydrogenací působením voqíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia nebo platiny v protickém rozpouštědle, jako methanclu. Tam, kde není r^cžno použít katalytickou hydrogenací vzhledem k přítomnosti calsoch pczer.ciaine reaktivních lunkcr. benzyloxykarbcnylcvé skupiny odstranit brcrr.ovccíku v kyselině octové. Ochranz r.o odstranit v rozpouštědle, jako rr.eth; metr. ar. clu c Cisco erozi silné kvselirv, rovcdíkové nebo trií"lucroctové . Pcdr.ínl-nýoh ochranných skupin, které nohou bý-nalézt v publikaci Greene T., Wuts ?. { in Crgar.ic Synthesis, John Wiley and Ξ; N Y 1S S1.
U SXUZ1ZU .lev/ :ork,
Schéma 2
‘3a 10 15 20
‘3a
3a
R 25
Meziprodukty obecného vzorce 5 a 5c. v nichž A znamená methylenovou nebo substituovanou methylenovou skupinu, je možno připravit podle schématu 2 vazbou meziproduktů obecného vzorce 4 nebo 4a na aminokyseliny vzorce 6, opět v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu při použití vazného činidla, například EDO nebe DCC v přítomnosti KCBT Aminokyseliny vzorce 6 jsou známé nebo je možno je snadno připravit známými postupy. Vazbu je možno také uskutečnit při použití vazného činidla typu BCP v inertním rozpouštědle například dichlormethanu. Také v případě, že R^ nebo znamená atom vodíku, je možno použít v průběhu vazné reakce apii nokyseliny obecného vzorce 7, v nichž L znamená ochrannou skupinu ve svrchu uvedeném významu, čímž se získají sloučeni ny 5a a 5c. Odstranění ochranných skupin ze sloučenin 5a j a 5c, v nichž L znamená ochrannou skupinu, je možno uskutečnit za známých podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce I a II, v nichž R4 a/nebo R_ znamená atom vodíku, je možno dále zpracovávat na nové sloučeniny obecného vzorce I a II (výhodným postranním řetězcem R7 je CH^-CH(OH)-C^X, kde λ je atom vodíku nebo OHI), tyto látky jsou substituovány na aminoskupině tak, jak je j znázorněno ve schématu 4. Reduktivní aminace sloučenin obecného vzorce I a II působením aldehydu se provádí za známýc podmínek, je například možno použít katalytickou hydrogenaci působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny, paladia nebo niklu nebo působením chemických redukčních činidel, jako je kyanohydroborát sodný v inertním rozpouštědle jako methanolu nebo ethanolu. Obdobnou přeměnu je také možno uskutečnit přes otevření epoxidového kruhu.
Schéma 3 R2 R5 9 R, R.—!—N—C-A—N nebo L' P*i—r-N-H CO i
*R^ r4 HOOC-A-Ň-R 6
CO I
5 a 5a (R5= Rp Rg O \ά r it nebo R, L) HOOC-A-N-L 7
R
N-C-A-N
R / R
nebo L
CO I
‘3a
1”T CO I
3a (R5=L)
Schéma 4 34 Rp R« O r i 0 n
R2 R« O Γ I II
•N-C-A-N
•N-C-A-N /
CO I
CO I R«
reduktivní aminace nebo otevření epoxidu
'3a kde R^ a/nebo je alkyl o- 1 az 6 á*t. uhlíku, popr. substituovaný 9* ·?« ff ,R4 R,—j—N-C-A-N 9° \
Rp Rs O * 18 ii R,
N-C-A-N
CO R5
|| kde R4 a/nebo R5 je alkyl o 1 az 6 at.uhlíku, popr. substituovaný
Sloučeniny vzorce I a II, v nichž A znanena. a M; ?.2 }(CHj ; z-C!?._)(?._a; (CH2 !y Je *ežr.e připraví-; za:u 5 reakcí sloučenin a r.ebc -a s reakčr.ír.i činib X je snadno cdszšpicelné skupina, jako Cl, Ξ r, I, i: do reakce s i vzorce 9 v ineroním rczpoušoědle, jako 1,2-iiohlore V případě, že R„ nebo R- v prcdukzu je vodík, budou 8 a 9 czabřena cdšzěoicelncu ochrannou skuzincu L rn ii.nv .
Schéma 5
O R' R: X-^N- (CH2)x“]— (C H2)yN. R7a R< 8 nebo nebo i7 / 0=C=N—(CH2)x-j—(CHj)yN R7a R, 11 \ R, o -
Sloučeniny obecného vzorce I mcžr.c připravit také konvergentním pcpsár.cv re akčních schématech li, a II podle vynálezu je způsobem, tak jak bude 12 a 12.
Chráněná deriváty aminokyselin vzorce II jsou v řadě případů běžně dostupné, v těchto sloučeninách Ά znamená methyl-, ethyl- nebo benzyiesterovcu skupinu. Další cbdc: způsobem chráněné aminokyseliny je mcžr.c získat klasickými postupy, které jsou v oboru běžně znány. Některé z těchto metod zahrnují reakci chráněné aminokyseliny s diazoalkanem a odstranění ochranné skupiny L, reakci aminokyseliny s příslušným alkoholem v přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfonové. Syntetické postupy, vhodné pro přípravu nových aminokyselin jsou popsány v následujících schématech 1^, 15 a 16. možno připra-eční vazba, L znamená , ve schématu nebo 11a přizpůsoben , pc-
Meziprodukty obecného vzorce 11 a 11a je vit způsobem podle schématu 6 tak, že se uskut aminů 10 na aminokyseliny 6 a/nebo 7, v nichž ochrannou skupinu, tak jak bylo popsáno svrchu 3. V případě, že je ve sloučeninách vzorce II tomna vazba typu močoviny, je možno ji zavést psaným ve schématu 5.
Schéma 6
Ba Bs V4 hooc-a-n-r5 Rr i ώ i ' ii i —j—N—C~A—N—n5 1 6 COOM 1 N-H COOM 10 + nebo 11 R2 R« 0 R4 HOOC-A-N-L 7 Rr I 2 i 5 ti t 4 —j—N-C-A—N —L COOM na ^θse'"'•-i ccec*'1 r.y obecného vzcrce 12 nebo 12a, ial uskutečnit celou řadou pcstuců, kter jak je pcpsár.c v následující r.c r.s "ip.v2. s ~ cθ rv s. 3 ·^·? * λ « — a xidu lichr.éhc v erotickém ro vcdy a methar.clu. Odstranění r.c uskutečnit celou řadou re hydrcgenací v pří cennosti ka paladia v erotickém rozocušt trií er.y li osíinpaladium v přítomnosti kyseliny 2-erhy 1hexaneyé postup je možno provádět v řadě rozpouštědel včetr.e ethyl- ’ - acetátu a di c h 1 o rme th ar.u, jak bylo pcpsár.c v J. Crg. Che.n. , 1SS 2, 42, 537. Schéma V ~ ^ ^ o 1 * Γ "i a, jako os zipreduk ty, je možno Ú ^ — 0 *+ 0 * sou v ob eru známv, : schématu 7. Je na příklad než- hydrolyzo 3 ** s — 01 c c cením hvdrc- pcuštedle, napříkl ad ve směsi benzylové skupiny je mimoto než- .uktivních postupů, například alyzátoru na bázi platiny nebe dle, napři klad met hanolu. AIly1- .lyzátorem, Veze rvm je tetrakis-
^2^5 0 Ba 1 11 1 R.—j—N-C -A—N-R5 COOH R2 o r4
R 1*1 11 1
-j—n-c-a-n-r5 COOM 11 12
R2 R, O • 1 3 II
Ro Rs O Rá 1 I 0 II 1 4 T-N-C-A-N-L
Fv
R
•N-C-A
COOH COOM 11a 12a zpracovávat 5 c a 5 c t ak, bu spiropipe-vzorce 12 nebe
Kyseliny vzorce 12 nebo 12a je pak mcžr.o na sloučeniny vzorce 5 a 5a nebo na sloučeniny jak bude popsáno v následujícím schématu S. Va ridinových sloučenin vzorců 2 a 2a na kyseliny 8 12a, v nichž L znamená vhcdncu ochrannou skupinu, je mcžncj uskutečnit v inertním rozpouštědle, například dichlcrmethah při použití vazného reakčního činidla, například dicyklohei-xylkarbcdiimidu, DCC nebo I1C v přítomnosti 1-hydroxybenz-; triazolu, Κ0ΞΤ. Je také možno postupovat tak, že se vazba uskuteční s použitím vazného reakčního činidla například ty pu benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino) fcsfoniumhexafluo fosfátu, BOP, v inertním rozpouštědle, například dichlormez nu. Přeměnu sloučenin 5a a 5c na produkty vzorce I a II je možno uskutečnit odstraněním ochranné skupiny L. V případě, že R4 a/nebo R_ znamenají atom vodíku, je popřípadě mošno na atom dusíku navázat substituované alkylové skupiny, tak jak bylo popsáno ve schématu 4. Příprava oxygenovaných spiroindanylových meziproduktů je znázorněna ve schématu 9. Působením hydroborétu na chráněný spircinden vzorce 13 s následným oxídativním zpracováním působením pyridiniumchlorchromanu se získá spiroindanon vzorce 14. Ochranná skupina L na aminoskupině, například terč.butoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová skupina sje odstraní v kyselém prostředí a/nebo za redukčních podmínek za vzniku spircindanonu vzorce 15, který je pak mošno za- j členit do sloučenin podle vynálezu způsobem, podrobně uve-; děným ve schématech 1 a 8 při použití meziproduktů 2 a 2a. ς
•N-C-A-N / R.
COOH r2 r6 o Rť 12
3a H ,N. \ Rt
nebo L
R2 Rr o I 6 I σ II R^—|—N-C-A-N—L COOH 12a R2 ^6 O r i π
R
B I D R.
•N-C-A-N / 4
R
5 nebo L
R 3b 2a
CO
3a
Alkylace v poloze alfa na keton spircindancncvéhc .meziproduktu se snadno provádí při použití celé řady baží a alkylačních činidel. Je například možno zpracovávat sloučeninu vzorce 14 přebytkem nydridu sodíku v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofurar.u a pak přebytkem methyljc-didu za vzniku sloučeniny vzorce 15.
Spiroindanové meziprodukty s obsahem hydroxylcvých s\ib-stituentů se snadno připraví ze spiroindanonu vzorce 14. Redukci ketonu je možno uskutečnit redukčními činidly, například hydroborátem sodným. Pak je možno odstranit ochrannou skupinu L svrchu uvedeným způsobem a výsledný hydroxyspiroindan je možno použít podle reakčních schémat 1 a 8. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují hydroxyspirointíanovou funkci, je také možno získat ze sloučenin podle vynálezu s obsahem spirc-indanonové skupiny redukcí ketonu v konečném stupni postupu.
Chirální hydroxyspiroindanove sloučeniny je možno připravit známými postupy včetně použití chirálních redukčních činidel, například (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H--pyrrolo/1,2-c//l,3,2/oxazaborolu podle publikace Corey a j další, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5551. Absolutní stereo-chemii získaných látek je možno určit celou řadou postupů, jako jsou krystalografie krystalických derivátů pomocí rtg---záření. Působením Mosherovy kyseliny je rovněž možno získat vhodné deriváty. Alkylace a acylace hydroxyspiroindanui vzorce 18 se snadno provádí v přítomnosti baze působením příslušného alkylačního nebe acylačníhc činidla. Urethany je i možno získat reakcí sloučeniny vzorce 18 s organickými iso-kyanáty nebo s isokyanátem sodným. S c h e π a L i
1.9 BBN 2. PCC L i
14 18 IíL*<C8.tt802firtilLttí*xÍUkU»*»invMMrú<*-t;%«-zv:..A-.vv.\j
- 42 - Η
19
Spiroindanonové meziprodukty vzorce 14 mohou také sltou-žit jako vhodné výchozí látky pro zařazení aminů qc spiroi donových derivátů tak, jak je uvedeno ve schématu 10. Tvorbou oximu spiroindanonů působením hydroxylaminhydrochloridu ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu v přícomncsti hydroxidu sodného s následnou redukcí oximu se získá amin vzorce 21. Amínoskupina této látky může býz snadno alkylová-na, acylována, sulfonylována nebo uvedena do reakce s isol^ya-náty známým způsobem.
Chirální aminospiroíndanové deriváty je mošno získat řadou postupů včetně rozdělení racemátů klasickými postupy.
Je například možno vytvořit diastereomerní soli racemických aminů s opticky aktivními kyselinami, například s kyselinqu D- a L-vinnou. Absolutní stereochemii je mošno stanovit řadou postupů, například krystalografií krystalických derivátů, jako solí s kyselinou D- neb L-vinnou při použití rtg-paprsků známým způsobem.
S c h iC
Sloučeniny obecného vzorce I a II podle vynálezu je možno připravit z celé řady substituovaných přírodních i ne přírodních aminokyselin, například ze sloučenin vzorce 22 nebo 6 nebo 7, v nichž A znamená substituovanou methylenovou skusinu r6
Ri
"Ί—Nk I H CO,H 22 meziprodukty je možno získat běžnými postupy například způsobem podle publikace '.villiams R. M. , Syr.thes of Optically Active alpha-Amino Acics, Pergamen Press: Oxí 1SSS, sv. 7. V případě, že je žádoucí syntetizovat tyto ne ziprodukty v opticky čisté formě, je možno použít napříkla některou z následujících metod, jako jsou
Uvedené 1) asymetrická elektrofilní aninace chirálr.ích enclátů ped J. Am. Chem. Soc., 1986. 108, 6394 - 6395, 6395 - 6397 a 6397 - 6399, 2) asymetrická nukleofilní aminace opticky aktivních karbony lových derivátů podle J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1906 nebo Tetrahedron Lett., 1987, 28, 32, 3) diastereoselektivní alkylace chirálních glycinenolátcvýbh synthonů podle J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276 nebo J. Org. Chem., 1989, 54, 3916, 4) diastereoselektivní nukleofilní adice na chirální alekprc filní glycinátový synthon podle J. Am. Chem. Soc., 1986, ijC8
v. 1103, 5) asymetrická hydrogenace prochirálních derivátů dehydro nokyselin podle Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Morrison J. D., Ed., Academie Press, Orlando, FL, 1985, 6) enzymatická synthesa podle Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1978, 17, 176. D,L-aminokyseliny ve formě meziproduktů, chráněných na aminoskupině nebo na karboxylové skupině je možno rozdělí krystalizací solí, odvozených od opticky aktivních kyselin nebo aminů. Beta-aminokyseliny je možno připravit napříkla,d hydrolýzou substituovaných beta-laktamů podle US patentového spisu č. 5 206 237.
Například alkylace popsaného v J. Am. Chem. enolátu difenyloxazinonu vzorce 22, Soc., 1991, 113, 9276 působením orc~:cj xyse_ir.y sxc: amidu sočíku protíná 2^, která se převede _ iv·..1! v*« £ v·» ,—s · \ * « · « 1 ;vs v ...4 *vj S ~ -
« r> r*. y^a O :ro.ovovlcxvk: za pczaccvar.cu xyse_’ ve sxuccrv k*, uzitm on-onou licího schématu c n e m a
Ph
Ph
23 1) TFA 2) PdCI2/H2
Ph
25
Meziprodukty vzorce 22, které je možno označit za 0-benzyl-(D)-serinové deriváty vzorce 27 jsou snadno získá telné známým způsobem z příslušně substituovaných benzvi-haloger.idů a N-chráněnéno (D)-šeřinu vzorce 26. Ochrannou skupinou L je s výhodou BOC nebo CBZ. Benzylaci derivátu 2 je možno uskutečnit řadou známých postupů, například de~ protonací působením dvou ekvivalentů hybridu sodíku v iner ním rozpouštědle, například DMF s následným zpracováním - -o - - -o - ekvivalentního množství růz: :hesis, 19S9, 36, jak je zře, ber.zy Iř.alcg; p u s o o e η i η ocele Svn :e senenazo h e r. a H I Ns co2h H O^Y^L co2h 27
NaH/DMF Ar-CHrX
HO
Ar' 26 0-alkyi-(D)-serinové deriváty je také možno připrav! uvedeným postupem při použití alkylhalogenidu.
Alkylace N-chránšného (D)-cysteinu vzorce 45 se prová dí způsobem, popsaným pro syntézu (D)-serinového derivátu a je dále znázorněna při použití sloučeniny R. -X, kde X je odštěpitelná skupina, například zbytek halogenidu nebo mesy oxyskupina, jak je zřejmé ze schématu 13.
Schéma 13 NaH/THF R1a-X HS γ L co2h 28 [O] s' γ Ί. co2h 29 H I N,
Ri as
r£ T L m C02H 30 m=1,2 i cysteincvých derivátů vzor: = 1) a sul feny vzorce 30 (n ením řady oxidačních činidel, oxidace sulfidů je nežne r.alí , 1982, 14, 45. Jodistar. sed:
Cxida vzorce 2C ( fečnit puse týkající se Prcced. Int J . Org : λ λρ; .10X1GU. li ^ ρ Π T,p Ό Ό
Cherr.. , 1567, 32, 2151 často užívá pro syntézu hydrogenpersírandraselr.ý (Cx.cn) se podle Tetr 1981, 22, 1287 užívá pro syntéhu sulfer.ů.
Je zřejmé, že způsobem podle schémat 1 a 8 je možno do sloučenin podle vynálezu zařadit celou řadu substi mávaných aminokyselin. Sloučeniny, které obsahují sulfoxlbovou nebo sulfonovou funkční skupinu, je také možno připravit ze sloučenin s cysteinovou skupinou při použití jodistanu sodného nebo Oxcnu. Peroxid vodíku je rovněž možno použít jako oxidační činidlo v posledném stupni syntézy, jak je zřejmé ze schématu 14. Analogy typu sulfoxidu vzorce 32 (m = i) a sulfonu vzorce 32 (m = 2) je možno od sebe oddělit prepara-tivní chrcmatografií na tenké vrstvě.
Odstranění ochranných skupin na aminoskupině je možno uskutečnit známými postupy, tak jak bylo svrchu uvedeno a podle Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, NY, 1381.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž i R^ znamenají atomy vodíku, je možno dále zpracovávat retíuktivní alkylaci aldehydem svrchu uvedenými postupy nebo alkylaci působením různých apoxidů. Produkty, získané jako hydrcchlcridy nebe trifluoracetáty je možno snadno čistit vysokotlakou kapalinovou chrcmatografií HPLC v reverzní fázi nebo také překrys-talováním. -6 -6 v
R
,a's^TN'r 'NHjTFA co o
30% H202/TFA
31 '1a
m=1,2 32
Homologace spiroindanonu vzorce 14 představuje snadný přístup ke spiroindanylovým meziproduktům s obsahem zbytků kyseliny a esterových skupin. Uvedený postup je znázorněn v následujícím schématu 15. Na sloučeninu vzorce 14 se půšobí baží v inertním rozpouštědle, například THF s následným působením kyseliny trifluoroctové nebo jejího derivátu za vzniku enoltrifluoracetátu. Tato sloučenina se pak zpracovává karbo-
a ' xv _ aci pc rublikace Cacchi S., Tetrařa^,- · c.g = 11C3 - 1112 za vzniku esteru 34. Pak je r.cžr.c odstranít ochrannou skupinu svrchu uvedeným způsobe- a vvs1 edr.v amin zarcdi v co Sicu^s.i-n pod»e '/yncxj.ezu zpu^Qben uv'ecsnv— ve schématech 1 a S. Sloučeninu podle vynálezu s kvselou fur.kc je možno snadno získat zmýdelněním esterové = v konec ném stupni syntézy.
Zmýdelněním esteru vzorce 34 se získá kyselina, z níž je pak možno připravit různé deriváty například reakcí s aminem v přítomnosti vazného činidla, jako EDC za vzniku am dů, které je pak možno zařadit do sloučenin podle vynálezu způsobem podle schémat 1 a 8.
Hydrogenací sloučeniny vzorce 34 při použití katalyzátoru na bázi paladia v inertním rozpouštědle se získají nasycené sloučeniny, z nichž je pak možno připravit deriváty svrchu uvedeným způsobem, nebo je tyto postupy možno uskutečnit na výsledných sloučeninách. Ester je také možno redukovat na primární alkohol působením LAH a na aldehyd působením DI3ALH. Reduktivní alkylací aldehydu octaném amon ným a kyanoborétem sodným se získá aminomethylcvý analog. Hydroxymethylové a aminomethylové analogy je pak možno dále uvádět do reakce k získání dalších sloučenin obecného vzorce I. Chirální kyseliny je možno připravit různým způsobem, popsaným v literatuře, včetně asymetrické katalytické hydro genace a dělení páru diastereomerních solí, vytvořeného reakcí s chirálním aminem, například s D- nebo L-alía-methyl-ber.zylaminem. Absolutní sterecchemii je možno určit řadou postupů, včetně krystalografie krystalických derivátů s použitím rtg-záření. n e m
3b 3a Pd(Ac)2 CO, MeOH
34
37 _ ς i _
Spiroi.ndanove meziprodukty je )dle vynálezu s př: i vym ucinxe rr. n s, * 'Λ r ^ ^ - rus t c ver.c ávat na cen ,r Λ Q / ' * ’Ρ ' *“·. O. c leduj íc í ch s c π e r S. ti Θ C Γ. · :lcgy esteru vzorce 27 je m.cznc ' >*o c: — ceiou raccu postupu, xtere jsou v c: pění aktivovaného alkoholu, například tcsylátu vzorce 2S působením nuklecfilního malcnátu s následnou dekarbcxylací nebo reakcí s měďnatou solí s následnou úpravou délky řetězce nebe oxidačního stavu podle potřeby, tak jak je uvedena v následujícím schématu 16. - 52 -
Schéma 16 L i
L i
41 40
42
40 53 ur.r.cnsevyn reaKcntm cmíCien je rovněž m.cznc z i s κ a c gy esteru vzorce 37. Chemické postupy jsou popsár.y v dujícím schématu 17. V případě, že se triethylfosten zpracovává působením baze v inertním rozpouštědle, j s následnou adicí ketonu \ vzorce -3. Hydroger.ací tonete esteru v toru na baží oaladia v inertním rczoouštědle se zisk ný ester vzorce 44. Ochrannou skupinu je možno odstranit svrchu uvedeným způsobem a výsledný amin zařadit do sieuč nin podle vynálezu podle schémat 1 a 8. Sloučeniny podle nálezu s kyselou funkcí je možno připravit znýdelněnín e-rové funkce v konečném stupni.
Schéma 17
L
O EtOJI O EtO^P^ OEt
NaH
43
44 5-i
Chiráiní estery a kyseliny je možno získat řadou známých postupů, včetně asymetrické katalytické hydrcgenace, chrcma-tcgrafického dělení páru diasterecmerů a krystalizací selí. vytvořených s chirálními aminy, například D- r.ebo L-alfa--methylbenzylaminem. Absolutní sterecchemii je možno stanovit řadou postupů, například krystalografií krystalického derivátu s použitím rtg-paprsku.
Ester je možno redukovat na alkohol působením LAH nebe na aldehyd působením DIBALK. Reduktivní alkylací aldehydu působením octanu amonného a kyanhydroborátu sodného se získá aminomethylový analog. Tyto hydroxymethylové a aminomethylově analogy je pak možno dále uvádět do reakcí k získání dalších sloučenin obecného vzorce I.
Zmýdelněním esteru vzorce 44 se získá kyselina, z níž je možno připravit různé deriváty,· například reakcí s aminem v přítomnosti vazného činidla, jako EDC se získají amidy, které je mošno zařadit do sloučenin podle vynálezu způsoben podle schémat 1 a 8.
Homologace esteru vzorce 44 je uskutečnitelná řadou známých postupů, například způsobem podle publikace J. Org Chem., 1992, 57, 7194 - 7208. Různé ekvivalenty kyselin je možno začlenit do spiro-indanových meziproduktů, je například možno snadno získat acylsulfonamídcvé deriváty z kyselin, například vzorce 35 a 40. V případě, že se na spiroíndanovou kyselinu působí bá zí v inertním rozpouštědle, například THF s následnou adic£ oxalylchloridu, získá se chlorid kyseliny, na který se pak působí sodnou solí sulfonamidu. Pak je možno odstranit ochrannou skupinu svrchu popsaným způsobem a výsledný amin zařadi do sloučenin podle vynálezu podle schémat 1 a 8. - 3 D - - 3 D - S c
L
45
Tetrazolspiroindanové meziorcdukty je _ ^ * *·ι^2.;ο získat z nitrilů, a to z kratší i delší řady horr.olcgů. , . ° •'•«.prixlac reakcí enoltrifluoroctanu vzorce 33 s kyanidový"' _ . w ·“ ^nicntem v Dřízomnosti katalyzátoru na bázi paladia a ir=>~~ ✓ . -nmc rozpouštědla, naoříklad toluenu je možno získat ‘snasyceny m- tril, který je pak možno převést na tetrazcl v._ , • '•«kci s azícem trimethvlcínu v inertním rozpouštědle oři vv??-'.. , . . teplotacn.
Redukcí indenové dvojné vazby ve sloučeninách λ, 1 vzorce 45 a 47 cůscbením katalvzátoru, naoříklad paladia -- *1Ci· akoivnim uhi v ethanolu se získá odpovídající nasycený ar*i^
Estery, například sloučeniny vzorce 3? ,·_ možno snadno acylovat nebo alkvlovat v sousedství esterové -*· , . c -unkce posezením řady baží a alkylačních nebo acylačnícb J u-nicel. Slouče ninu vzorce 37 je například možno uvést do reakce s b<s-(-methvlsilylamidem)draselným v inertním rozpouštědle, naoří klad THE s následnou adicí ethylchlormravenčanu za vzniku sloučeniny vzorce 48 v dobrém výtěžku. Odstranění ochranné skupiny a zařazení do sloučenin podle vnyálezu je možno uskutečnit svrchu uvedeným způsobem. 'Χ,ΓΛ·ΧΜΚ>·.Ψ^.Ί( i*·'. Ί I - DO -
Schéma 20
48 __ ¢7
seber; a výsledný amin zařadic dc sloučenin podle způsobem podle schémat 1 a S. Je také možno sulii na sulfoxid nebo sulfon působením příslušného oxi nidla před odstraněním ochranných skupin nebo v k stupni celého postupu.
Schéma 21
Zařazení arylových a hetercarylcvých skupin do ber.zy-lové polohy spiroindanů je možno nejsnáze uskutečnit přes enoltrifluoracetát vzorce 33. Reakce er.oltrifluoracetátu s řadou arylcínanů nebo heteroaryleínanů, katalyzovaná pala-diem v inertním rozpouštědle, například toluenu vede k získání požadovaných meziproduktů. Například je možno uvést dc reakce 2-trimezhylstannylpyridin se sloučeninou vzorce 33 v přítomnosti katalytického množství tetrakis(trifenylfos-
jako THF. Výsledný amin je pak možno zařadí: do sloučenin podle vynálezu podle schémat 1 a 3, indencvou dvojnou vázou ve sloučenině vzorce 56 je možno redukovat nebo dávat substituovat, jak bylo popsáno pro spiroir.denylpiperidincvé deriváty, popřípadě chráněné skupinou L.
Schéma 23
56 R3b 60
Další spí roslcučenír.y je snadno možno připravit 2 1-indanonů. Je například možno alkylovat 1-indancn vzorce 57 v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku nebo lithia nebo bis(trimethylsilyl)amidu draslíku chráněným bis-2-halcgén-ethylaminem, kde L je ochranná skupina, jako methyl, benzyl, t-Ecc nebo Cbz a podobně, a Y znamená například atom chloru, bromu nebo jedu, v inertním rozpouštědle, například THF nebe DMF za vzniku spirepiperidinu vzorce 56. Ochrannou skupinu je možno odstranit svrchu uvedenými postupy za vzniku sloučeniny vzorce 59. Ketonovou funkci je možno redukovat na alkohol působením hydroborátu sodíku nebo úplně redukovat na methylenovou skupinu při použití známých postupů. Reduk-j-cí ketonu působením hydroborátu sodíku s následnou kataly-j tickou hydrogenací je například možno získat sloučeninu vzorce 60. Odstraněním ochranné skupiny L se pak získá sloučenina obecného vzorce 61. Spiropiperidinové deriváty vzorce 59 nebo 60 je pak možno zařadit do sloučenin podle vynálezu postupy, které byly svrchu popsány. Je také možno postupovat tak, že se ketonová skupina redukuje až po zařazení těchto^ látek do sloučenin podle vynálezu.
Je zřejmé, že je možno měnit postup reakcí, které byly uvedeny ve znázorněných reakčních schématech tak, aby bylo možno usnadnit průběh reakce nebo se vyvarovat vzniku nežádoucích vedlejších produktů.
60 61 -
Sloučeniny obecných vzc: cer.r.e on užití in vitro pro porozumění, jakým způsoben je řízena sekrece růstového hcrncnu na úrovni hypcfýzy. Jde o výhod cení celé řady faktorů, u nichž se považovalo za pravděpc dccr.e neoo o menz oy_o známo, zs meheu ovlivnit sekrecí tového hcrncnu, jako jsou věk, pohlaví, výživa, přívod g1 sy, aninckyselin, mastných kyselin a také hladovění nebo vaié nasycení. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu užít k vyhodnocení toho, jakým způsobem další hormony modifikují uvolnění růstového hormonu. Bylo například již prokázáno, že somatostatin způsobuje inhíbici uvolnění růstového hormonu. Dalšími hormony, které jsou důležité a které je zapotřebí sledovat, pokud jde o jejich účinky na uvolnění růs-. tového hormonu, jsou hormony pohlavních žláz, jako testoslce-ron, estradiol a progesteron, hormony nadledvinek, jako kpr-tisol a další kortikoicy, epineírín a norepinefrin, hormony slinivky břišní a dalších částí zažívací soustavy, jako ih-sulin, glukagen, gastrin nebo sekterin, peptidy s účinností na cévy, jako bombesin, neurokininy a hormony štítné žlázy, jako thyroxin a trijothyronin. Sloučeniny obecného vzorce I a II je také možno využít ke sledování možné gegativní nebo positivní zpětné vazby v případě některých hormonů hypofýzy, například v případě růstového hormonu a peptidů typu endor-finu na hypofýzu s následnou modifikací uvolnění růstového hormonu. Zvláštní důležitost z vědeckého hlediska má použití těchto látek k osvětlení subcellulárníno mechanismu, který může rovněž ovlivnit uvolnění růstového hormonu. ym at,
Sloučeniny obecného vzorce I a II je mošno podávat živočichům včetn ě člověka k uvolnění růstového hormonu in vivo. Je například možno uvedené látky podávat hospodářsk zvířatům, jako vepřům, skotu, ovcím a podobně k urychlení jejich růstu a ke zvýšení výsledné hmotnosti a také k lep Šímu využití krmivá a zvýšení mléčné produkce těchto zviř je uvedené
7 ~ 3. .i
Oszrscex ke :ový r.crmcn. Nap ; o d a v a j í d e z e m a krve a stanovit ;ver.
je hy p cf ýza seno: cučer.ir.v cbecr.éhc
vzorků Je pak pofýzy nemoer.
ér.o uvolnit tevého pro př růstový crmcr.u v .-ca né stanoven ncrrr.cn. s c n o \
oři rovněž farmaceutické
Podstatu vynálezu tv ky, které jako účinnou složku obsahuji alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a II spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Účinná složka tohoto farmaceutického prostreo ku může mimoto obsahovat ještě anabolickou látku nebo jinou sloučeninu s dalším žádoucím účinkem, například antibiotikum podporující růst nebo prostředek pro léčeni osteoperosy nebe kortikosteroid ke snížení katabolických vedlejších účinků nebo jakoukoliv jinou farmaceuticky účinnou látku pro zvýšení účinnosti a snížení vedlejších účinků.
Pokud jde o látky, které mají anabolický účinek a podporují růst, může jít například o TRH, dietnylstilbestrol, estregeny, beta-agenisty, theíollin, ar.abclické stercidy, enkefaliny, prostaglandina serie E, sloučeniny podle US patentového spisu č. 3 239 345, například zeranol a podle US patentového spisu č. 4 036 979, například sulber.ox nebo pep-tidy, které byly popsány v US patentovém spisu č. 4 411 890.
Sloučeniny podle vynálezu je dále možno také použít společně s dalšími látkami, které rovněž působí uvolnění růstového hormonu, jako jsou peptidy, uvolňující růstový hormon, GHRP-6, GHRP-1, popsané v US patentovém spisu č. 4 411890 a ve zveřejněných přihláškách WO 89/07110, WO 89/07111 a B-HT920, dále je možno použít také hexarelin - o- - a nově objevený GHRP-2, popsaný ve zveřejněné přihlášce WO S2/CKC81 nebo hcrncn, uvolňující růszový hcrT.cn, GHRH, rovněž označovaný GRF a jeho analogy nebe růstový horT.cn a jeho analogy, nebo sematemediny včetně IGF-1 a IGF-2 r.ebc ; alía-adrenergní agenisty, jako clonidin nebo serotonin, SHTID-agcnisty, jako surnitriptan nebo látky, způsobující íjn-hibici scT.atostatinu nebo ínhibici jeho uvolnění, jako jsou fysestigmin a pyridostigmin.
Jak je v oboru dobře známo, je známé a potenciální použití růstového hormonu velmi široké. Podávání sloučenin j podle vynálezu pro stimulaci uvolnění endogenního růstového hormonu má přitom stejný účinek jako růstový hormon. Z použití růstového hormonu je možno uvést například stimulaci uvolnění růstového hormonu u starých lidí, doplnění růstového hormonu u dospělých, prevenci katabciických vedlejších účinků glukokortikoidů, léčení osteoporosy, stimulaci imunologického systému, urychlení hojení ran, urychlení hojení kostních zlomenin, léčení opožděného růstu, léčení akutního nebo chronického selhání nebo nedostatečnosti ledvin, léČe|ní fyziologicky malého růstu včetně dětí, u nichž je možno prokázat nedostatek růstového hormonu, léčení malého vzrůstu ve spojení s chronickým onemocněním, léčení obezity a opožděného růstu ve spojení s obezitou, léčení opožděného růstu v případě Prader-Williho syndromu a Turnérova syndromu, urychlení zotavení a zkrácení doby hospitalizace v případě popálenin nebo po velkých chirurgických zákrocích, například na zažívací soustavě, dále může jít o léčení opožděného nitroděložního růstu, kosterní dysplasie, hyperkorti-sonismu a Cushingova syndromu, o náhradu růstového hormonu u nemocných ve stresu, léčení ostecchondrodysplasie, léčení Noonansova syndromu, poruch spánku, Alzheimerova onemocnění, pomalého hojení ran a psychosociální deprivace, dále je možno uvedené látky použít k léčení disfunkce plic a -siest! na cychaczm přístroji, sníženi bílkovinné kata-bclické odpovědi pc velkých chirurgických zákrocích, k léčeni rr.alabsorpčního syndromu, ke zmírnění kaohexie a ztrátv bílkovin při chronických onemocněních, Jako jsou zhoubné né-ccry nebo AI-S, při urychlení přísrůstku na váze a ke zlec-šení tvorby bílkovin u nemocných, které Je nutno živit umělou výživou parenterálr.ě, dále je možno uvedené látky využít k řečení hyperinsulinemie včetně nssidicblastcsv, k vvvclá-ni ovulace a při prevenci a léčeni žaludečních a dvanáctrikových vředů, k podpoře vývoje brzliku a k prevenci zániku funkce brzlíku v souvislosti s věkem, jako pomocnou léčbu u nemocných s chronickou hemodialýzou, k léčení nemocných s potlačeným imunitním systémem a ke zvýšení tvorby protilátek po očkování, ke zvýšení svalové síly, pohyblivosti, udržení dobrého stavu pokožky, k metabolické hcmecstáze a při ledvinové hcmeostáze u starších lidí, ke stimulaci ostecblas-tů, ke tvorbě kosti a pro růst chrupavky, dále při léčení některých neurologických onemocnění, jako jsou periferní ne-urcpathie a neuropathie, vyvolaná působením léků, syndrom Guillían-Harré, amyotrofická laterální sklerosa, roztroušená sklerosa, cévní mozkové příhody a demyelinizace, dále může jít o stimulaci imunitního systému a léčení poruch ve stáří, o podporu růstu u domácích zvířat a u zrychlení růstu vlny u ovcí.
Je obecně známo, že v současné době se užívá celá rada sloučenin ve snaze léčit některá z těch onemocnění, která byla svrchu uvedena. Některé z těchto látek se rovněž uvádějí jako látky, které je možno použít spolu s růstovým hormonem. Σ tohoto důvodu by použití takových látek se sloučeninami podle vynálezu mohlo přinést další, často synergní působení a tím i zlepšení růstu nebo anabolických a jiných žádoucích vlastností těchto sloučenin. V takových kombinacích je možno použít uvedené látky a sloučeniny podle vynálezu - οο - v dávkách, pohybujících se již c jedné sedá -/ky , které je účinná v případě, že jsou užity jednotlivě a nikoliv v kombinaci.
Kombinovaná léčba k inhibici rescrpce kostní tkáně, prevenci cstecpcrosy a pro urychlené hojení kostních zlon.e-nin může být ilustrována kcnbir.ací biiosfcr.átů a slcučenip podle vynálezu pro uvolnění růstového hormonu. Použití bi-íosfonátů k tonuto účelu bylo souhrnně popsáno například publikaci Karndy N. A. T. , Role of Bisphosphcr.ates in Metat 3cne Diseases. Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, 19 až 25. 3ifosíonáty pro toto použití zahrnují alendrcnát, ΐϋμ-dronát, dímethyl-APD, risedronát, etidronát, YM-175, clodro-nát, pamidrcnát a BM-210995. Podle účinnosti se perorální denní dávka pro tyto bifosfonáty pohybuje v rozmezí 0,1 mg až 5 g, přičemž denní dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje v rozmezí 0,01 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Tímto způsobem je s použitím uvedené kombinace možno dosáhnout dobrých léčebných výsledků při osteoporcse.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat percrélne, parenterálně, například ve formě nitrosvalcvé, intraperito-neální, nitrožilní nebo podkožní injekce nebo implantátu, dále do nosu, vaginálně, rektálně, pod jazyk nebo místně sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány na lékové formy, vhodné pro jednotlivé způsoby podání. Z pevných lékových forem pro perorální podání je možno uvést kapsle, tablety, pilulky, prášky a granuláty. V takových pevných lékových formách je účinná složka smísena é alespoň jedním inertním farmaceutickým nosičem, jako je sa-charosa, laktosa nebo škrob. Léková forma může obsahovat kromě nosičů další látky, například kluzné látky jako ste-aran hořečnatý a v případě kapslí, tablet a pilulek také pufry. Tablety a pilulky mohou být opatřeny enterosolventním povlakem. —„ ř*\ ; —. palné lékové formy zanrr. elixír’/ s běžnými i n 6 r z π my n o h c u o b s ah o v a t pcrr.oc: suscensní činidla, s 1 ad i. lázky, j, y ^ v %·Λ '' nevadných rozpouštědel jsou prcpylenglykcl, polve mhy 1 er.g lyk: rostlinné oleje, jako olivový a kukuřičný olej, želatinu a injekčr.ě použitelné organické estery, jako ethylcleát. Také tyto fcrir.y mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a dispergační činidla, je také možno je sterilizovat, například filtrací přes bakteriologický filtr, přidáním sterilizačních látek, ozářením nebo zahřátém, je také možno účinné látky zpracovat na sterilní práškové formy, určené k rozpuštění ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním prostředí těsně před použitím. r.álr.í »-»/**> rí í jsou s látky ješcě bati ,
Prostředky pro rektální nebo vagir.ai: výhodou čípky, obsahující kromě účinr Dříklad kakaové máslo nebo vosk.
Prostředky pro podávání do nosu nebo pod jazyk se rovněž připravují při použití známých pomocných látek. Dávka účinné látky v těchto prostředích se může měnit, zvolená dávka závisí na požadovaném léčebném účinku, na způsobu podání a na době léčení. Obvykle se člověku i jiným živočichům podává dávka účinné látky v rozmezí 0,0001 až ICO mg/kg hmotnosti denně k účinnému uvolnění růstového ho rmonu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následu jícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. •μ. : r''f· i t
6S Příklady provedení vynálezu Příklad 1 N-/1(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l'y i -Karbonyl/-2-(indazol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropan-amid hydrochlorid
Stupeň A: /1(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 ' piperidin/-l'yl)karbonyl/-2-(indazol-3-yl) ethyl/karbamové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester
Ke směsi 81 mg (0.265 mmolu) DL-2-amino-3-(3-indazol)propionové kyseliny (J.Am.Chem.Soc.,1952, 2009), 74 mg (0.33 mmolu) 3,4-dihydrospiro/lH-inden-l,4-piperidin/hydrochloridu /Chambers,et.al.,J.Med.Chem., 1992, 35, 2036/ 45 mg (0.33 mmolu) HOBT a 0.047 ml (0.33 mmolu) NMM v 1.0 ml dichlormethanu a 0.5 ml DMF bylo přidáno 63 mg (0.33 mmolu) EDC. Reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc a potom byla nalita do ethylacetátu, postupně promyta nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušens. přes bezvodý síran sodný, filtrována a potom zkoncentro-vána. Purifikace rychlo chromatografií (silikagel, dichlormethan/ethylacetát 3:1) poskytla 42 mg (34%) výsledné sloučeniny. NMR (200 MHz, 0001^,60/40 směs konformerů) : 7.80- 7.65(m,1H), 7.50-7.31 (m,2H), 7.22-7.04 (m,5H), 6.81- 6.60 (m,1H), 5.88-5.72 (m,lH), 5.26-5.08 (m,lH), 4.58-4.38 (m,lH), 3.92-3.70 (m,lH), 3.51-3.38 (m,2H), 3.10 (dt,2/5H), 2.90-2.56 (m,3 3/5H), 1.92-1.58 (m,3H), 1.51-1.12 (m, 1 2/5H), 0.78 (dt, 3/5H). i N-/1(R/S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4'-piperidin/-l'vl)karbony1/-2-(indazol-3-yl) etnyl/-2-//l,1-dimethylethyloxy)karbonyl/ amino-2-methylpropanamid Roztok 37 mg (0.078 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni A ve směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu v poměru 1:1 s 0.050 ml anisolu byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.
Stupeň B:
Roztok byl zkoncentrován a azeotropován s toluenem.
Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a zchlazen na teplotu 0° C. K tomuto roztoku bylo přidáno 18.5 mg (0.091 mmol) Boc alfa methylalaninu, 12.2 mg (0.091 mmolu) HOBT, 0.013 ml (0.091 mmolu) NMM a 17.3 mg (0.091 mmolu) EDC. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl potom rozředěn ethylacetátem a potom promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Organická vrstva byla vysušena přes síran sodný a zkoncentrována. Purifikace rychlou chromatografií (silikagel,dichlormethan/ethylacetát 2:1) poskytla 29 mg (69%) výsledné sloučeniny. NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů v poměru 2:1) 7.83 (d,2/3H), 7.74 (d,l/3H), 7.54-7.34 (m,2H), 7.18-7.07 (m,5 1/H), 6.60-6.51 (m,2/3H), 5.48-5.40 (m,lH), 4.33- 4.28 (m,2/3H), 3.89-3.81 (m,l/3H), 3.79-3.71 (m,2/3H), 3.10 (dt,2/3H), 2.84 (t,2/3H), 2.78 (t,lH), 2.69-2.61 (m,4/3) , 1.92 (t,lH), 1.90-1.80 (m,2/3H), 1.67 (dt,l/3H) 1.44 (s,8H), 1.38 (s,4H), 1.29 (s,2H), 1.24 (s,lH), 1.30- 1.18 (m,2/3H), 1.10-1.09 (m,4/3H), 0.41 (dt,2/3H).
Stupeň C: N-/1(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'- piperidin/-l'yl)-karbonyl/-2-(indazol-3-yl) ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Rozok 1.3 N HCl/mehanolu a 26 mg (0.046 mmolu) meziproduktu získaného ze Stupně B byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom byl zkoncentrován. 70
Purifikace rychlou chromatografií (silikagel, dichlor-methan/methanol/hydroxid amonný 94:5:1) poskytla 18.3 mg (85%) volného aminu. Volný amin byl rozpuštěn v 0.5 ml 1.3 N HCl/methanolu a potom byl zkoncentrován při poskytnutí výsledné sloučeniny. NMR (400 MHz, CD^OD, 60/40 směs rotatomerů): 7.78 (t,1H), 7.63-7.51 (m,2H), 7.25 (t,lH), 7.17-7.04 (m, 4 2/5H), 6.65 (d,3/5H), 5.48-5.35 (m,lH), 4.42 (d,2/5H), 4.33 (d,3/5H), 3.91-3.81 (m,lH), 3.65-3.41 (m,2H), 3.16 (t,3/5H), 2.90 (t,2/5H), 2.88 (t,lH), 2.72 (t,lH), 2.77- 2.68 (m,lH), 2.02-1.95 (m,4H), 1.81 (dt,2/5H), 1.68 (dt, 2/5H), 1.58 (s,3H), 1.49 (s,2H), 1.39 (s,lH), 1.30-1.23 (m,2H), 1.05 (dt,3/5H), 0.73 (dt,3/5H). FAB-MS: m/e 460 (m+1). Příklad 2 N-/1(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-1'yl)karbony1/-2-(benzothien-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: /l(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'- piperidin/-l 'yl )Karbonyl/-2-(benzothien-3-yl ethyl/karbamové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester Výsledná sloučenina (371 mg 48%) byla připravena z 500 mg (1.56 mmolu) (RS)-N/t-butyloxykarbonyl)- 3-benzothienylglycinu (Int. J. Peptid Protein Res.29, 1987,118) a 348 mg (1.56 mmolu) 3,4-dihydrospiro /1H-inden-1,4'-piperidin/hydrochloridu podle postupu popsaného v Příkladu 1 (Stupeň A). NMR (200 MHz, CDCl^, směs konformerů): 7.90-7.71 (m,2H), 7.5-7.0 (m, 6 1/3H), 6.8-6.7 (m,2/3H), 5.71- 5.50 (m,lH), 5.20-5.01 (m,lH), 4.5-4.4 (m,2H), 3.5-3.1 (m,lH), 3.05-2.55 (m,4H), 1.9-1.1 (m,3 2/3H), 0.9-0.8 (m,2/3H), 0.25 (dt,2/3H).
Stupeň B: N-/1(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-i , 4 piperidin/-l'—y1)karbony1/-2-(benzothien-3-vl)ethyl/-2-//1,1-dimethylethyloxy)karbony1/ amino/-2-methylpropanamid Roztok 358 mg (0.729 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni A ve směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu v poměru 1:1 byl promícháván 1 hodinu. Roztok byl zkoncentrován a azeotropován z toluenu. 200 mg (0.512 mmolu) porce zbytku reagovala se 104 mg (0.512 mmolu) BOC alfa-methylalaninu podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1 Stupeň B, za vzniku 172 mg (58%) výsledné sloučeniny. NMR (400 CDCl^/ směs konformerů v poměru 60:40): 8.05 (d, 6/10H), 7.95 (d,4/10H), 7.38-7.81 (m,lH), 7.42- 7.11 (m,6 4/10H), 5.41-5.36 (m,6/10H), 5.30-5.21 (m, 4/10H), 4.93-4.92 (bs,lH), 4.42-4.38 (m,lH), 3.40-3.11 (m,3H), 2.88 (dt,6/10H), 2.50 (dt,4/10H), 2.12 (dt,4/10H) 1.90-1.65 (m,2H), 1.51-1.43 (m,Í5H), 1.40-1.30 (m,4/10H), 1.13 (dt/lH), 0.86-0.81 (m,lH), 0.2 (dt,6/10).
Stupeň C: N-/1(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 '- piperidin/-l'-yl)-karbonyl/-2-(benzothien-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydro-chlorid
Roztok 30 mg (0.052 mmolu) meziproduktu ze Stupně B ve směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu v poměru 1:1 byl promícháván 1 hodinu a potom byl zkoncentrován a žíhán. Odparek byl rozředěn dichlor-methanem a promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, vysušen přes síran sodný a zkoncentrován. Purifikace rychlou chromatografií (silikagel,dichlormethan/aceton 1:1) poskytla 17 mg (69%) aminu. Amin byl rozpuštěn v methanolu a 1.0 ekv. 4N HCl byl přidán. Roztok byl zkoncentrován a azeotropován s methanolem za vzniku 18 mg výsledné sloučeniny. NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů v poměru 3:1): 72 7.95-7.85 (m,2H), 7.46-7.36 (m,3H), 7.18-7.08 (m,3H), 6.74 (d,lH), 5.38-5.32 (m,2H), 4.45-4.30 (m,lH), 3.80- 3.65 (m,lH), 3.15-3.01 (m,lH), 2.86-2.62 (m,3H), 1.96- 1.91 (m,2H), 1.80-1.71 (m,l 1/3H), 1.60-1.46 (m,6H), 1.38-1.30 (m,lH), 1.11-1.0 (m,lH), 0.50-0.39 (m, 1 2/3H) FAB-MS: m/e 476 (m+1). Příklad 3 N-/1(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l'-j yl )karbonyl/-2-( 3', 4 'dichlorf enylethyl) -2-amino-2-methyl-· propanamid hydrochlorid i
Stupeň A: N-/1(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'- piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(3', 4'dichlor-fenylethyl)karbamové kyseliny 1,1-dimethyl-ethyl ester 1.63 g výsledné sloučeniny bylo připraveno ze 2.2 g (6.6 mmolu) N-t-butoxykarbonyl-3'4'dichlorfenylt glycinu (Int.J.Peptid Protein Res. 30,1987,13) a 1.48 g (6.60 mmolu) 3,4-dihydrospiro-/lH-inden-l,4'-piperidin/ hydrochloridu postupem podobným tomu, který byl popsaný j v Příkladu 1 (Stupeň A).
Stupeň B: N-/l(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'- piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(3 Í4'dichlor-fenylethyl)-2-//1,1-dimethylethyloxykarbonyl/ amino/-2-methylpropanamid Roztok 1.6 g (3.1 mmolu) meziproduktu ze Stupně A ve směsi trifluoroctové kyseliny a dichlor-methanu v poměru 1:1 byl promícháván 1 hodinu, zkoncentro-ván a azeotropován z toluenu. 250 mg (0.484 mmolu) porce zbytku reagovala se 108 mg (0.533 mmoly) N-BOC alfa-methylalaninu podle postupu popsaného v Příkladu 1 (Stupeň B) za vzniku 171 mg (60%) výsledné sloučeniny. 73
Stupeň C: N-/l(R,S)-/2,3-dihydrospiro/lH-inden-ií,^ piperidin/-l'-yl)karbonvl/-2-(3',4'di ch.U.-.r -fenylethyl)-2-aroino-2-methylpropanamid uyuro··* chlorid
Roztok 40 mg (0.068 mmolu) meziproduktu ze Stupně 3 v 1.3 N HC1 methanolu byl promícháván 2 hodiny a potom byl zkoncentrován a azeotropován z toluenu« Purifikace rychlou chromatografií (silikagel, dichlor-methan/methanol/hydroxid amonný 94:5:1) poskytla amin-Amin byl rozpuštěn v HCl/methanolu a žíháním bylo získáno 26 mg (73%) výsledné sloučeniny jako bílá tuhá látka. NMR (400 MHz, CD^OD, 60/40 směs konformerů): 7.52-7.43 (m,2H), 7.32-7.06 (m,4H), 6.93 (d,lH), 5.20-5.13 (m,lH), 4.48-4.44 (m,lH), 4.05-3.95 (m,1H), 3.25-2.75 (m, 5 3/5H), 2.13-2.02 (m,2H), 1.85-1.60 (m,4/5H)ř 1,58- 1.40 (m,3H), celkem 6H, 1.55 (s) + 1.53 (s) + 1.48 (s)ř + 1.42 (s ) , 1.03 (dt,3/5H). FAB-MS: m/e 489 (m+1). Příklad 4 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/ 1'-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methyl-propanamid hydrochlorid
Stupeň A: 1'-(t-butyloxykarbonyl)-3,4-dihydro-3-oxo- spiro/lH-inden.1,4'-piperidin/ K roztoku 661 mg (2.31 mmolu) 1'-(t-butyloxykarbonyl )spiro/lH-inden-1,4'-piperidinu/ /připravený podle metody Chambers, et.al, J.Med.Chem., 1992, 35, 2036/ v 5.0 ml THF bylo přidáno 5.8 ml (1.0 M THF, 2.9 mmolu) 9-BBN. Reakční směs byla zahřívána na 70° C až TLC analýza prokázala, že vstupní látka byla spotřebována. Roztok byl zkoncentrován a odparek byl rozpuštěn v di-chlormethanu. Roztok byl zchlazen na 0° C a během 15 minut bylo pomalu přidáno 4.1 g (19.2 mmolu) PCC. - ?J -
Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a potom 30 minut refluxována. Roztok byl potom rozředěn etherem a filtrován přes směs celitu a florisilu. Purifikace rychlou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát, 4:1) poskytla 326 mg (47%) výsledné sloučeniny. 1H NMR (200 MHz, CDC13): 7.75-7.60 (m,2H), 7.50-7.44 (m,2H), 4.30-4.15 (m,2H), 2.85 (dt,2H), 2.63 (s,2H), 1.98 (dt, 2H), 1.53-1.40 (m,2H), 1.49 (s,9H).
Stupeň B: spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3(2H)-on
Trifluoracetamid
Roztok meziproduktu ze Stupně A v poměru směsi 1:1:0.5 trifluoroctové kyseliny, dichlormethanu a anisolu, byl promícháván 1 hodinu a potom byl zkoncento-ván a azeotropován z toluenu za vzniku výsledné sloučeniriy XH NMR (200 MHz, CDC13): 7.81-7.70 (m,lH), 7.62-7.45 (m,2H), 7.22-7.15 (m,lH), 3.72-3.58 (m,2H), 3.29-3.04 (m,2H), 2.70 (s,2H), 2.47 (dt,2H), 1.85-1.75 (m,2H).
Stupeň C: (2R)-//2-//1,1-dimethyloxy)karbony1/amino/- 2,2-dimethyl-l-oxoethyl/amino/-lH-indol-3-propanové kyseliny benzyl ester K 5.0 g (16.5 mmolu) komerčně dostupného N-tBOC-D-tryptofanu ve 100 ml chloroformu bylo přidáno 1.80 ml (16.5 mmolu) benzylalkoholu, 0.20 g (1.65 mmolu) | 4-N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 3.20 g EDC a směs byla promíchávána 16 hodin. Reakční směs byla nalita do 100 ml vody a organická vrstva byla oddělena. Vodní byla dále extrahována 2x100 ml chloroformu. Smíšené organické vrstvy byly promyty 50 ml 10% vodné kyseliny citrónové, 100 ml 10% vodného roztoku bikarbonátu sodného, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý, filtrovány a zkoncentrováním byl získaný hustý olej. K roztoku tohoto oleje v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 20 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla 75 1 hodinu promíchávána. Reakční směs byla zkoncentrována, opatrně převedena do zásaditého stavu nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a extrahována chloroformem (2x100 ml). Smíšenéorganickévrstvy byly promytv vodným) nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny přes uhličitan draselný, filtrovány a zkoncentrováním bylo získáno 5.46 g aminu jako hnědý olej, který byl použitý bez jakékoliv další purifikace. K 5.46 g výše uvedeného výrobku ve 100 ml chloroformu bylo přidáno 3.40 g (22.2 mmolv) HOBT, 4.60 g (22.2 mmoly) N-BOC-alfa-methylalaninu a 5.32 g (28.0 mmolu) EDC a směs byla promíchávána 16 hodin. Reakční směs byla nalita do 100 ml vody a organická vrstva byla oddělena. Vodní vrstva byla dále extrahována 2x100 ml chloroformu. Smíšené organické vrstvy byly promyty 50 ml 10% vodné kyseliny citrónové, 100 ml 10% vodného roztoku bikarbonátu sodného, vysušeny přes bezvodý síran horečnatý, filtrací a zkoncentrováním bylo získáno 6.94 g výrobku jako hustý olej. Rychlá chromatografie (200 g SiC^ř hexan-ethylacetát jako eluens) poskytla 4.75 g požadované látky jako bezbarvá pěna. 1H NMR (CDC13, 200 MHz)<T 8.48 (bs,lH), 7.54 (bd,lH), 7.38-7.23 (m,3H), 7.19 (bd,2H), 7.15-7.00 <m,lH), 6.90 (d, 1H), 6.86 (d,lK), 5.06 (bs,2H), 4.95 (ddd,lH), 3.30 (2dd,2H), 1.40 {s,15H).
Stupeň D: (2R)-//2-//1,1-dimethylehoxy)karbonyl/amino/- 2,2-dimethyl-l-oxoethyl/amino/-lH-indol-3- propanová kyselina K roztoku 4.75 g látky ze Stupně B ve 100 ml ethanolu bylo přidáno 1.0 g 10% Pd/C a směs byla promíchávána při teplotě místnosti v prostředí H2 po dobu 18 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován přes celit a promyt ethylacetátem. Filtrát byl zkoncentrován za vzniku 2.96 g kyseliny jako bezbarvá pěna. LH NMR (CDC13,200 MHz) 8.60 (bs,lH), 7.55 (d,lH), 7.26-: 6.90 (m,3H), 6.88 (bd,lH), 4.80 (m,lH), 3.32 (2dd,2H), 1.37 (s,3H), 1.35 (3,12η).
Stupeň E: N-/1 (R,S)-/(2,3-dihydro-3-oxospi.ro/lH-inden- : 1.4 '-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-//l,1-dimethylethyloxykarbonyl-amino-2-methylpropanamid Výsledná sloučenina (763 mg, 1.33 mmolu) byla připravena ze 720 mg (2.39 mmolu) meziproduktu ze Stupně B a 929 mg (2.39 mmolu) meziproduktu ze Stupně D postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň A). ^H NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů v poměru 2:1): 7.7-7.54 (m,3H), 7.45-7.39 (m,2 1/3H), 7.23 (s, 2/3H), 7.17-7.07 (m,2 1/3H), 6.93-6.91 (m, 2/3H), 5.33-5.29 (m, j 2/3H), 5.26-5.24 (m,l/3H), 4.48-4.43 (m,lH), 3.85-3.72 (m,lH) , 3.19-3.12 (m,lH), 2.99-2.92 (dt,2/3H), 2.60-2.36 (m,2 2/3H), 2.20-1.89 (m,2/3H), 1.45-1.38 (m,15H), 1.31- 1.21 (m,lH), 1.12 (dt,2/3H), 0.80-0.76 (m,2/3H), 0.10 (dt,2/3H).
Stupeň F: N-/l(R,S)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden- i 1.4 '-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyÍ/-2-amino-2-methylpropanamid hydro-chlorid
Roztok 121 mg (0.211 mmolu) meziproduktu ze Stupně E ve směsi dichlormethanu, trifluoroctové kyseliny a anisolu v poměru 1:1:0.1 byl promícháván po dobu 30 minut a potom byl zkoncentrován a azeotropován z toluenu.; Purifikace rychlou chromatografií (silikagel, dichlor-methan/methanol/hydroxid amonný 94:4:1) poskytla amin. 26 mg část tohoto aminu byla rozpuštěna v dioxanu a 1.0 ekvivalentu 4N HCl bylo přidáno. Zkoncentrováním roztoku i byla získána výsledná sloučenina. 1H NMR (400 MHz, CD^OD, 3/1 směs konformerů): 7.70-7.64 (m,2H), 7.59-7.53 (m,lH), 7.47-7.35 (m, 2 1/3H), 7.23 (s,2/3H), 7.17-6.98 (m,3H), 5.28-5.24 (m,2/3H), 5.18 (t, 77 1/3H), 4.56-4.50 (m,l/3H), 4.47-4.32 (m,2/3H), 3.87-3.83 (m,lH), 3.39-3.30 (m,2/3H), 3.29-3.18 (m,l 2/3H), 2.98 (dt,2/3H), 2.59-2.44 (m,2H), 2.10 (dt,l/3H), 1.85 (dt, 1/3H), 1.63 (s,lH), 1.62 (s,2H), 1.61 (s,2H), 1.51 (s, 1H),1.50-1.34 (m,2/3H), 1.27-1.26 (m,2/3H), 1.10 (dt, 2/3H). Příklad 5 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3(R,S)-hydroxyspiro/lH-inden-1,4 piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino- 2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3(R,S)-hydroxyspiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropan-amid hydrochlorid K roztoku 34 mg (0.072 mmolu) meziproduktu z Příkladu 4 (Stupeň F) v methanolu bylo přidáno 3.9 mg (0.108 mmolu)borhydridu sodného. Po 24 hodinovém promíchávání TCL analýza prokázala, že jěště zůstal nějaký vstupní materiál, tak bylo přidáno dalších 1.0 g bor-hydridu sodného. Po více než 2 hodinách promíchávání byla reakční směs zkoncentrována a odparek byl rozpuštěn v chloroformu a 1N NaOH. Vrstvy byly odděleny a vodní vrstva byla extrahována 3x chloroformem. Smíšené organické vrstvy byly vysušeny přes síran sodný zkoncentrovány. Purifikace rychlou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 94:4:1) poskytla 26.2 mg (77%) volného aminu. 8 mg část tohoto aminu v dioxanu byla zpracována s 1.0 ekvivalentem 1.0 N HCl a zkoncentrováním byla získána výsledná sloučenina. ^H NMR (400 MHz, CD^OD, směs diastereomerů v poměru 1:1, směs konformerů v poměru 2:1): 7.63-7.01 (m,8 1/3H), 6.70-6.60 (m,2/3H), 5.40-5.02 (m,2H), 4.40-4.31 (m,lH), 78 3.75-3.65 (m,lH), 3.36-3.32 (m,l/3H), 3.27-3.14 (m,lH),: 3.08-2.98 (m,2/3H), 2.68-2.56 (m,1 1/3H), 2.38-2.25 (m,1H), 1.94 (dt,1/6H), 1.75 (dt,l/6H), 1.73-1.65 (m,lH) 1.60-1.49 (m,6H) , 1.44-0.75 (m, 3 2/3H), 0.30 (dt,l/3H)j, 0.08 (dt,l/3H). FAB-MS: m/e 475 (m+1). Příklad 6 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden-l,4'-piperiďin/-1'-yl)karbonyl/-2-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropan- ; amid hydrochlorid
Stupeň A: N-/1 (R,S)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden- 1,4 '-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-fenylpropyl/ karbamové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester L Výsledná sloučenina (336 mg, 0.70 mmolu) byla připravena z 306 mg (0.965 mmolu) meziproduktu z Příkladu 4 (Stupeň B) a 295 mg (1.06 mmolu) N-Boc-d- j HomoPhe podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň A). NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů): 7.69-7.58 (m, 3H), 7.46-7.41 (m,lH), 7.25-7.13 (m,4H), 6.95-6.05 (m,lH) 4.61-4.49 (m,2H), 3.82-3.64 (m,lH), 3.20-3.13 (m,lH), 2.80-2.61 (m,5H), 2.11 (dt,lH), 2.00-1.85 (m,3H), 1.54 (dt,1H), 1.48-1.45 (m,9H).
Stupeň B: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden- 1,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-fenylpropyl/-2-//1, l-dimethylethyloxykarbonyl/amino/-2-methylpropanamid Výsledná sloučenina (236 mg, 0.431 mmolu) byla připravena z 316 mg (0.655 mmolu) meziproduktu ze I Stupně A a 148 mg (0.731 mmolu) Boc alfa methylalaninu i podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň A)
N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-indeR 1,4 '-piperidin/-l '-yl) karbony1/-2-f eny Ipr opy i 2-amino-2-methylpropanamid hydrochloirxd Výsledná sloučenina byla připravena z meziproduktu ze Stupně B podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 4 (Stupeň F).
Stupeň C: 1H NMR (400 MHz,CD3OD): 7.73-7.58 (m,3H), 7.47-7.42 (m,1H), 7.29-7.15 (m,5H), 4.81-4.75 (m,lH), 4.58-4,54 (m,1H), 3.72-3.56 (m,lH), 3.24-3.18 (m,lH), 2.85-2,60 (m,5H), 2.16-1.88 (m,4H), 1.66-1.62 (m,6H), 1.61-1.42 (m,2H). Příklad 7 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3(RS)-hydroxyspiro/lH-inden- 1,4 '-piperidin/-l '-yl )karbonyl/-2-fenylpropyl/-2-amino'-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: N-/l(R,S)-/(2,3-dihydro-3(RS)-hydroxyspiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Výsledná sloučenina (53.8 mg,0.11 mmolu) byla připravenaze 76 mg (0.170 mmolu) meziproduktu z Příkladu 6 (Stupeň C) podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 5 (Stupeň A). 1H NMR (400 MHz, CD.jOD, směs diastereomerů v poměru 1:1); 7.38-7.12 (m,9H), 5.21-5.17 (m,lH), 4.83-4.74 (m,lH), 4.48-4.42 (m,1H), 3.66-3.62 (m,l/2H), 3.55-3.45 (m, 1/2H) , 3.23-3.12 (m,2H), 2.80-2.75 (m,lH), 2.68-2.30 (m, 1H), 2.1-1.78 (m,3H), 1.70-1.55 (m,10H), 1.45-1.31 (m,lH) Příklad 8 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3-(RS)-hydroxyspiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid - 80 - ·Λ·ΐ4· J·.:·.:
Stupeň A: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3-(RS)-hydroxyspiro /lH-inden-1,4'-pipridin/-l'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methyl-propanamid hydrochlorid) Výsledná sloučenina (46.5 mg, 0.092 mmolu) byla připravena ze 66 mg (0.140 mmolu) N-/l(R,S)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l'-yl) karbonyl/-2-( fenylmethoxy )ethyl/-2-amino-2-methylpropan-[ amid hydrochloridu podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 5 (Stupeň A). NMR (40 0 MHz, CD^OD, směs diastereomerů v poměru 1:1 a směs konformerů v poměru 3:1): 7.39-7.15 (m,8 2/3H), 6.89- 6.82 (m,1/3H), 5.23-5.14 (m,2H), 4.58-4.48 (m,3H), 4.10-4.00 (m,lH), 3.80-3.71 (m,2H), 3.31-3.29 (m,lH), 2.90- 2.85 (m,lH), 2.58-2.52 (m,lH), 2.12-2.05 (dt,l/6H),j 1.95-1.79 (m,lH), 1.62+1.61+1.58+1.57 (s,6H celkem), 1.46-1.40 (m,lH). Příklad 9 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-3-oxospiro/lH-inden- 1,4 '-piperidin/-l'-yl )karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/^-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: l'-(t-butyloxykarbonyl)3,4-dihydro-2,2-di- methyl-3-oxospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/ K roztoku 307 mg (1.01 mmolu) meziproduktu z Příkladu 4 (Stupeň A) bylo přidáno 91 mg (3.03 mmolu) hydridu sodného. Směs byla 20 minut promíchávána a potom bylo přidáno 0.198 ml (3.03 mmolu)methyljodidu. Roztok byl promícháván přes noc. Reakce byla utlumena vodou a vodní vrstva byla extrahována ethylacetátem, vysušena přes síran hořečnatý a zkoncentrována. Purifikace rychlou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1) poskytla 258 mg (0.77 mmolu) výsledné sloučeniny. S1 1H NMR (200 MHz, CDC13): 7.70-7.61 (m,2H), 7.58 (dt,lH), 7.38 (dt,lH), 3.85-3.70 (m,2H), 3.56-3.40 (m,2H), 1.92- 1.55 (m,4H) , 1.47 (s,9H), 1.11 (s,6H).
Stupeň B: N-/1(R,S)-/(2,3-dihvdro-2,2-dimethyl-3-oxo- spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxv)ethyl/-2-t-butvloxykarbcnyl-amin Výslednásloučenina (288 mg, 0.56 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni A (248 mg, 0.753 mmolu) podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň B) kromě toho, že O-Benzyl-N-BOC-d-Ser (267 mg 0.90 mmolu) byl použitý místo N-BOC alfa-methylalaninu. NMR (200 MHz, CDCl^ směs konformerů): 7.81-7.21 (m, 9H), 5.58-5.50 (m,lH), 4.98-4.86 (m,lH), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.20-3.40 (m,5H), 1.92-1.25 (m,6H), 1.52+1.49 (s,9H) 1.14+1.12+0.98+0.90 (s, Celkem 6H).
Stupeň C: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-3-oxo- spiro/lH-inden-1,4 '-piperidin/-! '-yDkarbonvl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-//l,ldimethyl-ethyloxykarbonyl/amino/-2-methvlpropanamid Výsledná sloučenina (209 mg, 0.425 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni B (238 mg, 0.47 mmolu) a Boc alfa-methylalaninu (119.1 mg, 0.577 mmolu) podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň B).
Stupeň D: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-3-oxo- spiro/lH-inden-1,4 '-piperidin/-l'-yl) karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Výsledná sloučenina (57.6 mg, 0.109 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni C (78 mg, 0.131 mmolu) podle postupu, kterýbyl popsaný 32 v Příkladu 4 (Stupeň F). 1H NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů v poměru 1:1): 7.82 (d,1/2H), 7.71-7.68 (m, 2 1/2H), 7.46 (t,lH), 7.35- 7.29 (m,5H), 5.18-5.14 (m,lH), 4.56 (s,2H), 3.94-3.61 (m,7H), 2.00-1.75 (m,3H), 1.60-1.58 (m,6H), 1.11+1.10+ 1.05+1.00 (s, celkem 6H). Příklad 10 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-3-(RS)-hydroxyspiró /lH-inden-1,4 '-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyl oxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: N-/1 (R,S) -/ (2,3-dihydro-2,2-dimethyl-3-(RS ) -j hydroxyspiro/lH-inden-1,4 '-piperidin/-l '-yl )j karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino- j 2-methylpropanamid hydrochlorid Výsledná sloučenina (16.1 mg, 0.030 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného z Příkladu 9, Stupeň D (25 mg, 0.047 mmolu) podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 5 (Stupeň A) kromě toho, že byl použitý velký nadbytek borhydridu sodného místo lehkého nadbytku. NMR (400 MHz, CD^OD, směs diastereomeru v poměru 1:1 i a směs konformerů): 7.50-7.20 (m,9H), 5.19-5.10 (m,lH), ! 4.85-4.71 (m, 1 1/2H), 4.62-4.52 (m,l/2H), 4.35-4.26 (m,1/2H), 4.18-4.05 (m,l/2H), 4.01-3.90 (m,l/2H), 3.85- 3.65 (m,2H), 3.48-3.35 (m,lH), 3.10-3.00 (m,l/2H), 1.95- 1.68 (m,2H), 1.60-1.57 (m,6H), 1.52-1.28 (m,2H), 1.04+1.03+0.94+0.91+0.75+0.713+0.71+0.64 (s,6H celkem). Příklad 11 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-4-(RS)-hydroxyspiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanmaid hydrochlorid - S '
Stupeň A: l'-(t-butyloxykarbcnvl)3,4-dihydro-2(RS)- hydrcxyspirc/lH-inden-1,4 ' -piperidir./ K roztoku 197 mg (0.721 mmolu) spircindenu ve 2 ml TH? při teplotě 0°C bylo přidáno 0.793 ml (0.793 mmclukcmplexu borantetrahvdrofuranu.
Roztok byl promícháván při teplotě místnosti 16 hodin a potom byl zchlazen na 0°C. Reakce byla zastavena methanolem a potom byly přidány 4.2 ekvivalenty vodného hydroxidu sodného a pak následovaly 4.2 ekvivalenty peroxidu vodíku. Směs byla při teplotě místnosti promíchávána přes noc a potom byla exrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena přes síran sodný a zkoncentrována. Purifikace rychlou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1) poskytla 71 mg · (0.234 mmoly) výsledné sloučeniny a 43 mg (0.143 mmolu) 1'-(t-butyloxykarbonyl)3, 4-dihvdro-3(RS)-hydroxyspiro /lH-inden-1,4'-pieridinu/. 1H NMR (400 MHz, CDCl-j): 7.28-7.15 (m,4), 4.49-4.42 (m,lH), 3.99-3.85 (m,2H), 3.30 (dd,lH), 3.25-3.15 (m,2H) 2.85 (d,1H), 2.05-2.00 (m,lH), 1.85-1.78 (m,lH),1.75- 1.51 (m,2H), 1.49 (s,9H).
Stupeň B: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-2(RS)-hydroxyspiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyl/ karbamové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester Výsledná sloučenina (31 mg, 0.054 mmolu) byla připravena z meziproduktu ze Stupně A (38 mg, 0.125 mmolu) a a (48.7 mg, 0.125 mmolu) podle postupu, kterýbvl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň A).
Stupeň C: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3-(RS)-hydroxyspiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropan-amid hydrochlorid - 8-i - Výsledná sloučenina (17.1 mg, 0.33 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni B (25 mg, 0.43 mmolu) podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 4 (Stupeň F). NMR (400 MKz, CD^OD, směs diastereomerů v poměru 1:1 a směs kcnformerů v poměru 60:40): 8.30 (m,3/5H), 8.29- 8.25 (m,2/5H), 7.64-7.54 (m,lH), 7.44 (d,2/5H), 7.35- 7.32 (m,1H), 7.19-7.00 (m,5H), 6.66-6.63 (m,3/5H), 5.48-5.19 (m,1H), 4.31-4.15 (m,2H), 3.77-3.71 (m,2/5H), 3.58-3.52 (m,3/5H), 3.25-2.90 (m,4H), 2.95-2.67 (m,lH), 2.00-1.95 (m,1H), 1.85-1.78 (m, 1 3/5H), 1.61-1.59 (m, 4 2/5H), 1.32-1.21 (m,2/5H), 1.1-0.85 (m,3/5H), 0.40-0.35 (m,3/10H), 0.20-0.10 (m,3/10H), FAB-MS: m/e 475 (m+1). Příklad 12 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3,4-(RS,SR)-dihydroxyspiro/lH-inden-1,4 '-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl) ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: 1'-(t-butyloxykarbonyl)3,4-dihydro-2,3(RS , SR) dihydroxyspiro/lH-inden-1,4'-piperidin/
Roztok 300 mg (1.05 mmolu) spiroindanu byl napipetován do směsi 27 mg (0.105 mmolu) Os04 a 135 mg (1.16 mmolu) N-methylmorfolin-N-oxidu v 1 ml acetonu s několika kapkami vody. Reakční směs byla promíchávána j 2 hodiny, potom byla zpomalena nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Roztok byl nalit do směsi etheru a vody v poměru 1:1. Vrstvy byly odděleny a vodní vrstva byla extrahována etherem. Smíšené organické vrstvy byly j vysušeny přes síran sodný a byly zkoncentrovány. Purifi-j kace rychlou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 60:40) poskytla 247 mg (47%) výsledné sloučeniny. •‘‘H NMR (400 MHz, CDCl-j): 7.41-7.39 (m,lH), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19-7.17 (m,lH), 5.13 (d,lH), 4.30-4.2S (m,2H), 3.97-3.90 (m,2H), 3.21-3.10 (m,lH), 1.65-1.52 (m,lH), 1.46 (s, 9H).
Stupeň B: 3,4-dihydro-2,3(RS,SR)-dihydroxvspiro/lH- inden-1,4'-piperidin/hydrochlorid Výsledná sloučenina (73 mg, 0.21 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni A podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 4 (Stupeň B).
Stupeň C: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3,4-(RS,SR)-dihydroxy- spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/ 2-(indol-3-yl)ethyl/karbamové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester Výsledná sloučenina byla připravena při 50% výtěžku z meziproduktu získaného ve Stupni B a Boc-d-Trp podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň A).
Stupeň D: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3,4-(RS,SR)-dihydroxv- spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-!'-yl)karbonyl/ 2-(indol-3-yl)ethyl/-2-//l,1-dimethylethyl-oxykarbonyl/amino/-2-methylpropanamid Výsledná sloučenina byla připravena při výtěžku 61% z meziproduktu získaného ve Stupni C a N-Boc-alfa-methylalaninu podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň B).
Stupeň E: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydro-3,4-(RS,SR)-dihydroxy- spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/ 2 - ( indol-3-yl) e thyl/-2-ami.no-2-methylpr opa.n-amid hydrochlorid Výsledná sloučenina byla připravena při výtěžku 79% z meziproduktu získaného ve Stupni D podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1 (Stupeň C) . NMR (400 MHz, CD^OD, směs diastereomerů v poměru 1:1 a směs konformerů v poměru 2:1): 7.63-7.61 (m,lH), 7.43 (d,1/3H), 7.35-7.03 (m,7H), 6.66 (m,l/3H), 5.30-5.16 (a, 1H), 5.05-5.00 (m,l/3H), 4.25-4.15 (m,2H), 3.81-3.45 (m,2H), 3.30-2.91 (m, 4 2/3H), 2.05-1.70 (m,l 1/3H), 1.60 (s,5H), 1.55-1.45 (m,lH), 1.49 (s,lH), 1.45-1.25 (m,2H), 1.05 (dt,1/3H), 0.90 (dt, 2/3H), 0.35 (dt,l/3H), 0.13 (at,l/3H),. FAB-MS: m/e 491 (m+1).
Příklad 13A N-/1(R) -/(l-oxospiro/inad-2,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/ 2-(indol-3-yl)-ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydro-chlorid
Stupeň A: l-oxospiro/indan-2,4-piperidin/-l'-karboxy- lové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester K promíchanému roztoku 1-indanonu (l.Og, 7.6 mmolu) a bis(2-bromethyl)t-butylkarbamátu (2.5 g, 7.6 mmolu) v DMF (30 ml) přiteplotě místnosti v prostředí Ar byl přidaný hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0.912 g, 22.8 mmolu). Reakční směs byla promíchávána 2 hodiny při teplotě místnosti a potom byla nalita do ledové vody. Roztok byl extrahován ethylacetátem a vysušen přes Na2SO^. Odpařením a purifikací rychlou chromatografií, eluce se prováděla 20-40% ethylacetátem v hexanu, bylo získáno 2.01 g výrobku. 1H NMR (400 MHz, CDC13):Í7.73 (d,J=7.6 Ηζ,ΐΗ), 7.58 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.10 (td,J=13.7 Hz,3.6 Hz,2H), 3.04 (s,2H), 2.9 (dt,J=13.7Hz,3 Hz,2H), 1.87 (dt,J=13 Hz, 4.3 Hz,2H), 1.44 (s,9H), 1.34 (d,J=13 Hz, 2H).
El MS vypočteno pro C]_gH23N03 301, nalezeno 301 (M+,5%), 244,228,200,145,57 (100%). 7
Stupeň B: spiro/indan-2,4'-piperidin/-i-on, hydro- chlorid K roztoku výrobku ze Stupně A (53 mg) v metnanolu (2 ml) byla přidaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml).Směs byla promíchávaná při teplotě mmístnosti po dobu 3 hodin a odpařením in vacuo byl získaný výrobek (46 mg). *H NMR (400 MHz, CD3OD):0 1.71 (d,J=7.5 Ηζ,ΐΗ), 7.70 (t,J=7.5 Hz,1H), 7.57 (d,7.5 Ηζ,ΙΗ), 7.44 (t,J=7.5 Hz, 1H), 3.57-3.52 (m,2H), 3.29-3.24 (m,2H), 3.22 (s,2H), 2.13-2.05 (m,2H), 1.80-1.72 (m,2H).
El MS vypočteno pro C]_3Hi5NO 201, nalezeno 201 (M+,15%), 145.
Stupeň C: N-/l(R)-/(l-oxospiro/indan-2,4'-piperidin/- 1 '-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)-ethyl/-2-//(1,1-dimethylethyloxy)karbonyl/amino-2-methylpropanamid Připraveno postupempopsaným v Příkladu 18, Stupeň A, z meziproduktu z předchozího stupně. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):f8.51, 8.47 (2br.s,lH), 7.80- 7.05 (m,10H), 5.34-5.18 (2M.1H), 5.05 (br.s,lH), 4.50-4.42, 4.15-4.10 (2m,lH), 3.60-3.50 (m), 3.42-3.35 (m), 1.49 (s,3H), 1.47 (s,3H), 1.42 (s,9H),1.12-1.08 (m) , 0.62 (br.d,J=12.7 Hz), 0.45-0.28 (br.m). FAB-MS vypočetno pro C35H4qN4°5 572, nalezeno 573 (M+H).
Stupeň D: N-/1(R)-/(l-oxospiro/indan-2,4'-piperidin/- 1 '-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)-ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hvdrochlorid Připraveno postupempopsaným v Příkladu 19, Stupeň C, z meziproduktu z předchozího stupně. 1H NMR (400 MHz, CD-jOD): % 7.67-7.48 (m,4H), 7.46-7.36 (m,2H), 7.14-6.99 (m,3H), 5.25-5.19 (m,lH), 4.33, 4.15 (2dm,J=13.7 Ηζ,ΙΗ), 3.85-3.70 (m,lH), 3.30-2.80 (m) , 68 1.70-1.60 (m), 1.61, 1.58, 1.51 (3s,6H), 1.50-1.40, 1.39-1.25, 1.20-1.15, 1-03-0.30 (m). FAB-MS vypočteno pro C28H37N4°3 nalezeno (M+H).
Příklad 13B N-/1(R)-/(l-hydroxyspiro/incan-2,4'-piperidin/-l '-yl) karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid K promíchanému roztoku výsledné sloučeniny z Příkladu 13A (50 mg) v metnanolu (4 ml) při teplotě 0°C byl přidaný NaBH^ (15 mg). Po 30 minutách byla j přidaná 1 kapka 3N HC1 a směs byla odpařena dosucha. Sloučenina byla vzata do 10% methanolu v dichlormethanu a purifikována přípravnou TLC, eluce se prováděla 10% methanolem v dichlormethanu za vzniku výrobku (31.8 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): $1.61-6.99 (m,9H), 5.17-5.11 (m,10H), 4.60, 4.57, 4.39, 4.23 (4s,lH), 4.04 (td), 3.91 (td), 3.67-3.58 (m), 3.53 (td), 3.48-3.38 (m), 3.30-3.05 (m), 3.00-2.80 (m), 2.71-2.56 (m), 2.30 (d,J=15 Hz), 2.21 (d, J=15 Hz), 1.70-1.62 (m), 1.56-1.49 (m) , 1.40-1.15 (m), 1.29, 1.28, 1.27, 1.27, 1.25 (5s,6H), 1.15-0.88 (m), 0.56-0.50 (m), 0.54-0.38 (m) .
FAB-MS vypočteno pro 475, nalezeno 476 (M+HH Příklad 14 N-/l(R)-/(spiro/indan-2,4 '-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl) ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydro-chlorid
Stupeň A: Spiro/indan-2,4'-piperidin/-l'-karboxylové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester K promíchanému roztoku l-oxospiro/indan-2,4 ' piperidin/-l' -karboxylové kyseliny,1,1-dimethylethyl esteru (250 mg) v ethanolu (5 ml) při teplotě 0°C byl
E C přidán Na3H^ (50 mg). Směs byla promíchávána 3 hodiny a potom byl odpařením odstraněn ethanol. Odparek byl rozdělen mezi kyselý nasycený roztok chloridu sodného a ethviacetát. Organická vrstva byla vysušena (Na2S04) a odpařením byl získaný alkohol. Alkohol byl obohacován vodíkem při 1000 psi v ethanolu (5 ml) v přítomnosti 10% Pd/C (40 mg) přiteplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla filtrována přes celit k odstranění katalyzátoru, odpařena dosucha a purifikována rychlou chromato-grafií na koloně, eluce se prováděla 10-20% ethylacetátem) v hexanu za vzniku výrobku. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): í7.17-7.10 (m,4H), 3.44-3.41 (m,4H), 2.80 (s,4H), 1.57-1.55 (m,4H), 1.45 (s,9H).
El MS vypočteno pro cigH25^2^2 ^87/ nalezeno 287 (M+,5%) 231, 142, 57 (100%).
Stupeň B: spiro/indan-2,4'-piperidin/, hydrochlorid K roztoku výrobku ze Stupně A (64 mg) v methanolu (2 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml). Směs byla promíchávána 3 hodiny při teplotě místnosti a potom byla in vacuo odpařena za vzniku výrobku (43 mg).
Stupeň C: N-/1(R)-/(spiro/indan-2,4'-piperidin/-l'-yl) karbonyl/-2-(indol-3-yl-ethy1/-2-//(1,1-di-methylethyloxy) karbony l/amino/-2-methyl -propanamid Připraveno postupem popsaným v Příkladu 18, Stupeň A, z meziproduktu z předchozího stupně. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) : £* 8.20 (br.s,lH), 7.66 (d,J=7.7 Hz,1H) , 7.34 (d,J=8 Hz,1H), 7.24-7.07 (m,8H), 5.23-5.18 (m,1H) , 5.00 (br.s,1H), 3.60-3.52 (m,lH), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.95-2.88 (m,lH), 2.66 (d,JAB=16 Ηζ,ΐΗ), 2.61 (JAB=16 Hz,1H), 2.48 (d,JAB=16 Hz,lH),2.36 (d,JAB=16 Hz, 1H), 1.80-1.70 (m,1H), 1.48 (s,3H), 1.45 (s,3H), 1.42 90 (s,9H), 1.25-1.06 (m,lH). (M+H). FAB-MS vvpočetno pro C33H42N4°4 558, nalezeno 559
Stupeň D: N-/1 (R)-/(spiro/indan-2,4 '-piperidin/-l '-yl) karbonyl/-2- (indol-3-yl) ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Připravenopostupem popsaným v Příkladu 14, Stupeň B z meziproduktu z předchozího stupně. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) Γ7.56 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J=8.3 Ηζ,ΐΗ), 7.13-7.00 (m,7H), 5.17 (dd,J=6Hz, 9Hz, 1H), 3.70-3.60 (m,lH), 3.30-3.13 (m,5H), 2.68 (s,2H), 2.49 (d, JAB=5.8 Hz,1H), 2.40 (d, JAB=5.8 Hz, 1H), 2.40 i (d,JAB=5.8 Ηζ,ΐΗ), 1.59 (s,3H), 1.54 (s,3H), 1.40-1.15 (m,3H), 1.04-0.96 (m,lH).FAB-MS vypočteno pro C28H34N4°2^ 495, nalezeno 496 (M+H). Příklad 15 N-/1(R)—/(2,3-dihydro-methoxyspiro/lH-inden-l , 4 piperidin/-l '-yl)karbony 1/-2- (indol-3-yl )ethyl/-2-amino-; 2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: 5(nebo 6)-methoxyspiro/lH-inden-1,4'-piperidin/ 1'-karboxylová kyselina, 1,1-dimethylethyl ester 5 (nebo 6)-Methoxyinden (500 mg, 3.42 mmolu) byl daný do 50 ml kulaté lahve a umístěn do prostředí argonu. Látka byla potom rozpuštěna v THF (4 ml). Během promíchávání byl roztok zchlazen na -5° C a v průběhu 15 minut byl po kapkách přidaný 1M Lithium bis(trimethyl-silyl)amid v THF (6.84 ml, 6.84 mmolu). Po dalším 15 minutovém promíchávání byl roztok přemístěn stříkačkou do jiného roztoku bis(2-chlorethyl)t-butylkarbamátu (780 mg, 3.21 mmolu) v THF (3 ml), zchlazeného na -5° C.j Přenos byl proveden v průběhu 15 minut. Směs byla potom i promíchávána 2 hodiny při -5° C a dalších 30 minut při teplotě místnosti. TLC analýza prokázala, že všechen vstupní materiál byl spotřebován. Reakční směs byla zkoncentrová.na za vzniku tmavě hnědého odparku. Purifikac na chromatografické koloně poskytla čistý požadovaný výrobek (683 mg, 63%). ΧΗ NMR(400 MHz, CDCl,): Výrobek existuje jako směs dvou regioisomerů (2:1):0 7.241-7.180 (m), 6.877-6.705 (m), 4.140 (br.s), 3.800 (s), 3.574 (s), 3.075(d), 1.984-1.910 (m), 1.600 (s), 1.452 (s), 1.309 (d). FAB-MS vypočteno pro C]_9H25N03 ^15, nalezeno 315 (M+H, 24%), /260.0 (M+H-100,100%) zbytek t-Boc skupiny/.
Stupeň B: 2,3-Dihydro-5(nebo 6)-methoxyspiro/lH-inden- 1.4 '-piperidin/-l'-karboxylová kyselina, 1,1-dimethylethyl ester
Meziprodukt z předchozího stupně (680 mg, 2.25 mmolu), 10% byl obohacován vodíkem při použití paladia na aktivním uhlí (40 mg) v ethanolu (40 ml) při 1 atmosféře. Filtrace a odpaření poskytlo výrobek (40 ml) Výtěžek : 700 mg (98%). NMR (400 MHz, CDCl^): výrobek existuje jako směs dvou regioisomerů (2:1):^7.092 (d), 7.014 (d), 6.747-6.656 (m), 4.063 (br.s), 3.765 (s), 3.577 (s), 2.935-2.801 (m) , 2.058 - 2.009 (m), 1.467 (s), 1.464-1.443 (m). FAB-MS vypočteno pro C^gHjyNO^ 317,nalezeno 317 (M+H, 10%), /262.0 (M+H-56,100%) zbytek tert-butyl skupiny/.
Stupeň C: 2,3-Dihydro-5(nebo 6)-methoxyspiro/lH-inden- 1.4 '-pipéridin/ K roztoku meziproduktu z předchozího stupně (700 mg,2,21 mmolu) v dichlormethanu (4 ml) byla přidaná trifluoroctová kyselina (4 ml). Roztok byl promícháván při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs byla odpařena a potom byl přidaný nasycený roztok bikarbonátu sodného. Potom byla směs prorayta nasyceným roztokem 92 chloridu sodného, vysušena přes síran horečnatý a zkoncentrováním byl získaný požadovaný výrobek. Výtěžek : 435.5 mg (91%). FAB-MS vypočteno pro C]_4H]_9N^ 217, nalezeno 218 (M+H, 100%) .
Stupeň D: N-/l(R)-/(2,3-dihydro-5(nebo 6)-methoxyspiro; /lH-inden-1,4 '-piperidin/-l '-yl) karbonyl/-2-; {indol-3-yl )ethy 1/-2-// (1, 1-dimethylethyloxy;) karbony l/amino-2-methylpropanamid K promíchanému roztoku 2,3-Dihydro-5 (nebo 6) + methoxyspiro/lH-inden-1,4'-piperidin/, (50 mg, 0.23 mmolu:) alf a (R) -//2-// (1,1-dimethylethoxy) -karbonyl/amino/-2,2- ; dimethyl-l-oxoethyl/amino/-lH-indol-3-propanové kyseliny; (95 mg, 0.24 mmolu) Příklad 4, Stupeň D, HOBT (40 mg, 0.24 mmolu) v CI^C^ byl přidaný EDC (88 mg, 0.46 mmolu);. Směs byla promíchávána přes noc a promývána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla ! vysušena, odpařena a purifikována na rychlé koloně za vzniku výrobku (97.5 mg, 72%). NMR (400 MHz, CDCl^): tento výrobek existuje jako směs dvou konformerů (2:1):^8.186 (s), 8.071 (s), 7.755; (t), 7.594 (d), 7.372-7.010 (4m), 6.690-6.673 (m) , 6.238 (d), 5.243-5.190 (m), 5.031-4.955 (m), 4.437-4.386 (m), 3.755, 3.732, 3.726 (3s), 3.622 (s), 3.304-3.150 (m) , 2.912 (t), 2.748-2.495 (2m), 2.083-1.575 (2m), 1.498, 1.478, 1.465, 1.427 (4s), 1.369 (s), 1.285-1.230 (m) , 0.047 (s). FAB-MS vypočteno pro C34H44N4°5 588, nalezeno 589 (M+H, 28%) .
Stupeň E: N-/l(R)-/(2,3-dihydro-5(nebo 6)methoxyspiro /lH-inden-1,4 '-piperidin/-l '-yl) kar bony 1/-2-(indol-3-yl )ethyl/-2-amino-2-methylpropan-amid hydrochlorid K promíchanému roztoku meziproduktu z předchozího stupně (35 mg, 0.06 mmolu) v ethanolu (2 ml) byla přidaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml). Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak byla odpařena za vzniku pěny (29.6 mg, 95%). NMR (400 MHz, CD^OD): výrobek existuje jako směs dvou konformerů (2:1):$” 7.646-6.625 (6m), 5.282-5.161 (m), 4.326 (d), 3.705 (d), 3.361-3.125 (m), 3.061 (t), 2.826-2.597 (n), 1.953-1.802 (m), 1.655-1.548 (5s), 1.505 (d), 1.377-1.198 (2m), 0.997-0.831 (2m), 0.320-0.111 (m). FA3-MS vypočteno pro C29H36N4°3 nalezeno 489 (M+H, 66% ) . Příklad 16 N-/1(R)-/(2,3-dihydro-5(nebo 6)-hydroxyspiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methypropanamid hydrochlorid
Stupeň A: N-trifluoroacetyl-2,3-dihydro-5(nebo 6)- methoxyspiro/lH-inden-1,4'-piperidin/ K roztoku meziproduktu z Příkladu 15, Stupeň C (200 mg, 0.92 mmolu) v dichlormethanu (4 ml) byl přidaný triethylamin (192 mg, 1.84 mmolu) a anhydrid kyseliny trifluorooctové (300 mg, 1.12 mmolu). Reakční směs byla promíchávána 4 hodiny, až TLC analýza ukázala, že reakce byla dokončena. Roztok byl zkoncentrován a odparek byl purifikován na chromatografické koloně za vzniku požadovaného výrobku. Výtěžek : 145.6 mg (50.5%). NMR (400 MHz, CDCl^): Výrobek existuje jako směs dvou regioisomerú (2:1):^7.112 (d,2/3H), 7.010 (d,l/3H), 6.761-6.721 (m, 1 1/3H), 6.638 (d,2/3H), 4.551-4.513 (m, 1H), 3.992 (d,1H), 3.778 (s,3H), 3.286-3.353 (m,lH), 3.005-2.851 (m,3H), 2.313-2.027 (m,2H), 1.866-1.778 (m, 2H), 1.659-1.603 (m,2H), FAB-MS vypočteno pro ci6HigN02F3 313, nalezeno 314 (M+H,
Stupeň B: N-trifluoroacetyl-2,3-dihvdrospiro/lH-inden-[ 1,4'-piperidin/-5(nebo 6)-ol K promíchanému roztoku výrobku z předchozího; stupně (125 mg, 0.4 mmolu) v bezvodém dichlormethanu (3 ml) v prostředí argonu byl přidaný 1M BBr^ v dichlor-methanu (0.8 ml, 0.8mmolu). Reakční směs byla promíchává na 1.5 hodiny a potom nalita doslané vody a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena přes síran hořečnatý a zkoncentrováním byl získaný požadovaný výrobek (113.7 mg, 95%). FAB-MS vypočteno pro C^H^NO^ 29g, nalezeno 300 (M+H, 100%) .
Stupen C: 2,3-Dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 5(nebo 6)-ol K roztoku meziproduktu z předchozího stupně (94 mg, 0.31 mmolu) v methanolu (5 ml) byl přidaný 3N NaOH (35 kapek). Reakční směs byla promíchávána 1 hodinu^ Roztok byl potom několikrát koncentrovaný z toluenu za vzniku požadovaného výrobku (60.5 mg, 94%), který byl i dále použitý bez jakékoliv další purifikace. 1H NMR (CD3OD):$ 7.008 (d,l H), 6.637-6.611 (m,2 H), Hidden 4.826 (s, 1H), 3.411 (d, 2 H), 3.210-3.164 (m, 2 H), 2.866-2.820 (m, 2H), 2.144-2.007 (m, 4H), 1.750-1.710 (m, 1H), 1.278 (s, 2 H).
Stupeň D: N-/1(R)-/(2,3-dihydro-5(nebo 6)-hydroxyspiro /lH-inden-1,4 *-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethy1/-2-//(1,1-dimethylethyloxy karbonyl/amino/-2-methylpropanamid Připravený postupem, který byl popsaný v Příkladu 15, Stupeň D. Meziprodukt z předchozího stupně (60 mg, 0.26 mmolu),alfa(R)-//2-//(1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino/-2,2-dimethyl-l-oxoethyl/amino/-lH-indol- ! 3-propanová kyselina (138 mg, 0.35 mmolu), HOBT (50 mg, 0.37 ml) a EDC (136 mg, 0.71 mmolu). Reakční čas : 10 hodin, Výtěžek: 141.2 mg (81%).
Stupeň E: N-l(R)-/(2,3-aihyáro-5(nebc6)-hydrcxyspiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-!'-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropan-amid hydrochlorid Výsledná sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladu 15, Stupeň E při použití meziproduktu z předchozího stupně (20 mg, 0.34 mmolu), methanolu (3 ml) a koncentrované HC1 (3 ml). Reakční čas: 3 hodiny Výtěžek : 17 mg (95%). 1H NMR (400 MHz, CD^OD): Sloučenina existuje jako směs dvou konformerů (2:1): 7.619-6.234 (8m,7), 5.293-5.170 (m,1H), 4.322 (dt,lH), 3.727 (d,5/6), 3.338-3.122 (2M, 4 1/3H), 2.987 (t,l/3H), 2.785-2.570 (2M, 2 5/6H), 1.961-1.801 (m,2H), 1.648-1.567 (5s,5H), 1.507 (d,2H), 1.381-1.203 (m,4H), 0.977-0.873 (2m,2 2/3H), 0.193 (dt, 1/3H). FAB-MS vypočteno pro ('28H34N4°4 474' nalezeno 475 (M+H, 78%). Příklad 17 N-/1(R)-/(Spiro/9H-fluoren-9,4'-piperidin/-l'-yl) karbonyl/-2-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methyl-propan-amid hydrochlorid
Stupeň A: Spiro(9H-fluoren-9,4'-piperidin/-l'-karboxv- lová kyselina, 1,1-dimethylethyl ester Fluoren byl dán do 100 ml suché kulaté láhve. Látka byla rozpuštěna v THF (5 ml) v prostředí argonu. Během promíchávání byl roztok zchlazen na -5° C a po kapkách v průběhu 10 minut byl přidaný 1M Lithium bis(trimethylsilyl)amid v THF (12.04 ml, 12.04 mmoly).
Po promíchání dalších 15 minut byl roztok přemístěn pomocí kanyly do jiného roztoku bis(2-chlorethyl)-t- butyl-karbamátu (1.35 g, 5.60 mmolu) v THF (3 ml) a zchlazeného na -5° C. Přenos byl proveden v průběhu 15 minut. Směs byla potom promíchávána 2 hodiny při -5° C a dalších 30 minut při teplotě místnosti. TCL analýza prokázala, že všechen vstupní materiál byl spotřebován. Reakční směs byla zkoncentrována za vzniku černého odparku .Purifikace na chromatografické koloně poskytla výrobek (1.310 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): i 7.767 (d,2H), 7.600 (d,2H), 7.396-7.278 (m,4H), 3.832 (t,4H), 1.855 (t,4H), 1.525 (s,9H). FAB-MS vypočteno pro C22H25N02 335' 336 <M+H/8%) /280 (M+H,100%) zbytek tert-butylové skupiny/.
Stupeň B: Spiro/9H-fluoren-9,4'-piperidin/ Výsledná sloučenina byla připravena postupem! jaký byl popsaný v Příkladu 15, Stupeň C při použití meziproduktu z předchozího stupně (1 g, 2.98 mmolu) a trifluorooctové kyseliny (4 ml).
Reakční čas : 1 hodina. Výtěžek : 610.3 mg (87%). FAB-MS vypočteno pro C^yH^N 235, nalezeno 236 (M+H,100%!)
Stupeň C: N-/l(R)-/(spiro/9H-fluoren-9, 4'-piperidin/- 1 '-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-//(1,1 dimethylethyloxy)karbonyl/amino/-2-methyl-propanamid Výsledná sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladu 15, Stupeň D při použití meziprodukty z předchozího stupně (275 mg, 1.162 mmolu), alfa(R)-//2-//(1,1-dimethylethyloxy)karbonyl/amino/-2,2-dimethvl-1.oxoethyl/amino/-lH-indol-3-propanovékyseliny (453 mg, 1.16 mmolu), HOBT (156 mg, 1.16 mmolu) a EDC (223 mg, 1.16 mmolu).
Reakční čas : 30 minut. Výtěžek : 371 mg (53%). 1H NMR (400 MHz, CDC13): / 8.225 (br.s,lH), 7.698-7.159 (m, 13H), 6.610 (d, 1H), 5.348-5.265 (m,lH), 5.020 (br.s 1H), 3.988-3.905 3.595-3.502 (m, 2H), 3.365-3.296 (m,1H) , 3.189 (t,lH), 1.718-1.655 (m,lH), 1.545 , 1.518 (2s, 6H), 1.611-1.281 (m,3H), 1.467 (s,9H), 0.932-0.865 (m,lH). FAB-MS vypočteno pro 606, nalezeno 607 (M+H, 23%) .
Stupeň D: N-/1{R)-spiro/9H-fluoren-9,4'-piperidin/-l '- yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Výsledná sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladu 15, Stupeň E, při použití meziproduktu z předchozího stupně (320 mg, 0.49 mmolu), methanolu (5 ml) a koncentrované HCl (5 ml).
Reakční čas : 40 minut. Výtěžek : 229 (85.5%). 1H NMR (400 MHz, CD3<DD) : J* 7.710 (t,2H), 7.645 (d, 1H), 7.546 (d, 1H), 7.481 (d, 1H), 7.345-7.075 (m,8H), 6.878 (d, 1H), 5.308-5.265 (m,lH), 3.811-3.694 (m,4H), 3.401-3.212 (m,4H), 1.669, 1.612 (2s, 6H), 1.677-1.285 (m,4H). FAB-MS vypočteno pro C32H34N4°4 506, nalezeno 507 (M+H, 54%) . Příklad 18 N-/1 (R) -/ (spiro/lH-inden-1,4 '-piperidin/-l '-yl)karbony 1/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: N-/1(R)-/(spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'- yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethy1/-2-//(1,1-dimethylethyloxy)karbony1/amino/-2-methyl-propanamid K promíchanému roztoku alfa(R)-//2-//(l,l-dimethylethoxy)karbony1/amino/-2,2-dimethyl-l-oxoethyl/ amino/-lH-indol-3-propanové kyseliny (50 mg, 0.13 mmolu) (Příklad 4, Stupeň D) spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/ hydrochloridu (28.5 mg, 0.13 mmolu) (Chambers, M.et al, J.Med.Chem. 1992, 35, 2033-2039), HOBT (17.3 mg, 0.13 mmolu) a N-methylmorfolinu (14.1 ul, 0.13 mmolu) v di-chlormethanu (5 ml) při teplotě místnosti byl přidán EDC (49.3 mg, 0.26 mmolu). Reakční směs byla promíchávána 4 hodiny a nalita do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného (10 ml) a HCl (3N, 1 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (20 ml) a organicky extrakt byl vysušen (MgSO^) a odpařen. Odparek byl purifikován na koloně přes silikagel, gradient rozpouštědla ethylacetátu v hexanu se pohyboval od 40 do 60%, za vzniku výrobku (63.6 mg, 89%). NMR (400 MHz, CDCl^): sloučenina existuje jako směs konformerů (2:1):^8.28, 8.24 (2 br.s,lH), 7.74, 7.62 (2d, 7.7 Ηζ,ΐΗ), 7.62, 7.39 (2d, 8.0 Ηζ,ΐΗ), 7.30-7.10 (m,1H), 6.68-6.30 (m,2H), 5.35-5.20 (2m, 1H), 5.00 (br. s, 1H), 4.45-4.36 (m,lH), 3.62, 3.53 (br.d, 14 Hz, 1H), 3.30-3.00 (m,2H), 2.86-2.71 (m,lH), 2.42-2.23 (m,l/3H), 1.71 (v.br.s, 2H), 1.51, 1.49, 1.47 (3s,6H), 1.44, 1.43 (2s, 9H) , 1.40-1.07 (m,2H), 0.88, 0.72 (2 br. d, 1H) , 0.42 (dt, 4 Hz, 12 Hz, 1/3H).
Stupeň B: N-/l(R)-/(spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 1 '-yl )karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino 2-methylpropanamidová sůl kyseliny trifluor-octové K promíchanému roztoku meziproduktu, který byl připravený ve Stupni A (60 mg, 0.11 mmolu) v dichlor methanu (1 ml) byl přidaný TFA (1 ml). Reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom TLC ukázala, že veškerá vstupní látka byla spotřebována. Bylo přidáno 10 ml toluenu a směs byla odpařena in vacuo. Tento postup byl dvakrát opakován až byla získána výsledná sloučenina. ^H NMR ( 400 MHz, CD^OD): sloučenina existuje jako směs konformerů (2:1) : ¢8.35, 8.29 (2:1, 2 d,6 Ηζ,ΐΗ), 7.64, 7.56 (2:1, 2 d, Hz, 1H), 7.46, 7.38 (2:1, 2 d, 8 Hz, 1H) 7.27-7.02 (m,6H), 6.83-6.80 (m,2/3H), 6.77 (d, 5.7 Hz, 2/3 H), 6.71 (d, 5.7 Hz, 1/3H), 6.68 (d, 5.7 Hz, 2/3 H), 6.55 (d, 5.7 Hz, 1/3H), 5.30-5.20 (2 m,lH), 4.17-4.21 (2br.,m,lH), 3.88-3.78 (2 br. m 1H), 3.40-3.18 (m,2H), 3.05-2.08 (2m, 1H), 2.91-2.81 (2m, 1H), 1.63, 1.62 , 1.61 1.52 (4s, 6H), 1.18-1.15 (m,lH), 1.08-0.95 (m,lH), 0.68-0.61 (dd,2/3), 0.49-0.40 (dt, 2/3H). FAB-MS: vypočteno pro C28H32N4°2 nalezeno 457 (M+H, 100%). Příklad 19 N-/1(R)-/(3,4-dihydrospiro/naftalén-1(2H),4'-piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methyl-propanamid nydrochlorid
Stupeň A: N-/1(R)-/(3,4-dihydrospiro/naftalén-l(2H),4- piperidin/-l'yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl) ethy1/-2-//(1,1-dimethýlethyloxy)karbony1/ amino/-2-methylpropanamid
Tento meziprodukt byl připraven z alfa(R)-//2-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2,2-dimethyl-l-oxoethyl/amino/-lH-indol-3-propanové kyseliny a 3,4-dihydrospiro/naftalén-1(2H),4'-piperidinu (Chambers,M.et al.,J.Mea.Chem. 1992, 35 2033-2039) postupem, jaký byl popsaný v Příkladu 15, Stupeň D. ^H NMR ( 400 MHz, CDCl^):^sloučenina existuje jako směs konformerů (poměr 2:1): d 8.20 (br.s,lH), 7.77, 7.59 (2d 8 Hz, 1H), 7.36-6.95 (m,8 1/3H), 6.45 (d, 8Hz, 2/3H), 5.36-5.19 (2m, 1H), 5.00 (br.s,lH), 4.36 (br.d.13 Ηζ,ΙΗ) 3.47 (md, 8Hz, 1H), 3.39-3.10 (m,2H), 3.02-2.96 (dt, 2,8 Hz, 2/3H), 2.71-2.60 (m,3H), 3.02-2.96 (dt, 2,8 Hz, 1/3H), _ 1 2.35-2.24 (m,l/3H), 2.90-1.55 (m,7H), 1.50, 1.48, 1.47 (3 s, 6H), 1.43 (s,9H), 1.40-1.20 (m,2H), 0.98-0.80 (m, 2H), 0.48-0.38 (m,l/3H). FAB-MS: vypočteno pro 572 , nalezeno 573 (M+H, 20%) .
Stupeň B: N-/1(R)-/(3,4-dihydrospiro/naftalén-1(2H) , 4 '* piperidin/-l'-yl)karbonvl/-2-(indol-3-yl) ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid K promíchanému roztoku meziproduktu, který byl připravený ve Stupni A (50 mg, 0.087 mmolu) v methanolu (2 ml) byla přidaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml). Reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a pak bylo přidáno 10 ml toluenu a směs byla odpařena in vacuo.
Tento postup byl dvakrát opakovaný za vzniku výsledné sloučeniny(41.2 mg, 100%). NMR (400 MHz, CD^OD): sloučenina existuje jako směs konformerů (poměr 2:1):^8.30, 8.25 (2 d, 8.6, 1/3H), 7.62-7.53 (2d, 7.9, 1H), 7.41, 7.36 (2d, 8.2,1H), 7.25- 6.90 (m,7H), 6.49 (d, 8.9,2/3H), 5.30-5.13 (2 m, 1H), 4.34-4.20 (m,lH), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.38-3.08 (m, 2H), 2.72-2.55 (m,4H), 2.04-1.96 (dt, 1/3H), 1.85-1.79 (dt,2H 1.60, 1.51 (2 s, 6H), 1.40-1.16 (m,2H), 0.95 (br.md, 12 Hz, 2/3H), 0.49-0.40 (dt, 4.5, 12, 2/3H), FAB-MS: vypočteno pro C29H3gN402 472f nalezeno 473 (M+lf 80%) . Příklad 20 N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4-piperidin/-l'-yl karbonyl/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-3-amino-3-methylbutan-amid hydrochlorid
Stupeň A: N-/1(R)-/spiro/lH-inden-1,4'-pi?eridin/-l'- vl-karbony1/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/ benzylový ester kyseliny kabamové K roztoku N-benzyloxykabonyl-(D)-tryptofanu (1.69 g, 5.0 mmolu) v 70 ml chloroformu při teplotě místnosti byl přidaný spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/ hydrochlorid (J.Med.Chem. 1992, 35, 2033) (1.21 g, 5.5 mmolu), triethylamin (0.73 ml, 5.25 mmolu), následoval 1-hydroxybenzotriazolhydrát (0.74 g, 5.5 mmolu) a 1—(3 — dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1.05 g, 5.5 mmolu). Po 12 hodinách při teplotě místnosti byla směs rozředěna methylénchloridem a potom postupně promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Organická vrstva byla vysušena přes síran sodný, filtrována a zkoncentrována. Odparek byl purifikován chromatotronem (hexanv/ethylacetát=l/l) za vzniku 2.01 g (79%) výsledné sloučeniny. NMR (200 MHz, CDCl^ř směs konformerů): 8.14 (m,lH), 7.75-7.08 (m,14H), 6.67 (m,2H), 5.89 (m,lH),5.14 (s,2H), 5.06 (m,lH) , 4.46 (m,lH), 3.63 (m,lH), 3.32-2.50 (m,4H), 1.83 (m,1H), 1.40-0.5 (m,3H).
Stupeň B: 1'-/2(3)-amino-3-(lH-indol-3-yl)-1-oxopropyl/ 2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/ Meziprodukt získanýze Stupně A (2.01 g, 3.98 mmolu) byl rozpuštěný ve 40 ml methanolu a byl obohacovaný vodíkem na Pd(OH)2 na uhlíku při jedné atmosféře po dobu 16 hodin. Směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Odparek byl purifikován chromatotronem (methylénchlorid/methanol/hydroxid amonný=10/l/0.1) za vzniku 1.41 g (95%) výsledné sloučeniny. NMR ( 400 MHz, CDCl^» směs konformerů): 8.43 (s, 1H), 7.61 (d, 8 Hz,2/3H), 7.54 (d, 8 Hz,l/3H), 7.36 (d, 8 Hz, 1H), 7.19-6.70 (m,7H), 4.55 (t, 12 Hz, 1H), 4.13 (m,lH), 3.70 (m,lH), 3.15 (m,lH), 3.03 (m,lH), 2.94-2.65 (m,4H), 1.92 (m,2H), 1.74 (m,lH), 1.52-1.10 (m, 2 1/3H), 0.65 _ 1 i U ώ - (td, 13, 4 Hz, 2/3H).
Stupeň C: N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 '- piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-{lH-indol-3-yl ethyl/-3-amino-3-methylbutanamid hydrochlorid Připravený z meziproduktu získaného ve Stupni B (373 mg, 1.0 mmolu) a 3-t-butyloxykarbonylamino-3-methylbutanové kyseliny (238 mg, 1.1 mmolu) postupem popsaným v Příkladu 20, Stupeň A (bez triethylaminu). Surový výrobek byl purifikován chromatotronem (methylén-chlorid/methanol=20/l). Purifikovaná sloučenina ve 3 ml methanolu byla přidána k hydrochloridu v ethyletheru při teplotě místnosti. Reakční směs byla promíchávána 0.5 hodiny a pak byla zkoncentrována. Výsledná sloučenina precipitovala z methanolu a roztoku ethyletheru (346 mg, 68%) . 1H NMR (400 MHz, CDjOD, směs konformerů): 7.64 (d, 8 Hz, 2/3H), 7.56 (d, 8 Hz, 1/3H), 7.40 (d,8 Hz,2/3H), 7.35 (d, 8 Hz, 1/3 H), 7.18-7.01 (m,6 1/3H), 6.62 (d, 7 Hz, 2/3H)> 5.27 (m,lH), 4.34 (d, 13 Hz, 1H), 3.73 (m,lH), 3.27-3.02: (m,3H), 2.83-2.51 (m,5H), 1.93-1.62 (m,2 1/3H), 1.37 (s,| 4H), 1.36 (s,2H), 1.45-0.84 (m,3H), 0.17 (td, 13, 4 Hz, i 2/3H), FAB-MS: 473 (M+l). Příklad 21 N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l'-yl) karbonyl/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropan-amid hydrochlorid Připraveno z meziproduktu získaného v Příkladu 20, Stupeň B (1.86 g, 5.0 mmolu), N-benzyloxyt-karbonyl-2-methylalaninu (1.3 g, 5.5 mmolu) postupem popsaným v Příkladu 20, Stupeň A (bez triethylaminu).
Surový výrobek byl purifikován chromátatronem (hexany/ ethylacetát=l/l). Purifikovaná sloučenina byla rozpuštěna v 50 ml methanolu a obohacována vodíkem za podmínek popsaných v Příkladu 20, Stupeň B, byla získaná požadovaná base. K volné basi v 5 ml methanolu byla přidána kyselina chlorovodíková/dioxan (4.0 M, 1.37 ml, 5.5 smolu) při teplotě 0° C. Roztok byl zkoncentrován do sucha. Výsledná sloučenina precipitovala z methanolu a roztoku ethyletheru (1.7 g, 69%). NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů): 7.62 (d, 8 Hz, 3/5H), 7.55 (d, 8 Hz, 2/5H), 7.41 (d, 8 Hz, 3/5H), 7.36 (d, 8 Hz, 2/5H), 7.19-7.01 (m,6 2/5H), 6.63 (d, 7 Hz, 2/5H), 5.24 (m,1H), 4.33 (m,lH), 3.71 (m,lH), 3.36-2.60 (m,6H), 1.88 (m,2H), 1.61 (s, 5H), 1.50 (s,lH), 1.80-1,2 (m, 2 1/5H), 0.99 (td, 13, 4 Hz, 3/5H), 0.89 (d, 8 Hz, 3/5H), 0.21 (td, 13,4 Hz, 3/5H). FAB-MS: 459 (M+l). Příklad 22 N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-3(R)-nipekotamid hydrochlorid Připravenoz meziproduktu získaného v Příkladu 20, Stupeň B (205 mg, 0.5 mmolu), a t-butyloxykarbonyl-(D)-nipekotové kyseliny (Recueil, 1951, 70, 899) (115 mg, 0.5 mmolu) postupem popsaným v Příkladu 20, Stupeň C (při použití 1,3-dicyklohexyl-karbodiimidu místo EDC, bez triethylaminu) za vzniku výsledné sloučeniny (124 mg 48%) . ^H NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů): 7.63 (d, 8 Hz, 2/3H), 7.55 (d, 8 Hz, 1/3H), 7.40 (d, 8 Hz, 2/3H), 7.36 (d, 8 Hz, 1/3H), 7.18-7.01 (m, 6 1/3H), 6.61 (d, 7 Hz, 2/3H), 5.22 (m,lH), 4.34 (d, 11 Hz, 1H), 3.70 (m,lH), 3.27-2.64 (m,11H), 2.02-1.65 (m,7H), 1.22 (m,lH), 0.98 (td, 13, 4 Hz, 2/3H), 0.85 (dd, 13,2 Hz, 2/3H), 0.15 (td,j 13, 4 Hz, 2/3H). FAB-MS : 485 (M+l). Příklad 23 N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l yl)karbony1/-2-(ΙΗ-indol-3-y1)ethy1/-/3-/2(R)-hydroxv-propyl/amino/-3-methylbutanamid hydrochlorid
Stupeň A: O-(tetrahydropyranyl)-(R)-laktaldehyd K roztoku methyl (R)-laktátu (1.0 ml, 10.48 mmolu) v 5 ml dihydropyranu byla při teplotě místnosti přidána kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině promíchávání byla směs zkoncentrována a purifi- j kována chromatatronem (hexany/ethylacetát=3/l) za vzniku j 1.49 g (75%). 500 mg (2.65 mmolu) část zbytku v 10 ml toluenu byla přidána k diisobutyl-aluminium hydridu (1N, 3.45 ml) při teplotě -78° C. Po 1.5 hodinovém promíchávání při -78° C byla reakce zpomalena methanolem při nízkéteplotě. Směs byla nalita do 5% vodné kyseliny citrónové a byla extrahována ethyletherem (2x). Organické vrstvy byly promyty vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny přes síran sodný, byly filtrovány a zkoncentrovány. Odparek (J.Org.Chem. 1988, 53, 4098) byl přenesen do dalšího stupně bez purifikace. 1H NMR (400 MHz, CDCl-j): 9.63 (d, 2 Hz, 1H) , 4.69 (m, 1/2H), 4.62 (m,1/2H), 4.21 (q, 7Hz, 1/2H), 3.93-3.83 (m, 1 1/2H), 3.49 (m,lH), 1.85-1.49 (m,6H), 1.43 (d, 7 Hz, 3/2H), 1.25 (d, 7 Hz, 3/2H).
Stupeň B: N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'- piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(lH-indol-3-yl) ethyl/-/3-/2(R)hydroxypropyl/amino/-3-methyl-butanamid hydrochlorid K promíchanému roztoku meziproduktu, který byl získaný v Příkladu 20, Stupeň C (140 mg, 0.27 mmolu) ve 3 ml bezvodého methanolu byl přidaný meziprodukt získaný v tomto Příkladu, Stupeň A (217 mg, 1.37 mmolu acetát sodný (112 mg, 1.37 mmolu) při teplotě místnosti.
Po hodinovém promíchávání byl přidaný 1N roztok cyano-borhydridu sodného v tetrahydrofuranu (0.54 ml, 0.54 mmolu). Reakční směs byla promíchávána přiteplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl rozředěn chloroformem a promyt vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes síran sodný, filtrován a zkoncen-trován. Odparek byl purifikován na chromatatronu (methylénchlorid/methanol/hydroxid amonný=10/l/0.1) za vzniku 140 mg (84%) tuhé látky. K roztoku tuhé látky (260 mg, 0.42 mmolu) v 5 ml methanolu byla přidaná 9N kyselina chlorovodíková (0.5 ml) při teplotě místnosti. Po 1 hodině byla směs zkoncentrována dosucha. Výsledná sloučenina precipitovala z roztoku methanolu a ethyletheru (180 mg, 75%). H NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů): 7.63 (d, 8 Hz, 2/3H) , 7.55 (d, 8Hz, 1/3H), 7.40 (d, 8 Hz, 2/3H), 7.35 (d, 8 Hz, 1/3H), 7.18-7.01 (m, 6 1/3H), 6.62 (d, 7 Hz, 2/3H), 5.27 (m,lH), 4.33 (m,lH), 3.98 (m,lH), 3.72 (m,lH), 3.27-3.03 (m,3H), 2.85-2.60 (m,7H), 1.93-1.65 (m,3H), 1.39-1.23 (m,10H), 1.00 (td, 13, 4 Hz, 2/3H), 0.88 (dd, 14, 2 Hz, 2/3H), 0.20 (td, 13, 4 Hz, 2/3H), FAB-MS: 532 (M+l). Příklad 24 N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l yl) karbony 1/-2- (lH-indol-3-yl )ethy 1/-/2-/2 (R) -hydroxy-propyl/-amino/-2-methylpropanamid hydrochlorid Připraveno z meziproduktu získaného z Příkladu 21 (11 mg, 0.022 mmolu) a meziproduktu získaného z Příkladu 23, Stupeň A (16 mg, 0.1 mmolu) postupem 105 popsaným v Příkladu 23, Stupeň B za vzniku (7.9 mg, 65%) výsledné sloučeniny. NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů(: 7.62 (d, 8Hz, 2/3H), 7.56 (d, 8 Hz,l/3H), 7.40 (d, 8 Hz, 2/3H), 7.36 (d, 8 Hz, 1/3H), 7.19-7.01 (m, 6 1/3H), 6.68 (d, 7 Hz, 2/3H), 5.25 (m,lH), 4.36 (m,lH), 3.98-3.73 (m,2H), 3.27-3.07 (m,3H), 2.88-2.58 (m,5H), 1.96-1.70 (m,3H), 1.62-0.94 (m, 11 1/3H), 0.34 (td, 13, 4 Hz, 2/3H). FAB-MS: 517 (M+l). Příklad 25 N-/1(R)—/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4-piperidin/-l-yl)karbony1/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-/2(R,S)-amino/-(2-hydroxymethyl)propanamid hydrochlorid
Stupeň A: N-(t-butoxykarbonyl)-alfa-methylserin benzyl i ester K roztoku alfa-methylserinu (1.19 g, 10.0 mmolu) ve 12 ml 1N vodnéhohydroxidu sodného byl přidaný di-t-butyldikarbonát (2.75 ml, 12.0 mmolu) ve 12 ml 1,4-dioxanu při teplotě místnosti. Po 24 hodinách byla směs rozředěna ethylacetátem a okyselena 0.5 N kyselinou chlorovodíkovou na pH=2.0. Organická vrstva byla vysušené, přes síran sodný, filtrována a zkoncentrována. Ke zbytku v 10 ml methanolu byl přidaný uhličitan draselný (1.38 g, 10.0 mmolu) v 5 ml vody. Výsledná směs byla zkoncentrována dosucha v prostředí vakua za vzniku draselné soli, která byla suspendována ve 30 ml N,N-dimethyl-formamidu s benzylbromidem (1.3 ml, 11.0 mmolu). Směs byla promíchávána 18 hodin přiteplotě místnosti a pak byla rozředěna ethylacetátem , promyta vodou (5x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Organická vrstva byla vysušena přes síran hořečnatý, filtrována a zkoncentrovát na. Zbytek byl purifikován chromatatronem (hexany/ethyl- — v ·' acetát=2/l)za vzniku i.81 g (60%) výsledné sloučeniny. NMR (200 MHz, CDC13): 7.35 (s,5H), 5.28 (br.s,lH), 5.20 (s,2H), 4.02 (d, 12 Hz, 1H), 3.78 (d, 12 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s,SH).
Stupeň B: 2,2-dimethyi-3-(t-butylcxykarbonyl) -4-methyl- oxazolidin-4-karboxylová kyselina X roztoku meziproduktu získaného v tomto Příkladu, Stupeň A (1.81 g, 6.05 mmolu) ve 20 ml methylén-chloridu byl přidaný dimetnoxypropan (3.7 ml, 30.2 mmolu) a katalytické množství p-toluensírové kyseliny (20 mg).
Po 20 hodinách při teplotě místnosti byla reakční směs rozředěna methylénchloridem a byla promyta nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena přes síran sodný, filtrována a zkoncentrována. Zbytek byl purifikován na chromatatronu (hexanv/ethylacetát=5/l) . Debenzylace následovala postup, který byl popsaný v Příkladu 20, Stupeň B ( připoužití 10% paladia na aktivním uhlí místo PdíOH^) za vzniku 0.99 g (65%) výsledné sloučeniny. NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů): 4.09 (d, 9 Hz, 1H), 3.83 (d, 9 Hz,1H), 1.58-1.50 (m, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s,6H).
Stupeň C: N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(lH-indol-3-yl) ethyl/-/2(R,S)-amino/- ( 2-hydroxymethvl) propanamid hydrochlorid Připraveno z meziproduktu získaného v Příkladu 20, Stupeň B (37 mg, 0.1 mmolu) a meziproduktu získaného v tomto Příkladu, Stupeň B (26 mg, 0.105 mmolu) postupem popsaným v Příkladu 20, Stupeň C (při použití EDC, při použití 9N kyseliny chlorovodíkové místo hydrochloridu v ethyletheru) za vzniku 33 mg (64%) výsledné sloučeniny. 1C8 NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů a diastereomerů) : 7.65-7.01 (m, 8 1/3H), 6.64 (m, 2/3H), 5.27 (m,lH), 4.33 (m,1H), 3.96-3.50 (m,3H), 3.28-2.61 (m,6H), 1.90-0.80 (m, 8 1/3H), 0.3-0.05 (m,2/3H). FAB-MS: 475 (M+l). Příklad 26 N-/1(R)-/(spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-fenylethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: /1(R)-/(spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'- yl)karbonyl/-2-fenylethyl/karbamové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester Připraveno z t-butyloxykarbonyl-(D)-fenyl-alaninu (0.933 g, 3.52 mmolu)postupem popsaným v Příkladu 20, Stupeň A za vzniku 1.46 g (96%) výsledné sloučeniny NMR (200 MHz, CDCl^, směs konformerů): 7.38-7.05 (m, 10H) , 6.69 (m,lH), 5.43 (m,lH), 4.95 (m,lH), 4.59 (m,lH): 3.78 (m,1H),, 3.24-2.62 (m,4H), 1.92-0.85 (m, 4H), 1.44! (s,9H).
Stupeň B: N-/l(R)-/(spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 1-yl)karbonyl/-2-fenylethyl/-/2-/(1,1-di-methylethyloxy)karbonyl/amino/-2-methyl-propanamid K roztoku meziproduktu získaného z tohoto Příkladu, Stupeň A (1.45 g, 3.35 mmolu) v 5 ml methanolu byl přidaný hydrogenchlorid v ethyletheru při teplotě místnosti během 1 hodiny. Roztok byl zkoncentrován za vzniku tuhé světlé látky (1.18 g, 95%). K části (74 mg, 0.24 mmolu) tuhé látky v 1 ml chloroformu byl přidaný t-butyloxykarbonyl-alfa-methylalanin (43 mg, 0.21 mmolu) 1-hydroxybenzotriazol (28 mg,0.21 mmolu) a 1,3-dicyklo-hexylkarbodiimid (43 mg, 0.21 mmolu). Po 4 hodinách přij 1 Λ.Λ teplotě místnosti byla směs rozředěna methvlénchloridem a promvta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla zkoncentrována a purifi-ková.na chromatatronem (hexany/ethvlacetát=2/l) za vzniku výsledné sloučeniny.
Stupeň C: N-/1(R)-/(spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-! '- yl)karbonyl/-2-fenylethyl/-2-amino-2-methyl-propanamid hydrochlorid K meziproduktu, který byl získaný v tomto Příkladu, Stupeň B v 0.5 ml methanolu byl přidaný chlorovodík v ethyletheru při teplotě místnosti. Reakční směs byla promíchávána 1 hodinu a pak byla zkoncentrována. Výsledná sloučenina precipitovala z methanolu a ethyletheru (64 mg, 70%). NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů): 7.41-7.12 (m, 9H), 6.88 (t, 6 Hz, 1H), 6.78 (dd, 10, 6 Hz, 1H), 4.52 (m,lH), 4.02 (m, 1H) , 3.39 (m,lH)., 3.29-2.99 (m,3H), 2.09 (td, 13, 4 Hz, 1/2H), 1.95 (td, 13,4 Hz, 1/2H), 1.60 (m,1H), 1.62 (s, 3/2H), 1.59 (s, 3/2H), 1.52 (s, 3/2H), 1.46 (s, 3/2H), 1.34-1.09 (m,2H). FAB-MS: 418 (M+l). Příklad 27 N-/1(R)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-fenylethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Připraveno z meziproduktu získaného v Příkladu 26, Stupeň C (31 mg, 0.068 mmolu) postupem popsaným v Příkladu 20, Stupeň B (připoužití Pd na aktivním uhlí místo PdíOH^) za vzniku 30 mg (97%) výsledné sloučeniny. ^H NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů): 7.38-6.92 (m, 9H), 5.16 (m,lH), 4.44 (m,lH), 3.91 (m,lH), 3.21-2.78 (m,6H), 2.04 (m,2H), 1.88-1.30 (m, 3 1/2H), 1.60 (s, 3/2H), 1-58 (s, 3/2H), 1.51 (s, 3/2H), 1.44 (s,3/2H), 0.92 (td, 13, 4 Hz,1/2H). FAB-MS: 420 (M+l). Příklad 28 N-/1(R,S)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-/(5-hydroxy)-lH-indol-3-yl/ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: t-butyloxykarbonyl-5-hydroxytryptofan K roztoku 5-hydroxytryptofanu (2.2 g, 10.0 mmolu) ve 22 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného byl přidaný di-t-butyldikarbonát (2.61 g, 12 mmolu) ve 22 ml dioxanu přiteplotě místnosti. Po 16 hodinách byla směs rozředěna ethylacetátem a okyselena 5% kyselinou citrónovou. Organická vrstva byla vysušena přes síran sodný, filtrována a zkoncentrováním bylo získáno 1.6 g (50%) výsledné sloučeniny.
Stupeň B: /l(R,S)-/(spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l'-· yl)karbonyl/-2-/(5-hydroxy)-lH-indol-3-yl) ethyl/karbamové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester Připraveno z meziproduktu získaného v tomto j Příkladu, Stupeň A (1.6 g, 5.0 mmolu) postupem popsanými v Příkladu 20, Stupeň A (při použití DCC místo EDC). XH NMR (400 MHz, CDC13 směs konformeru): 7.28-6.42 (m, 11H), 4.97 (m,1H), 4.43 (m,2/3H), 4.26 (m,l/3H), 3.78 (m,lH), 3.20-2.74 (m,4H), 1.75 (m,lH), 1.47 (s,6H), 1.44 (s,3H), 1.30-0.35 (m,3H).
Stupeň C: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-/(5-hydroxy)- ; lH-indol-3-yl/ethyl/-/2-/(1,1-dimethylethylt oxy )karbonvl/amino/-2-methylpropanamid Připraveno z meziproduktu získaného v tomto Příkladu, Stupeň B (228 mg, 0.46 nmolu) postupem, který byl popsaný v Příkladu 26, Stupeň C, následovaly postupy popsané v Příkladu 27 a v Příkladu 26, Stupeň B. NMR (400 MHz, CDCl^, směs konfcrmerů) : 8.01 (d, 1 Hz, 2/3H), 7.97 (d, 1 Hz, 1/3H), 7.28-6.98 (m, 6H), 5.22 (m, 1H), 5.10 (s, 1/3 H), 5.08 (s, 2/3H), 4.44 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.14-2.33 (m, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.50-0.90 (m, 18 1/3H), 0.37 (td, 13,4 Hz, 2/3H).
Stupeň D: N-/1(R,S)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 piperidin/-l '-yl )karbonyl/-2-/ (5-hydroxy) -lH-indol-3-yl/ethyl/-2-amino-2-methylpropan-amid hydrochlorid Připraveno z meziproduktu získaného v tomto Příkladu, Stupeň C (20.0 mg, 0.034 mmolu) postupem, který byl popsaný v Příkladu 26, Stupeň C za vzniku 15 mg (84%) výsledné lsoučeniny. '"H NMR (400 MHz, CD^OD směs konformerů) : 7.28- 6.71 (m, 8H), 5.24 (m,lH), 4.42 (m,lH), 3.80 (m,lH), 3.31- 2.70 (m,6H) , 1.96 (m,2H), 1.72-0.96 (m, 3 1/3H), 1.65 (s, 5H), 1.32 (s,1H), 0.33 (td, 13, 4 Hz, 2/3H). FAB-MS : 475 (M+l). 112 Příklad 29 Příprave N- /1-(R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden-1,4'- piperidin/ - 1'- yl)-karbonyl/-2- (IH-indol- 3-yl)-ethyl/-/3- /2-(R)-3- dihydroxypropyl/-amino/- 3- methylbutanemidu. hydrochloridu
Analogickým postupem popsaným v Příkladu 23, Stupeň B, za použiti meziproduktu připraveného v rámci Příkladu 20, Stupeň C ( 220,0 mg/0,43 mmolu) a (R)- 1,2- isopropyliden- glyceraldehydu ( Tetra-hedron, 41, 3117/1985/) bylo připreveno 116 mg (46% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H-NMR ( 400 MHz, ΟΟβΟΙ) - směs konformerů): 7.68 ( d., 8Hz, 2/3 H), 7,58 ( d., 8Hz, 1/3 H), 7,45 ( d., 8Hz, 2/3 H), 7,38 ( d., 8Hz, 1/3 H), 7,23 - 7,05 ( m., 6Hz, 1/3H), 6,66 ( d., 7Hz, 2/3 H), 5,33 ( m., 1H), 4,39 ( m., 1H), 3,92 ( m., 1H), 3.68 ( m., 3H), 3,29 - 2,65 ( m., 10H ), 1,96 - 1,65 ( m., 2H), 1,45 (a., 2H), 1,44 ( s., 2H), 1,43 ( a., 1H), 1,34 ( a., 1H), 1,50 - 0,87 ( m., 3, 1/3H ), 0,24 ( t.d., 13,4Hz, 2/3 H), FAB-MS ( ionizace rychlými atomy- hmotnostní spektrum): 547 ( M+1 ). Příklad 30 Příprava N- /1- (K,S)- /(2,3- dihydrospiro-/ 1H- inden - 1 ,4 - piperidin /- 1 '- yl)-karbonyl/- 2- /(5-methoxy) - 1H - indol - 3 -yl/-ethyl/- 2- amino- 2- methylpro-panamidu. hydrochloridu X meziproduktu připravenému v rámci Příkladu 28, Stupeň C (124 mg/0,21 mmolu), rozpuštěnému ve 4,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, byl při teplotě místnosti přidán uhličitan česný ( 136 mg/ 0,42 mmolu) a methyl-jodid ( 20 /Ul/ 0,32 mmolu). Fo 12,0 hodinách byla re-akční směs naředěna s ethyletherem, promyta 5x vodou a solankou. Organická fáze byla přečištěna preparativ-ní chromátografií na tenké vrstvě ( Pre-TLC) (hexany/ ethylacetát =1:1).
Odstranění chránící skupiny bylo provedeno analogickým postupem, který je popsán v Příkladě 26, Stupeň C.
Bylo získáno 49,0 mg (44¾) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konformerů): 7,29 ( d., 8Hz, 2/3 H), 7,25 < d., 8Hz, 1/3 H), 7,16 - 6,63 ( m., 7H), 5,21 ( m., 1H), 4,63 (š.s., 1H), 4,43 ( š.d., 13Hz, 1H), 3,82 ( s., 1H), 3,80 ( s., 2H), 3,73 ( m., 1H), 3,17 - 2,61 ( m., 6H), 1,92 - 1,72 ( m., 2H), 1,61 (s., 5H), 1,52 ( s., 1H), 1,43 - 0,89 ( m., 3 1/3H), 0,23 ( t.d., 13,4Hz, 2/3 H), FAB-MS: 489 ( M+1 ). příklad 31 - li-: - Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden-1,4'- piperidin/- 1yl)karbpnyl/ - 2 - (1H- indol- 3- yl)-ethyl/- Ν'- /3- (R)-piperidinyl/močoviny. hy-drochloridu
Stupeň A Příprava N- /1-(R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden-1,4'-piperidin/- 1'- yl)ksrbonyl /- 2- ( 1H- indol- 3- yl)-ethyl/- Ν'- //1- (1,1- dimethylethyloxy)ker-bonyl/- 3 - (Rí- piperidinyl/ močoviny K roztoku t-buroxykarbonyl- (D) - nipekotinové kyseliny, t.j. t-butyloxykarbonyl- (D) - hexahydro-pyridin- 4 - karboxylová kyselins ( Recueil,70, 899 /1951/) ( 92,0 mg/0,4 mmolu) ve 4,0 ml acetonu byl při teplotě 0°C přidán triethylemin ( 84^ul/0,6 mmolu) a ethylchloroform^t ( 46 ^ul/0,48 mmolu). Po jedno-hodinovém míchání byl k reakční směsi přidán azid sodný ( 78 mg/1,2 mmolu) v 1,0 ml vody a tato směs byla dále míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a poté byla nalita do methylenchloridu a pro-rnyts vodou a solankou.
Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 2,0 ml toluenu a zahříván při 90°C po dobu 0,5 hodiny a poté byl přidán meziprodukt připravený ve Stupni B, Příkladu 20. Po dalším míchání při teplotě 90°C po dobu 1,0 hodiny byla reakční směs za vakua zahuštěna.
Zbytek byl přečištěn pomocí chromatatronu ( me-thylenchlorid/methanol = 20 : 1 ).
Bylo získáno 188 mg (78¾) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. - 115 - ^ΙΓ-ΝΜΕ ( 400 MHz, COCl^ - směs konformerů): 6,28 ( d., 1Hz, 1H ), 7,72 ( d., 8Hz, 2/3H), 7,58 ( d., 6Hz, 1/3H ), 7,37 - 7,06 ( m., 7 1/3K ), 6,49 ( ta., 2/3H), 5,25 ( m., 2H), 4,38 ( τη., 1H), 3,76 - 3,52 ( m., 4H), 3,24 - 2,42 ( m., 8E), 1,93 - 0,94 (m., 18 1/3H), 0,23 ( m., 2/3H )#
Stupen B Příprava N- /1-(R)- /(2,3- dihydrospiro-/ 1H-inden-1,4'-piperidin/- 1 yl)karbonyl/- 2- (1H- indol- 3-yl)-ethyl/- Ν'- /3- (R)- piperidinyl/močoviny.hydro-chloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 26, Stupen C, za použití meziproduktu připraveného v rámci Stupně A výše zmíněného Příkladu (188 mg/ 0,31 mmolu) , bylo získáno 62,0 mg ( 31%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H-NME (400 MHz, CD^OD - směs konformerů): 7,64 ( d., 8Hz, 2/3H ), 7,52 ( d., 8Hz, 1/3H )> ? 3 ( d., 8Hz, 2/3H), 7,35 ( d., 8Hz, 1/3H), 7,17 l 7* * ( m., 6 1/3H), 6,61 ( d., 7Hz, 2/3H), 5,13 ( t 2/3H), 5,04 ( t., 8Hz, 1/3H), 4,35 ( m., 1H), 3’84 ** ( m., 1H), 3,36 - 2,62 ( m., 10H), 2,03 - 1,22 ( m 8H), 1,00 t.d., 13,4Hz, 2/3H), 0,83 ( m., 2/3H) Q# * (t.d., 13,4Hz, 2/3H), ’ *13 PAB-MS: 500 (M+1). _ 1 1 Příklad 32 Příprava N- /1-(R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden-1,4'- piperidin/-1- yl)-karbonyl/- 2- (1K— indol- 3 - yl)-ethyl- 2 -(R)- amino- 3- (imidazol- 4- yl)pro-panamidu. dihydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 25, Stupeň C, za použití meziproduktu připraveného v rámci Příkladu 20, Stupeň B ( 37,0 mg/ 0,1 mmolu) a t-butyloxykarbonyl- (D) - histidinu ( 30,0 mg/0,11 mmolu) , bylo získáno 35,0 mg ( 60%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny* ^H-NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konformerů): 8,98 ( s., 2/3H), 8,94 ( s., 1/3H ), 7,63 - 7,01 ( m., 9 1/3H), 6,60 ( d., 7Hz, 2/3H ), 5,17 ( t., 8Hz, 2/3H ), 5,10 ( t., 8Hz, 1/3H), 4,43 ( m., 1H ), 4,30 ( m., 1H), 3,68 - 3,03 ( m., 6H), 2,83 - 2,40 ( m., 3H), 1,92 - 1,62 ( m., 3H), 1,43 - 0,85 (m., 2 1/3H), 0,11 (t.d., 13,4Hz, 2/3H), FAB-MS: 511 (M+1)· Příklad 33 Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden-1,4*- piperidin/- 1 *- yl)-karbonyl/-2- (1H- indol -3 - yl)-ethyl/- Ν'- (2-amino- 2- methyl)propylmočoviny. hydrochloridu
Stupeň A Příprava N- /1-(R)- /2,3- dihydrospiro-/ 1K-inden-1,4*- piperidin/ - 1yl)ksrbonyl/- 2- (1K- indol- 3- yl)-ethyl/- Ν'- //2- (1,1- dimethylethyloxy)ksr-bcnyl/-amino/- 2- methyl/propylmočoviny
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 31, Stupeň A, za použití meziproduktu připraveného v rámci Příkladu 20 ,Stupeň B ( 175 mg/ 0,47 mmolu) a 3- t- butyloxy karbony lamino- 3 - me thylbutanové kyseliny ( 217 mg/ 1,0 mmolu) , bylo získáno 253,0 mg ( 92%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H-NMR ( 300 MHz, CDCl^- směs konřormerči): 8,35 ( s., 1H), 7,71 - 7,03 ( m., 8 1/3H, 6,56 (m., 2/3H), 6,18 ( m., 1H), 5,73 ( nu, 1H), 5,26 ( nu, 2H), 4,38 ( nu, 1H), 3,71 ( a., 1H), 3,48 - 2,53 ( a., 8H ), 1,88 - 1,65 ( m., 2H), 1,43 ( s., 3H), 1,41 ( s., 6H), 1,25 ( s., 6H), 1,54 - 0,95 ( m., 3 1/3H ), 0,33 ( nu, 2/3H ).
Stupeň B Příprava N- /1-(R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1'4*- piperidin /- 1'- yl)-ksrbonyl/- 2 - (1H-indol - 3- yl)ethyl/- Ν'- (2-amino- 2- methyl)propyl-močoviny, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 31, Stupeň B, za použití meziproduktu připraveného v rámci Příkladu uvedeného výše (Příklad 33), Stupeň A ( 253,0 mg/0,43 mmolu) , bylo získáno 63,0 mg(28%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^ H-NMR ( 300 íJíHa, CD-jOD - směs konformerč): 7,69 ( d., SHz, 2/3H ), 7,58 ( d., 8Hz, 1/3H), 7,46 - 7,05 ( a·, 7 1 /3K), 6,67 ( d., 7hz, 2/3-^), 5,15 (a·, 1H), 4,42 ( m., 1H), 3,75 ( a., 1H), 3,49 - 2,69 ( m., 8H), 2,21 - 0,85 ( a», 5 1/3H), 1,35 ( s., 6H), 0,18 ( t.d., 13,4Hz, 2/3H ). FA3-MS: 488 (M+ 1). Příklad 34 Příprava N- /1-(R}S)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4*- piperidin/- 1*- yl)-karbonyl/- 2- (1H- indol- 3- yl)-ethyl/- N- /3- (R,S)- aminochinuklidin/močoviny hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 31, Stupně A a B, za použití meziproduktu připraveného v rámci Příkladu 20, Stupeň B a chinuklidin-3-karboxy-lové kyseliny ( J.Chem.Soc.Chem.Commun. ,760/1991/)/ byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. ^H-NMR (400 MHz, CD^OD - směs diastereoizomerů a konformerů): 7,65 ( m., 2/3H), 7,53 ( t., 8Hz, 1/3H), 7,39 ( d., 8Hz, 2/3H ), 7,35 ( m., 1/3H), 7,17 - 7,01 ( m., 6 1/3H ), 6,62 ( d., 7Hz, 2/3H ), 5,12 ( m., 1H), 4,33 ( m., 1H), 4,08 ( m., 1H), 3,91 ( m., 2H ),3,36 - 2,57 ( m., 11H), 2,15 - 1,70 ( m., 7 2/3H ), 1,42 ( m., 1/3H ), 1,28 ( d., 13Hz, 1H ), 1,02 ( t.d.,13,4 Hz, 2/3H ), 0,85 ( m., 2/3H ), 0,17 ( t.d.,13,4Hz, 2/3H). ? ř í i 1 a 35 Příprava N- /1- (R,S)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden ~ 1,4·'- piperidin/ - 1yl)-karbonyl/-2 - (5- methyl 1H - indol - 3 - yl)-ethyl/- 2 -amino- 2 - methylpro-pananid τ trifluoracetátu
Stupeň A ^íprava 1 /2- (R,S)- amino- 3 - (5-methyl - 1H - indol - 3- yl)- 1- oxopropyl/- 2,3- dihydrospiro-/1H • inden - 1,4'- piperidin/-trifluoracetátu V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem popsaným v Přikladu 28, Stupně A a B ( za použití EDC, t.j. 1- (3-dimethyl-sminopropyl)- 3- sthylkarbodiimidu místo DCC, t.j. 1,3 - dicyklohexylkarbodiimid)a za použití 3,4- di~ hydrospiro- /1H- inden- 1,4'- piperidin/hydrochlori-du ( J.Med.Chem.,35, 2033/1992/) místo spiro-/1H -inden -1,4'- piperidin/-hydrochloridu)·
Vzniklý zbytek ve směsi methylenchlorid a kyselina trifluoroctová (2:1) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byl roztok zahuštěn a po azeotropické destilaci s toluenem bylo získáno 307,0 mg (79%) v nadpise uvedené sloučeniny. ^H-NMR (400 MHz, CDCl^- směs konformerů): 8,37 ( 3., 1/2H), 8,34 ( s., 1/2H ), 7,35 - 6,73(m., 7H), 4,50 ( m., 1H), 4,13 ( m., 1H), 3,75 ( m., 1/2H) 3,61 ( m., 1/2H ), 3,12 - 2,67 ( m., 6H), 2,42 ( s., 3/2H ), 2,40 ( s., 3/2H ), 1,97 - 1,13 ( m., 5 1/2H), 0,71 ( m., 1/2H ).
— 1 2 P
Stupeň B Příprava N- /1- (R,S)- /( 2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4-piperidin/- 1 yl)-karbony 1/- 2 - (5- methyl - 1H- indol- 3- yl)-ethyl/- 2- amino- 2 -methylpropsnemidu- trifluoracetatu
Analogickým postupem, popsaným v příkladu 20, Stupeň C ( při použití směsi kyseliny trifluoroctové a methylenchloridu místo chlorovodíku v ethyletheru), za použiti meziproduktu připraveného v rámci Stupně A výše zmíněného Příkladu ( Příklad 35 ) ( 307,0 mg/ 0,79 mmolu) a t- butyloxykarbonyl - 8lfa - methyl-alaninu ( 237,0 mg/1,00 mmolu) bylo získáno 215,0 mg ( 46%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs koníormerů): 7,40 - 6,94 ( m., 7 1/3H), 6,23 ( d., 8Hz, 2/3H ), 5,21 ( m,, 1H), 4,33 ( m., 1H ), 3,71 ( m., 1H ), 3,26 - 2,59 ( m., 6H), 2,41 ( s., 1H), 2,39 ( s., 2H), 1,87 ( m., 2H), 1,70 - 1,22 ( m., 2H), 1,60 ( s., 5H), 1,56 ( s., 2/3H ), 1,52 ( s., 1/3H ), 1,01 ( t.d., 13,4 Hz, 2/3H ), 0,87 ( m., 2/3H ), 0,23 ( t.d., 13,4Hz, 2/3H). FAB-MS: 473 (M+ 1). Příklad 36 Příprava N- /1- (R,S)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/- 2- (5- brom-1H - indol- 3- yl)-ethyl/ - 2 - amino - 2- methylpro-panamidu.- trifluoracetatu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 5: Stupně A s 3, bylo při použití 5- bromtryptofsnu ( 283,0 mg/1,00 mmolu),získáno 307,0 mg (47¾ ) Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, > ^ Η— NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konřormerú): 7,78 ( d., 2Hz, 2/3H), 7,69 ( d., 2Hz, 1/3H ), 7,35 - 7,03 ( m., 6 1/3H), 6,63 ( d., 7Kz, 2/3H), 5,17 (m., 1H), 4,36 ( m., 1H ), 3,70 ( m., 1H), 3,34 - 2, 63 ( m., 6H), 1,90 (m., 2H), 1,75 - 0,96 ( m,, 3 1/3H), 1,62 ( s., 1H ), 1,60 ( a., 2H), 1,51 ( s., IR ), 0,28 ( t.d., 13,4Hz, 2/3Kz ). FAB-MS: 538 ( M+ 1 ). Příklad 37 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4*- piperidin/- 1 '- yl)-karbonyl/- 2~(1H - indol - 3- yl) ethyl/ - N*- 2 - (N,N- dimethylamino)ethylmo-čoviny, hydrochloridu K roztoku 1,1- ksrbonyldiimidazolu ( 162 mg/ 1,0 mmolu) ve 2,0 ml tetrahydrofuranu byl při teplotě místnosti přidán N,N - dimethylethylendiamin( 109 jul/ 1,00 mmolu ), Po 10,0 minutách byl k této reakčni směsi přidán meziprodukt připravený v rámci Příkladu 20, Stupeň B ( 37,0 mg/0,1 mmolu) a vzniklá směs bylé při teplotě místnosti míchána po dobu 12,0 hodin a poté zahuštěna.
Zbytek byl přečištěn pomocí chromatatronu - 122 - ( smě3 methylechlorid/methanol/hydroxid amonný = 10 : 1,0 : 0,1 ). Přečištěná sloučenina byla okyselena chlorovodíkem v ethyletheru.
Bylo získáno 25,0 mg (48¾) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H- NMR ( 400 MHz, CD^OD — směs konformerů) : 7,63 ( d., 8Hz, 2/3H ), 7,53 ( d., 8Hz, 1/3H ),7,40 ( d., 8Hz, 2/3H), 7,36 ( d., 8Hz, 1/3H ), 7,18 - 7,01 j ( m., 6 1/3H), 6,62 ( d., 7Hz, 2/3H ), 5,13 ( t., 8Hz, 2/3H ), 5,04 ( t., 8Hz, 1/3H ), 4,35 ( m., 1H), 3,85 ( t., 6Hz, 1H), 3,68 ( m., 1H), 3,50 ( m., 2H), 3,25 - 3,57 ( m., 8H ), 2,98 ( s., 2H ), 2,93 ( s., 3/2H ), 2.92 ( s., 3/2H ), 2,90 ( s., 1/2H), 2,88 ( s., 1/2H), 1.93 - 1,67 ( m., 2H), 1,42 - 1,22 ( m., 2H), 1,00 ( t.d., 13,4Hz, 2/3H ), 0,84 ( m., 2/3H ), 0,14 ( t.d., 13,4Hz, 2/3H ). FAB-MS: 488 ( M+ 1). Příklad 38 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden - 1,4 piperidin/ - 1yl)karbonyl/- 3 - cykloheyl-propyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu.hydrochloridu
Stupeň A Příprava t- butyloxykarbonyl - (D) - hexahydrohcmo-fenylalaninu
Roztok t- butyloxykarbonyl- (D) - hcmofenyl-alaninu ( 100 mg/0,358 mmolu) v 1,0 ml kyseliny octové byl při tlaku 0,101 MPa hydrogenován nad oxidem platičitým po dobu 16,0 hodin. Keekční směs byla poté zfiltrováne přes oxid křemičitý , filtrát byl zahuštěn a azeotropicky destilován s toluenem. 1H- NMR (400 MHz, CPC13): 5,03 ( d., 6Hz, 1H), 4,22 ( m. , 1H), 1,82 ( m., 1K), 1,64 ( m., 6K ), 1,41 ( s., 9H), 1,20 ( m., 6H), 0,84 ( m., 2H ).
S t u p e ň B Příprava 1,1- dimethylesteru kyseliny /1- (R)- /(2, 3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4*- piperidin/- 1 *-yDkarbonyl/ - 3 - cyklohexylpropylAarbamové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 20,
Stupeň A, byl z meziproduktu stupně A výše uvedeného Příkladu ( Příklad 38) a 3,4 - dihydrospiro-/1H -inden - 1,4*- piperidin/hydrochloridu ( 88,0 mg/0,3S4 mmolu) získáno 110,0 mg ( 67% ) žádaného, v nadpise uvedeného produktu. 1H-NMR ( 200 MHz, CDCl^- směs konformerů): 7,18 ( m., 4H), 5,48 ( d., 8Hz, 1H ), 4,62 ( m., 2H), 3,90 ( m., 1H), 3,28 ( m., 1H) , 2,98 - 2,81 ( m.,-3H), 2,09 ( t., 8Hz, 2H), 1,75 - 1,54 ( m., 10H ), 1,45 (s., 9/2H ), 1,44 ( s., 9/2H ), 1,20 ( m., 8H), 0,98 (m., 1H). 124
Stupeň C Příprava N- /1- (R) - /(2,3 - dihydrospiro/ 1H-inden - 1,4'- piperidin/ - 1'- yl)karbonyl/ - 3 - cvklohe-xylpropyl/ - 2 - amino - 2 - methylpropanamidu. hy-drochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 26, Stupně B a C ( při použití 1- (3- dimethylsminopropyl) - 3- ethylkarbodiimidu místo 1,3 - dicyklohexylkarbo-diimidu )/byl z meziproduktu , připraveného v rámci Stupně B výše uvedeného stupně ( Stupeň 38) (110,0 mg/ 0,24 mmolu) , získán žádaný, v nadpise uvedený produkt ( 29 mg/25% ). 1H- NMR ( 400 MHz, CD^OD - 3měs konformerů): 7,14 ( m., 4H), 4,85 ( m., 1H ), 4,48 ( m., 1H ), 3,37 ( m., 1H ), 2,94 (m., 3H),'2,16 (m., 2H ), 1,95 - 1,73 ( m., 10H ), 1,63 ( s., 1H ), 1,61 ( s., 3/2H), 1,60 ( a., 3/2H ), 1,55 ( s., 2H), 1,28 - 0,89 (m., 9H ). FAB-MS: 440 (M+ 1 ). Příklad 39 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H -inden - 1,4'- piperidin/ - 1yl)karbonyl/- 2- (cyklohexyl-methyloxy)-ethyl/ - 2 - amino - 2 - methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 36, Stupně A, B a G, bylo získáno z N- t - butyloxyksrbo-nyl - 0 - benzyl - (D) - šeřinu ( 100 mg/0,339 mnolu) 36 mg ( 21% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konřormeřů): 7,H ( m., 4H ), 5,14 ( m., 1H), 4,47 ( m., 1H ), 4,10 ( m., 1H ), 3,65 ( m., 2H), 3,30 - 3,25 ( m., 3H), 2,92 ( m., 3H), 2,15 ( m., 2H ), 1,91 - ’,55 ( m., 9H), 1,63 ( s.f 1H ), 1,60 ( s., 2H), 1,59 ( a., 3H), 1,28 - 0,93 ( m., 6H ). FAB- MS: 456 ( M+ 1). Příklad 40 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro/1H -inden - 1,4*- piperidin/- 1*- yl)karbonyl/- 2 - (4- fluor-fenylmethyloxy) ethyl/· 2- amino -2-methylpropanamidu hydrochloridu
Stupeň A Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny /1- (R)- /(2, 3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4- piperidin/ - 1*-yl) karbony 1/ - 2 - (4*- fluorfenylmethyloxy)ethyl/-karbamové
Suspenze hydridu sodného, zbaveného oleje a připravená z 60%ní olejové disperze hydridu sodného
I 125 trojnásobným promytím s hexany( 144 mg/6,0 mmolu) v 10,0 ml N,N- dimethylformamidu byla při teplotě místnosti přidána k N-t- butyloxykarbonyl- (D) -šeřinu ( 553 mg/2,7 mmolu) v 5,0 ml N,N- dimethyl-íormamidu. Potě, kdy z reakční 3měsi ustal vývoj plynu, byl ku směsi přidán 4-fluorbenzylchlorid (323/Ul/ 2,7 mmolu) a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Fotě byla reakční směs nalita do 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vytřepána 3x s ethylacetátem.
Organická fáze byla postupně promyta vodou (5x ), ! solankou a po vysušení sírahem sodným a zfiltrování byla zahuštěna. Část zbytku ( 290 mg/0,926 mmolu) byla poté analogicky reagována s 3,4 - dihydrospiro-/1H- inden-1,4*~ piperidin/hydrochloridem (238 mg /1,02 mmolu ) postupem, popsaným v Příkladu 20, Stupeň A.
Sylo získáno 268,0 mg (60¾) žádané, v nadpise j uvedené sloučeniny. ^H- NMR (200 MHz, CDCl^- směs konformerů ): 7,37 - 6,62 ( m., 8H), 5,58 ( m., 1H)r 4,93 ( m., 1H), 4,67 - 4,48 ( m., 3H), 3,97 ( m., 1H) , 3,64 ( m., 2H), 3,20 ( m., 1H), 2,92 ( m., 3H), 2,03 ( m., 2H ), 1,81 - 1,48 ( m., 4H), 1,45 ( s., 9H ).
S t u p e ň B Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden - 1,4*- piperidin/ - 1*- yl)karbonyl/ - 2- (4- fluor-fenylmethyloxy)-ethyl/- 2- amino - 2 - methylpropan-amidu. hydrochloridu.
Analogickým postupem, popsanými v Příkladu 26, Stupně B a C zatoužítí 1- (3- dimethylaminopropyl) - 3 - ethylkerbodiimidu.HCl místo 1,3 - dicyklohexyl-karbodiimidu) , bylo z meziproduktu, připraveného v rámci Stupně A výše uvedeného příkladu ( Příklad 40 ), ( 268 mg/0,556 mmolu) ,získáno 196 mg (70% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H-NMR ( 400 MHz, CD^O^ - směs konformerd): 7,40 - 7,05 ( m., 7 1/2H), 6,79 ( d., 7Hz, 1/2H ), 5,17 ( t., 6Hz, 1H ), 4,52 ( m., 3K ), 4,02 ( m., 1H ), 3,72 ( nu, 2H ), 3,28 ( m., 1H ), 2,90 ( m., 3H ), 2,09 ( m., 2H), 1,89 - 1,50 ( m., 4H), 1,62 ( s., 3/2H ), 1,59 ( s., 3/2H ), 1,58 ( s., 3H ). FAB-MS: 468 (M+ 1). Příklad 41 Příprava N- /1-(R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden-1,4*- piperidin/ - 1 *- yl)karbpnyl/- 2- (4- chlor-fenylmethyloxy)ethyl/ - 2- amino - 2- methylpropan· amidu# hydrochloridu
Stupen A Příprava 1,1 - dimethylesteru kyseliny /1-(R)-/(2, 3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4 *- piperidin/ - 1 *-yl)karbonyl/- 2- (4*- chlorfenylmethyloxy)-ethyl/-karbamové
Analogickým postupem, popsaným v Přikladu 40, Stupeň A, byla z 4-chlorbenzylchloridu získána žádaná, v nadpise uvedena sloučenina. 1H- NMR ( 400 MHz, CDCl^ - směs konformer£): 7,38 - 7,08 ( m., 7 1/2H ), 6,68 ( m., 1/2H ), 5, 00 ( d., SHz, 1/2H ), 5,52 ( d. , SHz, 1/2H ), 4,90 ( m., 1H ), 4,65 - 4,42 ( m., 3H), 3,94 ( nu, 1H), 3,61 ( m., 2H ), 3,15 ( nu, 1H), 2,87 ( m., 3H), 2,02 ( m., 2H ), 1,80 - 1,46 ( m., 4H), 1,43 ( s., 9/2H), 1, 42 (s., 9/2H ).
S t u p e η B Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden-1,4*- piperidin/ - 1yl)karbonyl/- 2 - (4'- chlor-fefaylmethyloxy) ethyl/- 2 - amino - 2 - methylpropen-arnidu. hydrochloridu
Analogickým postupem^: popsaným v Příkladu 26, Stupeň B a Stupeň C ( zajpoužití 1- (3- dime thylamino-propyl)- 3 - ethylkarbodiimidu.HCl místo 1,3 - dicyklo-hexylkarbodiimidu) bylo z meziproduktu, připraveného v rámci Stupně A ( 92,0 mg/0,18 mmolu), zíekáno 58,0 mg ( 55% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H-NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konformerů): 7,36 - 7,09 ( m., 7 1/2H), 6,78 ( m., 1/2H), 5,18 ( m., 1H), 4,52 ( m., 3H), 4,04 ( m., 1H), 3,74 (m., 2H ), 3,28 ( m., 1H), 2,90 ( m., 3H), 2,09 ( m., 2H ), 1,90 - 1,52 ( m., 4H ), 1,63 ( s., 3/2H ), 1,60 ( s., 3/2H), 1,58 ( s., 3H), ?A3- MS: 434,8 ( M+ 1). Příklad 42 Příprava N- /1-(R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1K-inden - 1,4'- piperidin/ - 1 '-yl)karbpnyl/-2 - (2,'6'- di fluorfenylmethyloxy)ethyl/ - 2 - amino- 2- methyl-propanamidu.hydrochloridu
S t u p e ň A Příprava 1,1- dimethylesteru kyseliny /1-(H)-/(2, 3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin/- 1'-yl)karbpnyl/- 2 - (2^6- difluorfenylmetyloxy)ethyl/-karbamové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 40, Stupeň A, byla připravena z 2,6- difluorbenzylbromi-du, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 1H- NMR ( 200 MHz, CDC13 - směs konformerů): 7,27 - 6,88 ( m., 7H), 5,54 ( m., 1H ), 4,90 ( m., 1H ), 4,64 ( m., 3H ), 4,01 ( m., 1H ), 3,64 ( m., 2H ), 3,21 ( m., 1H ), 2,93 ( m., 3H ), 2,06 ( m., 2H ), 1,83 - 1,40 ( m., 4H ), 1,45 (s., 9H ).
Stupeň B 120 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - uihydrospiro-/1H-inden - 1,4*- piperidin/- 1- yl)karbonyl/- 2- (2^6- difluor-fenylmethyloxy )-ethyl/-2 -amino- 2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 26, Stupeň B a Stupeň C ( za použití 1- (3-dimethylamino-propyl)- 3-ethylkarbodiimidu.HCl místo 1,3- dicyklo-hexylkarbodiimidu ), bylo z meziproduktu, připraveného v rámci Stupně A výše uvedeného příkladu (Příklad 42) ( 400,0 mg/0,8 mmolu) , získáno 293 mg Žádaného, v nadpise uvedeného produktu (70%). ^-NMR (400 MHz, CD^OD - směs konformerů): 8,25 ( d., 7Hz, 1/2H ), 8,19 ( d., 7Hz, 1/2H ), 7,39 ( m., 1H), 7,19 - 6,95 (m., 6H ), 5,15 ( m., 1H), 4,66 ( d., 16Hz, 2H), 4,45 ( m., 1H ), 4,03 ( m., 1H), 3,76 ( m., 2H), 3,28 ( m., 1H), 2,91 ( m., 3H), 2,11 ( m., 3H), 1,88 - 1,48 ( m., 4H), 1,61 ( s., 1H), 1,57 ( s., 5H ). FAB-MS: 486 ( M+ 1). Příklad 43 Příprava /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H- inden-1,4*- piperidin/- 1*- yl)karbonyl/- 2- (2,*6*- di-chlorfenylmethyloxy)-ethyl/- 2- amino -2-měthylpro panamidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava 1,1 - dimethylesteru kyseliny /1- (R)- /(2, 3- dihydrospiro- /1H-inden - 1,4*- piperidin/ - 1-yl)-karbobyl/- 2- (2^6'- dichlorfenylnethyloxy)ethyl/ karbanové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 40, Stupeň A, byla připravena z alfa, 2,6- trichlorto-luenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. ^H- NMR (400 MHz, CDCl^ - směs konformerů): 7,32 - 7,07 ( m., 6 1/2H), 6,79 ( d., 6Hz, 1/2H), 5,57 (d., 8Hz, 1/2H), 5,51 ( d., 8Hz, 1/2H ), 4,89 ( m., 1H ), 4,76 ( m., 2H ), 4,58 ( m., 1H ), 3,95 ( m., 1H ), 3,72 ( m., 1H ), 3,61 ( m., 1H ), 3r12 ( m., 1H ), 2,85 ( m., 3H,), 2,01 (m., 2H ), 1,78 - 1,26 ( m., 4H ), 1,42 ( s., 9/2H ),1,41 ( s., 9/2H ).
Stupeň B Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro- /1H-inden - 1,4*- piperidin/ - 1 *- yl)-karbonyl/- 2 - (2^6*-dichlorfenylmethyloxy)- ethyl/- 2- amino- 2- methyl-propanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 26, Stupeň B a Studeň C ( za použití 1- (3-dimethylamino-propyl) - 3-ethylkarbodiimidu.HCl místo 1,3- dicyklo-hexylkarbodiimidu)/ byla získána z meziproduktu, připraveného v rámci Stupně A výše uvedeného Příkladu ( Příklad 43), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 132 1H- NMR (400 MHz, CD-jOD - směs koní ořme ri): 7,43 - 7,M ( m., 6 1/2H ), 6,84 ( m., 1/2H), 5,16 ( t., 6Hz, 1H ), 4,84 ( d., 10Hz, 2H ), 4f^6 ( n#, ), a,04 ( π. , ΠΓ ), 3,80 ( m., 2H ), 3,80 ( m., 2H ), 3,26 ( m., 1H ), 2,69 (m., 3H ) , 2,08 ( m., 2H ), 1,88 - 1,43 ( m., 4H ), 1,61 ( s·, 1H ), 1,59 ( s., 5H ). FAB-MS: 519 (M+ 1). Příklad 44 Příprava N- /1-(R)- /(2,3 - dihydrospiro-/lH-inden - 1,4'- piperidin/ - 1yD-karbonyl/- 2- (5- /2-chlorthiofen/-methyloxy )ethyl/-2- amino -2- methyl-propanamidu
Stupen A Příprava 1,1dimethylesteru kyseliny /1- (R)-/(2, 3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 1- yl) karbony1/- 2- (5*-/2*- chlorthiofen/methyloxy)ethyl/ karbamové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 40, Stupeň A, byls získána z 2-chlor- (5- chlormethyl)-thiofenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. ^H- NMR (200 MHz, CDCl^ - směs koníormerů): 7,20 - 6,93 ( m., 4H), 6,77 ( s., 2H ), 5,57 ( m., 1H), - i; 4,90 ( τη., 1H ), 4,60 ( τη., 3Η), 3,57 ( π., ΙΕ ), 3,64 ( τη., 2Η ), 3,22 ( τη., 1Η), 2,59 ( m., 3Η), 2,08 ( m., 1Η ), 1,82 - 1,40 ( m., 4Η ), 1,44 ( S.s., 9Η ).
Stupeň Β Příprava Ν- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1E-inden - 1,4*- piperidin/ - 1 yl)karbonyl/- 2- (5- /2*-chlorthiofen/methyloxy)-ethyl/- 2- amino- 2- methyl-propanemidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 26, Stupeň B a Stupeň C ( za použiti 1- (3- dimetfcylamino-propyl)- 3- ethylkarbodiimidu.HCl místo 1,3 -aicyklo-hexylkarbodiimidu ), byl získán z meziproduktu, připraveného ve Stupni A výše popsaného Příkladu (Příklad 44 ) žádaný, v nadpise uvedený produkt v surové formě, který po přečištění preparativní TLC ( methylenchlo-rid/methanol/hydroxid amonný = 10 : 1 : 0,1 ),poskytl v nadpise uvedenou sloučeninu ve formě volné base. ^H- NMR ( 400 MHz, - směs konformerů ): 7, ,19 - 7,10 ( m. , 4H),( 5,98 - 6, ,85 ( m., 2H ), 5, .14 ( t·» , 6Hz, 1H 4,67 1 ( s., 1H 4,62 ( s. ,, 1H 4, ,47 ( m., 1H 4,04 1 ( m., 1H ), 3,72 ( m. ,, 2H 3, ,27 ( m., 1E 2,93 1 ( m., 3H 2,13 ( m. ,, 2H 1, ,93 - 1,28 ( m. , 4H ), , 1,57 ( s., , 3/2H ), 1,55 ( s., , 3/2H ), i, 53 ( s, ., 3H ). FAB- MS: 490 ( M+ 1 ) 12- Příklad 45 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydroapiro-/1H- inden - 1,4*- piperidin/- 1*- yl)-karbony 1/-2- (1'-naftaleňme thyloxy)-ethyl/-2-amino- 2- tnethylpropanamidu. fiy-drochloridu
Stupen A Příprava 1,1 - dimethylesteru kyseliny /1- (R)-/(2, 3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 1*-yl) karbony 1/ - 2 - (1*- naftalenme thyloxy )-ethyl/karba-mové
Analogickým postupem,popsaným v Příkladu 40, Stupeň A, byla připravena z 1-chl ořme thylnaf ta lénu žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. ^H- NMR ( 400 MHz, CDCl^ - směs konformerů): 8,.10 ( m., 1H ), 7,82 ( m., 2H ), 7,56 - 7,38 ( m., 4H ), 7,17 - 7,01 ( m., 3 1/2H), 6,22 (d., 7Hz, >/2H), 5,60 ( m., 1H ), 5,14 ( s., 1H), 5,03 - 4,83 ( m., 2H ), 4,75 ( m., 1H ), 3,88 - 3,62 ( m., 3H ), 3,08 - 2,58 ( m., 4H ), 1,98 - 1,10 ( m., 6H), 1,42 ( s., 9H ).
Stupeň B Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro- /1H -inden - 1,4*- piperidin/- 1*- yl)karbonyl/- 2- (1*- naftalenme thyloxy )-ethyl/- 2- amino-2 - methylpropanamidu. hydrochloridu 135 -
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 26, Stupeň B a Stupeň C ( za použití 1- (3-dinethylamino-propyl)- 3-ethylkarbodiimidu.KCl místo 1,3- dicyklo-hexylkarbodiimidu ), byla získána z meziproduktu, připraveného v rámci výše uvedeného příkladu (Fříklad 45), Stupeň A ( 180,0 mg/0,34 mmolu) ,žádaná, v nadpise uvedená sloučenina( 117 mg (54%), ^H- NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konformerd): 3,14 ( m., 1H ), 7,88( m., 2H), 7,50 ( m., 4H), 7,11 ( nu, 3 1/2H), 6,36 ( d., 7Hz, 1/2H ), 5,11 ( t., 6Hz, 1/2H ), 5,03 ( d., 12Hz, 1H ), 5,02 ( s., ΓΗ ), 4,96 ( d., 12Hz, 1H ), 4,37 ( m., 1H ), 3,88 - 3,77 ( m., 3H ), 3,19 - 2,67 ( nu, 4H ), 1,96 ( nu, 2H ), 1,78 - 1,18 ( nu, 4H ), 1,59 ( s., 3/2H ), 1,58 ( s., 3/2 H ), 1,55 ( s., 3/2H ), 1,53 ( s., 3/2H ). FAB - MS: 500 ( 35+ 1 ). Příklad 46 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro- /1H-inden - 1,4*- piperidin/- 1 *-yl)karbony 1/- 1- fenylmethyl/-2- amino- 2- methylpr opa námi du. hydrochloridu
Stupeň A Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny /1- (R)- /(2, 3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 1*-yl) karbonyl/- 1 - fenylmethyl/-karbamové 136
Analogickým postupem, popsaným v Přikladu 38, Stupeň B, bylo získáno z t- butyloxykarbonyl- (D) -fenylglycinu ( 251,0 mg/1,00 mmolu) 364,0 mg (84%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H- NMR ( 400 MHz, CDCl^ - směs konformerů): 7,43 - 7,25 ( m., 5H ), 7,17 - 7,07 ( m., 3 1/2H), 6,69 ( d., 6Kz, 1/2H ), 6,15 ( d., 7Hz, 1H ), 5,62 (d., 8Hz, 1/2H ), 5,57 ( d., SHz, 1/2H ), 4,64 (m., 1H ), 3,82 ( m., 1H ), 3,15 ( t.d., 12,2Hz, 1/2H ), 2,83 ( m., 3 1/2H), 2,00 - 1,48 ( m., 5H ), 1,40 (s., 9H ), 1,10 ( d., 13Hz, 1/2H), 0,66 (t.d., 13,4Hz, 1/2H ).
S t u p e ň B Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden - 1,4*- piperidin/- 1*- yl)-karbonyl/- 1- fenylmethyl/ i - 2- amino- 2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 26, Stupeň B a Stupeň C ( ze použití ,1- (3-dimethylamino-propyl)- 3- ethylkarbodiimidu místo 1,3 - dicyklo-hexylkarbodiimidu ), bylo získáno z 364 mg/0,84 mnolu meziproduktu, připraveného v rámci Stupně A výše pop- i sáného Příkladu ( Příklad 46 ) , 270,0 mg (75% ) žá- ; dané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H- NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konformerů ): 7,52 - 7,37 ( m., 5H ), 7,17 - 7,04 ( m., 3 1/2H), 6,69 ( m., 1/2H), 5,95 ( m., 1H ), 4,54 ( m., 1H ), 3,84 ( m., 1H ), 3,29 ( m., 1/2H ), 2,94 - 2,82 (m., 3 1/2H), 2,09 - 1,80 ( m., 3H), 1,66 ( s., 1H ), 1,65 ( 3., 2H ), 1,55 ( s., 1H ), 1,53 ( 3., 2ff ), 1,50 ( m., 2H ), 1,12 ( m., 1/2H ), 0,71 ( t.d., 13,4 Hz, 1/2H). FAB- MS: 406 ( M+ 1). Příklad 47 Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden - 1,4piperidin/- 1 yl)karbonyl/- 2- (cyklopropyl-methyloxy)-ethyl/-2- amino- 2- methylpropanamidu.hy-drochloridu
Stupeň A Fříprava 1,1-dimethylesteru kyseliny /1- (R(- /(2, 3- dihydirospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 1 *-yl) karbonyl/-2- ( cyklopropylmethyloxy )-ethyl/karbamové
Analogickým postňpem, popsaným v Příkladu 40, Stupeň A, byla získána z cyklopropylmethylbromidu Žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina. 1H-NMR ( 400 MHz, CDCl^- směs konformerů): 7,21 - 7,04 ( m., 4H), 5,52 ( t., 9Hz, 1H ), 4,86 ( m., 1H ), 4,60 ( m., 1H ), 4,07 ( m., 1H ), 3,61 ( m., 1H ), 3,54 ( t., 7Hz, 1H ), 3,27 ( m., 3H), 2,92 ( t., 7Hz, 2H ), 2,86 ( m., 1H ), 2,08 ( m., 2H ), 1,92 - 1,75 ( m., 2H ), 1,57 ( d., 13Hz, 2H), 1,43 ( s., 9/2H- ), 1,41 ( 9/2H ), 0,98 (m., 1H),0,47 ( m., 2H ), 0,16 ( m., 2H ).
12S
S t u p e ň B Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydro3piro-/1H -inden - 1,4*- piperidin/- 1yl)karbonyl/- 2- ( cyklo-propylmethyloxy)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropan-amidu# hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným" v Příkladu 26, Stupeň B a Stupeň C ( za použití 1- (3- dimethylamino-propyl) - 3- ethylkarbodiimidu místo 1,3 - dicyklo-hexylkarbodiimidu ), bylo získáno z meziproduktu ( 196 mg/0,447 mmolu) , připraveného v rámci Stupně A výše uvedeného Příkladu ( Příklad 47) , 142,0 mg ( 71% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NHR ( 400 MHz, CD^OD - směs konformerů): 7,20 - 7,09 ( m., 4H). 5,H ( m., 1H ), 4,49 ( m., 1H ), 4,10 ( m., 1H ), 3,70 ( m., 2H ), 3,40 - 3,31 ( m., 3H ), 2,94 ( t., 7Hz, 3H ), 2,15 ( m., 2H ), 1,93 ( t.d., 13,4Hz, 1H ), 1,76 ( m., 1H ), 1,65 - 1,56 ( m., 2H ), 1,63 ( s., 3/2H ), 1,61 ( s., 3/2H ), 1,59 ( s., 3H ), 1,04 ( m., 1H), 0,51 ( d., 8Hz, 2H ), 0,21 ( m., 2H ). FAB- MS: 414 (M+ 1). Příklad 48 Příprava /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro- /1H-inden - 1,4*- piperidin/- 1'- yl)karbonyl/- 2- (1H - indol- 3- yl)ethyl/- 2-(S)- amino- (2- hydroxymethyl)-propan-amidu
Stupeň A Příprava methyl- (2R, 4S) - 2- t- butyl- 3- formyl-oxazolidin- 4- methyl- 4- karboxylové kyseliny
Postupem, popsaným v odborném časopise Tetrahedron £ett., 25, 2545/1934/ , byla připravena z (l)-serin-methylesteru.hydrochloridu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina· 1H- NMR (200 MHz, CD^OD, směs konformerů 1:1): 8,43 ( s., 1/2H), 8,30 ( s., 1/2H), 5,23 ( s., 1/2H), 4,88 ( s., 1/2H ), 4,63 ( d., 9Hz, 1/2H ), 4,25 ( d., 9Hz, 1/2H ), 3,74 ( s., 3/2H ), 3,71 ( s., 3/2H ), 3,57 ( d., 9Hz, 1H ), 1,65 ( 3., 3/2H ), 1,63 ( s., 3/2H ), 0,98 ( s., 4H ), 0,85 ( s., 5H ). FAB- MS - Theorie pro vzorec C1 ^H^NO^ = 229
Nalezeno = '.:230' (M+ H).
Stupeň B Příprava (2R, 4S)- 2- t- butyl - 3- formy1- oxazolidin 4- methyl- 4 - karboxylové kyseliny
Roztok 37,0 mg hydroxidu lithného v 5,0 ml vody byl přidán při teplotě místnosti K roztoku 160,0 mg meziproduktu ( připraveného ve Stupni A, výše uvedeného Příkladu /Příklad 48/)/ve 10,0 ml směsi tetrahydro-furan- methanol (1 : 1 ) a tato směs byla míchána po dobu 16,0 hodin· Po odstranění organických rozpouštědel za vakua byl zbytek vytřepán mezi 100,0 ml ethylethe-ru a 20,0 ml vodného^lN roztoku hydrogensíranu sodného·
Po vysušení organické fáze bezvodýn síranem hořečnetým, zfiltrování a zahuštění, bylo získáno 129,6 mg <86%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. NMB (200 iíHz, CD^OD - směs koníořmer£ 3:2): 8,44 ( s., 4H), 8,31 ( s., 6E), 5,22 ( s.f 6H), 5,02 ( 3., 4K), 4,62 ( d., SHz, 6R ), 4,32 ( d., 9Hz, 4H), 3,82 ( d., 9Hz, 4H ), 3,67 ( d., 9Hz, 6H ), 1,69 ( 3., 1,8H ), 1,66 ( s., 1,2H ), 1,02 ( s., 3,5H ), 0,91 ( s., 5,5H ). FAB- MS - Theorie pro vzorec C^H^NO^ = 215
Nalezeno = 215,9 (M+H).
StupenC Příprava N- /1- (E)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden-1,4'- piperidin/- 1yl)karbonyl/- 2 - (1H- indol- 3- yl)ethyl/- 2- (S)- amino- (2- hydroxymethyl)-pro-panamidu K roztoku meziproduktu ( připravenému v rámci Stupně B výše uvedeného Příkladu /Příklad 48/) v methylenchloridu, vychlazeného na teplotu 0°C , byl přidán iaobutylchlorformiat a triethylamin a vzniklá j směs byla mí cháne po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs přidána k roztoku 39,2 mg meziproduktu,(připraveného v rámci Stupně B, Příklad 20) v methylenchloridu · Po 10,00 minutách byla tato směs nalita do 50,0 ml ethyl-etheru a postupně promyta vodným 1N roztokem hydro-gensíranu sodného , vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltro- vána a zahuštěna. Získaná surová sloučenina byla přečištěna střed-něvýkonnou kapalinovou chrometograíií ( silikagel, 50¾ až 100% ethylacetátu v hexanu, lineární gradient nad 750 ml ) a bylo získáno 20,9 mg (35%) žádaného meziproduktu, který byl rozpuštěn v 1,0 ml methano-lu, smíchán s 1,0 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Poté byl roztok ochlazen ns teplotu místnosti a rozpouštědla byla za vakua odstraněna. Přečištěním pomocí urychlené chromatografie ( silikagel a použití methenolu , čpavkové vody a methylenchloridu jako elučních činidel ) bylo získáno 11,2 mg ( 68% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H- NMH ( 200 MHz, CD^OD, směs konformerd 1 : 1): 0,12 ( m., 1/2H), 0,83 ( m., 1H ), 1,18 ( s., 1H ), 1,21 ( m., 1H ), 1,24 ( s., 2H ), 1,50 - 1,80 ( m., 1H ), 2,35 - 2,85 ( m., 3,5H ), 2,98 ( m., 5H ), 3,19 ( t., 8Ez, 2H ), 3,38 ( m., 1H), 3,65 ( m., 1H), 3,80 ( m., 1H ), 4,25 - 4,40 ( m., 1E ), 5,15 - 5,30 ( m., 1H ), 6,61 ( d., 6Hz, 1H ), 7,0 - 7,20 ( m., 6H ), 7,37 ( m., 1H ), 7,56 ( d., 7Hz, 1/2H ), 7,80 ( d., 7Hz, 1/2H). FAB- MS - Theorie pro vzorec C28H34N4°3 = 4?4
Nalezeno = 475,7 ( M+ H )
Mikroanalysa:
Theorie pro vzorec C28**34*V^3 H2^ : C =68,91, H= 7,15, N= 11,48 iva ezeno G = 69,0 H = 7,27, N = 11,20 Příklad 49 Příprava N- /1-(R) - /( 2,3- dihydrospiro-/1H-inden-1,4'- piperidin/- 1yl)ksrbonyl/- 2- (1H - indol-3 - yD-rethyl/- 3- (R)- amino- (3- hydroxymethyl)-butanamidu. trifluoracetatu
Stupeň A PřípraV8 /(2R, 4R)- 2- t- butyl -4- formy1- 4-methyl - oxazolidin- 4- yl/- octové kyseliny K roztoku 2,37 g meziproduktu ( připraveného v rámci Stupně B, Příklad 48 ) v 55,0 tni methylen-chloridu, vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 1,57 ml isobutylchlorformiatu a 1,69 ml triethylami-nu. Po dvouhodinovém míchání byla směs přidána k etherovému roztoku diazomethanu, vychlazenému na teplotu 0°C a tato reakční směs byla poté míchána po dobu 16,0 hodin při postupném vytemperování na teplotu místnosti* Po zahuštění směsi za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v 50,0 ml methanolu a vzniklý roztok byl ozařován ultrafialovým zářením ( ultrafialová lampa 250 Wattů ) po dobu 4,0 hodin a poté byl za vakua zahuštěn. Přečištěním urychlenou chromatografií (silikagel, směs ethylecetát/hexan /1 : 2 /) bylo získáno 1,11 g ( 63% ) žádaného meziproduktu ve formě methylesteru, který byl zhydrolyzován postupem popsaným v Příkladu 63, Stupeň B.
Bylo získáno 1,04 g (99% ) Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H- NMH ( 200 MHz, CDCl^- směs komormerO i : . j: 0,97 ( s.f 4,5H ), 0,99 ( s., 4,5K ), 1,58 ( s., 1,5H) 1 ( 3. , 1 ,5H), 2,64 ( d,, 5H: i, 0.5H ), 2,72 ( d., 6' Hz, o, .5H ), 2,92 ( d., 16Hz, o, ,5H), 3,39 ( d. , 16Hz, 0 ,5H ), 3,62 ( d., 9Hz, 0,5H ' > 3,90 ( d., 9Hz, 0, :;h;, 4 ,00 - 4,25 ( m., 1H ), 4,88 ( ž > · 3 · j 1H ), 4,96 ( s,. 0 ,5H ), 5,10 ( s., 0,5H ), 8, 32 ( 3» , , 0,5H ), e, 4 4 ( s., 0,5H ) , FAB-ffiS - Theorie pro vzorec C^H^NO^ = 292
Nalezeno = 292,9(M+H
S t u p e ň B Příprava N- /1- (R) - /(2,3- dihydrospiro-(1H-inden - 1,4*- piperidin/- 1yl)karbonyl/- 2 - (1H- indol - 3-yl)ethyl/ - 3— íH)— amino- (3- hydroxymethyl)-bu-tanamidu trifluoracetatu K roztoku obsahujícímu 43,0 mg meziproduktu ( připraveného v rámci Stupně A výše uvedeného Příkladu /příklad 49/), 81,0 mg meziproduktu ( připraveného ve Stupni 3, Příklad 20 ) a l-hydroxybenztriezolhydra-tu (HOBt) ve 2,5 ml methylenchloridu, vychlazenému na teplotu 0°C, byl přidán 1- (3- dimethyleminopropyl) -3- ethylksrbodiimid.HCl a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 48,0 hodin, během kterých byla postupně vy temperována na teplotu místnosti. Poté byla směs nalita do 150,0 ml ethylacetátu a postupně byla pro-nyta vodným 1N roztokem hydrogensíranu sodného, vodou, - 144 - nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla vysušena bezvo-dým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Přečištěním na středněvýkonné kapalinové chromá tografii ( sloupec 20 x 150 mm silikagelu, 60- 100¾ ethylacetátu v hexanech, lineární gradient nad 750 ml ) bylo získáno 7S,7 mg žádaného meziproduktu,který byl rpzpušten ve 13,5 ml methanolu neředěného 13,5 ml vodné 6N kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl poté míchán po dobu 24,0 hodin. ?o odstranění methanolu za vakua byl roztok neředěn se 300,0 ml vody a poté míchán po dobu 24,0 hodin.
Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbylý materiál přečištěn reverzní fází středněvákonné kapalinové chromatografie ( CS, sloupec 10 x 240 mm, 25 - 100% methanol ve vodě, 1%mí kyselina trifluor-octová) a bylo získáno 49,5 mg (61% ) žádané, v nadpise uvedené slouěeniny. ▼ NMR (400 MHz, CD^OD .směs konformerů 1 : 1): 0,12 ( d.t,, 13,4Hz, 1H). 0,84 ( d.d., 13,2Hz, 1/2H), 0,98 ( d.t., 13,4Hz, 1/2H ), 1,22 ( m., 1H), 1,32 (s., 3H ), 1,36 - 1,75 ( m., 1H ), 1,80 - 1,95 ( m., 2H), 2,50 - 2,83 ( m., 5H ), 3,01 ( d.t., 13,2Ha, 1/2H), 3,15 - 3,34 ( m., 2H ), 3,47 - 3,60 ( m., 1,5H), 3,68 - 3,78 ( m., 1H ), 4,31 ( m., 1H), 5,18 - 5,28 (m., 1H), 6,60 ( d., 7Hz, 1/2H ), 7,0 - 7,14 ( m., 5,5H), 7,18 ( s., 1H ), 7,36 ( d., 8Hz, 1/2H ), 7,40 ( d., 8Hz, 1/2H ), 7,55 < d., 8Hz, 1/2H ), 7,63 ( d., 8Hz, 1/2H ). FAB- MS - Theorie pro vzorec C29H36N4°3 s 488
Nalezeno s 489,9(m+H) - 1-5 -
Mikroanalysa:
Theorie pro vzorec ^.1,S5 K20: C = 5S,64, H = 6,30, N = S,S2 Nalezeno: C = 5S,70, H = 5,93, N = S,49 Příklad 50 Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro/1H- inden-1,4*- piperidin/- 1 *- yl)karbonyl/- 2- OH- indol- 3 - yl) ethyl/-//3-(R)- /2- (R)- hydroxylpropyl/-amino/ - 3- hydroxymethyl/-butanamidu. trifluoracetátu
Směs sloučeniny připravené v rámci Stupně 5, Příklad 49, 166,0 mg meziproduktu získaného ve Stupni A, Příklad 23, 144,0 mg bezvodého acetátu sodného a 44,0 mg kyantetrahydroboritanu sodného ve 2,0 ml methanolu byla míchána po dobu 16,0 hodin. K této směsi byly poté přidány 4,0 ml vodného 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána po dobu 5,0 hodin. Po odstranění rozpouštědel za vskua byl zbylý materiál přečištěn reverzní fází středněvýkonné kapalinové chromátografie ( C8 , sloupec 10 x 240 mm, eluční směs acetonitril/voda (3:7), 1%ní kyselina trifluoroctová ).
Bylo získáno 51,5 mg $22¾ ) žádaného, v nadpise uvedeného produktu. ^H-NMR (400 MHz, CD^OD, siyěs konformerů 1:1): 0,13 ( d.t., 13,4 Hz, 1/2H ), 0,96 (d.,t., 13,4Hz, 1/2H ), 1,2 - 1,42 ( m., 8H), 1,70 - 1,95 ( m., 2,5H), 146 2,55 - 2,88 (τη., 7,5Η ), 2,95 - 3,25 ( τη., 2,5Η ), 3,50 - 3,70 (m., 3Η ), 3,98 ( nu, 1Η ), 4,32 - 4.35 ( m., 1Η), 5,18 - 5,28 ( m., 1Η), 6,60 (d., 8Ηζ, 1/2Η ), 7,00 - 7,15 ( nu, 6Η), 7,18 ( s., 1/2Η ), 7.36 ( d., 8Hz, 1/2H ), 7,40 ( d., 8Hz, 1/2H), 7,54 ( d., 8Kz, 1/2H), 7,63 ( d., 8Hz, 1/2H ). FAB- MS - Theorie pro vzorec °32H43N4°4 - 547·00
Nalezeno = 548,0(M+H) Příklad 51 Příprava N- /1-(R)- /(2,3-dihydrospiro-/1H-inden-1,4*- piperidin/- 1*- 3l)karbonyl/-2- (1H- indol- 3- yl)-9thyl/- //3- (R)- /2-(R)-3-hydroxylpropyl/-amino/- 3- hydroxymethyl/butanamidu.trifluorečetatu
Směs 35,0 mg sloučeniny připravené v rámci Stupně B, Příklad 49, 38,0 mg (R)- 1,2- isopropyli-denglyceraldehydu, 24,0 mg bezvodého acetátu sodného a 4,0 mg kyantatrahydroboritanu sodného ve 2,0 ml methanolu byla míchána po dobu 16,0 hodin. K této směsi byly poté přidány 4,0 ml vodného 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána po dobu 5,0 hodin. Po odstranění rozpouštědel za vakua byl zbylý materiál přečištěn reverzní fází středněvýkonné kapalinové chromátografie (CS, sloupec 10 x 240 mm, eluční směs acetonitril/voda (3:7), 1%ní kyselina trifluoroetová.
Bylo získáno 2,2 mg (5,6%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H-NMR (400 MHz, CD^OD, směs konformerů 1 : 1): 147
0,13 Cd.t., 13,4Hz, 1/2H ), o,80 - 1,02 ( a., 2H 1,20 - 1,45 (a., 5H ), 1,55 - 1,95 (τη., 2,5H ), 2,50 - 2,30 ( nu, 1H), 3,55 - 3,80 ( a., 4H), 3,91 ( α., 1H ), 4,34 ( m., 1H ), 5,18 - 5,30 ( a.» 1H-» 6,60 ( d., 7Hz, 1/2H ), 7,00 - 7,15 ( a., 6H ), 7,18 ( s., 1/2K ), 7,36 ( d., 8Hz, 1/2H ), 7,40 ( d., 8Hz, 1/2H ), 7,54 ( d., SHz, 1/2H), 7,62 ( d., SHz, 1/2H). FAB-MS - The oři e pro vzorec = 562,00
Nalezeno ~ = 563,S0(M+H) Příklad 52 Příprava N- /1 - (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1K- inden-1,4*- piperidin/- 1 *- yl)karbonyl/- 2- (1H- indol- 3 - yl)ethyl/-2- (R) - amino - (2- hydroxymethyl)propan· amidu, hydrochloridu
Stupeň A Příprava methyl- (2S, 4R)- 2-t- butyl- 3- formyl-oxazolidin- 4-methyl-4- karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným ve Stupni A, Příkladu 48, byla připravena z (D) - serinmethyles-teru' žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 1H-NMR (200 MHz, CD^OD - směs konformerů 1:1): 8,43 ( s., 1/2H), 8,30 ( s., 1/2H ), 5,23 ( s.,1/2H), 4,88 ( s., 1/2H), 4,63 ( d., 9Hz, 1/2H), 4,25 ( d., 9Hz, 1/2H), 3,74 ( s., 3/2H ), 3,71 ( s., 3/2H ),
14S 3,57 ( d., 9Hz, 1H ), 1,65 ( 3., 3/2H ), 1,63 ( s., 3/2H ), 0,98 ( a., 4K), 0,85 ( 3., 5H ).
Stupeň B Příprava ( 2S, 4R) - 2- t-butyl- 3-formyl- oxazoli-din- 4- methyl- 4- kerboxylové kyseliny
Analogickým postupem,popsaným ve Stupni E, Příkladu 48, bylo získáno z 2,97 g meziproduktu při praveného v rámci Stupně A výše uvedeného Fříkledu ( Příklad 52 ) , 2,36 g (84%) žádané, v nadpise uve děné sloučeniny. ^H- NMR (200 MHz, CD^OD - směs konformerů 3:2): 8,44 ( s., 4H), 8,31 ( s., 6H ), 5,22 ( s., 6H ), 5,02 ( s., 4H ),4,62 ( d., 8Hz, 6H), 4,32 ( d., 9Kz 4H ),. 3,82 ( d., 9Hz, 4H ), 3,67 ( d., 9Hz, 6H ), 1,69 ( s., 1,8H ), 1,66 ( s., 1,2H ), 1,02 ( s., 3,5H ), 0,91 ( s., 5,5H ), FAB-MS - Theorie pro vzorec C^H^NO^ * 215,0
Nalezeno = 216,0(M+H)
Stupeň C Příprava 1/2- (R)- amino- 3- (1H- indol- 3-yl)-1- oxopropyl/- 2,3 -dihydrospiro /1H- inden —1,4 piperididen/. hydrochloridu K meziproduktu získanému v rámci Stupně B, Příklad 20, byl při teplotě místnosti přidán chlorovodík v etheru. Po zahuštění byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Stupeň B Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro /1H-inden - 1,4*- piperidin/- 1 yi)karbonyl/- 2 - OH- indol - 3- yl)ethyl/- 2 - (R)- Emino- (2- hydroxymethyl)-propenamidu. hydrochloridu K roztoku obsahujícímu 340,0 mg meziproduktu připraveného v rámci Stupně B výše uvedeného Příkladu ( Příklad 52), 536,0 mg mezioproduktu připraveného v rámci Stupně C výše uvedeného Příkladu (příklad 52), NMM a EOBt, t.j. 1-hydroxybenztriazolhydrát, v 15,0 ml směsi methylenchlorid/tetrehydrofuran (3 : 1) byl při teplotě místnosti přidán 1- (3- dimetfcylaminopro-pyl)-3-ethylkarbodiimid(SBC) a vzniklá reskční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin, během kterých byla postupně vytemperována na teplotu místnosti e poté byla nalita do 700,0 ml ethyláce tátu a postupně byla pro· myta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla vysušena bez-vodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Přečištěním urychlenou chromátograíií ( sloupec silikagelu 25 x 150 mm, 70%ní ethylacetát v methylen-chloridu ) bylo získáno 312,5 mg (42¾) žádaného meziproduktu, který byl rozpuštěn v 10,0 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a poté zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po odstranění rozpouštědel za vakua byl získaný materiál přečištěn urychlenou chromátografií ( silikagel,sloupec 25 x 150 mm, methanol, čpavková voda, methylen-chlorid) a bylo získáno 174,4 mg(67%) meziproduktu, 150 který byl rozpuštěn v 1,0 ml methenolu, přidány 2,0 ml vodné, 1,3N kyseliny chlorovodíkové a po zahuštění za sníženého tlaku byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 1H- NMR ( 400 MHz, CD^OD, směs konformerů 1 : 1): 0,22 (d.,t., 13,4 Hz, 1/2H ), 0,89 ( t., 7Hz, 1/2H), 1,01 ( d.t., 13,4Hz, 1/2H ), 1,20 - 1,30 ( m., 1H ), 1,40 ( m., 1/2H ), 1,43 ( s., 1,5H ), 1,53 ( a., 2H), 1,66 ( d.,t,13,4Hz, 1/2H), 1,76 - 1,96 ( m., 2H), 2,60 - 2,85 ( m., 3,5H ), 3,04 ( d.t., 13,3 Hz, 1/2H), 3,15 - 3,34 ( m., 2H ), 3,69 - 3,79 ( m., 2H), 3,95 (τη., 1H ), 4,39 ( m., 1H), 5,25 ( m., 1H), 6,64 ( d., 7Hz, 1/2H), 7,00 - 7,15 ( m., 6H), 7,19 (s., 1/2H), 7,36 (d., 8Hz, 1/2H ), 7,41 (d., 8Hz, 1/2H), 7,54 ( d., 8Hz, 1/2H ), 7,63 ( d., 8Hz, 1/2H), 8,33 ( d., 7Hz, 1/2H). PAB-MS - Theorie pro vzorec C28H34N4°3 s 474,0
Nalezeno = 475,7(M+H). Příklad 53 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden - 1,4%r piperidin/- 1yl)karbonyl/-2- (1H-indol-3 - yl)ethyl/- //2- (R)- /2- (R)- 3-dihydroxypropyl/-emino/- 2- hydroxymethyl/-propanamidu. trifluoracetatu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 51, byla získáno z 24,0 mg meziproduktu, připraveného ve Stupni D,(Příklad 52),10 mg (29¾) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. (400 MHz, CD300 - směs koní one rd 1 : 1 ): d. t., 13, 4 Hz, 1/2H ), 0,92 (τη ' -11« , 1/2H ' i i . C)A '3,4 H,, 1/2H ) , i ,3 ( m., 1H), 1,40- i, 00 >, i ,46 (a., 1 ,5H ), 1,57 ( 3. , 1,5H 1,70 oi · j 2H ) , 2,65 - 3,34 ( m. , SH ), 3,50 - 4 ^ 00 ), 3 ,50 o o «» 1 ( 32 · j 7H), 4,36 ( 2. , 1H ., 1H ), 6 ,65 ( a., 8Hz , 1/2 H ), 7,00 - ni •» 13 >, 7, 19 ( s., 1 /2H ), 7,36 ( d. , EKz, 1/2 H ) * FAE- MS - Theorie pro vzorec C^jH^qN^O- = 548,0
Nelezeno 549,9(M+H). Příklad 54 Příprava N- /1-(R)- /(2,3- dihydrospiro-/1K- inden-1 ,4V- piperidin/- 1 yDkarbonyl/- 2- (1H- indol-3 - yl)ethyl/- 3- (R,S)- chinuklidin karboxamidu
Ku směsi chinuklidin-3-karboxylové kyseliny ( J.Chem.Soc.Chem.Commun.,760/1991/), meziproduktu získaného ze Stupně C, Příklad 52, HOBt, t.j. 1-hydroxybenztriazolhydrat,a NMMj ve 2,0 ml směsi te-trahydrofuran/methylenchlorid (1:1), vychlazené na teplotu 0°C, byl přidán dicyklohexylkerbodiimid a vzniklá směs byla míchána po dobu 16,0 hodin, během kterých se postupně vytemperovala no teplotu místnosti# Po odstranění rozpouštědel za vakua byl zbytek rozpuštěn ve 2,0 ml methylenchloridu a zfiltrován přes oxid křemičitý.
Po přečištění sloučeniny urychlenou chromato-grafií ( sloupec silikagelu 20 x 40 mm, methanol, čpavková voda, methylenchlorid) byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 1 152 H- NI.® (200 MHz, CD30D): 0,20 (*., 1/2 ), 0,80 3,80 ( m., 13K), 3,35 6,60 ( m., 1H ), 7,00 1H ), 7,55 ( d., 7Hz, - 2,20 ( 10,5H ), 2,00 - (e., 1H ), 5,26 ( c., 1K ), - 7,20 ( m., 6H), 5,33 ( a., 1/2H ), 7,63 ( d., SKz, 1/2H).
?AE- MS
Theořie pro vsorec ^32^33^4^2 “ 510,0 Nalezeno = 511,9(M+H). Příklad 55 Příprava N- /1-(R,S) - /(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden - 1,4^- piperidin/- 1yl)-karbony1/- 2- (5-fluor-1H - indol- 2- yl)ethyl/- 2- amino- 2- methylpropan-amidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava 1,1- dinethylesteru kyseliny /1- (R,S)-/( 2,3- dihydrospiro/1H - inden-1,4'- piperidin/-1 yl)-karbonyl/- 2- (5-fluor- 1H- indol- 2- yl) e thyl/-karbamové K roztoku 1,0 g 5-fluor- (d,l)- tryptofanu v 90,0 ml směsi tetrahydrofuran/voda (3:1) bylo při teplotě místnosti přidáno 1,5 g hydrogenuhliěitanu sodného a 6,2 ml t- butyldikarbonatu. Po třídenním míchání byl tetrahydrofuran odstraněn a směs byla nalita do 500,0 ml vodného 1N roztoku hydroxidu sodného. Tento roztok byl 3x promyt s hexany, okyselen s vodným 1N roztokem hydrogensíranu sodného a poté vytřepán 9 ethylacetátem. Organická fáze byly vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrcvána a zahuštěna .
Bylo získáno 1,50 g (100¾) žádaného meziproduktu. K roztoku 520,0 mg takto připravená sloučeniny v 15,0 ml sme3Í methylenchlorid/tetrahydrofuran (3:1) bylo přidáno 357,0 mg 3,4-dihydro3piro-/1H- inden-1,4*- piperidin/-hydrcchloridu, EDO, t.j. 1- (3- di-methylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimid.HC1 , HOBt, t.3. 1- hydroxybenztriazolKý%at a NMM. Takto připravený roztok při teplotě místnosti br/l poté míchán po dobu 16,0 hodin a poté nalit do 700,0 ml ethylscetátu a po3tupně promyt nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Získaný materiál byl přečištěn urychlenou chro-m8tografií ( sloupec silikagelu 25 x 150 mm,’40%ní ethylacetát v hexanech ) a bylo získáno 650,0 mg (82¾) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ΊΗ-ΝΜΒ ( 200 MHz, CDCI3): 0,46 (d.t. , 13,4Hz, 1/2H), 1,00 - 1,35 ( m., 2,5H ), 1,45 ( a., 9H), 1,6 - 1,95 ( m., 3H), 2,50 - 2,75 ( m., 1H), 2,82 ( t., 8Hz, 2H ), 2,89 - 3,05 ( m., 1H ), 3,H ( t., 8Hz, 2H ), 3,66 ( m., 1H ), 4,47 ( m., 1H), 4,95 ( m., 1H ), 5,58 ( m., 1H), 6,65 ( o., 1/2H), 6,89 - 7,40 ( m., 7,5H ), 8,19 ( a.» ·
Stupen B FAB-MS - Theorie pro vzorec C29H34N3^3F = 491 ifalezeno = 492,8(M+H). 154 Příprava N- /1- (R,S)- /(2,3 -dihydrospiro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/ - 1'- yl)kerbonyl/-2- (5-fluor- 1H - indol- 3- yl)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropan-amidu. hydrochloridu
Roztok 299,0 mg meziproduktu získaného ze Stupně A výše uvedeného Příkladu ( Příklad 55) ve směsi kyseliny trifluoroctové/methylenchloridu (1:1)/ byl míchán po dobu 1,0 hodiny. Poté byl zmíněný roztok za vakua zahuštěn a 2x azeotropicky destilován z toluenu. Zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml methylen-chloridu a po ochlazení na 0°C byl přidán 1- (3 -dimethylaminopropyl)- 3- ethylkarbodiimid(SDC), 1- - hydroxybenztriazolhydrat, NMM a 185,0 mg t- butyl-oxykarbonyl-alfa-methylalaninu a takto připravený roztok byl míchán po dobu 16,0 hodin, během kterých byl postupně vytemperován na teplotu místnosti<a poté nalit do 300,0 ml ethylácetátu a postupně promyt s vodným 1N roztokem hydrogensíranu sodného, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.
Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Zbylý materiál byl přečištěn urychlenou chromátografií ( sloupec silikagelu 25 x 150 mm, 60%ní ethylscetát v hexanech).
Bylo získáno 354,0 mg (100% ) žádaného meziproduktu, který po rozpuštění v 10,0 ml methanolu a přidání 10,0 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové byl po dobu 1,0 hodiny míchán.
Po zahuštění roztoku bylo získáno 325 mg (100%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H- NMR ( 200 MHz, GD^OD): 0,28 (d.t., 14,4Hz, 1/2H), 1,05 ( m., 1H), 1,30 (m., 1H ), 1,40 - 1,67 ( 7H ), 1,70 - 1,95 ( =., 2,5H), 2,60 - 2,8S ( m., 3,5K ), 3,00 - 3,35 ( m., 2,5H ), 3,76 ( m., 1H ), 4,45 ( τη., 1H ), 5,20 ( α., 1K ), 6,64 ( d., 7Hz, 1/2H ), 6,89 ( d.t., 9,3Hz, 1K), 7,05 - 7,40 ( τη., 6,5H ). FAB-MS - Theorie pro vzorec ^-28^33^4^2^ ~ ^76,0
Nelezeno = 477,7(M+H). P ř í k 1 8 d 56 Příprava N- /1-(R)- /(2,3- dihydrospiro-/!K- inden - 1,4- piperidin/ - 1'- yl)kerbonyl/- 2-( fenyl-methyloxy)-ethyl/- Ν'- /3- (R)- piperidinyl/αοδoviny, trifluorscetatu K roztoku t- butylkarbony- (D) - nipekotinové kyseliny a triethylaminu v 5,0 ml acetonu byl při-ajiio v-, dán isobutylformiát· Fo míchání po dobu 30 minut byl k tomuto roztoku přidán roztok 280,0 mg azidu sodného v 1,0 ml vody a směs byla míchána dalších 30 minut.·, a poté byla nalita do 100,0 ml ethyletheru a promyta s vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořeš-natým, zfiltrována a zahuštěna a 2x ázeotropicky destilována s toluenem. Zbytek byl rozpuštěn v 5,0 ml toluenu a vzniklý roztok byl zahříván při teplotě 90°C po dobu 30 minut a poté byl ochlazen na teplotu místnosti.
Roztok připravený mícháním 167,0 mg meziproduktu získaného ze Stupně A, Příkladu 63, ve 2,0 ml směsi kyseliny trifluoroctové/methylenchloridu (1:1) byl ázeotropicky destilován z toluenu a po opětném rozpuštění v 1,0 ml methylenchloridu bylo k toluenovému - ICO - roztoku přidáno 0,05 ml triethylaminu. Po 15 minutách byl zmíněný roztok nalit do 100,0 ml etheru s promyt nejdříve s vodným 1N roztokem hydrogensíra-nu 3odného s poté vodou. Organická fáze byla vysušena bezbodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna.
Zbylý materiál byl přečištěn pomocí střecně-výkonné kapalinové chromátografie ( sloupec silika-gelu 20 x 150 mm, 0 - 10¾ nethenol v methylenchlori-du , lineární gradient nad 500,0 ml) .
Eylo získáno 182,0 mg ( 85¾ ) žádaného meziproduktu. Po rozpuštění 180,0 mg tohoto materiálu v 10,0 ml směsi kyselina trifluoroctovájmethylenchlo-rid (1:1) byl vzniklý roztok míchán po dobu 30 minut a poté zahuštěn a azeotropicky destilován z toluenu.
Bylo získáno 176,0 mg (98%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H- NMR (400 MHz, CD30D): 1,45 - 2,10 (m., 10H ), 2,85 - 3,01 ( m., 5H ), 3,2 - 3,4 ( m., 3H), 3,62 - 3,73 ( m., 2,5H), 3,83 ( m., 1H ), 4,01 ( b.t., 8Hz, 1H ), 4,47 - 4,57 ( m., 3H), 4,98 ( m., 1H ), 6,67 ( d., 8Hz, 1/2H ), 7,05 - 7,20 ( m., 4H ), 7,29 - 7,40 ( m., 4,5H). FAB-MS - Theorie pro vzorec = 490,0
Nalezeno = 491,80 (M+H). Příklad 57 Příprava N- /1- (3)- /(2,3 - aihydrospiro-/‘H-inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl )karbonyl/ - 2-( fenyl- methyloxy)-ethyl/- Ν'- (2- amino- 2- methyl)-propyl-nočoviny. triíluoracetstu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 56, byle z meziproduktu, připraveného ve Stupni A Příkladu 63 a z 3-t- butyloxykarbonylsmino-3- methylbuta-nové kyseliny , získána žádar.a, v nadpise uvedená sloučenina, 1tH- NMR (200 MHz, CDjOD): 1,29 ( s., 2H), 1,30 ( s., 3H), 1,39 ( s., 3H), 1,45 - 1,68 ( m., 3H ), 1,75 ( d.t., 13,4Hz, 1/2H), 1,88 ( d.t., 13,4Hz, 1/2H), 2,09 ( m., 2H ), 3,13 - 3,40 ( m., 3H ), 3,69 ( m., 2H), 4,02 ( t., MHz, 1H ), 4,48 - 4,59 ( m., 3H ), 5,0 ( t.,5Hz,i)K), 6,77 ( d., 8Hz, 1/2H), 7,06 - 7,18 ( m., 4H ), 7,29 - 7,40 (m., 4,5H ). FAB-MS - Theorie pro vzorec ^28^38^4^3 = 478,0
Nalezeno 3 479,8(M+H). Příklad 58 Příprava N- /1- (3)- /(2,3 - dihydrospiro/1H-inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)karbonyl/ - 2- (fenyl-methyloxy)-ethyl/- Ν'- (1,1- dimethyl- 2 - amino) e thy lmoč oviny, ťrifluora ce tatu - 158 -
Roztok připravený ze 60,0 mg meziproduktyzíον® Sbtíni A z Příkladu 63, rozpuštěného ve sněni kyseliny trifluoroctové/methylenchloridu kaného 3i 2,0 (1:1), byl níchán po dobu 1,0 hodiny, poté odehnán a azeotropicky destilován z toluenu. Zbytek byl rozpuštěn v 1,0 ml methylenchloridu s I3,0yul triethyl aminu a poté byl přidán acylační roztok, který byl připraven mícháním 25,0 mg 1-N-t-butyloxyk3rbonylami-no-2-amino-2-nethylpropanu ( Sur.-J.Biochem., 146,9 /1935/) a 21,5 mg karbonyldiimidazolu ve 2,0 nl me-thylenchloridUj po dobu 1-,0 hodiny. Výše zmíněný roztok byl míchán po dobu 16,0 hodin a poté nalit do 100,0 ml etheru a postupně .byl promyt vodným 1N roztokem hydrogensíranu sodného, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.
Organická fáze byla vysušena se síranem hořeč-natým, zfiltrována a zahuštěna. Zbylý materiál byl přečištěn pomocí středněvýkonné kapalinové chromáto-grafie ( sloupec silikagelu 20 x 150 mm,Q - 7,5%ní methanol v methylenchloridu, lineární gradient nad 500 ml ). Roztok zmíněného materiálu v 5,0 ml směsi kyselina trifluoroctová/methylenchlorid (1:1) byl míchán po dobu 30 minut, poté zahuštěn a azeotropicky destilován z toluenu.
Bylo získáno 11,2 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. *H-NMR ( 400 MHz, CD-jOO): 1,25 - 1,41 ( m., 6H ), 1,45 - 1,68 ( m., 3H ), 1,76 ( d.t., 12,4Hz, 1/2H ), 1,89 ( d.t., 12,4Hz, 1/2H), 2,10 ( m., 2H ), 2,90 ( m., 3H), 3,07 ( d.d., 13,4
Hz, 3,16 - 3,35 ( m., 2H ), 3,62 - 3,71 ( m., 2H), 4,00 ( t., 13,0Hz, 1H ), 4,48 - 4,59 ( m., 3H ), 4,95 ( m., 1H ), 6,77 ( d., 8Hz, 1/2H ), 7,06 - 7,20 ( m., 4,5H ). 3 ? PAE- MS - The ořie pro vzorec Nalezeno n ΛΤ 7 * i i - Γ :
A 7 C Příklad 55. Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydro- 3- oxospiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/ - 1yl)- kerbonyl/- 3- cyklohexylpropyl/- 2 - amino- 2- me thylpropanami du . trifluoracetátu
Stupeň A -ethyl. # , . Příprava 1,1- dimethylDfsteru kyseliny /1- (R) - /(2,3- dihydro- 3- oxospiro-/1H- inden- 1,4- piperidin/ -1 '- yl)-karbonyl/-3-cyklohexylpropyl/-karba-mové
Roztok 701,0 mg meziproduktu získaného ze Stupně A, Příklad 4, v 10,0 ml směsi kyselina trifluor-octová/methylenchlorid (1:1 )jbyl míchán po dobu 1,0 hodiny, poté zahuštěn a azeotropicky destilován z toluenu. Získaný zbytek a 673,0 mg meziproduktu připraveného ve Stupni A, Příklad 38, byly použity pro kuplovací reakci popsanou ve Stupni A, Příklad 20.
Eylo získáno 5M,0 mg (46%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR (300 MHz, CDCL^): 0,75 - 0,98 ( m., 2H ), 1,05 - 1,30 ( m., 6H), 1,40 ( s., 4H), 1,44 ( s., 5H), 1,50 - 1,78 ( m., 8H), 1 1,80 - 2,13 ( α., 3H ), 2,16 - 2,75 ( m., 1H ), 2,66 ( 3., 2H ), 3,20 ( d.i., 22,12Hz, 1H )r 4,03 ( š.d., 12Hz, 1H ), 4,62 ( m., 1H ), 4,73 ( š.d., 12Hz, 1H), 5,42 ( š.d., 6Hz, 1H ), 7,37 - 7,46 ( m., 2H ), 7,63 ( t., 7Hz, 1H ), 7,73 ( m., 1H ). 463,0 469,6(M+H). ?AB- MS - Theorie pro vzorec C2S“40N2°4 Nalezeno
Stupen B Příprava N- /1-(R) - /(2,3-dihydro- 3- oxospiro-/IH-inden - 1,4'- piperidin/ - 1- yl)-karbonyl/- 3- cyklohexylpropyl/- 2- amino- 2- methypropanami-du. trifluoracetatu
Analogickým postupem, popsaným v příkladu 55, Stupeň B, bylo připraveno z 274,0 mg meziproduktu, získaného v rámci Stupně A výše uvedeného Příkladu ( Příklad 59 ), s výjimkou použití směsi kyselina trifluoroctová/methylenchlorid (1:1) místo směsi methanol/koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková ( 1 : 1 )f k odstranění t-butyloxykarbonylové skupiny, 277,0 mg ( 99,9%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR (300 MHz, CD-jOD): 1,0 ( m., 2H ), 1,20 - 1,40 ( m., 6H), 1,44 ( s., 1H ), 1,60 - 2,15 ( m., 15H ), 2,30 ( m., 1H), 2,82 ( s., 1H ), 2,84 ( s., 1H ), 2,90 ( m., 1H), 4,19 ( d., 13Hz, 1H ), 4,69 ( d., 13Hz, 1H ), 4,90 ( m., 1H ), 7,50 ( m., 1H ), 7,67 ( d., 7Hz, 1H ), 7,70 - 7,30 ( m., 1H ). 1 FAB - MS - Theorie pro vzorec ^27*^39^3^3 Nalezeno 453,9· 454,5(M+H). Příklad 60 Příprava N- /1-(B)- /(2,3- dihyaro- 3- (H,S)- hydro-xyspiro-/1H- inden- 1,4#- piperidin/ - 1- yl)-karbo-nyl/ - 3 - cyklohexylpropyl/- 2- amino- 2- methylpro-panamidu, trifluoracetatu K roztoku 110,5 mg sloučeniny,připravené ve Stupni B, Příklad 59, ve 2,0 ml methenolu, bylo přidáno při teplotě místnosti 14,5 mg tetrahydroborita-nu sodného. Po 3,0 hodinách byl zmíněný roztok zahuštěn a zbylý materiál byl přečištěn urychlenou chroma-tografií ( silikagel, methanol, čpavková voda, meihy-lenchlorid) a poté rozpuštěn při teplotě 0°C v 1,0 ml methylenchloridu a reagován se 7,6^ul kyseliny tri-fluoroctové.
Po zahuštěni bylo získáno 45,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (41%). 1H- NMB ( 400 MHz, CD^OD): 0,92 ( m., 2H ), 1,25 - 1,35 ( m., 5H), 1,39 ( s., 3H ), 1,50 ( m., 1H), 1,60 - 1,99 ( m., 15H) , 2,14 ( d.t., 12,4Hz, 1/2H ), 2,60 ( m., 1H), 2,91 ( m., 1H )ř 3,38 ( d.d., 10,12Hz, 1H), 4,05 ( m., 1H ), 4,50 ( m., 1H ), 4,S6 ( m., 1H ), 5,24 ( t., 6Hz, 1H ), 7,26 ( m., 2H ), 7,38 ( m., 1H ). FAB- MS - Theorie pro vzorec C27W4iN3°3 = 455,0
Nelezeno = 456,5(M+H). - 162 - Příklad 61 Příprava N- /1- (S) - /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4·piperidin/ - 1 '- yl)-karbonyl/- 2 - /(1 -me thylethylthio)-ethyl/-2-amino-2-me thylpropanamidu. trifluoracetatu
Stupeň A Příprava 1,1 - dimethyíeiteru kyseliny N- /1-(S)-/( 2,3 - dihydrospiro- /1H-inden- 1,4'- piperidin/-1'- yl)-kerbonyl/- 2- /(1- methylethylthio)-ethyl/ karbamové K roztoku 2,0 g d-cysteinu ve 200,0 ml směsi tetrahydrofuran/voda (3:1) bylo přidáno 2,73 g t- butyldikarbonatu a 2,90 g hydrogenuhličitanu sodného. Po celonočním míchání byl tetrahydrofuran odstraněn a reakční směs byla okyselena s vodným 1N roztokem hydrogensíranu sodného a poté vytřepána s 250.0 ml ethylacetátu.Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Zbytek ( 417 mg) byl rozpuštěn v 5,0 ml tetrahydrofuranu a reagován se 133,0 mg 60%ní suspense hydridu sodného v oleji. Poté byl ku směsi přidán isopropyljodid ( 151 /ul ) a 2,0 ml N,N- dimethylformamidu a směs byla po dobu 48,0 hodin míchána a poté nalita do 150.0 ml etheru 8 promyta 5x s vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna.
Po přečištění urychlenou chromátografií (sili-kagel, ethylacetát/hexany/kyselina octová =1:1 : 0,02 ) bylo získáno 235,0 mg (60%) žádaného meziproduktu. ~ o zpracování veškerého, výše riálu postupem popsaným v Příkladu lo získáno 172,0 mg (44%) žádané, v sloučeniny. zmíněného mste-20, Stupeň A, by-nadpise uvedené 1H- NM3 ( 200 MHz, CDCl^): 1,20 - 1,35 ( m., 6K), 1,44 ( s., 4,5H ), 1,45 (s., 4,5 H), 1,55 - 2,00 ( m., 5K ), 2,11 (t., 7Hz, 2H ), 2,75 - 3,00 ( m., 5K ), 3,33 ( m., 1H ), 4,05 ( m., 1H ), 4,60 ( m«, 1H ), 4,55 ( m., 1H ), 5,50 ( m., 1H ), 7,10 - 7,30 ( m., 4H ). FAB- MS - Theorie pro vzorec C24H36N2°3S ’ 432>°
Nelezeno = 433,0(M+n
Stupeň B Příprava N- /1-(S)- /(2,3- dihydrospiro-(1H-inden-1,4*- piperidin/- 1*- yl)-ksrbonyl/-2- /(1- methyl-ethylthio)-ethyl/-2-amino-2- methylpropanamidu.tri-fluoracetatu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 55, Stupeň B, bylo připraveno ze 172,0 mg meziproduktu, získaného v rámci Stupně A výše uvedeného Příkledu ( Příklad 61 ).a" 121,0 mg N-t- butoxykarbony1- alfa - methylelsninu , s výjimkou použití 2,0 ml směsi kyselina trifluoroctová/methylenchlorid (1:1) místo směsi methanol/koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková k odstranění t- butyloxykarbonylo-vé skupiny, 12,4 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1 64 - 1 η- ; NMR ( 400 MHz, CD- jOD ): 1,25 ( m., 6H ), 1,60 ( s •, 8H) , 1,66 -2 ,00 (m., 2H ) , 2,14 ( k., 8Hz, 2H 1 ' » »* « ε - 3,05 ( m ., 6H ), 3,38 ( m., 1H ), 4,05 ( m •, 1 ·"* * «· \ 4,50 ( m. , 1H), 5,05 ( t., 7Hz, 1H ), 7,0 5 * - 7, 20 ( ^ 4 ·" ). FAB-l MS - Theorie pro ; rzor ec c l23“ ^cN-jO^S 35 3 - 417,0 Nalezeno 418,3 (M+: Příklad 62 Příprava N- /1-(3)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/- 2- /(ethylthio) ethyl/- 2- atnino- 2- cethylpropananidu.trifluoracetatu
Stupen A Příprava 1,1*- dimet^^ř^eru kyseliny N- /1- (S) -/(2,3 - dihydrospiro- /1H - inden - 1,4'- piperidin/-1- yl(-karbony1/-2- /(ethylthio)-ethyl/- ksrbamové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 61, Stupeň A, byle připravena z d- cysteinu, s výjimkou použití éhyljodidu místo isopropyljodidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 1H- NMR ( 200 MHz, CDCl^, směs konformerů 1 : 1); 1,20 - 1,35 ( m., 6H), 1,44 ( s., 4,5H ), 1,45 (s., 4,5H ), 1,50 - 1,95 ( nu, 4H ), 2,11 ( t., 7Hz, 2H ), 2,61 ( t., 7Hz, 1H ), 2,70 - 3,00 ( m., 5H ), 3,33 ( m., 1H ), 4,05 ( m., 1H ), 4,61 ( m., 1H ), 4,87 ( m., ΙΕ ), 5,51 ( η., 1Η ), 7,06 - 7,26 ( η., 4Η\ FAB- MS - The ořie pro vzorec C23“34N2^2S = 4ls»°
Nalezeno = 419,2(M+H).
Stupen B Příprava N- /1-(S)- /(2,3- dihyárospiro-/1K- inder. - 1,4'- piperidin/ - 1 '- yl)-kerbonyl/-2 - /(ethyl-thio)ethyl/- 2- amino- 2- methylpropenamidu. tri-fluoracetatu
Analogický^ postupem, popsaným v Příkladu 55,
Stupeň B, byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni A výše uvedeného Fříkladu /Příklad 62/ a 95,0 mg N-t- butoxykarbonyl- alfa- tpe ťnylelaninu, Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 1 Η- NMH ( 400 MHz, CD-jOD): 1,26 ( m., 6H), 1,50 - 1,95 ( m., 10H), 2,14 ( k., 7Hz, 2H ), 2,75 - 3,05 ( m., 5K ), 3,38 ( τη., 1H ), 4,05 ( m., 1H ), 4,50 ( m., 1H ), 5,07 ( t., 6Hz, 1H ), 7,05 - 7,20 ( m., 4H ). FAB- MS - Theorie pro vzorec ^22^33^3^2^ = ^03,0
Nalezeno = 403,1(M+H). Příklad 63 Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4 - piperidin/- 1-yl(karbonyl/-2-(fenylmethyloxy) ethyl/- 2- emino-2- methylpropanamidu. hydrochloridu 166
Stupeň ethvi, ihylesteru xy Příprava 1,1 - di*tethyl?steru kyseliny N- /1- (R)- - /(2,3 - dihydrospiro-/1K- inden- 1,4'- piperidin/ - 1 '- yl)-lcsrbonyl/-2- (fenylme thylethoxy)-ethyl/-karbamové
Směs komerčně dostupného N-t- butyloxykarbony 1 - 0 - benzyl - D- eerinu ( 160,0 mg/0,54 mmolu), 1,3 - dicyklohexylkarbodiimidu ( 118,0 mg/0,57 mmolu), 1 - hydroxybenztriezolu ( 77,0 mg/0,57 mmolu), tri-ethylaminu ( 80 lambda/58,0 mg/0,58 mmolu), 2,3 - di-hydrospiro-CIH-inden- 1,4'- piperidin)-hydrochlori-du ( Příklad 1, Stupeň A/128,0 mg/0,57 mmolu) a 3,0 ml chloroformu byla míchána přes noc v atmosféře dusíku. Po zfiltrování, byla veškerá reakční směs nanesena na 4 deeky se silikagelem s příměsí síranu vápenatého a indikátoruí rozměry 20 x 20 cm ), sili-ksgel 1,000/U a vyvolána .směsí hexan/ethyláce tát (2:3).
Po izolaci příslušného pásu, bylo po extrakci s ethylacetátem získáno 224,0 mg ( 89% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec 0^28^36^2^4 = 464,6 ( theorie) J^alezenoí m/e)= 465,6 (m +1 )
Stupeň B Příprava 1'- //2- (R)- emino- 1- oxo- 3- (fenylme thyloxy)/-propyl/- 2,3- dihydrospiro-/1H- inden 1,4 '▼ piperidinu/. - i c .· -
Sloučenina, získaná ve Stupni A výše uvedeného Příkladu /Příklad 63/ ( 203,0 mg/0,44 mmolu) hýla rozpuštěna v cca 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách stání byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku do formy olejovíté kapaliny a vytřepána mezi chloroform a 1H roztok hydrogenfosforeč-ňanu draselného a pK bylo upraveno potřebným množstvím zředěného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu vyšší jek 9,0· Zmíněná směs byla 3x vytřepána s chloroformem a spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány.
Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 180,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě světlé látky gumovité konzistence, vhodné pro použití v dalším reakčním stupni.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C23H28N2°2 ' = 364,5 ( theorie )
Nalezeno( m/e) - 365,1 (m + ).
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden - 1,4*- piperidin/ -1*- yl)-karbony1/-2-( fenyl-methyloxy)-ethyl/-2- //1,1- dimethylethyloxy)-kar-bonyl/-amino/ -2- methylpropanamidu
Roztok 230,0 mg sloučeniny připravené ve Stupni E,Příkladu uvedeného výše/Příklad 63 / ( 0,63 mmolu), 363 mg Β0Ρ, t.j. benzotriazol-1-yl-oxy- tris- (dimethylamino)-fo3fonium hexafluorfosfáty, (0,82 mmolu), 141,0 mg N-t- butyloxykarhonyl- alfa-methylalaninu (0,69 mmolu ) a 181 lembda triethyl-aminu ( 131,0 mg/1,30 mmolu) ve 2,0 ml methylen- 166 chloridu/ byla míchána ?o dobu cca 3,0 hodin, poté byla zředěna 7,0 ml hexanu a 14,0 ml ethylacetátu, promyta 2x 5'2ηίιη roztokem kyseliny citrónové a poté ješté 2x s 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušena 3írenem hoře5natým. Spojené vodné vý-třepky byly extrahovány 3x a chloroformem a spojené extrakty byly promyty jednou s 5-cnín roztokem hydro-genuhličitanu sodného a po vysušení síranem hořečna-tým byly přidány k původní organické fázi.
Po filtraci s odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 383,0 mg surového produktu, který byl přečištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití 3 desek,o rozměrech 20 x 20 cm, se silikagelem ( 1,000^u ) s příměsí síranu vápenatého a indikátoru. Pro vyvolání byla použita směs hexan/ethylacetát (2:3). Žádaný produkt se objevil ve formě širokého difúzního pásu o Rf cca 0,7.
Extrakcí izolovaného pásu s ethylacetátem byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 304,0 mg ).
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C32H43N3°5 = 549,7 ( theorie)
Nalezeno (m/e) * 550,8 (m+1)
Stupeň D Příprava N- /1- (R)- /(2,3 -dihydrospiro-/1H-inden - 1,4- piperidin/- 1'- yl)-karbony 1/-2-( fenylmethyl-oxy)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu
Roztok 565,0 mg sloučeniny^připravené ve Stucni C výše uvedeného Příkladu /Příklad 62// v cca 3,0 ml kyseliny trifluoroctové byl ponechán stát po dobu 30 minut e pote byl pomocí vývěvy zahuštěn do formy husté olejovité kapaliny.a dále byl zpracován dle postupu uvedeného ve Stupni E.
Bylo získáno 401,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě husté látky gumovité konzistence .
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: 02γΗ^^Ν^02 = 449,6 ( theorie )
Nalezeno (m/e) = 450,4 (m +1).
Protonová magnetická rezonance(?MR) ( v delta z trimethylsilanu(TMS), CDCl^): 8,20 - 8,35 (m.), 7,28 - 7,38 ( š.s.), 7,28 - 2,04 ( m.), (6,9), 6,86 - 6,70 ( m.), 5,05 - 5,24 ( m.) , 4,70 - 4,44 ( m.), 4,55 (s.), 4,02 (S.t., J = 15Hz), 3,74 - 3,58 ( m. ),3,17 (š.k.J = 1pHz), 3,0 - 2,70 ( m.) , 2,14 - 1,96 ( m.), 1,96 - 1,66 ( m.), 1,66 - 1,45 ( m.), 1,45 - 1,29 ( š.s. ).
S t u p e ň E Příprava N- /1-(R) - /2,3 - dihydrospiro-/1H-inden - 1,4*- piperidin/- 1*- yl)karbonyl/- 2- (fenyl-methyloxy)-ethyl/- 2- amino- 2-methylpropanamidu. hydrochloridu.
Vzorek sloučeniny získané v rámci výše uvedeného Stupně D byl rozpuštěn v cca lOnásobku kyseliny octové a reagován s 1-2 ekvivalenty koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po lyofilizaci byla získáne 170 žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 64 Příprava N - /1- (S)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4- piperidin/ - 1v- yl)-ksrbonyl/- 2- (fenvl -methylthio)- ethyl/- 2- amino- methylpropanaraidu* hydrochloridu
S t u p e n A Příprava 1,1 - dimethy!l?í^eru kyseliny N- /1- (S)-/(2,3- dihydrospiro- /1H- inden- 1,4'- piperidin/-1 '- yl)-karbonyl/-2-(fenylmethylthio)-ethyl/-karbamo-vé
Nahražením N-t-butylkarbobyl-D- šeřinu ve Stupni A, Příklad 63, N- t- butyloxyksrbonyl- 0-benzyl- D- cysteinem, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (8).
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C28H36N2°3S s 480»7 (theorie)
Nalezeno ( m/e ) = 481,6 ( m +1 )
Stupen B Příprava 1//2- (S)- amino- 1- oxo- 3- (fenyl-methylthio)/-propy 1/-2,3 - dihydrospiro-/ 1H- inden - 1,4'- piperidinu/. 171
Nahraženín 1,1- dimethyifesteru kyseliny N-/-1-(S)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/ - 1 yl)karbonyl/-2- (fenylmethylthio)-ethyl/karba-movéy produktem připraveným ve Stupni A, Příklad 63; ve Stupni B, Příklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C23H28^20S = 380,6 ( theorie )
Nalezeno (m/e ) = 381,1 ( m+ 1 ).
Stupeň C Příprava N- /1- (S)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4*- piperidin/-1'- yl)-karbonyl/-2- (fenylmethyl-thio)ethyl/- 2- //1,1- dimethylethyloxy)-karbony 1/ amino/ - 2 - methylpropansmidu
Nahražením sloučeniny ze Stupně B, popsaného výše, za sloučeninu získanou ve Stupni B, Příklad 63, ve Stupni C, Příklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: ^32H43N3^4S = 565,8 (theorie)
Nalezeno (m/ e) - 566,9 ( m+ 1).
Stupeň D Příprava N- /1-(S)-/(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden - 1,4- piperidin/-1'- yl)karbonyl/-2- (fenylmethyl-thio)-ethyl/- 2- amino- 2 - methylpropanamidu ito.w : >'·',- s >j .* < ♦ *»♦ *·“···♦·*· 172
Nahražením sloučeniny ze Stupně C, popsaného výše, za sloučeninu získanou ve Stupni C, Příklad 63, ve Stupni D, PříklBd 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C27H35N3°4S = 465,7 ( theorie )
Nalezeno (m/e ) = 466,6 ( m+ 1).
Protonová magnetická rezonance ( v delta z tri-methylsilanuj CD^OD): 7.50 - 7,00 (m. ), 5,10 - 4,95 (m.,), 4,62 (š.s.), 4.50 ( š.d., J = 14Hz ), 3,80 (š.d., J = 8Hz),3,30 - 3,31 (o., ), 2,80 - 3,00 (m.), 2,40 - 2,80( m.), 2,08 - 2,16 ( t., J « 8Hz), 1,90 - 1,60 ( š.m. ), 1,40 - 1,60 (š.m.), 1,40 - 1,28 ( š.s.), 1,10 - 0,70 ( v.š.m. ).
Stupen E Přípreva N- /1 -(S)-/(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4*- piperidin/-1 *- yl)ksrbony1/-2-( fenylmethyl-thio)ethyl/- 2- smino-2- methylpropanamidu.hydrochlo-ridu. N8hr8Žením sloučeniny ze Stupně D, popsaného výše, za sloučeninu získanou ve Stupni D, Příklad 63, ve Stupni E, Příklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Γ ř í k 1 a d 65 Příprava N- /1- (3)- /(2,3 - dihydrospiro-/lH-inden - 1,4'- piperidin/- 1 '- yl)karbonyl/- 2- (fenylmethyl-sulfony'-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu. hy-drcchloridu.
Surová sdl kyseliny trifluoroctcvé, získaná ve Stupni D ( Příklad 64) ( vide supra) nebyla vytřepána mezi chloroform a TM roztok hydrogeníos-forečňanu draselného, ale místo toho byla opět rozpuštěna v kyselině trifluoroctové a reegováns při teplotě 0°C s 30%ním peroxidem vodíku po dobu něko-lik8 hodin* Poté byla reekční směs zahuštěna do formy olejovíté kapaliny za sníženého tlaku. Po vytřepání mezi chloroform a 1M roztok hydrogenfosforeč-ňanu draselného bylo pH směsi upraveno na cca 9,0 a směs byla vytřepána s chloroformem. Získaný extrakt byl vysušen síranem hořečnetým a zahuštěn do formy olejovíté kapaliny.
Preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití desek o rozměru 20 x 20 cm se silikage-len ( 1000^u) s příměsí uhličitanu vápenatého a indikátoru a směsi koncentrovaná čpavková voda/metha-nol/chloroform ( 0,5 : 5,0 : 95) , použité pro vyvolání, byly získány 2 polárnější sulfoxidové dia-streoisomery ve formě volné base^v nadpise uvedené sloučeniny*
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C^H^N^O^S = 497,7 (theorie )
Nalezeno ( m/e) ~ 498,7 (m+ 1 ).
Ptootonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-silanuj CDCl^): 174 8,38 (d.d., J = 9,16 ), 7,52 - 7,46 ( m.), 7,41 - - 7,30 (m. ), 7,23 - 7,04 ( ψ.), 5,60 - 5,36 ( m.), 4,60 - 4,32 (m.), 3,98 - 3,78 ( š.d., J * 14 ), 3,60 - 3,30 (m.), 3,30 - 3,00 (m.), 3,00 - 2,70 (m. ), 2,20 - 1,98 ( m., ), 1,90 - 1 ,65 ( tn. ), 1,65 - 1,40 , ( š.s. ).
Nahražením tohoto materiálu za sloučeninu připravenou ve Stupni D, Příklad 63, ve Stupni S, Příklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Pro polárnější sulfoxidy N- /1- (S)- /(2,3-dihydrospiro-/1K- inden- 1,4*- piperidin/- 1*- yl) karbonyl/-2- (fenylmethylsulfinyl) - ethyl/- 2-amino - 2 - methylprop8n8midUjjsou analytické údaje následující:
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C27H35N3°3S s 481,7 (theorie)
Nalezeno (m/e ) = 482,6 (m+ 1).
Protonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-silanuj CDCl^): 8.48 - 8,30 ( š«t., J = 8Hz), 7,40 - 7,30 (m.), 7,25 - 7,15 ( m. ), 7,15 - 7,02 (m.), 5,46 - 5,30 ( š.m.), 4,60 - 4,40 ( š.m. ), 4,40 (s.,), 4,14 (s.), 4,08 (s.), 4,04 ( a.), 3,97 (s.), 4,05 - 3,80 ( š.m.), 3,30 - 3,05 ( š.m.), 3,00 - 2,96 (m.), 2,82 (š.d., J = 3Hz), 2,76 (m.), 2,12 - 1,98 (m.), 1,90 - 1,68 (m.), 1,60 ( š.s.i, 1,52 ( š.s.), 1,42 ( š.s.).
Pro méně polární sulfoxidy N- (1—(S)— /(2,3-dihydrospiro-/1H-inden- 1,4*- piperidin/-!- yl)ker-"hony1/-2-( fenylmethylsulfinyl)- ethyl/-2-amino- 2- methylpropansmidu jsou analytické údaje následující';
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: ^27~35;,,303^ = 481,7 ( theorie )
Nalezeno Cm/ e) = 482,6 ( τη+ 1 ).
Protonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-silanuj CDCl^): 8,48 ( š»t., J = 7Hz), 7,44 - 7,30 ( m.), 7,25 - 7,16 (m., ), 5,38 - 5,20 (m.), 4,56 (š.d., J = 12Hz), 4,21 ( d.d., J = 6,12Hz), 4,09 ( d.d., J = 2,12Hz ), 3,87 ( š.d., J = 12Hz ), 3,30 - 3,10 (τη.), 2,97 a.), 2,93 ( s.), 2,89 ( s.), 2,86 ( S.s.), 2,80 (S.s) 2,26 ( š.t·, J = 6Hz), 1,79 ( š.d.t., J = 3,12Hz ), 1,60 ( š.s.), 1,55 ( S.a.), 1,42 ( š.a«)·. Příklad 66 Příprava N- /1 — (R)— /(2,3 - dihydro- 3- oxospiro /1H- inden - 1,4*- piperidin/- 1- yl)karbonyl/-2 -( fenylmethyloxy)-ethyl/- 2- emino- 2- methylpropan-amidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava 1,1 - dimethylesteru kyseliny N- /1 — (R) — /(2,3 - dihydro - 3- oxospiro-/1H-inden- 1,4- pipe-ridin/-1 yl)-karbonyl/-2- (fenylmethyloxy)-ethyl/ karbamové 176
Nahražením 2,3- dihydro -3-oxospiro-(1H- inden-- 1,4'- piperidinHrifluoracetefti ( Příklad 4, Stupeň E ), za 2,3- dihydrospiro-(IH-inden- 1,4'- piperidin) hydrochlorid ve Stupni A, Příklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnos· uvažovaná pro vzorec: C28H34N2°5 = 478( theorie )
Nalezeno ( m/e) = 479,7 (m+ 1).
Stupeň B Příprava 1//2- (R)- amino- 1- oxo- 3- (fenyl-methyloxy)/-propy1/-2,3 - dihydro- 3- oxospiro/1H-inden - 1,4'- piperidinu/.
Nahražením sloučeniny ze Stupně A popsaného výše, za sloučeninu získanou v Příkladu 63, Stupeň A, ve Stupni B, Příklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C23H26N2°3 s 378,5 (theorie )
Nalezeno (m/e)= 379,1 (m+ 1 ).
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- /(2,3 -dihydro- 3- oxospiro /1H- inden -1,4'- piperidin/- 1- yl)karbonyl/- 2 -( fenylmethyloxy)ethyl- 2- /1,T - dimethylethyloxy) karbonyl/-amino/- 2- methylpropanamidu 1
Nahrazením sloučeniny ze Stupně E,popsaného výše, zs sloučeninu získanou v Příkladu 63, Stupeň E, ve Stupni C, Přiklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C32H41N3OC = 563,7 (theorie)
Nalezeno ( m/e ) = 564,8 (m+ 1 ).
Stupeň D Příprava N- /1- (H)- /(2,3 - dihyaro- 3- oxospiro /1H- inden - 1,4'- piperidin/ - 1yl)-kerbonyl/-2- fenylmethyloxyethyl/-2- amino- 2 - tne thylpropan-amidu
Nahrazením sloučeniny ze Stupně C, popsaného výše, za sloučeninu získanou v Příkladu 63, Stupeň G, ve Stupni D, Příklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C27H33N3O4 = 463,6 (theorie )
Nalezenoí m/e) = 464,6 (m+ 1)
Protonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-silanuj CDCl^): 8,31 ( d.d., J = 8,lSKz ), 7,76 - 7,56 (m., ), 7,56 - 7,24 ( m.), 6,93 ( d., J = 8?z ), 5,24 - 5,06 (m.), 4,77 ( š.d., J = 12Hz), 4,62 - 4,40 ( tu.), 4,14 (š. d.d., .J = 12,23Hz ), 3,78 - 3,55 (m.), 3,09 (S.kvintet, J = 1OHz), 2,86 - 2,50 ( m.), 2,60 (S.s.), 2,10 - 1,64 (m.), 1,72 (š.a.), 1,64 - 1,22 (m.), 1,36 (š.s.),
17S
Stupeň Ξ Příprava N- /1 - (R)- /(2,3 - aihydro- 3-oxospiro /1H- inden-1,4'- piperidin/- 1 '- yl )-karbonyl/-2 - ( fenylmethyloxy)-ethyl/-2-smino- 2- methylprcpan-amidu.hydrochloridu
Vzorek produktu ze Stupně D, popseného výše, byl rozpuštěn v cca lOnésobku kyseliny octové a reagován s 1 -2 ekvivalenty koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Bcjlyoíilizaci byla získána žádané, v nadpise uvedená sloučenina. Přiklad 67 Příprava N- /1- /(2,3-dihydrospiro-/1H- inden- 1,4* - piperidin/-1*- yl)karbonyl/- 3- fenoxypropyl/-2-amino-2 - methylpropanemidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava N - butyloxykarbony 1 - 0- fenyl- (R,S) -honoserinu (24 )
Směs O- fenyl- (R,S)- honoserinu ( A.W.Coulter, J.B. Lomberdini, Faul Talalay, Mol.Pharmacology,10, 305 (1974)), 0,9g (4,5 mmolu), 6,3 g anhydridu kyseliny t-butyluhličité (29 mmolu), 1,6 g hydrogen-uhliSitanu sodného (19 mnolu) , 25,0 ml vody a 75,0 ml tetrahydrofuranu byla míchána po dobu 2 dnů, poté zahuštěna za sníženého tlaku do pastovité formy a vy třepána mezi hexan a vody a pH bylo upraveno zředěným roztokem hydroxidu sodného na 9,0. Poté byla 1 1 / reakčni směs vytrepáns 5x 3 hexanem, pH bylo upraveno pomocí směsi dihydrogeníosforečňanu draselnéh a 2,5 N kyseliny chlorovodíkové na 4,0 a směs byla
za sníženého tlaku zahuštěny s byla získána surová, v nadpise uvedená sloučenina, která byla použita př eo v následujícím stupni.
Molekulová nmotnost uvazovaná pro vzorec: 464.6 (theorie ) 465.6 ( m+ 1). C-,eH,*N„0 °2Sn36n2u4 Nalezeno ( m/e )
Stupen B
Příprava 1,1 - 1,1- / (2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/ 1 yl)karbonyl/- 3- íenoxypropyl/ karbamové
Nahražením N-t- butyloxykarbonyl- 0-benzyl-D- šeřinu ve Stupni A, Příklad 63, sloučeninou při· pravenou v rámci výše popsaného Stupně A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C28H36N2°4 = 464*6 (theorie )
Nalezeno (m/e) = 465,6 ( m+ 1 ).
Stupeň C Příprava i'- /2- emino- 1- oxo- 4- fenoxybutyl/- 2,3 - dihydro3piro-/1H-inden-1,4*- piperidinu/·
18C
Mahraženim sloučeninou ze Stupně B,popsaného výše, za sloučeninu připravenou v Přikladu 63, Stupeň A, byla ve Stupni B, Příklad 63, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: ^23^28^2^2 = 364,5 ( theorie )
Nalezeno( m/e) = 365,2 ( m+ 1 ).
Stupeň D Příprava N- /1 - /(2,3 -dihydrospiro-/1H- inden-1,4*- piperidin/ - 1*- yl)-karbonyl/ -3 - fenoxy-propyl/-2- /1,1 - dine thyle thyloxy)-karbony 1/-amino/- 2 - methylpropsnamidu
Nahražením sloučeninou Stupně C, popsaného výše, za sloučeninu připravenou v Příkladu 63,
Stupeň B, byla ve Stupni C, Příklad 63, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: ^2^43¾¾ = 549,7 (theorie)
Nalezeno (m/e) = 550,9 (m+ 1 )
Stupeň E Příprava N- /1- /(2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4*- piperodin/- 1*- yl)karbonyl/-3-fenoxypropyl/ 2- amino-2- methylpropanamidu ‘"'a hra že ním sloučeninou ze Stupně D, popsaného výše, za sloučeninu připravenou v příkladu 63, Stupeň C, byla ve Stupni D, Příklad 53, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Protonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-silsnuj CDCl^h 5.36 (d.d., J = 8,20Hz), 7,32 ) 7,10 (m.), 7,00 - 6,S2 (m.), 6,78 (d., J = 7Hz), 5,28 - 5,08 ( kvnl., J = 8Kz), 4,61 (š.d., J = 12Hz ), 4,20 - 3,90 (m.>, 3.36 - 3,16 ( š.k., J = 8Hz), 3,00 - 2,78 (m.), 2,20 - 2,20 (m.), 2,20 - 1,97 (m.), 1,97 - 1,60 ( m.), 1,56 ( š.s.), 1,35 ( š.s.).
Stupeň? Příprava N- /1- (2,3- dihydrospiro-/1H- inden-1,4-piperidin/- 1 yl)karbonyl-·3 - řenoxypropyl/-2-amino- 2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Vzorek produktu ze Stupně B, popsaného výše, byl rozpuštěn v cca lOnásobku kyseliny octové a reagován s 1 - 2 ekvivalenty koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po lyofilizaci byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C27H35N303.K£U = 449,6 + HC1 ( theorie)
Nalezeno ( m/e ) = 450,5 ( m+ 1 ). 68 Fříklad 182 Příprava N- /1 — CH) - /(2,3 - dihydrospiro/’H- inden-1,4'- piperidin/- 1'- yl)karbonyl/ -2- (fenylmethyl-oxy )-ethyl/- 2 - (2- (R)- hydroxypropyl)- amino -2- | methylpropanamidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava N- (1- (R)- /( 2,3- dihydrospirc-/1H- inden - 1,4'- piperidin/-!'- yl)kerbonyl/- 2-( fenylmethyl-oxy)-ethyl/- 2- (2- (R)- (2- tetrshydropyrsnyloxy)-propyl)-amino- 2- methylpropanamidu K roztoku 260,0 mg (1,5 mmolu) methyl-0- 2-tetrahydropyrenyl-tR)- laktátu, připraveného dle postu-t pu popsaného v časopise J.Am.Oil Chemists'Soc.,42, 529 /1565/, autoři J.B.Martin a E.S.Luton, v 5r,0 ml ! etheru, byl přidán v atmosféře,dusíku při teplotě minus 7S°C za intenzivního míchání během cca 1,0 minuty 1,0 ml diisobutylaluminiumhydridu (DIEAL)(v hexanu ). Čirý roztok byl ponechán v klidu cca 1,0 hodinu při těplotě minus 78°C a poté byl převeden pomocí přívodně trubice do 10,0 ml 1M roztoku dihydro- ! genfosforečňenu draselného při stálém intenzivním míchání v atmosféře dusíku 8 při teplotě 0°C. Rosolovitá vodná fáze byla vytřepána několikráte s etherem ( k usnadnění oddělení fází byla použita odstředivka) * extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a poté byl ether za sníženého tlaku odstraněn.
Surový aldehyd byl poté smíchán se 75,0 mg N- - (1- (R)- /(2,3- dihydrospiro- /1H-inden- 1,4'- pi-peridinP- 1- yl)karbonyl/-2-( fenylmethyloxy)-ethyl/ -2- amino- 2- methylpropanamidu (0,17 mmolu), 73 mg bezvodého acetátu sodného (0,89 mmolu), 0,5 ml me- -thanolu a vzniklá směs byle míchána v atmosféře dusíku po dobu 3,0 hodin. Po ořidání 70,0 mg kvantetrshvd» boritanu sodného v pevné formě (1,1, -molu) , byle StJ^ míchána dále ještě přes noc. Poté byla směs v atmosféře dusíku zahuštěna do pastovité formy a zbytek byl vytřepán mezi chloroform a vodu, několikrát vytřepán chloroformem a získané extrakty byly vysušeny síranem horečnatým. Poté bylo rozpouštědlo od-itraněno v proudu dusíku.
Prepsrativní chromatografií na tenké vrstvě, za použití desky o rozměrech 20 x 20 cm se silika-gelem ( 1000yU ) s příměsí síranu vápenatého 8 indikátoru a ethylscetátu bylo získáno 50,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Molekulární hmotnost uvažovaná pro vzorec: C35H49N3°5 = 591,5 ( theorie }
Nalezeno (m/e ) = 592,7 (m+ 1 ) .
Stupeň B Příprava N- /1-.(R)- /(2,3- dihydtospiro-/1H-inden - 1,4- piperidin/ - 1yl)karbonyl/- 2- (fehyl - me thyloxv)-ethyl/- 2- (2- (E) - hvdroxypropyl)-amino - 2 - methylpropanamidu K 50,0 mg sloučeniny připravené ve Stupni A, popsaném výše, v 1,0 ml methanolu byl přidán po kapkách za stálého míchání 1,0 ml 9N roztok kyseliny chlorovodíkové a vzniklý, čirý roztok , byl ponechán stát v klidu přes noc. Poté byl roztok zahuštěn do sucha a vytřepán mezi chloroform a 1M roztok hydrp-gen.fosforečňanu draselného a bylo pomocí 2,5M roztoku hydroxidu sodného upraveno na cca 9,0. 184
Poté byla reakční směs několikráte vytřepána 3 chloroforném a spojené extrakty byly ν'/sušeny síranem horečnatým a zahuštěny do sucha.
Preparativní chromátogrsfií na tenké vrstvě za použití desky o rozměrech 20 x 20 cm se siliks-gelem ( 250^u ) s příměsí uhličitanu vápenatého a indikátoru a zs použití ethylacetátu bylo získáno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro následující vzorec: C30H41N3°4 = 507,7 ( theorie )
Nalezeno (m/e) = 508,9 ( m+ 1 ).
Protonová magnetická tezonance ( v delta z trimethyl-silanu *t CDCl^): S,24 ( d.f J = 8Hz), 7,40 - 7,30 (m.), 7,25 - 7,10 ( m.), 6,77 Cd., J = 6Hz), 5,21 ( š.k., J = 3Hz ), 4,65 - 4,50 ( m.), 4,10 - 3,85 (m.), 3,67 (t.,J = 6Hz), 3,21 ( kvint., J = 12Hz), 2,91 ( t., J = 8Hz), 2,85 - 2,75 ( m.), 2,75 - 2,59 Cm.), 2,53 ( d., J * 6Hz), 2,48 ( d., J * 6Hz), 2,15 - 1,90 (m.), 1,90 - 1,50 ( m. ),1,35 (Š·s.), 1,18 ( d., J = 7Hz ).
Stupen C Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H -inden-1,4*- piperidin/- 1- yl)karbonyl/-2- (fenyl-methyloxy)-ethyl/- 2- (2- (R)- hydroypropyl)-amino -2- methylpropanamidu. hydrochloridu K roztoku 20,0 mg N- /1- (R)- /(2,3- dihydro-spiro-/1H- inden-1,4*- piperidin/- 1'-yl)karbonyl/-- 2- (fenylmethyloxy)-ethyl/- 2- (2- (R) -hydroxypropy 1) 185 amino - 2 - methylpropanacidu ( 0,04 xnolu) v 1,0 xl kyseliny octové bylo přidáno 0,01 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,12 xxolu), Po celo-noční lyofilizaci bvls získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C30K41N3°4 + HC1 = 507,7 + HClCtheorie
Nalezeno ( m/e ) = 509,4 (m+ 1 ) Příklad 69 Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/-1'-yl)karbonyl/ -2- (fenylmethyl-oxy)-ethyl/ - 3- (2- (R)- hydroxypropyl)- a mino- 3-methylbutanamidu, hydrochloridu
Stupeň A Přípreva N- (1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/- 1 '-yl)karbonyXV- 2- ( íenyl-methyloxy)ethyl/- 3- //1,1 - dixethylethyloxy)karbony 1 /-amino/- 3 - methylbutanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň C, s výjimkou nahražení N-t-buiyloxyksrbonyl - alfa- methylalsninu s N-t- butyloxykarbonyl- beta, beta- dimethyl - beta- alaninem, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: 185 185 563,7 (theorie ) 564,9 (m+ 1 )
Nalezeno (m/e
Stupeň B Příprava N- /1- (R) - /(2,3- dihydrospiro-/1H -inden - 1,4'— piperidin/ - 1 '- yl)karbonyl/-2 -( fenylmethyloxy)-ethyl/- 3- amino- 3- methylbutan-amidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, s výjimkou nahražení sloučeniny z Příkladu 63, Stupeň C, se sloučeninou připravenou v rámci Stupně A , popsaného výše, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C„oHU„5,0· 463.6 (theorie ) 464.7 ( m+ 1 ) 283733 Nalezeno ( m/e)
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)karbonyl/-2- (fenylmethyloxy)-ethyl/ - 3- (2- (R) - (2- tetrahydropy-ranyloxy)-propyl)-amino- 3 - methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 68, Stupeň A, s výjimkou nahražení sloučeniny z Příkladu 63, Stupeň C, se sloučeninou připravenou v rámci Stupně D, popsaného výše, byla získána žádaná, v -nadpise uvedená sloučenina. 187
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: 605,S (theorie ) C,cHc1N,0 36 51 35 Nalezeno ( m/e)
Stupeň D Příprava N- /1- (E) - /(2,3 - dihydrospiro-/ÍH -inden -1,4'- piperidin/-íyl(ksrbonyl/- 2 -( fenylmethyloxy )-ethyl/- 3- (2- (R) - hydroxy-propyl/amino- 3 - methylbutansmidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 68, Stupeň B, s výjimkou nahražení sloučeniny z Příkladu 68, Stupeň A, se sloučeninou připravenou v rámci Stupně C, popsaného výše, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: 31 43 3 4 Nalezeno (m/e) 521.7 ( theorie ) 522.8 (m+ 1 )
Protonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-silanu, CDCl^V.
( š.s. ), 2,75 ( š.s.), 2,58 - 2,46 (m.), 2,42 ( d., J = 12Hz), 2,25 ( d., J = 12Hz ), 2,15 - 1,95 (m.), 1,85 - 1,40 (m.), 1,30 - 1,10 ( m.). 138 -2- glutamové kyseliny ve Stupni A, tyla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenine-
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C33?43N3°6 = 577,7 ( teorie )
Nalezeno (m/e) = 576,0 (m+ 1 )
Stupeň B Příprava N - /1- (R) - /(2,3 - dihydrospiro-/1H -inden - 1,4^— piperidin/ - 1 #- yl)-karbonyl/-2 -( fenylmethyloxykarbonyl)-ethyl/- 2- amino- 2 -me thylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, s výjimkou nahražení.sloučeniny z Příkladu 63, Stupeň C, sloučeninou ze"Stupně Ά, popsaného výše, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C28¾5^3®4 = 477,5 ( theorie )
Nalezeno ( m/e ) = 478,7 ( m+ 1)
Protonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-silanuj COCl^): 8,40 ( d.d., J = 8,6Hz), 7,25 - 7,10 ( m.)9 7,10 - 7,02 ( m.), 5,35 - 5,20 (m.), 5,20 - 5,10 ( m.), 4,57 ( š.d., J = 12Hz), 4,05 ( š.d., J = 12Hz), 3,23 (d.d., J = 20,12Hz), 3,00 - 2,80 (m.), 2,69 ( d.t., J = 16,5Hz ), 2,08 ( t., J = 6Hz ), 1,90 - 1,50 (m.), 1,35 ( š.s. ). 1S9
Stupen. E. Příprava N- /1- (R) - /(2,3- dihydrospiro-/1h-inden 1,4*— piperidin/- 1*- yl)karbonyl/— 2- (fenylmethyl-oxy)-ethyl/— 3- (2- (R) - hydroxypropyl)-amino 3 -methylpropananidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 68, Stupeň C, s výjimkou nahrežení sloučeniny z Příkladu 68, Stupeň B, se sloučeninou připravenou v rámci Stupně D, popsaného výše, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenins. Příklad 7σ Příprava N- /1- (R) -/(2,3 - dihydrospiro-/1H·- inden 1,4*- piperidin/- 1*- yl)-karbonyl/-2- (fenylmethyl-oxykarbonyl)-ethyl/-2- amino- 2- me t hylpr opa námi du. hydrochloridu
Stupeň A Příprava N- /1- (R) - /(2,3 - dihydrospiro-/1H-indén - 1,4*- piperidin/ - 1*- yl)-karbonyl/- 2 -( fenylmethyloxykarbonyl)-ethyl/- 2 - //1,1 -di-methylethyloxy)-karbonyl/-amino/- 2 - methylpropan-amidu.
Analogickým postupem', popsaným v Příkladu 63, Stupeň A, prostřednictvím Stupně C, s výjimkou na-hražení N- i- butyloxykarbonyl-O- benzyl- D- šeřinu ve Stupni A za slfa-benzylester N- t- butyloxykarbonyl-
Stupeň C 190 Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/lH -inden- 1,4'— piperidin/- 1'- yl)karbony1/-2- (řenyi-methyloxykarbonyl)-ethyl/-2-smino -2- methylpropen-amidu# hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaný" v Příkladu 63, Stupeň 3, s výjimkou nahrazení sloučeniny z Příkladu 63, Stupeň B, se sloučeninou připravenou v rámci Stupně B, popsaného výše, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 71 Příprava N- i- (R)- /( 2,3 - dihydrospiro/IH- inden - 1,4'- piperidin/- 1yl)-ksrbonyl/-2- (4- fenyl-methyloxyfenyl)-ethyl/- 2- amino- 2- aethylpropanami-du« hydrochloridu
Stupeň A Příprava N- /1- (R)- (2,3- dihydrospiro-/1H- inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/- 2- (4^-fenyl-methyloxyfenyl)ethyl/-2- //1,1 - dimethylethyloxy)-karbonyl/-amino/- 2 - methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň Ař. , prostřednictvím Stupně C, s výjimkou na-hražení N»t- butyloxykarbonyl- 0- benzyl- D- šeřinu se N- ΐ- butyloxykarbonyl- 0- fenyl- D- tyrosinem, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina* Ί Ο **
Molekulová hmotnos uvažovaná pr 0 vzorec: — Z c P , C (theori (-+ '· = =2c, •ň ✓ η ι; μ U3S“47‘3J5 -'-slezeno (z/e )
Stupen E Příprava N- 1- (H) - 1,4- piperidin/- -/(2,3- dihydrospiro-/1H -inden 1*- yl)karfconyl/-2- (4- fenyl- zethyloxyfenyl)-ethyl/-2- szinc- 2- ze ťr.yipropsn-smidu v nadpise uvedená sloučenina.
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, s výjimkou nahrazení sloučeniny z Příkladu 63, Stupeň C, za sloučeninu připravenou ve Stupni A, popsaného výše, tyla získána žádaná, pi;
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C33K39N3^3 = 525,7 (theorie )
Nalezeno ( z/e ) = 526,9 (m+ 1 )
Protonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-r silanu J CDCl^): 8,23 (t., J = 8Hz), 7,45 - 7,30 (m.), 7,30 - 7,00 ( m.), 7,00 - 6,85 ( m.), 5,20 - 5,08 ( m.), 5,02 - 5,00 ( m.), 4,98 ( š.d,, J = 12Hz), 3,79 (š.t., J = 12Hz), 3,20 - 2,60 ( m.), 2,05 - *,90 ( m.), 1,80 - 1,65 ( S.m.,), 1,60 - 1,40 ( m.), 1,34 (s.), 1,32 ( s.,), 1,29 ( s.), 0,8 ( d.t., J = 13,5Hz ).
C
Stupen Přípreva N- i- O)- /(2,3 - dihydrospiro-/IK-inden _ 1,4'- piperidin/- i'- yi)-karbonyl/-2- (4'- fenyl- zethyloxyfenyl)-ethyl/-2-9mino-2-meth7Íprop3nanidu. hydrochloridu říklsdu 63, ny z Příkladu
Stupeň Ξ, s vyjí 63, Stupeň D, za popsaného výše, ná sloučenino. i postupem, popsaným v nkou nahražení sloučen; sloučeninu připravenou ve Stupni 3, byla získána žádaná, v nadpise uvede- Příklad 72 Příprava N- 1-0)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden - 1,4'- piperidin/- 1 '- yl)-karbonyl/-2- ( 4'- hydro-xyfenyl)-ethyl/-2-amino-2- methylpropanamidu.hydro-chloridu
S t u p e n A Příprava M- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/lH-inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)-kerbonyl/- 2- (4'- hy-droxyfenyl)-ethyl/-2- //1,1 - dime thylethyloxy )-karbony i/smino/- 2- methylpropenemidu
Roztok 104,0 mg N- /1- (R)- /(2,3- dihydro-3piro-/lH-inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl)karbonyl/ - 2 - (4'- benzyloxy?enyl)-ethyl/-2- //1,1 - dimethyl-ethyloxy)karbonyl/-sraino/-2- methylpropanamidu v 1,0 ml meth8nolu byl intenzivně míchán v stmosfeře vodíku po dobu 16 hodin za přítomnosti 9,0 mg 20&ního Vl3«ilroxidu palladnatého(II) na aktivním uhlí. Po odstranění
:tsuan katalyzátoru s odpaření r-Orouštědl '—fI surový, v nadpise uvedený < η[ V* * > byl Patečně čistý pro použití Ar*m. XJ 7 a — ^ «L reakci. Molekulová hmotr.o 31 UVSŽO V ^ i i u -ť . ^ vzorec: C31H41N3°ď = P J ? , / í * ^ P '“Ν'*'' i 3 ^ Nalezeno (n/e ) = 536,0 ( 1 λ
Stupen B Příprava N- 1- (?.)- /(2,3 - dihydrospiro-/IH-inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/- 2- (4- hy-dro*yfenyl)-ethyl/-2- smino- 2- nethylpropsnsnidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, s výjimkou nahrazení, sloučeniny z Příkladu 63, Stupeň C, za sloučeninu připravenou ve Stupni A, popsaném výše, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Molekulová hmotnost uvažovaná pro vzorec: C26K33N3°3 = 4-35,6 (theorie )
Nalezeno (n/e) = 436,4 ( m+ 1 )
Protonová magnetická rezonance ( v delta z trimethyl-silanuj CDCl^): S ?2 ( t., J = SKz), 7 ,25-7,15 (m. ), 7/ T —. c — 5Kz), 7,01 (d., J = 9Hz), 6,77 ( d. J 6,72 ( d., J = 9Hz ), 5,14 ( d.d., J = 16 4,55 (š.d. , J = 12Hz ) , 3,95 ( š.d., J 3,15 ( t., J = lOKz ), 3,02 - 2,70 ( m. ) 1,90 (m.), 1,77 (d.t., J = 13,5Kz ), 1, 60 1,34 (s.), 1,30 ) s.), 1,28 ( s.), 1,05 (d
I
Stupeň. C - 19a - Příprava N- 1 -(R)-/(2,3- dihydrospiro-/-inden- 1,4- piperidin/- i'- yl)-karbonyl/-2T( 4 ** hydroxy-fenyl)-ethyl/-2-amino-2-me thylproper.amidu. hydro chloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 1,
Stupeň E, s výjimkou nahrazení sloučeniny z Příkladu 63, Stupeň D, sloučeninou připravenou ve Stupni B, popsaném výše, byla získána žádaná, v nedpice uvedená sloučenina. Příklad 73 Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro- /1H-inden-1,4*- piperidin/-1'- yl)-karbonyl/- 4- fenyl-butyl/-2- amino- 2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Stupeň A Fřípravs kyseliny (2R)-2- amino-5-fenylpěnatonové
Ku míchanému roztoku N—(1,1— dimethylethoxy) -ksrbonyl/amino- (2S,3B)- (+)- 6- oxo- 2,3 - difenyl- 4- morfolin- karboxylatu ( 1,0 g/2,8 mmolu) a cynnamyl i bromidu ( 2,78 g/14 mmolu), ve vysušeném tetrahydro-furanu (70 ml), byl při teplotě minus 78°C přidán po kapkách hexamethyldisilazid sodný ( 5,6 ml/1,0 M roztok v hexanu )· Po 30 minutogém míchání byla reek-ční směs nalita do 150 ml ethylacetátu a promyta so- ; l8nkou, vysušena síranem hořečnatým, zíiltrována a odpařena. Získaný surový produkt byl nejprve promyt horkým hexanem a poté směsí ether/hexan (1:1).
Pevný materiál představoval žádaný produkt. O ml)
Roztok tohoto meziproduktu ( 1,0 g/2,1 mmolu) v methylenchloridu (2,0 ml) a kyselině trifluoroctové(2, byl ní chán při teplotě místnosti pi poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna a zbytek byl rozpuštěn v nasycené?, vodnéji roztoku hydrogenuhličitanu sodn-ho a vy tře pán s chloroforme?. Organická fáze byla prosy ta se solankou, vysušena uhličitane? draselný? a zfiltrována-a odpařena. 30 dobu i,: hodiny,
Byl zÍ3kán amin ve formě pěny, který byl dále ooužit bez čištění. Přibližně 0,6 g (1,62 mmolu) tohoto materiálu bylo rozpuštěno ve směsi ethanol/tetrahydrofuran ( 2 : 1 ) (40,0 ml ) a hydrogenován při tlaku 4C psi za použití chloridu pslladnatého na aktivním uhlí po dobu 24,0 hodin.
Po odfiltrování katalyzátoru přes vrstvu oxidu křemičitého 8 odpaření rozpouštědel byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bezbarvé^ pevné látky. ’η -N3E ( 400 MEz, CI>30D ); 7,20 ( m., 5H ), 3,77 ( t., 1H ), 2,60 ( t., 2H ), 1,9 ( α., 4H ).
S t u p e η B Příprava (2R)- 2-/(1,1 - dimethylethoxy)-karbonyl/-amino- 5 - fenylpentanové kyseliny V nadpise uvedený produkt byl připraven z meziproduktu získaného v rámci Stupně A, popsaného výše, za použití postupu s BOCON t.j. 2-(t- butoxy-karbonyoxyimin)-2- fenylscetonitril, ktert^ je popsán^ v Příkladu 77, Stupeň B. Získaný surový produkt byl přečištěn preparatifcní chromátografií na tenké vrstvě za použití 10%ního nethanolu v methylenchloridu. 'Η- NMH (400 MHz, CDCl·^: 7,25 (m., 5H ), 5,10 ( α., 1H ), 4,40 ( m., 1H ), 2,60 ( au, 2H), 1,70 ( o., 4H ), 1,40 ( s·, SH ).
S t u p e ň C Příprava N - /1-(R)- /(2,3 - dihydrrospiro-/ 1H -inden - 1,4'- piperidin/-1 'r yl)karbonyl/- 4 - fenylbutyl/ -2-/(1,1- dimethylethoxy)-karbonyl/-emino-2 -methylpropanemidu. hydrochloridu K roztoku 85,0 mg (0,29 mrnolu) meziproduktu připraveného v rámci Stupně 3, popsaného výše, v 5.0 ml chloroformu, bylo přidáno 77,0 mg (0,35 mrnolu) i (2,3-dihydrospiro-/1H-inden-l,4*- piperidin/-hydro-chloridu , 0,15 ml (0,70 mrnolu) N- methyl-m'rfolinu, 55.0 mg (0,42 mrnolu) HOBt, t.j. 1-hydroxybenztriazol-hydrát a 84,0 mg (0,42 mrnolu) 3DC, t.j. 1- (3-di-methylaminopropyl)- 3 - ethylkerbodiimid ) a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté byla reakční směs zředěna 10,0 ml etheru a promyta a 10,0 ml vodného roztoku (10%nO kyseliny citrónové a poté ještě s 10,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušena bez-vodám síranem hořečnetým, zfiltrována a zahuštěna.
Byl získán produkt ve formě žlutě zbarvené, olejoví té kapaliny, který byl rozpuštěn ve 3,0 ml di-ehlormethanu a přidány 3,0 ml kyseliny trifluor-octové. Vzniklá směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, poté zahuštěna, zalkali-j zována s 10,0 ml 5%niho vodného roztoku uhličitanu sodného a vy třepána s dichlormethanem( 3 x 5,0 ml).
Spojené organické fáze byly vysušeny bezvodým uhličitanem, zfiltrovány a zahuštěny.
Byl získán hnědé zbarvený produkt ve formě olejoví té kapaliny, který byl rozpuštěn v 5,0 ml chloroformu s k tomuto roztoku bylo přidáno 80,0 mg (0,35 mmolu) 2-( t-butoxykarfconyl)-smino-2~ methyl-propanové kyseliny, 55,0 mg HOBT a 84,0 mg (0,42 mmolu) EDC a tato směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin. Foté byla reekční směs na-ředěns s 10,0 ml etheru a promyta s ΙΟ'Χηίπι vodným roztokem kyseliny citrcnové, poté s 10,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, a zfiltrována. ?0 zahuštění byl získán produkt ve formě hnědě zbarvené olejovité kapaliny.
Urychlenou chromátografií ( lCg oxidu křemičitého J směs methylenchlorid/aceton ($8:2 )/bylo získáno 79,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. 1H- NMR (400 MHz, C0C13 ) 7,24 - 7,00 ( m., 9H), 6,9S ( m., 1H ), 5,00 ( š.s., 1H ), 4,95 - 4,90 ( m., 1H ), 4,55 (š.d., 1H), 3,90 - 3,72 ( m., 1H ), 3,20 - 3,00 ( m., 2H ), 2,95 (t., 2H ), 2,S5 - 2,55 ( m., 4H ), 2,10 (t., 2H ), 1,90 - 1,65 ( m., 6H ), 1,52 ( s., 2H ), 1,50 ( s., 2H ), 1,49 ( s., 1H), 1,48 (s., 1H ), 1,40 ( s., 9H ).
Stupeň D Příprava N- /1-(R)- /(2,3-dihydrospiro/-1H -inden- - 1,4*- piperidin-/- 1*- yl)karbonyl/-4-fenylbutyl/-2- amino- 2- met$ylpropanamidu. hydrochloridu
Ku 79,0 Eg meziproduktu, připraveného v rámci Stupně C, popsaného výše, ve 4,0 ml dioxanu, byl přidán 1,0 "1 4?/. kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a tsto reakční snes byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po odpaření zmíněné směsi do sucha bylo získáno 64,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky. ’Κ-ΝΜΗ (CD30D), 400 víKz ): 7,30 - 7,10 ( τη., 9H) , 7,08 ( m. , 1K ), 4,88 ( d.d. d., 1H ), 4,50 - 4,40 ( m., 1H ), 3,68 - 3,60 (š.á., 1H ), 3,52 - 3,45 ( š.d., 1H ), 3,30 - 3,10 (m., 1H), 2,90 ( t., 2K ), 2,85 - 2,75 ( m., 4H ), 2,20 - 2,00 ( m., 4H ), 1,85 ( d.t., 1K ), 1,70 ( d.t., 1H ),1,65 ( s., 4H ), 1,61 ( s., 1H ),.1,55 ( d.t., 1H ), 1,48 ( d.t., 1H ). Příklad 74 Příprava N- /1 -(B)- /(2,3 - dihydro- 3-oxo-apiro/lH-inden- 1,4'- piperidin/-1'- yl)-karbonyl/-4-fenylbutyl/ 2-emino-2-methylpropanamidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava N- /1-(R)- /(2,3 - dihydro-3-oxo-spiro-/1H- inden - 1,4'- piperidin/ -1- yl)-karbonyl/-4 - fenylbutyl/- 2-/(1,1 - dimetfcylethoxy)-karbonyl/ amino - 2 - methylpropsnamidu V nadpise uvedená sloučeni"8 připravena postupem popsaným v Přikladu 7-J, ^^-u^er. - , -- --3 toho,|e místo 2,3 - dihyd IrospiřO-/* mněn- ,4-piperidir.u/ byl použit spino/1-’'.- “ 'r pii.e-.t- din/- 3- (2H )- on. 1H- NIS ( CDCl-, 220 :.!Hz ): o’ 7,75 (a., 1H ), 7,62 ( t., 1H ), 7»55 ( t., 1.H ), 7 v ,40 ( ά · “t · , iH 'í - » **> t •, 30 - 7 I'"' ( *n 5’J > U-. , . J y ,cc ( š.s • , 1H Ϊ * , 4, 98 4, 90 ( m., 1 ψψ \ . r· sj ( š.é v 1H0), 3,93 ( š.t ♦ > ) , 3 , 20 — 2 ,90 ( m. > 1 rí\j, 2 ,78 — 2,60 ( m. , < ?H \ ', Λ 60 ( s. , 2H ), 1, 90 - 1 ,55 ( m., 7H ), *53 ( 3. t 3H •, 1,45 ( s. > 3H 1 ,43 ( s., CU ✓ * * ).
3 t u p e η B Příprava N- /1- (H)- /(2,3-dihydro- 3- oxo-spiro /1H- inden - 1,4*- piperidin/- 1 yl)-karborxyl/-4- fenylbutyl/- 2- smino- 2- methylpropanamidu.tri-fluoracetatu K produktu získanému v rámci Stupně A, rozpuštěnému ve 2,0 ml dichlormethanu, byly přidány 2,0 ml kyseliny.triíluoroctové a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po zahuštění reskční směsi za sníženého tlaku byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bezbarvé pevné látky. ]H- m® (CDC13, 200 MHz): 7,78 ( d., 1H ), 7,64 ( t., 1H ), 7,59 ( t., 1H), 7,38 ( d.t., 1H ), 7,30 - 7,05 ( m., 5H ), 4,98 - _ 5 V ο _ 5 V ο 4,90 1H ), 4,70 ( 5 -v <- · « ) ( U \ • ·* '» J» c~ ( 5 * ’,T-1 3,20 - 2,90 ( m., 1K > o 7 c ' > 6 1 / ^ - 2,50 ( a., 2H ), 2,60 ( s., 2H ), 1,90 - i, 55 ( a., 7H ), 1 ,53 (s., 3H ), 1 A C • , ( s., 3K ). P ř-í klad 75 Příprava Ν- /1-(-)- /( 2,3 - dihydrc- 3-( droxyspiro-/iH- incer. - 1,4'- piperidin/-karbonyl/- 4- fenylbutyl/- 2- amino - 2-smidu »S)- hy-yl)- .ethylpropen- K roztoku 74,0 mg N- /1-(S)- /(2,3-dihydro- 3-oxo-spiro-/iH - inden- 1,4'- piperidin/- 1'-yl) karbonyl/-4-fenylbutyl/- 2- amino- 2- methylpropen-amidu, triřluoracetatu ( připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 74 ) v 10,0 ml methanolu, vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 37,0 mg tetrahydroboritsnu sodného a vzniklá reekční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny a poté byla nalita do 5,0 ml nasyceného vodného roztoku hydroger.uhličítánu sodného a vy třepána s 3 x 10,0 ml chloroformu.
Spojené organické výtřepky byly promyty s 5,0 ml solanky, vysušeny bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrovány a zahuštěny. -Byla získána bezbarvá pěna, která představovala dia3tereoisomerickou směs. ’η- NMR (CDC13, 400 MHz ): £,25 ( d.d.,1H ), 7,40 ( š.t., 1K ), 7,32 - 7,20 | ( m., 5K ), 7,18 - 7,10 ( m., 3H ), 7,00 (t.,1H ), 5,23 ( d.t., 1H ), 4,93 - 4,82 ( m., 1H ), 4,55 ( š.t., 1H ). 3,80 ( š.t., 1H ), 3,20 - 3,10 ( m., 1H), ν' - £ ' 'T ^ ( c ; y > w # v # 9 : " T ; ·? — '» y f 1 -1 -* r mm S ^ 9 JC- 5^ ( 1H ), 2 C= ( c t ' s x p /3 u * «-* · w · m., 6H ), i , 42 ( X 4 ' ^ · -* « *1 tj > 9 ' ' 9 Γ. , f - > - - “ 1,55 - ι,50 „ 7ΤΓ ' Τ'!·: 3 · > -1-* » X>J‘- 3. PříklsdT6 Příprava N - /1- (P)- /(2,3-- 1,4*- piperidin/ -1yl)-indol- 3-yl)/- 2- snino- 2- d i hv d r o s ρ i r o - / "i H- i r.d e n karbony 1/-2- (1 -tne thy 1· me thylpropananidu. hy- drochloridu
Stupen A Příprava N- /1- (H)- /(2,3 - dihydrospiro- /IH-ir.den - 1,4 V piperidin/- 1yl)karbonyl/- 2- O- methyl-indol- 3- ylV- 2- /(1,1 - dimethylethoxy-ksrbonyl/-3mino -2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Ku 0,506 g (1,60 smolu) (2E,5)- N - t- butyl-oxykarbonyl -1- methyltryptofanu ve 15,0 ml chloroformu , bylo přidáno 0,35 g ( 1,5S nmolu) 2,3- dihydro-spiro-/1H-inden -1,4- piperidin/hydrochloridu, 1,30 ml ( 3,20 mrnolu) N-methyl-morfolinu, 0,241 g (l,5S smolu) H05T s 0,48 g (2,40 cmolu) EDO a vzniklá re-skční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Fotě byla směs zředěna 15,0 ml etheru a promyta 15,0 ml 10%ním roztokem (vodným) kyseliny citrónové ,15,0 ml nasyceného vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného a vysušena bezvodým síranem horečnatým , zfiltrována a zahuštěna.
Byl získán surový materiál ve forma slabě žlutě 1 _ _ zra rve né" olejoví té kapalina, která byle použita dále bez dslšíh' čištění. ”£o rozpuštění tohoto materiálu v 5,0 mi methanolu bylo! přidáno 5,0 cl kon centrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla cíchána při teplotě nístriosti po dobu 2,C hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna a azeotropicky destilována 3 toluenem ( 2 x 10,0 ml). Získaný zbytek byl dále použit bez čištění. K výše jmenované soli HC1 (0,23 g (0,58 mmolu) v 10,0 ml chloroformu, bylo přidáno 0,15 g (0,69 mmolu) N- t- butyloxykarbonyl - alfa- methyl-alaninu, $7^ul triethylaminu, 89 mg (0,58 mmolu HOET a 0,14 g (0,69 mmolu) EDO a vzniklá reakčni směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 16,0 hodin. Poté byla reak-ční směs neředěna s 15,0 ml etheru, promyta s 10%ním vodným roztokem kyseliny citrónové, 15,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrováním a zahuštěním byl získán surový materiál ve formě slabě žlutě zbarvené, olejoví té kapaliny.
Urychlenou chromatografií (10,0 g oxidu křemičitého, směs hexan/ethylacetát (1:1) byl získán žádaný produkt ( 0,193 g ) ve formě bezbarvé olejoví-té kapaliny, který byl rozpuštěn v 3,0 ml ethanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,10 g 10%ního palladis na aktivním uhlí a roztok byl hydroljenován přes noc ve velké kulaté baňce obsahující vodík.
Po odfiltrování katalyzátoru na vrstvě oxidu křemičitého a zfiltrování bylo získáno 0,176 g sloučeniny ve formě narůžovělá zbarvené/ pevné látky.
Sloučenina existuje jako směs konformerú(3 :2): 1
I 1 H- NMR (CDC13, 400 MHz ): 3 ,30 ( t •» 1H >, 7 1 » 75 ( d. 4-/ J·- J < A ř ; ! ,60 ( d., 1/3H), ( ,30 _ ζ (m *, 7H Λ ' , 6 ,60 ( š.d. t , T* > • , ?, *S JO - 5,10 f -· , ÍH ', 4, 45 ( d. J 1H > ' 1 = > , ( š. ,s., « 1 H ) , 3,73 t < s. , \ ;, 3, 'ϋ ; a. ( 3. 1 1 i-S · * > ' » 3 , ; s. »55 f \ •a -·, 1H ), J ,20 ( š + • W # , 2 U ' » 2, 9 A ( J. 0 « , 2/3: H , 2,8 /-> ) 78 (m. , H ), λ * 1 65 ( t • , 1H ) J 2,50 ( * ^ ^ « j i /3- * C A j Ci W - 2,00 ( Xí* » 2K Ί , 1, 70 - 1, 4 A ‘J ( m. , 2H \ ' 1 1 1 1 ! »37 / ťS •, 3H \ 1 ,35 ( s « » 3H ' , 1, 30 ( s. , 9H ), ! , 13 ( c · * *·, 2/3H), A 1\J ,95( a., 1/3 H), Q ,34 ( d, ,t. , i /jn ). »
Stupen B Příprava N- /1- (H)- /(2,3- dihyd ros píro-/1K-inden - 1,4- piperidin/- 1yl)-karbonyl/-2- (*- methyl-indol-3- y1)/- 2- amino- 2- methylpropenamidu. hy-drochloridu
Ku 0,176 g meziproduktu, připraveného ve výše popsaném Stupni A, ve 2,0 ml dichlormethanu byly přidány 2,0 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu ΙψΟ hodiny.
Zbytek byl zalkalizován s 5,0 ml 10%ního vodného roztoku uhličitanu sodného a vytřepán s 3 x 5,0 ml chloroformu. Spojené organické výtřepky byly promyty s 10,0 ml solanky, vysušeny bezvodým uhličitanem draselným , zfiltrovány a zahuštěny. ' Syla získána hustá olejovítá kapalina.
Sloučenina existuje ve směsi konformerM 3 :2 ). 1H- NME ( CDC13, 400 MHz): 8.30 (t., 1H ), 7,75 (d., 2/3H), 7,60 Cd., 1/3H ), 7.30 - 6,90 ( m., 7H ), 6,60 (š.d., 1H), 5,30 - 5,10 ( m., 1H ), 4,45 ( d., 1H ), 5,00 ( š.s., 1H ), 3,73 _ pnu - (a.f 2H ), 3,7C - 3,55 ( m., 1R ), 3,20 (š.t., 2H ), 2,50 ( t., 2/3H ), 2,89 - 2,78 ( m., 2K ), 2,65 ( t., 1H ), 2,50 (t., 1/3H ), 1,80 - 2,00 ( m., 2H ), 1,70 - 1,40 ( m., 2H ), 1,37 ( s., 3H ), 1,35 ( s., 3H ), 1,30 ( s., SH ), 1,18 ( d.t., 2/3H ), 0,95 ( d., 1/3 H), 0,34 ( d.t., 1/3H ). Příklad 77 Příprava N- /1- (R)- /2,3- dihydro-/1H- inden- 1,4-piperidin/- 1- yl)karbonyl/- 3- (4- hydroacyřenyl)-pro-pyl/- 2- amino - 2- methylpropenamidu. hydrochloridu
S t u p e n A Příprava (2E)- 4- (4- hydroxyfenyi)- 2- aminobutano-vé kyseliny hydrobromidu
Roztok (2R)- 2- /(methoxykarbonyl)-amino/- 4-(4 - methoacyfenyl)- butanové kyseliny (5,0 g/18,7 mcolu) v 5,0 ml 30%ního bromovodíku v kyselině octové; byl zahříván při teplotě 60°C přes noc. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a po odstranění rozpouštědle za sníženého tisku byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě oranžově zbarvené, pevné látky. 1H- NMR ( 400 MHz, CD-jOD): 7,1 ( d., J = 8,44Hz, 2H ), 6,70 ( d., J = e,49Hz 2H ), 4,0 ( m., 1H ), 2,70 ( m., 2H), 2,10 ( m., 2H).
Stupeň B Fříprsva (2R)- 4 - (4-hydroxyfenyi)-2-(t- butoxy-ksrbonyl)-eminobutanové kyseliny
Ku míchanému roztoku hvdrobromidu kyseliny (2R)-- 4- (4-hydroxyfenyl)- 2- aminobutanové (5,0 g/ 18,8 mmolu) a triethylaminu ( 5,25 ml/2,0 ekvivalenty) v 50 ml dioxanu a 50,0 ml vody byl při teplotě 0°C přidán roztok 2- ( terč.- butoxykarbonyloxyimino)- 2-fenylacetonitrilu (EOCON)(4,9 g ) v 10,0 ml dioxanu. Poté byla re8kční směs ponechána, aby samovolně vy-temperovala na teplotu místnosti a poté byla míchána po dobu 5,0 hodin , během kterých se zhomogenizovala. Poté byla reskční směs zředěna ethylacetátem a organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla okyselena s 20%ním roztokem kyseliny citrónové a vytřepáns s ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený materiál. 1H- NMR (400 MHz, CDCl^): 7,00 ( d., J = S,4Hz, 2H ), 6,70 ( d., J = 8,4Hz, 2H ), 5,10 (d., J = 8,H, 1H ), 4,30 ( nu, 1H ), 2,60 ( t., 2H ), 2,00 ( nu, 2H ), 1,50 ( s., 9H ).
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H -inden- 1,4'- piperidin/- 1yl)-karbonyl/- 3 -(4- hydroxyfenyl)-propyl/- 2- /( 1,1 - dimethyloxy) karbonyl/-emino - 2 - methylpropanamidu 2G6 K roztoku (2R)- 4- (4- hydroxyfenyl)- 2-( terč. butoxykarbonyl)-eminobutanové kyseliny ( 1,0 g/3,3 mmolu) a 2,3 - dihydroapiro-/1H- inden - 1,4*- pipe-ridinu/-hydrochloridu (0,75 g ), N- methyl- morfolinu ( 0,76 ml ) a EOBT, t.j. 1- hydroxybenztrietolhydrát ( 0,5 g ) v chloroformu ( 20,0 ml )/byl přidán EDO, t.j. 1- (3- dimethyleminopropyl)- 3- ethylkarbodiimid (0,97 g ) a vzniklá reekční směs byla při teplotě místnosti míchánaia poté byla nalita do ledem vychlazené vody a vytřepána s chloroformem. Organická fáze byla promyta se solankou, vysušena síranem hořečnatým, zfil+-trována a zahuštěna. Získaný materiál byl přečištěn na silikagelu za použití 10%ního methanolu v chloroformu. K roztoku výše zmíněné sloučeniny v methanolu ( 1,0 ml ) bylo přidáno 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti a směs byla míchána v atmosféře dusíku. Poté byla reakční směs míchána ještě 1,5 hodiny, poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno a byl získán produkt ve formě žlutě zbarvené^pevné látky. K roztoku tohoto materiálu ( 0,1g /0,29 mmolu ) a 2- ( terč- -butoxykerbonyl)-amino- 2- methylpropa-nové kyseliny ( 0,072 g/ 1,2 ekvivalentu ) a HOBT ( 0,048 g/1,2 ekvivalentu ) ve 2,0 ml chloroformu byl přidán EDO ( 0,08 g/1,5 ekvivalentu ) a směs byla míchána přes noc.
Poté byla reakční směs nalita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepána s chloroformem, promyta solankou, vysušena áíranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena. Získaný surový produkt byl přečištěn na silikagelu za použití 5%ního methanolu v chloroformu a byla získáne žádaná, v nadpise uvedená sloučenins. 1H- NMR (400 ΜΚζ, CDCl-j): 7.20 ( m. , 6H ), 6,80 ( d., J = 8,4Ez,‘2H ), 5,0 ( m., 1H ), 4,50 ( m., 1E ), 3,50 ( m. , 2K ), 2,90 ( t., 2H ), 2,80 ( m., 4H ), 2,20 ( t., 2H ), 2,00 ( m., 2K ), 1,80 ( m., 4H ), 1,60 ( 3., 6H ), 1,40 ( s., 9H ).
Stupeň D Příprava N- /1 -(E) - /( 2,3 - dihydrospiro-/1H -inden - 1,4*- piperidin/ - 1*- yl)karbonyl/- 3-( 4- hydroxyfenyl)-propyl/- 2- smino- 2- methyl-propanatnidu 1. Roztok.. meziproduktu, připrsveného v rámci Stupně C a popsaného výše, v 1,0 ml methenolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové/byl míchán v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Po odpaření reakční směsi byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt. 1H- NMR (400 MHž, CD-jOD ): 7.20 ( m., 6H ), 6,80 ( d., J = 8,4Hz, 2H), 4,50 ( m., 1H ), 3,50 ( m., 2H ), 2,90 ( t., 2H ), 2,80 ( m., 4H ), 2,20 ( t., 2H ), 2,00 ( m., 2H ), 1,80 ( m., 4H ), 1,60 ( s., 6H ). Příklad 78
20S Příprsva N- /1- (R)— /(2,3- dihydrospiro/-1H- inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)karbonyl/- 2- (4- methoxy-fenyl)propyl/- 2- amino - 2- methylpropanamidu
Stupeň A Příprava N- /1- (R) - /(2,3 - dihydroapiro-/1H -inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/- 3 -( 4 - methoxyfenyl)-propyl/-2- /(1,1- dimethyletho-xy) karbonyl/-amino - 2 - methylpropanamidu K roztoku (2R) - 2 - /(methoxykarbony 1)-amino/ -4 - (4- methoxyfenyl)- butanové kyseliny ( 2,0 g/ 0,75 mmolu) , 2,3 - dihydrospiro -/1H - inden - 1,4-piperidin/hydrochloridu (0,16 g /0,75 mmolu), HOBT, t.j. 1- hydroxybenztriazolhydrát (0,12 g/0,89 mmolu) a N- methylmorfolinu ( 0,16 ml/1,5 mmolu) v chloroformu, byl přidán EDC, t.j. 1- (3- dimethyleminopro-pyl) - 3 - ethylkarbodiimid (0,21 g/1,5 ekvivalenti) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě míst- : nosti.
Balší zpracování a izolace je stejná jsko ve Stupni C, Příklad 77.
Roztok získaného surového produktu v 5,0 ml 30%ního bromovodíku v kyselině octové byl zahříván při, teplotě 60^0 po dobu 30 minut. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku^byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě oranžově zbarvené, pevné látky.
Roztok tohoto materiálu v chloroformu byl reagován s 2- (t- butoxykarbonyl)-emino- 2- methylpro-panovou kyselinou, N- methylmorfolínem, HOBT ( 0,048 g) a EDC (O,08 g /1,5 ekvivalentu ) a poté byl přes noc
C míchán. Poté byla reakční směs nalita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepána s chloroformem, zfiltrována a odpařena. Přečištěním surového produktu ns siliksgelu za použití 5%ního methenolu v chloroformu byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 1H- NMR (400 KEz, CDC13 ): 7,20 (m., 6H ), 6,80 ( d., J = S,6Hz'.',2H ), 5,00 (m., 1H ), 4,50 ( m., 1H ), 3,70 _ s., 3H ), 3,50 ( m., 2H ), 2,90 ( t., 2H ), 2,80 ( m., 4H ), 2,20 ( t., 2H ), 2,00 ( m., 2H ), 1,80 ( m., 4H ), 1,60 ( s., 6H ), 1,40 ( s., 9H ).
Stupeň A Fříprava N- /1- (R) - /(2,3- dihydrospiro-/1H -inden - 1,4'- piperidin/- 1yl)-kerbonyl/- 3 -(4- methoxyfenyl)-propyl/- 2- amino- 2- methyl-propanamidu. hydrochloridu V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu získaného ze Stupně, popsaného výše, postupem uvedeným v Příkladu 77, Stupeň D# Přečištění bylo provedeno preparativní chrome-tografií na tenké vrstvě za použití 5%ního methanolu v chloroformu, -1H- NMR ( 400 MHz, CDCl^): 7,20 ( m., 6H ), 6,80 ( d., J = 8,6Hz',2H ), 4,50 ( m., 1H ), 3,70 ( s., 3H ), 3,50 ( m., 2H ), 2,90 ( t., 2H ), 2,80 ( m., 4H ), 2,20 ( t., 2H ), 2,00 ( m., 2H ), 1,80 ( m., 4H ), 1,60 ( s., 6H ). 2X0 Přiklad 79 Příprava N - /1- (R)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H -inden - 1,4'- piperidin/- 1yl)-ksrbonyl/ - 3 -fenylpropyl/- 2- amino- 2- methyipropanamidu. hydro-chloridu
Stupeň A Příprava N- /1- (R)- /(2,3 - dihydroapiro- /1H-inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/-3- fenylr. .v propyl/- 2- /(1,1 - dimethylethoxy)- karbony 1/amino- 2- methyipropanamidu K roztoku (2R)- 2- /(terc.-butoxykarbonyl)-amino/-4- fenylbutanové kyseliny (0,1g/0,37 mmolu), 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin/-hy-drochloridu ( 0,10 g/0,45 mmolu) , N-methylmorfolinu ( 0,1 ml/2,0 ekvivalenty) a HOBT ( 1 ekvivalent)/ ve 3,0 ml chloroformu/byl přidán EDO (0,14 g/0,73 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána při te-ploartě místnosti přes moc.
Salší zpracování a izolace je stejná jako v Příkladu 77, Stupeň C.
Surový produkt byl přečištěn na silikagelu za použití 20&ního ethylácetátu v hexanu a tento materiál (0,25 g/0,56 mmolu) byl hvdrogenován v ethylalkoholu za použití katalyzátoru 10%ního palladia na aktivním uhlí a v atmosféře vodíku ve velké kulaté baňce.přes noc.Poté byl katalyzátor odfiltrován a promyt s methanolem. Po odstranění chránící skupiny, jak je je popsáno v Příkladu 77, Stupeň C, byl meziprodukt zkuplován s 2- terč,butoxykarbony1)-smi -no - 2- methyl- propanovou kyselinou, postupem pop- sáným v Příkladu 77, Stupeň C. 3
Po přečištění za použití silikageluvz2 použití 5%ního methanolu v chloroformu^byl ze zbyzískán žádaný, v nadpise uvedený produkt. ^H-NTvlR ( 400 MHz, CDCl^): 7.20 ( m., SH), 5,00 ( m., 1E ), 4,50 ( a., 1H), 3,50 ( m., 2H ),2,90 ( t., 2H ), 2*80 ( t., 4H ), 2.20 ( t., 2H ), 2,00 (a., 2H ), 1,80 (a., 4H ), 1 ,60 ( s., 6H ), 1,40 ( s., 9H ).
Stupeň B Příprava N- /1- (R)- /( 2,3 - dihydrospiro/-1H-inden - 1,4*- piperidin/- 1- yl)-karbonyl/- 3 -fenylpropyl/- 2- amino - 2 - methylpropansmidu. hydrochloridu V nadpise uvedená sloučenina byla získána z meziproduktu připraveného v rámci Stupně A, popsaného výše, postupem uvedeným v Příkladu 77, Stupeň D. 1H- NMR (400 MHz, CD3OD ): 7.20 ( a., 9H ), 4,50 ( a., 1H ), 3,50 ( m., 2H ), 2,90 ( t., 2H ), 2,80 ( mT, 4H ), 2,20 ( m., 4H ), 1,40 ( s., 6H ). Příklad 80 Příprava 1/2- /( 2- amino- 2- methyl - 1 - oxo-propyl)-smino/- 1 - oxo- 3- ( f=nylmethoxy)-propyl/ - 3piro-/1,H - inden - 1,4'- piperidin/- 3- karboxy· lové kyseliny methylesteru. hydrochloridu
Stupeň A Příprava 3- //trifluormethyl)-sulfonyl/-oxy/-3piro /TH - inden - 1,4'- piperidin- 1'- ksrboxylové kyseliny 1,1 - dimethylesteru K roztoku 420,0 mg ( 1,46 mmolu) meziproduktu^ získaného v Příkladu 4 ( Stupeň A) ve 3,2 ml tetra-hydrofuranu, byl při teplotě 0°C přidán bis-(trime-thylsilyl)amid( dr8selný)ř(3,2 ml(1,60 mmolu/ 0,5M v hexanu)· Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1.0 hodiny a pité bylo přidáno 571 mg (1,60 mmolu) N- fenyltriřluormethansulfonamidu. Po 4,0 hodinách byla reakce přerušena přidáním vody a směs byla vy-třepána s ethylacetátem· Organická fáze byla vysušena síranem sodným a zahuštěna. Přečištěním urychlenou chromátografií ( silika-gel /směs hexan/ ethylacetát ( 3 r 1 ) bylo získáno 483.0 mg ( 1,15 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky. ’η- NMB. ( 200 MHz, CDC13'): 7,65 - 7,14 ( m., 4H ), 6,66 ( s., 1H ), 4,30 - 4.15 ( m., 2H ), 3,24 - 2,96 ( m., 2H ), 2,06 ( d.t*, 2H ), 1,50 ( s., 9H ), 1,49 - 1,38 ( m., 2H ).
Stupeň B Příprava spiro-/1H - inden - 1,4*- piperidin/- 3,1-dikarboxylové kyseliny - 1 (1,1— dimethylethyl)- 3 -methylesteru
Roztok 434,0 mg (1,0 mmolu) meziprodukty získaného v rámci Stupně A, popsaného výšf, 0,28 ml ( 2,0 mmolu) triethylaminu. 16,0 mg (0,06 mmolu ) trifenylfosfinu a 6,0 mg (0,03 mmolu) octanu pallad-natého v 1,8 ml methsnolu a 4,0 ml NT,N- dimethylfor-mamidu byl probubláván po dobu 5,0 minut s oxidem uhelnatým a poté míchán v atmosféře oxidu uhelnatého po dobu 5,0 hodin. Poté byla reakční směs neředěna vodou a opakovaně vytřepána s ethylecetátem. Ethylacetátová vrstva byla vysušena síranem sodným a zahuštěna. Přečištěním urychlenou chromátografií ( silika-ge1/ směs hexan/ethylacetót (6:1 )/bylo ze zbytku získáno 187,0 mg ( 0,54 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé; olejovité kapaliny. ’h- NMR ( 200 MHz, CPC13J: 7,99 - 7,94 ( m., 1H ), 7,71 ( β., 1K ), 7,34 - 7,26 ( m., 3H ), 4,24 - 4,18 ( m., 2H ), 3,91 (s., 3H ), 3,13 ( d.t., 2H ), 2,03 ( d.t., 2H ), 1,51 ( s., 9H ), 1,46 - 1,25 ( m., 2H ).
Stupen C Příprava allylesteru kyseliny 2-(R)- //2- /1,1 -dimethylethoxy)karbonyl/-amino/- 2,2 - dimethyl-1 - oxoethyl/-amino- 2- (fenylmethoxy)-ethyl)-1-propanové kyseliny :1- - V nadpise uvedená sloučenina byla připravena -z komerčně dostupného N-t- butyloxykarbonyl - 0 -BZN - D - šeřinu a allylalkoholu, a následnou reakcí s kyselinou trifluoroctovou a zkuplování!/^s N-t- butyloxykarbonyl- alfa- methylalsninem, postupem popsaným v Příkladu 4, Stupeň C.
Stupen D Příprava (2R )t //-2- (1,1 - dimethylethoxy)-karbony 1/- amino/- 2,2 - dimethyl - 1 T oxoethyl/amino - 2 - ( fenylmethyloxy) -ethyl)- 1- propanové kyseliny
Ku míchanému roztoku surového meziproduktu, získanému ve Stupni A , popsanému výše,(6,7 g/15,9 mmoln ), tetrakis (trifenylfosfin) palladia (1,8 g/ 0,1 ekvivalentu) a trifenylfosfinu ( 1,25 g/C,3 ekvivalentu)/ byl přidán roztok kalium- 2- ethylhexano-átu ( 35,0 ml/0,5 roztok v ethylacetátu ). Poté byla reakční směs míchána v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a po neředění se 100,0 ml etheru byla nalita do ledem vychlazené vody.
Organická fáze byla oddělena a vodná frakce byla okyselena s 20%ní kyselinou citrónovou, poté vy-třepána s ethylacetátem.
Ethylacetátové výtřepky byly promyty solankou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látlQr. 1H- NMR ( 400 Hz, CD-jOD ): 7,30 ( s., 5H ), 4,70 ( m., 1H ), 4,50 ( s., 2H ), 4,0 ( m., 1H ), 3,60 ( m., 1H ), 1,40 ( d., 6H ), 1,30 ( s., SH ).
Stupeň E Příprava methylesteru kyseliny 1/2- //(1,1 -dimethylethvloxykarbonyl)- 2- amino- 2- methyl- 1 - oxopropyl)-enino/- 1 - oxo - 3 - (fenylmethoxy )-propyl/- spiro-/1E - inden - 1,4*- piperidin/- 3-karboxylové Z meziproduktu, připraveného ve Stupni B ( 180,0 mg/0,524 mmolu) a meziproduktu, připraveného ve Stupni D ( 212,0 mg/0,576 mmolu) , popsaných výše, byla dle postupu, popsaném v Příkladu 1, Stupeň B, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 88,0 mg/0,132 mmolu )·
Stupen F Fříprava methylesteru kyseliny 1- /2- /(2-amino-2- methyl - 1 - oxopropyl)amino/-1 - oxo- 3- (fenyl-methoxy)propyl/-spiro/1H - inden - 1,4*- piperidin/ - 3 - karboxylové.hydrochloridu Z meziprodukt!) , připraveném v rámci Stupně E, popsaném výše ( Π7,0 mg/0,193 mmolu), byla postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň C, připravena fádaná, v nadpise uvedená sloučenina (88,0 mg/0,132 mmolu). ^H- NMR (400 MHz, CD^OD - směs konformerů (1 : 1): 7,92 - 7,84 ( m., 1H ), 7,86 ( d., 1H ), 7,40 - 7,18 ( nu, 7 1/2H ), 6,9ε ( ¢3., 1H ), 5,22 - 5,15 (nu, 1H ), 4,61 - 4,52 ( nu, 3H ), 4,18 ( ¢3., 1H ), 3,90 ± 3,88 ( s., 3H total.), 3,81 - 3,73 ( m., 2K ), 3,55 - 3,42 ( nu, 1H ), 3,15 - 3,08 ( nu, 1H ), 2,20 - 2,06 ( nu, 1/2H ), 2,03 - 1,92 ( m., 11/2 ), 1,54+1,54 + 1,52 ( s., 6H total.), 1,38 - 1,27 ( nu , 2H ). Příklad 81 Příprava 1- /2- /<2- amino- 2- methyl- 1- oxepropyl) amino/- 1 - oxo - 3 - ( fenylmetjoxypropyl/-spiro/-1H- inden - 1,4'- piperidin/- 3- ksrboxylové kyseliny* hydrochloridu K roztoku sloučeniny získené v Příkladu 80, Stupen F, v methanolu, bylo přidáno 0,054 ml 1N hydroxidu draselného. Po 12hodinovém míchání při teplotě místnosti/ j bylB analysou chromátografií na tenké vrstvě prokázána přítomnost zbývajícího výchozího materiálu a protoj byl ještě přidán roztok 50$ního hydroxidu draselného ( 0,025 ml ). Další anelysou na TLC , provedené po 1,0 hodině, už žádný výchozí meteriál nebyl zjištěn.
Poté byla reakční směs okyselena s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a zahuštěna.Získaný zbytek byl suspendován do methanolu a zfiltrován přes vatový filtr. Přečištěním středněvýkonnou kapalinovou chroma-tografií ( Sephadex LH-20,methanol) bylo získáno I5,8mg ( 0,032 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H - NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konformerú (1 .1): 7,92 - 7,90 ( m., 1H ), 7,50 (d., 1H ), 7,40 - 7,12 ( m., 7 1/2K), 6,98 ( d., 1/2H ), 6,22 - 5,16 (m*, 1H ), 4,60 - 4,p1 ( m., 3K ), 4,16 - 4,12 ( ml, III }.. 3,83 - 3,73 ( m., 2H ), 3,49 - 3,31 < m., 1H ), 3,15 - 3,09 ( τη., 1H ), 2,17 - 2,14 ( m., 1/2H ), 2,01 - 1,90 ( τη., 1 1/2H ), 1 ,61 + 1,57 + 1 ,55 ( s., 6H total 1,37 - i,28 <· m., 2H ). Příklad 82 Příprava N- /1 - (R) - //3- ( hydrcxymethy1)-2,3 -dihydrospiro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/- 1'-yl/ karbonyl/- 2- ( fenylmethoxy)-ethyl/ - 2- amino-2 - methylpropansmidu. hydrochloridu
S t u p e ň A Příprava methylesteru kyseliny 1/2- //( 1,1 -dimethylethyloxykarbonyl)- 2- amino- 2- methyl- 1 - oxopropyl)amino/ -1 - oxo- 3 - ( fenylmethyloxy) propyl/- 2,3 - dihydrospiro- /1H - inden - 1,4'-piperidin/- 3- karboxylové kyseliny K suspenzi telluru ( 52,6 mg/0,412 mmolu) v ethanolu ( 2,0 ml ) byl přidán tetrehydroboritan sodný (36,6 mg/0,99 mmolu) a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10,0 minutka poté byl pomocí hadičky připuštěn při teplotě místnosti k uvedené směsi roztok sloučeniny připlavené v rámci Příkladu 79, Stupeň E ( 100,0 mg/0,165 mmolu) v ethanolu (1,0 ml ). Reskční směs byla poté míchána přes noc, zfiltrována a zahuštěna. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylácetátu a byl přidán
21S 1N roztok hydroxidu draselného.Vodná vrstva byla poté vytřepána 3* s jedním objemem ethylacetátu a spojené organické fáze byly vysušeny bezvodým síranem sod ným , zfiltrovány a zahuštěny.
Urychlenou chromátografií zbytku ( silikagel, směs methylenchlorid/ethylacetát (2:1) bylo získáno 91 mg/ 0,15 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeni ny; ve formě látky sklovité konzistence.
Stupeň B Příprava N- /(R) - //3- (hydroxymethyl) - 2,3 -dihydrospiro- /1H - inden—1,4*- piperidin/ - 1'-yl/- karbonyl/- 2 - ( fenylmethoxy)ethyl/ -2 -//(1,1 - dimethylethoxykarbonyl/- amino - 2 . methyl-propanamidu Část meziproduktu získaného v rámci výše popsaného Stupně A, t.j. 42,1 mg/0,069 mmolu, byla rozpuštěna v methylenchloridu a vychlazena na minus 10°C. Poté byl k reakční směsi přidán DIBALH, t.j. di-isobutylaluminiumhydrid (0,172 ml/0,172 mmolu) a směs byla mííbhána tak dlouho, až byl všechen výchozí materiál spotřebován. Poté byla reakce přerušena přidáním 3 kapek vody a ná Špachtli byl přidán fluorid draaelný na oxidu hlinitém. Tato směs byla poté míchána po dobu 3,0 hodin, zfiltrována a zahuštěna. Získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chroma-tografií ( silik8gel, směs methylenchlorid/aceton ( 4 : 1 )) a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (22,6 mg /0,039 mmolu ).
Stupeň C Fříprava N- /1- (R)- //3- (hydroxyuethyl)- 2,3 -di-hydrospiro-/1H - inden-r 1,4'- piperidin/- ' “ yl/-ksrbonyl/- 2- (fenylmethoxy )-ethyl/- 2 - smino- 2-methylpropanemidu. trifluoracetamidu
Roztok meziproduktu připraveného v rámci Stupně B, popsaného výše , (12,1 mg/C,21 molu)a směs methylenchlorid/kyselinv trifluoroctový ( 1 : 1 byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin. Poté byl zmíněný roztok zahuštěn a získaný zbytek byl a zeotropicky destilován z toluenu.
Středněvýkonnou kapalinovou chromatografií ( sloupec Sephadexu LK-20 , methanol ) bylo získáno 4,8 mg /CJ&008 mmolukódané, Vv nadpise uvedené sloučeniny. 1H - NMR ( 400 MKz, CJD^OD - směs diasteroisomerů 1:1a směs konformerů 1:1): 7,40 - 7,09 5,20 - 5,H 4,09 - 3,95 3,78 - 3,61 2,48 - 2,39 1,95 - 1,71 ( m., 8,5H ), 6,87 - 6,68 ( m., 0,5H ), ( m., 1H ), 4,62 - 4,45 ( m., 3K ), ( tn., 1H ), 3,88 - 3,81 ( m., 1H ), ( m., 3H ), 2,95 - 2,86 ( m., 1H ), ( m., 1H ), 2,13 - 2,09 ( m., 0,5H ), ( m., 2,5H ), 1,59 - 1,48 ( m., 8H ).
P ř í k 1 a d 83A Příprava N - //1- (R) - //3- /( dimethylamino)-karbonyl/ - 2,3 - dihydrospiro-/1H - inden- 1,4'-piperidin//- 1 '- yl/-karbonyl/- 2- (fenylmethoxy) -ethyl/- 2- amino-2 - methylprop8namidu. hydrochloridu
A
Stupeň W#UUáS<iAMIVe.,.V'.k,Jtfr.<'.l - £ Příprava i'- /2- //(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-2- amino- methyl- 1 - oxopropylamino/ - 1 - oxo -3 - ( fenylmethoxy)-propyl/- 2,3 -dihydro3piro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/- 3 - karboxylové kyseliny Část meziproduktu, připraveného v rámci Příkladu 82A, Stupeň A a popsaného výše, (312,0 mg/ 0,502 mmolu) byla rozpuštěna ve směsi 3,0 ml metha-nolu a 1,0 ml vody, byl přidán hydroxid lithný (14,4 mg/0,602 mmolu) a vzniklý roztok byl přes noc míchán. Poté byl roztok zahuštěn do sucha a získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu/1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Vy třepáním s ethylacetátem a následným vysušením a zahuštěním 'bylo získáno 289,0 mg/0,47 mmolu žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Stupeň B Příprava N- //1-(R) - //3- /(dimethylamino)-karbonyl/ -2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4'- piperidin/ -1- yl/-karbonyl/- 2 - ( fenylmethoxy)-ethyl/- 2 -//(2,2 - dimethylethoxykarbonyl/amino/-2 -methylpropam-amidu flteziprodukt získaný v rámci Stupně A, popsaného výše· ( 17,5 mg/ 0,028 molu)/byl reagován s 8,2 mg/0,043 mmolu EDO, t.j. 1- (3 - dimethylamino-propyl)-3 - ethylkarbodiimid , HOBT , t.j. 1 -hydroxybenztriazolhydrát (5,8 mg/ 0,043 mmolu ), NMM ( 4,5 mM/0,043 mmolu) a dimethylaminhydrochloridem ( 3,4 mg/0,043 mmolu)jdle poetupu popsaného v Příkladu 1, Stupeň A,
Urychlenou chromátografí ( silikagel, směs methylenchlorid/aceton ( 2 : 1 ), bylo získáno 15,2 mg ( 0,022 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Stupeň C Příprava N- //1- (R) - //3- /( dimethylamino)-karbony 1/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4·'- piperidin/ - 1yl/-karbonyl- 2- (fenylmethoxy'-ethyl/- 2 -amino - 2 - methylpropanamidu. hydrochloridu
Meziprodukt ze Stupně B, popsaného výše, bylá. míchán^ ve směsi methanolu, koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody. Po zahuštění reakční směsi byl zbytek azeotropicky destilován s toluenem a konečs— ná fáze sušení byla provedena /pomocí vakua
Bylo získáno 12,1 mg /0,021 mmolu , žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Příklad 83B Štěpení ethylesteru kyseliny 1/(1,1 - dimethyletho-xy)-k9rbonyl/- 2,3 - dihydrospiro-(1H- inden -1,4-piperidin/- 3- karboxylové
Postup A Enantiomer 1
S t u p e n A Příprava ethylesteru kyseliny 1/1,1 - (dimethyl-ethoxy)-karbonyl/- /1H - inden - 1,4'- piperidin/-3 karboxylové kyseliny 222 V nadpise uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladu 80, Stupeň B, kromě toho, že byl místo methanolu použit ethanol. 1H- NMR ( 200 MHz, CDClj): 8,00 - 7,90 ( m., 1H ), 7,70 ( s., 1H ), 7,40 -7,20: ( m., 3H ), 4,39, (k., 2H ), 4,30 - 4,20 (a., 2H )ř 3,13 (d. t., 2H ), 2,03 ( d.t., 2H ), 1,51 ( s., 9H ), 1,46 - 1,25 ( m., 2H ), 1,44 (t., 3H ).
Stupeň B Přípravě 1 (1,1 - dimethylethyloxy )-karbonyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H - inden/ - 1,4'- piperidin/-3 - karboxylové kyseliny K roztoku sloučeniny^ připravené v rámci Stupně A, popsaného výše (4,0 g/ 11,2 mmolu) ve 30,0 ml methanolUybylo při teplotě 0°C přidáno 16,S ml 2N roBtoku hydroxidu draselného( 33,6 mmolu ). Reak-ční směs byla vytemperována na teplotu místnosti a míchána po dobu 3,0 hodin , během kterých bylo pomocí chromátografie na tenké vrstvě analyticky prokázáno, že všechen výchozí materál byl spotřebován. Po odstřeme thanolu za vakua byl získaný zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a po přidání 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové byly vzniklé vrstvy odděleny a vodná fáze byla poté vytřepána 3x ae stéŠiým objemem ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným, zfiltrovány a zahuštěny.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (3,28 g/9,9 mmolu), ve formě bíle zbarvené, pevné látky. ’η- ΝΜΗ ( 200 MHz, CDC135: 5.06 - 7,S0 ( m., 1Η ), 7,86 (s., 1Η ), 7,40 - 7,30 ( τη., 3Η ), 4,32 - 4,18 ( τη., 2Η ), 3,1S ( d.t., 2Η), 2.06 ( d.t., 2Η ), 1,51 ( s., 9Η ), 1,46 - 1,25 ( τη., 2Η), Κ).
Stupeň C Příprava ι/(1,1 - dimethylethoxy)-karbony1/- 2,3 - dihydrospiro-(1H-inden- 1,4*- piperidin/- 3-karbp-xylové kyseliny K suspenzi palladia na aktivním uhlí (300 mg) v methanolu (20,0 ml) a ethylacetátu ( 10,0 ml ^byla přidána sloučenina připravená v rámci Stupně B, popsaného výše ( 1,2 g/3,6 mmolu ). Poté byla směs probublána s vodíkem a poté míchána ve velké kulaté baňce v atmosféře vodíku po dobu 1,0 hodiny. Poté byla směs zfiltrována pomocí oxidu křemičitého a zahuštěna.
Bylo získáno 1,1 g/33 mmolu žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR ( 200 MHz, CDCl^): 7,50 - 7,42 ( m., 1H ), 7,34 - 7,12 ( m., 3H ), 4,22 - 4,04 ( τη., 3H ), J ,06 - 2,84 ( m., 2H ), 2,40 ( d., 2H ), 1,88 - 1,60 ( m., 4H ), 1,50 (s., 9H ).
Stupeň D 'Λ Ο .Λ Příprava 2,3 - dihydrospiro-/lH- inden- 1,4'- pi-peridín/ - 3,1"— dikarboxylové kyseliny 1'- (1,1 -dimethylethyl)-3- (1- /(ethoxy)- karbonyl/- ethyl-) diesteru K roztoku meziproduktu, připraveného v rámci Stupně C,popsaného výše, v toluenu, byl při teplotě 0°C přidán fcydrid sodný ( 99,0 mg/SC#/ 3,30 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15,0 minut a poté bylo přidáno 0,050 ml N,N- dimethylformamidu a 3,0 ml oxalylchloridu 2N v methylenchloridu. Poté byla reakční směs po dobu 1,0 hodiny míchána a zahuštěna· Získaný zbytek byl rozpuštěn v toluenu a roztok byl ochlazen ma minus -10^. Poté byl k roztoku přidán S- ethyllaktát (0,413 mmoluý 3,6 mmolu) a ihned; poté N- methylpyrrolidin (1,1 ml/10,5 mmolu ). Reakční směs byla poté 3,0 minuty míchána a poté přerušena reakce přidáním nadbytku dimethylaminopropylaminu. Toluenová vrstva byla zředěna ethylacetátem a promyta s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfil-trována a zahuštěna.
Urychlenou chromátografií ( silikagel, směs hexanu/ ethylacetátu (4 : 1) “byla získána směs diastereoiso-merů (5 : 1 ) ( 725,0 mg ). Tato směs mohla být obohacena až do poměru téměř 10 : 1 použitím středně-výkonné kapalinové chromatografie ( silikagel, směs hexan/ethylácetát /10 : 1 /. 1H- NMS ( 200 MHz, CDCl-j): 7,58 - 7,49 ( m., 1H ), 7,32 - 7,12 ( m., 3H ), 5,15 ( k., 4H ), 4,35 - 4,04 ( m., 4H ), 3,08 - 2,85 ( m., 2H ), 2,45 - 2,36 ( m., 2H ), 1,94 - 1,60 ( m., 4H ), 1,54 ( d.f 3H ), 1,50 ( s., 9H ), 1,22 ( t., 3H Stupeň 2 Příprava ethyle steru 1/(1,1 - dinethylethoxy )-karbonyl/ -2,3'·- dihydrospiro-( 1H- inden- 1,4'-piperidin/ - 3 - karboxylové kyseliny
Enantiomer 1 K roztoku sloučeniny, připravené v rámci Stupně D, popsaného výše ( 400,0 mg/0,92S mmoiu) v ethanolu (l0,0 ml ) byl přidán isopropoxid titaniči tý ( 0,303 ml/1,02 ramolu ). Vzniklá reakční směs by le zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem tele* dlouho, dokuď se analysou s TLC neprokázalo, že vše chen výchozí materiál byl spotřebován. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatograíií ( silikagel, směs hexan/ ethylacetát (6:1).
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (313,0 mg/0,87 mmoiu ).
Příklad 83C Štěpení ethylesteru kyseliny 1'- /(1,1 - dimethyl ethoxy)-karbonyl/- 2,3 - dihydrospiro-(1H-inden -1,4'- piperidin/ - 3 -karboxylové
Postup A
Pnantiomer 2 «'v-.-.ytiKXW! 226
Stupeň A Příprava 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4 piperidin/- 3,1#- dikerboxylové kyseliny 1(1,1— dimethylethyl)-3- (2- oxo- 4,4- dimethyltetra-hydrofuran- 3- yl) diesteru V nadpise uvedená sloučenina ( 437,0 mg/ 0,96 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného v Příkladu 83B, Stupeň C ( 512. mg/1,55 mmolu) postupem použitým v Příkladu 63B, Stupeň D, s výjimkou, že místo S- ethyllaktatu byl použit R- panto-lakton ( 242,0 mg/ 1,S6 mmolu )« ( 200 MKz, CDC13 ): 7,58 - 7,48 ( m., 1H ), 7,32 - 7,15 ( m., 3H ), 5,42 ( s., 1H ), 4,35 - 4,05 ( m., 5K ), 3,05 - 2,85 ( τη., 2K ), 2,55 - 2,30 ( τη., 2H ), 2,00 - 1,60 ( m., 2K ), 1,50 (s., 9H ), 1,32 - 1,18 ( m., 2H ), 1,20 (a., 3H ), 1,08 ( s., 3H ).
Stupeň B Příprava ethylesteru kyseliny 1/(1,1 - dimethyl-oxy)karbonyl/- 2,3 - dihydrospiro-1H- inden - 1,4'-piperidin/ - 3 - ksrboxylové
Enantiomer 2 V nadpise uvedená sloučenina ( 302,0 mg/0,84 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni A, popsaného výše( 413,0 mg /0,94 mmolu )/ postupem použitým v Příkladu 83B, Stupeň E, 227 ř ř í k 1 a d 830 Štěpení ethylesteru kyseliny 1'- /(1,1 - dimethyl-ethoxy)-karboryl/ -2,3 - dihydrospiro-(1H- inden - 1,4 piperidin/ - 3- karboxylové
Postup E
Enantiomer 1
Stupeň A Příprava 1 '- (1,1 - dimethylethyloxykarbonyl/- 2,3-dihydrospiro- /1H- inden - 1,4 piperidin - 3 -karboxylové kyseliny
Enantiomer 1 K roztoku sloučeniny připravené v rámci Příkladu S3B, Stupeň C, popsaného výše ( 2,5 g/ 7,5 mmolu ) v 10,0 ml toluenu byl přidán R- methylbenzylamin. Vzniklá reakční směs byla poté zahřáta tak, až^ se vy čeřila a poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Roztok byl nsoočkoyán krystalem, získaném z podobného experimetu provedeného v malém měřítku a roztok byl ponechán v klidu při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin a poté 1,0 hodinu při teplotě 0°C. Kyselý roztok byl vy třepán :'3x se stejným objemem ethyl-acetátu a spojené organické fáze byly promyty s 1N kyselinou chlorovodíkovou ( ϊ x stejný objem ), ηθ-syceným vodným roztokem chloridu sodného , vysušeny bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovény a zahuštěny·
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučeni» na (8S,0 mg/2,4 mmolu) ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
22S
S t u p e ň B Příprava ethylesteru kyseliny 1'- /(1,1 - dimethyl-ethoxy)-karbonyl/- 2,3 - dihydrospiro-(1H - inden-1,4*- piperidin/ - 3 -karboxylové
Znantiomer 1 K roztoku sloučeniny připravené v rámci Stupně A popsaného výše ( 800,0 mg/2,4 mmolu) ve směsi me-thylenchlorid/ethanol (5:1) byl přidán DMPA, t.j. . : 4- dimethylaminopyridin (30 mg, 0,245 mmolu ) a EDO ( 605 mg/3,16 mmolu)· Vzniklá reakční směs byla poté píchána po dobu 1,0 hodiny a poté zahuštěna na poloviční objem z původního objemu a poté nanesena na sloupec urychlené chromátografie ( silikagel/ směs hexan/ethy láce tát ( 4 : 1 ) a po této operaci bylo získáno 800 mg /2,2 mmolu žádané, v nadpise uvedené sloučeniny·
Analytický·?, hodnocením pomocí vysokovýkonné kapalinové chromátografie ( chirslcel OD,/98,5% he-acanu/1,5% ispopropanolu /teplota 35°C/ 1,0 ml/min.
Ej retenční čas = 11,50minuty
Eg retenční čas = 15,S0minuty
Uvedené retenční časy naznačily přítomnost směsi enantiomerů v přibližném poměru 30 : 1
Příklad 83E Štěpení ethylesteru kyseliny 1/(1,1 - dimethyl ethoxy)karbohyl /- 2,3 - dihydrospiro-(1H -inden-1,4*- piperidin/- 3 - karboxylové o «"»r- F o s t u p
B
Znán ticmer 2
Stupeň A Příprava 1- (1,1 - dimetkylethyloxy)-karbonyl/- 2,3-dihydrospiro-/1H - inden - 1,4'- piperidin/- 3 -karboxylové kyseliny
Enantiomer 2 V nadpise uvedená sloučenina(798 mg/2,4 mmolu) byla získána ve formě bíle zbarvené pevné látky ze sloučeniny připravené v rámci Příkladu 83B, Stupeň C , popsaného výše, (2,63 g/7,9 mmolu), která byla zpracována postupem popsaným v Příkladu D, Stupeň kt s tím rozdílem, že byl místo R- methylber.zy laminu použit S- methylbenzylamin( 1,02 ml/7,9 mmolu ).
Stupen B Příprava ethylesteru kyseliny 1/(1,1 - dimethyl-ethoxy)-karbony1/- 2,3- dihydrospiro-(1K- inden- 1, 4'- piperidin/- 3 - ksrboxylové
Enantiomer 2 V nadpise uvedená sloučenina (1.623,0 mg / 1,73 mmolu) byla připravena ze sloučeniny připravené v rámci výše popsaného Stupně A ( 601 mg/1,81 mmolu) a EDC ( 571 mg/2,98 mmolu) ve směsi methylen-chlorid/ethenol (5:1). .Analysa vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií 230 ( chiralcel OD, /4,6 mm, 250 mm), směs 56,5% hexan/ 1,5% isopropanol/ teplotě 35°C/ 1,0 ml/ min. retenční čas = 11,5 minuty ^2 retenční čss = 15,S minuty
Uvedené retenční časy naznačily přítomnost směsi enentiomerC v přibližném poměru 35 : 1. Příklad 84 Příprava hydrochloridu éthylesteru kyseliny 1- - /2 - //( 2 - amino-2- methyl-1-oxopropyl)-amino/- 5- (fenyl- 1 - oxopentyl/-2,3 - dihydrospiro-/1H -inden - 1,4*- piperidin/- 3 -karboxylové
Diastereoisomer 2
Stupeň A Příprava ethylesteru kyseliny 4- /2- //1,1 - di-* methylethoxy)-karbonyl/-smino- 5- fenyl-1 -oxo-pentyl/ -2,3 - dihydroapiro-/1H-inden-1,4- piperidin/ - 3 -“karboxylové
Enantiomer 2
Sloučenina získána v rámci Příkladu 83C, Stupeň B (28S,0 mg/0,80 mmolu)/byla míchána po dobu 1,0 hodiny ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluor-octové (1:1). Reakční směs byla poté zahuštěna a azeotropicky destilována z toluenu ( 3 x 10, O ml ). Část zbytku ( 268,5 mg/0,72 mmolu) byla reagována s meziproduktem připraveným v rámci Příkladu 73,Stupeň B - (2S5,7 mg/756 mmolu), EDO ( 178,7 mg/0,936 mmolo), HOBT ( 126,6 ag/0.,936 mmolu) a NMM 0,079 ml/Qf72 araolu) v methylenchloridu dle postupu použitého už V Příkladě 1, Stupeň A.
Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina (196,2 mg/0,36 mmolu ).
Stupeň B Příprava ethylesteru kyseliny 1- /2- //2- //(1,1-dimethylethoxy )-karbon/-amino/- 2- methyl-1-oxopro-pyl/-amino/- 5- fenyl-l-oxopentyl/- 2,3 - dihydro-spiro- /1H - inden - 1,4'- piperidin/- 3- karboxylo-vé
Sloučenina získaná ve Stupni A, popsaném výše ( 155,0 mg/ 0,29 mmolu); byla reagována s kyselinou trifluoroctovou podobně jako ve Stupni A a zbytek byl reagován s N-t- butoxykarbonyl-slfa- methylala-ninem (73,5 mg/0,377 mmolu (, EDO, t.j. 1- ( 3 -dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimidí 72,0 mg/ 0,377 mmolu), HOBT, t.j. 1- hydroxybenztriazolhydrát ( 53,0 mg/ 0,377 mmolu), NMM ( 0,032 ml/ 0,290 mmolu dle postupu použitého už v Příkladu 1, Stupeň A.
Dalším použitím urychlené chromátografie byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (112,0 mg/0,18 mmolu ).
Stupen C Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1- /2-//(2- amino- 2- methyl-1-oxoprop.yl)-amino/-5-(fenyl -1- oxopentyl/- 2,3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4 -piperidin/- 3 -karboxylové _ p-ϊ? _
Oiastereoisomer 2
Sloučenina získaná v rámci Stupně B ( 100,0 mg/ 0,16 rnmolu), popsaného výše, byla míchána ve směsi 4N kyselina chlorovodíková/ dioxan po dobu 1,5 hodiny. Poté byl vzniklý roztok zahuštěn a azeotropicky destilován z toluenu. Po vysušení ve vysokém vakuu byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina^ ( 84,6 mg/0,159 rnmolu)/ve formě bíle zbarvené, pevné látky. 1H- NMR (400 MHz, CD^OD ) 7, 36 ( d.d., 1H 7, 28 - - 4, 80 ( m., 1H 49 - - 4, Ol ( m., 3H h 3, 93 - - 3, 22 ( m., 1H λ 91 - - 2, 63 ( m., 2H 2, 46 - ( d. t., 1H ), 82 - 1/ 64 (s • > 6H total 1, ,55 mm 1 3H ). 7,02 ( m., 8H ), 4,89 4,45 ( m., 1í£ ), 4,24 3.81 ( m., 1H ), 3,26 2,85 ( nu, 1H ), 2,71 2,38 ( a., 2H ), 2,02 ( a., 5H ), 1,62 + 1,60 48 ( a., 2H ), 1,30 ( t., Příklad 85 Příprave hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1-/2- //(2- amino- 2-methyl-1-oxopropyl)amino/-5-( fenyl-1- oxopentyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1K-inden - 1,4*- piperidin/- 3 -karboxylové
Diastereoisomer 1
A
Stupeň - Č.C, Příprava hydrochloridu ethyle steru kyseliny 2,3 -dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 3 -karboxylové
Meziprodukt,připravený v rámci Příkladu 330, Stupeň B (730,0 mg/2,17 mmolu'' byl míchán se směsí 4N kyselina chlorovodíková/ dioxan tak dlouho, dokud analysou s TLC nebyla prokázána veškerá spotřeba výchozího materiálu. Roztok byl zahuštěn a získaný zbytek byl azeotropicky destilován z -toluenu a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina/ve formě bíle zbarvené, pevné látky ( 561,2 mg/2,15 mmolu).
Stupeň B Příprava ethylesteru kyseliny 1*- /2- //1,1 - di-methylethoxy)-karbonyl/-amino-5-fenyl-1- oxopentyl/ - 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4*- piperidin/-3 - karboxylové Část meziproduktu získaného ve Stupni A, popsaném výše ( 222,0 mg/0,752 mmolu), byla reagována s (2R)-2- /(1,1 - dimethylethoxy)-karbonyl/-8mino-5 - fenyl- peníSonovou ( Příklad 73, Stupeň B) ( 312,0 mg/0,827 mmolu), EDO ( 215,0 mg/1,1 mmolu), HOBT < 159,0 mg/1,1 mmolu) a NMM ( 0,082 ml/0,752 mmolu); ale postupu, použitého už v Příkladu 1 , Stupeň A. V nadpise uvedená, žádaná sloučeina, byla získána ve formě bíle zbarvené, pěnovité pevné látky ( 217,0 mg/ 0,399 mmolu ).
Stupeň C - 234 Příprava ethylesteru kyseliny 1 '-/2- //2- //0,1 -dimethyle thoxy)-karbonyl/-emino/- 2- methyl- 1 -oxopropyl/-amino/-5- fenyl-1- oxopentyl/- 2,3 -di-hydrospiro-/1H - inden- 1,4*- piperidin/- 3 -karbo-xylové 1 )
Sloučenins připraveni v rámci Stupně B, popsaného výše (200,0 mg/0,374 mmolu)/ byla rozpuštěna ve směsi 4N kyselins chlorovodíková/dioxan, podobně jako ve Stupni A. Zbytek byl poté reagován s N-t- buty oyykarbonyl- alfa- methylalaninem (95,0 mg/0,468 mmolu EDO ( 107,0 mg/ 0,561 mmolu), HOBT (76,0 mg/0,56l mmolu) a NMM ( 0,41 ml/0,374 mmolu)/dle postupu, použitého a popsaného už v Příkladu 1, Stupeň A, V nadpise uvedená,žádaná sloučenina( 174,0 mg/ 0,281 mmolu) byla získána po zpracování urychlenou chromatografií.
Stupeň D Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1-/2 - //( 2- amino-2- methyl - 1 -oxopropyl)amino/-5 - (fenyl- 1- oxopentyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H -inden - 1,4*- piperidin/- 3 - karboxylové
Diastereoisomelr 1
Sloučenina ( 167,0 mg/0,269 mmolu) získaná ve Stupni C, popsaném výše, byla reagována analogickým postupem popsaným v Příkladu 84, Stupeň C, a byla t8k připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky ( 146,3 mg/0,263 mmolu). 1H - NMR ( 400 MHz, CD^OD ): 7,35 ( d.f 1H ), 7,27 - 7,10 ( a., 7,5H ), 7,01 -( d., 0,5H ), 4,52 - 4,48 ( m., 1H ), 4,32 - 4,11 ( m., 3H ), 3,88 ( a., 1H ), 3,26 - 3,23 ( a., 1H), 2,90 - 2,84 ( m., 1H ), 2,75 - 2,60 ( a., 2H ), 2,45 - 2,36 ( a., 2H ), 1,88 - 1,48 ( a., 8H ), 1,6+ + 1,59 ( s* , 6H total. ), 1,31 - 1,27 <m.', 3H ). ?AB- IÍS: 520 ( M+ 1 ). Příklad 86 Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1- /2-( R)- /(2 - aaino- 2- methyl- 1- oxopropyl)-amino/- 3- (indol - 3- yl)- 1- oxopropyl/- 2,3 - dihydrospiro /1H - inden - 1,4*- piperidin/- 3- karboxylové
Diastereoisomer 1
Stupeň 1 Příprava ethylesteru kyseliny 1- / 2- //(1,1 - di-aethylethoxy)-karbonyl/-amino/- 3- indol- 3- yl)-1 - oxopropyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*-piperidin/ - 3 - karboxylové
Meziprodukt připravený v rámci Příkladu 85,
Stupeň A ( 235,0 mg/0,796 mmolu )^ byl reagován s N- t-butyloxykarbonyl - D - tryptofanem ( 290,0 mg/0,955 amolu), EDO ( 228,0 mg/1,20 mmolu), HOBT ( 162,0 mg/
1,20 mmolu ) a NMM ( 0,87 ml/0,796 mmolu) v methylen-chloridu^dle postupu popsaného ve Stupni A Příkladu 1. X
Urychlenou chromátografií ( eilikagel/ směs hexan/ethylacetát (1:1) byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 2S7,0 ng/ 0,525 mmolu)
Stupeň B Příprava ethylesteru kyseliny 1- /2- (R)- //2- //( 1,1 - dinethylethoxy)ksrbon:·.·! /-smino/- 2-methyl -1- oxopropyl/-amino- 3- indol -3- yl-1 - oxopropyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4#- piperidin/- 3-karboxylové V nadpise uvedená sloučenina (198,0 mg/0,31 mmolu) byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni A ( 280,0 mg/0,513), popsaném výše a N-t-butyloxykarbonyl-alfa- methylalaninu (130,0 mg/ 0,641 mmolu)j dle postupu, popsaného v Příkladu 85, Stupeň C«
Stupen C Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1- /2-(R)- /(2- amino- 2- methyl -1 - oxopropyl)-8mino/- 3- (indol-3- yl)- 1 - oxopropyl //- 2,3 - dihydro-spiro-/1H - inden -1,4#-piperidin/- 3 - karboxylové
Diastereoisomer 1
Sloučenina získaná ve Stupni B ( 146,0 mg/0,231 popsaném výše, byla reagována podobným postupem, který je popsán v Příkladu” 84, Stupeň C a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. - £ o / - FAB - MS: 531,0 ( m + 1 ). Příklad 67 Příprava hydrochloridu ethyleateru kyseliny 1 - /2 - //(2 - amino- 2-methyl-1- oxopropropyl)-amino/- 5- (fenyl - 1 - oxopentyl/ - 2,3 - dihydro-spiro -/1H - inden - 1,4 piperidin/- 3 - karbozy-lové
Diastereoisomer 2
S t u p e ň A Příprava hydrochloridu ethyleateru kyseliny 2,3 -dihydrospiro- /1H - inden- 1,4- piperidin/- 3 -kar-boxylové v Meziprodukt získaný v rámci Příkladu 832, Stupeň B ( 623,0 mg/1,73 mmolu);byl míchán se sípěsí 4N kyselina chlorovodíková/ dioxan tak dlouho, dokud analysou a TLC nebyla prokázána veškerá spotřeba výchozího materiálu. Roztok byl zahuštěn a získaný zbytek byl azeotropicky destilován z toluenu a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (461,0 mg/ 1,63 tnmolu)/ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Stupeň B Příprava ethyleateru kyseliny 1- /2- //(1,1 - di-methylethoxy)-karbonyl/-amino/- 3- indol- 3- yl)- 238 - 1- oxcpropyl/- 2,3 -dihydrospiro-/!H- inden- 1,4-piperidin/ - 3 -karboxylové Část meziproduktu připraveného ve Stupni A ( 240,4 mg/0,815 mmolu), popsaného výSe, byla reagována s N-t- butoxykerbonyl - D- tryptofánem (297 mg/ 0,978 mmolu), EDO ( 233,0 mg/4, 22 mmolu), KOBT (177 mg/ 1,22 mmolu) a NMM ( 0,89 ml/0,815 mmolu){ dle postupu, popsaného v Příkladu 1, Stupeň A,
Po zpracování urychlenou chromátografií bylo získáno 268 mg/0,425 mmolu žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
S t u p e ň C Příprava ethylesteru kyseliny 1'- /2- (R) - //2- //(i, 1 - dimethylethoxy)-karbonyl/-8mino/-2-methyl- 1-oxopropyl/-emino- 3- indol- 3- yl/- 1 - oxopropyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H -inden- 1,4'-piperidin-/-3-karboxylové
Meziprodukt získaný ze Stupně B ( 250 mg/0,458 mmolu) popsaného výše, byl reagován s 4N kyselinou chlorovodíkovou pnálogickým postupem popsaným v Příkladě 85, Stupeň A. Zbytek byl reagován s N-t-butyloxykarbonyl- alfa- methylelaninem ( 116,2 mg/ 0,572 mmolu), EDO ( 131,0 mg/0,68 mmolu), HOBT (99 mg/ 0,68 mmolu) a NMM ( 0,50 ml/0,57 mmolu) dle postupu popsaného v Příkladu 1, Stupeň A. P0 zpracování urychlenou chromátografií byla získána žádaná, v nadpise uvedené sloučenina( 217 mg/ 0,35 mmolu)^ ve formě bíle zbarvené, pevmé látky. 9 _
Stupen D Fříprava hydrochloridu ethyle steru kyseliny 1'-/2-- //2- amino - 2-methyl-l- oxypropyl )atnino/- 5 -( fenyl 1 - oxopentyl/ - 2,3 - dihydrospiro- /IR -inden- ',4'- piperidin/- 3 - karboxylové
Diastereoisomer 2
Meziprodukt, získaný z výše popsaného Stupně C ( 207,0 mg/ 0,32 mmolu)fcybyl reagován analogickým postupem, popsaným v Příkladu 84, Stupeň C.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (173,0 mg/0,30 mmolu) , ve formě bíle zbarvené, pevné látky. -NMR (400 MHz, CD^OD - směs konformerů 2 : 1 ): 7,61 ( d., 2/3H ), 7,54 ( d., 1/3H d, 7,40 - 7,01 ( nu, 7 1/3H ), 6,55 ( d., 2/3H ), 5,28 - 5,22 (m., 1H ), 4,39 - 4,32 ( m., 1H ), 4,18 - 4,13 ( τη., 2H), 4,06 ( t., 1/3H ), 3,95 ( t., 2/3H ), 3,78 - 3,70 ( τη., 1H ), 3,20 - 3,17 ( τη., 4/3H ), 3,03 ( d.t., 2/3H ), 2,S6 - 2,55 ( τη., 1H ), 2,22 - 2,10 ( nu, 2H ), 1,8$ ( d.t., 1/3H ), 1,61 + 1,60 + 1,50 ( s., 6H total.), 1,45 - 1,38 ( nu, 5/3H ), 1,28 - 1,22 ( nu, 3H ), 1,05 ( d.t., 2/3H ), 0,85 (d.d.,2/3H ), 0,1 ( d.t., 2/3 H ). Příklad 88 Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1- /2-( R)- /(2- a mi no-2- methyl-/- oxopropyD-amino/- 3-( fenylmethoxy) - 1 - oxopropyl/- 2,3 - dihydrospiro /1H - inden - 1,4#- piperidin/- 3 - karboxylové - 2-C -
Diastereoi somer 1
S t u p e ň A Příprava ethylesteru kyseliny 1- /2- //(1,1 - di-mmethylethoxy)-kerbonyl/-emino- 3- ( fenylmethoxy )-1 - oxopropyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4 piperidin/ - 3 - ksrboxylové Část meziproduktu,připraveného v rámci Fříkla-du 85, Stupeň A, popsaného výše ( 161,9 mg/0,549 mmolu)^ byla reagována s N-t- butoxyksrbonyl - D- EEN- šeřinu ( 202,0 mg/ 0,0686 mmolu), EDO ( 157,0 mfe/0,823 mmolu), EOBT ( 119,0 mg/0,S2 mmolu) a NMM ( 0,60 ml/0,549 mmolu) v methylenchloridu, dle postupu popsaného v Příkladu 1, Stupeň A.
Pomocí urychlené chromátografie ( silikagel, směs hexan/ethylacetát (2 : *f) byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (168,6 mg/0,316 mmolu ). I
S t u p e ň B Příprava ethyle steru kyseliny 1- /2- (R)- //2- /-/1,1 - dimethylethoxy)karbonyl/-amino)- 2-methyl-1 - oxopropyl)-amino/- 2 - fenylmethoxy ethyl/- 2,3-eahytoospiro- /1H- inden - 1,4#- piperidin/- 3 kar-boxylové
Meziprodukt získaný ve Stupni A ( 161 mg/0,30 mmolu) , popsaný výše, byl reagován s 4N kyselinou chlorovodíkovou, stejným postupem, popsaným v Příkladu 85, Stupeň A. Zbytek byl reagován s N-t- butyl-oxykerbonyl- alfa- methylalaninem (76,0 mg/0,375 mmolu), EDC ( 85,9 mg/0,45 mmolu), HOBT (60,7 mg/0,45 mmolu) a NMM ( 00,033 ml/0,30 mmolu) , analogickým postupem, postupem popsaným v Fříkladu 1, Stupeň A.
Po zpracování urychlenou chromátogrefií byla získána žádaná , v nadpise uvedená sloučenina( 123,0 mg/ 0,20 mmolu), ve formě gíle zbarvené, pevné látky.
Stupeň C Příprava hydrochloridu ethylestru kyseliny 1- /2-(R) - /(2- amino- 2- methyl- 1- oxopropyl)-emino/- 3- ( fenylmethoxy)- 1 - oxopropyl/- 2,3 - dihydro-spiro-/lH - inden- 1,4*- piperidin/- 3- ksrboxvlové
Diastereoisomer 1
Meziprodukt získaný ve Stupni B( 108 mg/0,178 mmolu) , popsaný výše, byl reagován analogickým postupem jako v Příkladu 84, Stupeň C.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 89,7 mg/0,165 mmolu), ve formě bílejzbarvené, pevné látky. 1H- NMR (400 MHz, CD^OD): 7,40 - 7,12 ( tn., 8,5H ), 6,85 - 6,80 ( m., 0,5H ), 5.25 - 5,13 (m., 12 ), 4,61 - 4,48 ( m., 2,~5H ), 4.26 - 4,03 ( m., 3,5H ), 3,82 - 3,70 ( 2H), 3,42 - 3,25 ( m., 1H ), 2,95 - 2,80 ( m., 1H ), 2,48 - 2,36 ( m., 2H ), 1,90 - 1,50 ( m., 10H), 1,30 (t.,3H). Příklad 89 242 Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1- /2- -(R) - /(2- amino- 2- methyl- 1- oxopropyl)-amino/-3 - ( fenylme thoxy)- 1- oxopropyl/- 2,3- dihydrospiro \ /1K - inden - 1,4'- piperidin/- 3 -karboxylové
Di83tereoisomer 2
Stupeň A Příprava ethylesteru kyseliny 1- /2- //(1,1 - di-me thyle thoxy)-karbonyl/-amino-3-( fenylme thoxy)-1-oxopropyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H - inden- 1,4'-piperidin/ - 3 -karboxylové Část meziproduktu získaného v rámci Příkladu 87, Stupej A ( 240,4 mg/0,815 mmolu), popsaného výše, byl reagován s N-t- butyloxykarbonyl-D- 0- Ben-serinem ( 240,(&ímg/ O.IJOT mmolu) , EDC ( 233 mg/ 1,22 mmolu), KOBT ( 177,0 mg/1,22 mmolu) a NKM ( 0,89 ml/0,815 mmolu)/analogickým postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň A.
Po zpracování urychlenou chromátografií byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina 335,0 mg/ 0,62 mmolu ).
S t u p e ň B Příprava ethylesteru kyseliny 1- /2-(R)- //2- /-/ 1,1 - dime thyle thoxy )-k8rbonyl/-amino)- 2- methyl-1 - oxopropyl )-amino/-2-f eny lme thoxyethyl/- 2,3 -dihydrospiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/- 3 -karboxylové
Meziprodukty připravený v rámci Stupně A popsaného výše ( 297,0 mg/0,55 tnmolu)/ byl reagován s 4N kyselinou chlorovodíkovou analogický^ postupem popsaným v Příkladu 8$, Stupeň A. Zbytek byl reagován s ΓΓ- t- butyloxykarbonyl- alfa- methylalaninem (141,0 mg/ 0,69 mmolu), EDC ( 159,0 mg/0,S33 mmolu), HOBT ( 120,0 mg/ 0,833 mmolu ) a NMM (0,60 ml/0,55 mmolu), analogickým postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň A, Po zpracování urychlenou chromátografií byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 272,8 mg/ 0,449 mmolu) ve formě bíle zbarvené, pevné látky, při použití silikagelu a směsi methylenchlorid/ethyl-ecetát (4:1).
Stupeň C Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 1- /2-(B)- /( 2- amino- 2- methyl- 1 - oxopeop.yl)amino/-3 - ( fenylmethoxy)- 1 - oxopropyl/- 2,3 - dihydro-spiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 3 -karboxylové
Diastereoisomer 2
Meziprodukt získaný ve Stupni B ( 206,0 mg/ 0,339 mmolu), popsaný výše, byl reagován analogickým postupem,popsaným v Příkladu 84, Stupeň C.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená' sloučenina (176,7 mg/0,325 mmolu), ve formě bíle zbarvené, pevné látky. 1H-NMB (400 MHz, CD30D ): 7,40 - 7,10 ( m., 8H ), 6,88 - 6,84 ( m., 1/2H ), 5,17 ( t., 1H ), 4,57 - 4,47 ( m., 2H ),.3,78 - 3,71 ( m., 2H ), 2,95 - 2,85 ( m., 1H ), 2,51 - 2,40 ( m., 2H ), 2,09 (d.t., 1/2H ), 1 ,80 - '.,45 ( τη., 5/2H ), 1,62 + 1,56 + 1,52 ( s., 6H total.),1,31 -1,26 ( m., 3H ), FAB- MS: 522 (M+ 1 ) Příklad 90 Příprava hyJrochloridu benzylesteru kyseliny 1-/2- //2- amino- 2- methyl-1- oxopropyl/-amino/-5-fenyl-1- oxopentyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden 1,4'- piperidin- 3 - karboxylové
Diastereoisomer 1
Stupeň A Příprava benzylesteru Ις/θβΐίηγ 1- /(1,1 - dimethyl ethoxy)-kerbonyl/- 2,3 -dihydrospiro/ ΊΗ - inden-1,4'- piperidin/- 3 - karboxylové
Sloučenina připravená v rámci Příkladu 83D, Stupeň A (945 mg/2,83 mmolu), popsaného výše, byla zkuplována s benzylalkoholem (0,45 ml/4,25 mmolu) v methylenchloridu/dle analogického postupu popsaného v Příkladu 83D, Stupeň B.
Urychlenou chromatografií ( silikagel, směs hexan/ethylacetátv^ ,bjpla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 993 mg/ 2,34 mmolu )·
Stupeň B řříprava benzylesteru kyseliny 1- /2- //0,1 -dimethylethoxykarbonyl/-amino/- 5- fenyl-1-oxopentyl/ - 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/-3 - karboxylové
Meziprodukty získaný v rámci výše popsaného Stupně A ( 380,0 mg/0,8S9 mmolu)/ byl reagován se sloučeninou připravenou v Příkladu 73, Stupeň B ( 338,0 mfe/ 0,699 mmolu), EDO (255 mg/1,34 mmolu), KOBT ( 189 mg/1 ,'34 mmolu) a NMM ( 0,98 ml/0,899 mmolu)/ analogickým postupem používaným a popseným V Fříkladu 1, Stupeň A,
Zpracování/Karychlenou chromatografií (silikagel, směs hsxan/ethylacetát (4:1), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina 319,0 mg/0,535 mmolu )·
Stupeň C Příprava benzylesteru kyseliny 1- /2- //2- //(1,1 - dimethylethoxykarbonyl/-amino/- 2- methyl-1 -oxopropyl/-smino/- 5- feny1-1- oxopentyl/- 2,3 -dihydro- /1H- inden -1,4*- piperidin/- 3 -karboxy-lové
Meziprodukty získaný v rámci výše popsaného Stupně B ( 321,0 mg/0,54 mmolu)/byl reagován s 4N kyselinou chlorovodíkovou. Zbytek byl reagován, s N-t- butyloxykarbonyl- alfa- methylalaninem (137,0 mg/ 0,67 mmolu) , EDC ( 154,0 mg/0,81 mmolu),H0BT ( 114,0 mg/0,8+ mmolu) a NMM ( 0,60 ml/0,54 mmolu)/ analogickým postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň A. - 2-6 -
Zpracováním pomocí urychlené chromatografie ( ailikagel, methylenchlorid/ethylečetát( 4:1), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (315 mg/ 0,46 mmolu)/ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Stupeň D Příprava hydrochloridu benzylesteru kyseliny 1-/2- 7/2- amino-2 - methyl - 1 - oxopropyl/-amino/
- 5- fenyl- 1 - oxopemtyl/- 2,3 - dihydrospiro-/1H - inden - 1,4*- piperidin- 3- karboxylové
Diastereoisomer 1
Meziprodukty získaný v rámci výše popsaného 3'tupně C ( 241,0 mg/0,35 mmolu)/byl reagován analogickým postupem popsaným v Příkladu 84, Stupeň C. ií Byla získána Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 201,0 mg/0,328 mmolu)/ve formě bíle zbarvené, pevné látky. NMP ( 400 MHz, CDC135: ( m., 2H ), 7 ,85 - 7,78 ( nu | 1/2H ), ( m., 1/2H ), 7,40 - 7,' 08 (m., , 13 1/2H) /2H ) , 5,15 (d.d., 2H ) , 4,95 - 4,85 4,57 - 4,40 ( m., 1H ), 4, ,11 - 4,07 3,77 - 3,67 ( \ m., 1H ), 3, ,25 - 2,90 2,80 - 2,55 ( m., 2H ), 2, ,48 - 2,25 1,90 - 1,40 ( m., 10H ) • 9,00 - 8,80 7,60 - 7,50 6,92 ( d., ( m., 1H-. ), ( m., 1H ), ( m., 2H ), ( m., 2H ), c *+ / Příklad 91 1'-/-2-//-2-amino-2-methyl-l-oxopropyl/amino/-5-fenvl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 3-karboxylové kyseliny hydrochlorid Diastereomer 1. K suspenzi Pd/C (25 mg, 10%) v ethanolu (3.0 ml) byla přidána výsledná sloučenina z Příkladu 90, Stupeň D (147 mg, 0.24 mmolu), reakční směs byla čištěna vodíkem a potom promíchávána pod balonem plněným vodíkem po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována přes celit a zkoncentrováním byla získána výsledná sloučenina (119 mg, 0.22 mmolu) jako tuhá bílá látka. 1H NMR (400MHz, CD30D): 7.40 (d,lH), 7.28-7.10 (m, 7 1/2H), 7.02 (d, 2/3H), 4.53-4.45 (m,lH), 4.12 (m,lH), 3.85 (m,lH), 3.30-3.25 (m,lH), 2.94-2.82 (m,lH), 2.75- 2.65 (m,2H), 2.45-2.35 (m,2H), 1.90-1.52 (m,14H). Příklad 92 1'-/2-//2-amino-2-methyl-l-oxopropyl/amino/5-feny1-1-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin-3-karboxylový benzylester hydrochlorid Diastereomer 2
Stupeň A: 1'-/(1,l^dims&yigársy. )karbonyl/-2,3-dihydro- spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-karboxylové kyseliny benzylester Výsledná sloučenina z Příkladu 83 E, Stupeň B (935 mg, 2.8 mmolu) byla spojena s benzylalkoholem (0.60 ml, 5.6 mmolu) v methylénchloridu podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 83D, Stupeň B. Výsledná sloučenina (1.0 g, 2.4 mmolu) byla získána po rychlé chromatografii (silikagel, hexan/ethylacetát 7:1).
Stupeň B: 1'-/2-//(1,1-dimethylethoxylkarbonyl/amino/- 5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-karboxylové kyseliny benzylester 248
Meziprodukt ze Stupně A (368 mg, 0.87 mmolu) byl zpracován se 4N HC1 jako v Příkladu 85, Stupeň A. Zbytek reagoval se sloučeninou připravenou v Příkladu 73 Stupeň B (327.6 mg, 0.869 mmolu), EDC (248.9 mg, 1.3 mmolu), HOBT (183.3 mg, 1.3 mmolu) a NMM (0.95 ml, 0. 87 mmolu) podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1, Stupeň A. Výsledná sloučenina (323 mg, 0.54 mmolu) byla získána jako bílá tuhá látka rychlou chromatogra-f ií.
Stupeň C: l'-/2-//2-//(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-2-methyl-l-oxopropyl/amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydro/lH-inden-l, 4 piperidin/-3-karboxylové kyseliny benzyl-ester
Meziprodukt ze Stupně B (311 mg, 0.521 mmolu) byl zpracován se 4N HC1 jako v Příkladě 85, Stupeň A. Zbytek reagoval s BOC-alfa-methylalaninem (132 mg, 0.65 mmolu), EDC (149 mg, 782 mmolu), HOBT (110 mg, 0.78 mmolu) a NMM (0.57 ml, 0.52 mmolu) podle postupu, který byl popsaný pro Příklad 1, Stupeň A. Výsledná sloučenina (239 mg, 0.35 mmolu) byla získána jako tuhá bílá látka rychlou chromatografií.
Stupeň D: 1 '-/2-//2-amino-2-methyl-l-oxopropyl/amino/- 5 fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin-3-karboxylové kyseliny benzylester hydrochlorid Diastereomer 2 Meziprodukt získaný ze Stupně C (201 mg, 0.297 mmolu) reagoval jako v Příkladu 84, Stupeň C za vzniku výsledné sloučeniny (162 mg, 0.265 mmolu) jako tuhá bílá látka. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 8.9-8.80 (m,2H), 7.75-7.70 (m,1/2H) , 7.60-7.55 (m,l/2H), 7.38-7.05 (m,13 1/2H), 5.93 (d, 1/2H), 5.20-5.14 (m,2H), 4.93-4.84 (m,lH), 4.51-4.41 (m,lH), 4.15-4.00 (m,lH), 3.80-3.65 (m,lH), - 249 - 3.20-2.99 (m,lH), 2.75-2.55 (m,2H), 2.45-2.25 (m,lH), 2.35-2.21 (m,lH), 2.0-1.60 (m, 12 1/2H), 1.50-1.35 (m, 3/2H). Příklad 93 1 *-/2-//-2-amino-2-methyl-1-oxopropy1/amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 3-karboxylové kyseliny hydrochlorid Diastereomer 2. K suspenzi Pd/c (25 mg, 10%) v ethanolu (3.0 ml) byla přidána výsledná sloučenina z Příkladu 92, Stupeň D (138 mg, 0.225 mmolu), výsledná směs byla čištěna vodíkem a potom promíchávána pod balonem plněným vodíkem po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována přes celit a zkoncentrováním byla získána výsledná sloučenina (110.6 mg, 0.21 mmolu) jako pevná bílá látka. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.40-7.39 (m,lH), 7.28-7.01 (m,8H), 4.49-4.45 (m,lH), 4.13-4.07 (m,lH), 3.92-3.80 (m,lH), 3.33-3.21 (m,lH), 3.01-2.83 (m,4/3H), 2.75-2.60 (m,5/3H), 2.49-2.38 (m,5/3 H), 2.02 (dt, 1/3H), 1.76-1.30 (m,15H). Příklad 94 1'-/2 (R) -// (2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/-3- (indol- 3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-pipe-ridin/-3,3-dikarboxylové kyseliny diethylester hydrochlorid
Stupeň A: 1'-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/-2,3-di- hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3,3-dikarboxylové kyseliny diethylester Vzorek výsledné lsoučeniny z Příkladu 83B, Stupeň A byl obohacován vodíkem přes Pd/C v EtOH. Katalyzátor byl odstraněn a rozpouštědlo odpařeno. K roztoku odparku'· (750 mg, 2.08 mmolu) 250 v THF při 0° C byl přidaný roztok bis(trimethylsilyl) amidu draselného (4.5 ml, 2.28 mmolu) a reakční směs byla promíchávána 1.5 hodiny. Byl přidaný ethylchloro-formát (2.28 mmolu) a směs byla promíchávána 3 hodiny. Reakce byla zpomalena 1N HC1 a extrahována ethylacetátem (3x 1 objem). Smíšené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny přes síran horečnatý.
Filtrace následovaná koncentrací vedla ke vzniku výsledné sloučeniny (789 mg, 1.83 mmolu).
Stupeň B: l'-/2(R)-//2-//(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/ i amino/-2-methyl-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospirjo /lH-inden-1,4 '-piperidin/-3,3-dikarboxylové ; kyseliny diethylester
Meziprodukt ze Stupně A (130 mg, 0.301 mmolu) byl zpracován se 4N HC1 jako v Příkladu 85, Stupeň A. Zbytek reagoval s meziproduktem z Příkladu 4, Stupeň D (128.7 mg, 0.45 mmolu), EDC (86 mg, 0.451 mmolu), HOBT (65 mg, 0.451 mmolu) a NMM (0.036 ml, 0.331 mmolu) podle postupu, kterýbyl popsaný v Příkladu 1, Stupeň A. Výsledná Isoučenina (114 mg, 0.162 mmolu) byla získána jako tuhá bílá látka po rychlé chromatografii.
Stupeň C: 1 '-/2(R)-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-2-methyl-l-oxopropyl/amino/-3-indol- j 3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3,3-dikarboxylové kyseliny diethylester hydrochlorid Meziprodukt získaný ze Stupně B (101 mg, 0.143 mmolu) reagoval jako v Příkladu 84, Stupeň C za vzniku výsledné sloučeniny (84.8 mg, 0.132 mmolu) jako tuhá bílá látka. 1H NMR (400 MHz, CD3OD směs'konformerú): 7.62 (d,2/3H), 7.54 (d,l/3H), 7.45-7.01 (m, 7 1/3H), 6.63 (d,2/3 H), 5.26-5.22 (m,2/3H), 5.20-5.16 (m,l/3H), 4.38-4.37 (m,lH), 4.20-4.10 (m, 3H) , 3.77-3.73 (m,lH), 3.30-3.15 (m), 3.05-3.00 (m) , 2.69-2.50 (m), 1.62+1.50 (s, 6H dohromady), 1.30-1.15 <m,6H), 1.00-0.87 (m), 0.12 (dt, 2/3H). FAB-MS 603 (M+l). Příklad 95 N-/1(R)//3-(pyridin-2-yl)spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-1"-yl/karbonyl-4-fenylbutyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: 3-(pyridin-2-yl)spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/ 1'-karboxylové kyseliny 1,1-dimethylethyl-ester K roztoku meziproduktu získaného z Příkladu 80, Stupeň A (502 mg, 1.15 mmolu) a 2-trimethylcín pyridinu (332 mg, 1.38 mmolu) v toluenu (10 ml) byl přidán trifenylfosfin (30.3 mg,·0.115 mmolu) a tetrakis-(trifenylfosfin)paladium (132 mg, 0.114 mmolu). Reakce byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, zchlazena na teplotu místnosti a rozředěna ethylacetátem a vodou. Vodní vrstva byla extrahována ethylacetátem a smíšené organické vrstvy byly vysušeny přes bezvodý síran sodný, filtrovány a zkoncentrovány. Rychlá chromato-grfie odparku (silikagel, hexan/ethylacetát 4:1) poskytla výslednou sloučeninu (128 mg, 0.353 mmolu).
Stupeň B: /1-//3-(pyridin-2-yl)spiro/lH-inden-1,4'- piperidin/-l'-yl/karbonyl/-4-fenylbutyl/ karbamové kyseliny 1,1-dimethylethylester Meziprodukt ze Stupně A (120 mg, 0.331 mmolu) byl zpracován se 4N HCl jako to bylo popsáno v Příkladu 85, Stupeň A. Zbytek reagoval se sloučeninou připravenou v Příkladu 73, Stupeň B (97 mg, 0.33 mmolu), EDC (94.7 mg, 0.496 mmolu), HOBT (67 mg, 0.49 mmolu) a NMM (0.076 ml, 0.66 mmolu) podle postupu popsaného v Příkladu 1, Stupeň A. 252 Výsledná sloučenina (123 mg, 0.23 mmolu) byla získána jako tuhá bílá látka po rychlé chromatografii.
Stupeň C: N-/(R)-//3-pyridin-2-yl)spiro/lH-inden-1,4 piperidin/-l'-yl/karbonyl/-4-fenvlbytyl-2-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2-methylpropanamid
Meziprodukt ze Stupně B (120 mg, 0.223 mmolu!) byl zpracován se 4N HC1 jako v Příkladu 82, Stupeň A. Zbytek reagoval s Boc-alfa-methylalaninem (54 mg, 0.267 ; mmolu), EDC (64 mg,0.335 mmolu), HOBT (47 mg, 0.335 mmolu) a NMM (0.51 ml, 0.467 mmolu) podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1, Stupeň A. Výsledná sloučenina (108 mg, 0.17 mmolu) byla získána jako tuhá bílá látka po rychlé chromatografii.
Stupeň D: N-/l(R)//3-(pyridin-2-yl)spiro/lH-inden- 1,4 '-piperidin/-l '-yl/karbonyl-4-f enylbytyl/j 2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Meziprodukt získaný ze Stupně C (103 mg, 0.16 mmolu) reagoval jako v Příkladu 84, Stupeň C za vzniku výsledné sloučeniny (83.1 mg, 0.15 mmolu) jako tuhá bílá látka. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 8.99-8.91 (m,lH), 8.77-8.73 (m,1H), 8.41 (d, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.86 (d, 1H) , 7.61-7.10 (m, 9H), 4.65-4.60 (m,lH), 4.14-4.02 (m,lH), 3.73-3.52 (m,2H), 3.22-3.15 (m,lH), 2.75-2.62 (m,2H), 2.45-2.36 (m,1H), 2.22-1.44 (m,13H). FAB-MS 523 (M+l). Příklad 96 N-/1 ( r ) -//1,2,3,5,6,7,2', 3 '-oktahydrospiro/4H-azepin-4,1' -/lH/inden/-l-yl/karbonyl )-2-( indol-3-yl) ethyl-2-//1,1-dimethylethoxy) karbonyl/-amino-2-methy lpropanamid
Stupeň A: 2',3'-dinydro-4,4-ethyléndioxyspiro/cyklo- hexan-1,1'-/lH/inden/ K roztoku indenu (0.84 mg, 7.3 mraolu) v THF při teplotě 0° C byl přidaný lithium bis(trimethylsilyl) amid (14.6 ml, 14.6 mmolu). Po 30 minutách promíchávání byl anion přenesen kanylou do roztoku 1,5-dijodo-3-ethyléndioxypentanu (2.79 g, 7.3 mmolu), který byl připravený tak, jak to bylo popsáno v J-Am.Chem.Soc. 1990, 9001-9003. Reakční směs byla promíchávána 1 hodinu a potom byla oteplena na teplotu místnosti přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována a purifikována rychlou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 10:1) za vzniku výsledné sloučeniny (1.2 g, 4.9 mmolu).
Stupeň B: 2',3'-dihydro-4-oxospiro/cyklohexan-l,1-/1H/ inden Výsledná sloučenina (1.2 g, 4.95 mmolu) byla rozpuštěna v acetonu (22 ml) a Ve vodě (1 ml) a PPTS (0.37 g, 1.49 mmolu) byl přidaný. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem až se pomocí TLC prokázalo, že většina vstupní látky byla spotřebována. Směs byla zchlazena, zkoncentrována a byl přidaný 10% uhličitan sodný. Vodní vrstva byla extrahována etherem. Etherové extrakty byly vysušeny přes síran sodný, filtrovány a zkoncentrovány. Rychlá chromatografie (silikagel, hexany/ethylacetát 5:1) poskytla výslednou sloučeninu (0.95 g, 4.8 mmolu).
Stupeň C: 1,2,3,5,6,7,2',3'-oktahydrospiro/4H-azepin- 4,1'-/lH/-inden/-l-karboxylové kyseliny fenylmethylester
Meziprodukt získaný ve Stupni B (100 mg, 0.5 mmolu) byl obohacován vodíkem přes Pd/C v methanolu. Zbytek byl potom rozpuštěn v chloroformu a roztok kyseliny hydraziové (2.5 ekv.) byl přidaný, následovala koncentrovaná H2S04· Po promíchávání přes noc byla směs převedena do zásaditého stavu pomocí 50% NaOH a vodní vrstva byla extrahována etnylacetátem. Organická vrstva byla vysušena přes síran hořečnatý, přefiltrována a zkoncentrována. Surový výrobek (56.3 mg, 0.26 mmolu) byl rozpuštěn v THF a zpracován s LAH (0.497 ml, 1M THF, 0.497 mmolu). Po promíchávání přes noc TLC prokázala, že nějaký vstupní materiál ještě zůstal, tak byla směs zahřívána pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách byla stále ještě přítomna vstupní látka, tak byl dodáj ještě další ekvivalent LAH. Po další hodině byla reakční směs zchlazena a potom zpomalena 1N KOH. Vodní vrstva byla extrahována ethylacetátem . Smíšené organické vrstvy byly vysušeny přes bezvodý síran sodný, filtrovány a zkoncentrováním byl získán komplex směsi výrobků (49.6 mg). Purifikace nebyla možná, tak byl amin chráněný zpracováním s nadbytkem CBZCL a triethylaminem v methylen chloridu. Rychlá chromatografie (silikagel, hexany/ ethylacetát 3:1) poskytla výslednou sloučeninu (25.3 mg,; 0.075 mmolu).
Stupeň D: N-/1(R)-//1,2,3,5,6,7,2^3'-oktahydrospiro /4H-azepin-4,1 '-/lH-inden/-l-yl/karbonyl/-2-(indol-3-yl )ethy 1/-2-// (1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino-2-methylpropanamid Meziprodukt získaný ve Stupni C (21.3 mg, 0.063 mmolu) byl obohacován vodíkem v ethanolu přes Pd/Cf Zbytek získaný po filtraci a koncentraci reagoval se sloučeninou připravenou v Příkladu 4, Stupeň D (20.6 mg, 0.053 mmolu), EDC (13.9 mg, 0.073 mmolu) a HOBT (9.8 mg,
0. 073 mmolu) podle psotupu, který byl popsaný v Příkladu I 1, Stupeň A. Rychlá chromatografie (silikagel, methylén-chlorid/ethylacetát 3:1) poskytla výslednou sloučeninu (18.2 mg, 0.31 mmolu).
Stupeň E: N-/(R)-//1,2,3,5,6,7,2', 3'-oktahydrospiro /4H-azepin-4,1 '-/lH/inden/-lyl/karbonyl-2-(indol-3-yl) ethyl-2-amino-2-methy lpropanamid hydrochlorid
Meziprodukt získaný ve stupni D (15.3 mg, 0.026 mmolu) byl zpracován se 4N HCl/dioxanem podle postupu, kterýbyl popsaný v Příkladu 84, Stupeň C. Výsledná lsoučenina (11.9 mg, 0.023 mmolu) byla získána jako tuhá bílá látka. FAB-MS 473 (M+l). Příklad 97 N-/1 (R) -//3-//(methansulfonvl)amino/karbonyl/-2,3-dihydrc-spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/-2-(indol- 3-yl) ethyl/-2-araino-2-methylpropanamid trif luorooctové kyseliny sůl
Stupeň A: 3-//(methansulfonyl)amino/karbonyl/-2,3- dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l karboxylové kyseliny dimethylethyl ester K roztoku výsledné sloučeniny z Příkladu 83B Stupeň B (335 mg, 1.02 mmoly) v THF (4 ml) a DMF (0.05 ml) při teplotě 0° C byl přidaný hydrid sodný (33.6 mg, 1.12 mmolu) a směs byla promíchávána po dobu 30 minut.
Ke směsi byl přidaný oxalyl chlorid (0.75 ml 2N, 150 mmolu) a směs byla promíchávána 1 hodinu. Potom byla směs zkoncentrována a zbytek byl suspendován v THF. K roztoku methansulfonamidu (194 mg, 1.12 mmolu) v THF byl přidaný n-butyl lithia (0.63 ml, 1.27 mmolu) a směs byla promíchávána 10 minut. Do sulfonamidového anionu byla přidána suspenze kyseliny chlorovodíkové/THF a směs byla promíchávána přes noc. Reakce byla zastavena 1N HC1 a byla extrahována ethylacetátem (3x1 objem). Ethyl-acetátová vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, filtrována a zkoncentrována. Purifikace pomocí MPLC (kolona LH2Q , methanol) poskytla výslednou sloučeninu (242 mg, 0.586 mmolu). -25 c- mmi m iftn ·-·ι»· t
Stupeň B: 3-//methansulfonyl)amino/karbonyl/-/lH-inden- 1,4'-piperidin/-!'-karboxylové kyseliny 1,1-dimethylethyl ester Výsledná sloučenina ze Stupně A (238 mg, 0.58 mmolu) byla přidána k suspenzi Pd/C (40 mg), vyčištěna vodíkem a promíchávána pod balonem plněným vodíkem po dobu 3 hodin. Směs byla filtrována přes celit a zkoncentrováním byla získána výsledná sloučenina (231 mg, 0.586 molu).
Stupeň C: N-/1(R)-//3-//(methansulfonyl)amino/karbonyl/ 2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethy1/-2-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2-methyl-propanamid t Část výsledné sloučeniny ze Stupně B (87 mg, j 0.213 mmolu) byla promíchávána ve směsi TFA/methylén-chlorid v objemovém poměru 1:1 po dobu 1 hodiny a potom byla zkoncentrována a azeotropována z toluenu (3x5 ml). Zbytek byl rozpuštěn v methylénchloridu a zpracován s EDC (162 mg, 85 mmolu), HOBT (114 mg, 0.85 mmolu), NMM | (0.62 ml, mmolu) a se sloučeninou připravenou v Příkladu j 4, Stupeň D (220 mg, 0.56 mmolu) podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 1, Stupeň A, kromě toho, že reakce byla zpracována s 1N HCL místo nasyceného bikarbonátu sodného. Purifikace pomocí MPLC (kolona LI^q methanol) poskytla výslednou sloučeninu (119 mg, 0.17 mmolu).
Stupeň D: N-/1 (R)-//3-//(methansulfonyl )amino/karbonyl/- 2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-1 '-yl/karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid trifluorooctové kyseliny sůl Výsledná sloučenina za Stupně C (51,5 mg, 0.075 mmolu) byla rozpuštěna ve směsi TFA a methylén-
Ov ř. £ % i jú <*í í rw n. . -‘sgr- $ 'Λ .·* . ^ . * ' *
S S.~Q chloridu v objemovém poměru 1:1 a byla promíchávána 1.5 hodiny. Roztok byl zkoncentrován a zbytek byl azeo-tropován z toluenu. Purifikace pomocí MPLC (kolona methanol) poskytla výslednou sloučeninu (37.3 mg, 0.053 molu) . NMR (400 MHz, CD-OD 2:1 konformery, směs diasterec-merů v objemovém poměru 1:1): 7.64-7.61 (m), 7.54 (d), 7.44 (d), 7.39-7.35 (m), 7.28-7.00 (m), 6.69-6.63 (m) , 5.27-5.22 (m), 5.21-5.17 (m), 4.45-4.30 (m) , 4.05-3.94 (m), 3.85-3.70 (m), 3.24 (s), 3.21 (s), 3.06-2.97 (m), 2.66-2.57 (m). FAB-MS 580 (M+l). Příklad 98 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/-5-feny1-1-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 2
Stupeň A: 3-//(ethoxy)karbonvl/methylén-2,3-dihvdro- spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-karboxylové kyseliny 1,1-dimethylethylester K roztoku triethylfosfonacetátu (41.9 mmolu, 9.39 g) v THF (100 ml) při 0° C byl přidaný bis(tri-methylsilyl)amid draselný (50.2 mmolu, 0.5 M roztok).
Směs byla promíchávána při 0° C 45 minut. Roztok meziproduktu z Příkladu 4, Stupeň A (10.51 g, 34.9 mmolu) v THF (200 ml) byl přidaný. Celé toto množství bylo promícháváno při teplotě 0° C po dobu jedné hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 70 hodin. Byl přidaný nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml) a THF byl odstraněný. Vodní vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x150 ml). Smíšené ethylacetátové vrstvy byly byly promyty nasyceným vodným roztokem chlorid sodného, vysušeny přes síran sodný. Výsledná sloučenina byla získána jako bezbarvý olej odpařením a purifikací rychlou chromatografií (EtOAc:hexany=2:8) (5.74 g, 44%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz): £ 1.28 (t,3H), 1.46 (m,2H),1.49 (s,9H), 1.82 (m,2H), 2.85 (s, 0.8H), 2.93 (m,2H), 3.24 (s,1.2H), 4.14 (m,2H), 4.20 (q,2H), 5.96 (m,0.4H), 6.31 (m,0.6H) , 7.27 (m,2H), 7.39 (m,lH), 7.59 (d, 0.6H), 8.78 (d,0.4H) .
Stupeň B: 1'-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/-2,3-di- hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octová ! kyselina
Směs výsledné sloučeniny (4.54 g, 12.2 mmoly) ze Stupně A a paladium na aktivním uhlí (0.50 g) v MeOH/EtOAc (100 ml) byla obohacována vodíkem pod balonem plněným vodíkem po dobu 2 hodin. Směs byla potom filtrována a odpařena. Zbytek a NaOH (0.98 g, 24.4 mmoly) byly rozpuštěny ve směsi MeOH (40 ml) a vody (20 ml) a roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Methanol byl odstraněn a vodný roztok byl rozředěn vodou (50 ml). Roztok byl okyselen 1N HC1 na pH 3. Výsledný zakalený roztok byl extrahován EtOAc (3x150 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny přes síran sodný. Po odpaření byla získána tuhá bílá látka (3.73 g, j 89%). *Η NMR (CDC13, 400 MHz): ^1-49 (s,9H), 1.55 (m,4H), 2.04 (m,lH), 2.47 (dd,lH), 2.61 (dd,lH), 2.92 (m,2H), 2.98 (dd,lH), 3.63 (m,lH), 4.08 (m, 2H), 7.18 (4H).
Stupeň C: 3-///2-oxo-4-fenylmethyloxazolidin-3-yl·/ karbonyl/methyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden- 1,4 '-piperidin/-!'-karboxylové kyseliny 1,1-dimethylethylester K dobře promíchanému roztoku výsledné sloučeniny ze Stupně B (1.00gf 2.90 mmolu) v THF (20 ml) ; při teplotě -78° C po dobu 5 minut, byl přidaný triethyl-amin (0.49 ml, 3.4 mmolu) a trimethylacetylchlorid (0.39 mi, 3.19 mmolu r. o ý promícháván pri . teplotě 1 j ^ C po dobu
Vye Ί cm;';2ŠK3 i OVi
t P O uCCU teplotě 1 hodiny. Zatím byl oddělený roztok (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (0.57 g, 3.19 mmolu) v THF (10 ml) zchlazený na -78° C, následovalo přidání n-3uli (3.84 mmolu, 2.39 ml, 1.6 M roztok) a promíchávání při teplotě -78° C 10 minut. Roztok byl přidaný k zákalu při teplotě -78° C a celé množstvíbylo promícháváno při -78° C po dobu 40 minut a při 0° C po dobu 30 minut. Byl přidaný nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml) a THF byl odstraněný. Vodní vrstva byla extrahována EtOAc (3x50 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promytv nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny přes síran sodný. Byly získány dva čisté diastereomery pomocí MPLC (EtOAc/hexany 2:8) (0.29 g diastereomer 1 a 0.436 g diastereomer 2). HPLC ((Rainin Mikrosorb Si 80-125-C5, 1 ml/min, hexan/ isopropanol, gradient 3% až 5% 0-10 min, 5%-50% 10-15 min, 50% 15-20 min, 50%-3% 20-25min. retenční čas 12.6 min, D2 retenční čas 14.1 minuty. .
Diastereomer 1 XH NMR (CDC13, 400 MHz): 0 7.25 (m,9H), 4.72 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.10 (m,2H), 3.70 (m,lH), 3.52 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.95 (m,2H) 2.79 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.01 (m,lH), 1.59 (m,4H), 1.47 (s, 9H).
Diastereomer 2 1H NMR (CDC13, 400 MHz):f 1.47 (s, 9H), 1.55 (m,5H), 2.02 (m,lH), 2.63 (dd, 1H), 2.79 (dd,lH), 2.90 (m,2H), 3.03 (dd,lH), 3.36 (dd,lH), 3.58 (dd,lH), 3.75 (m,lH), 4.10 (m,2H), 4.20 (m,2H), 4.71 (m,lH), 7.25 (m,9H).
Stupeň D: 1'-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/-2,3-di- hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octová kyselina K roztoku benzylalkoholu (1.24 ml, 11.9 mmolu) v THF (50 ml) při teplotě 0° C byl přidaný n-BuLi 260 (8.96 mmolu, 5.6 ml, 1.6 M). Směs byla promíchávána při teplotě 0° C po dobu 15 minut. Roztok výsledné sloučeniny (3.00 g, 6.0 mmolu) ze Stupně C v THF (50 ml) byl přidaný a celé množství bylo promícháváno při teplotě 0° C po dobu 3 hodin.Byl přidaný nasycený vodný roztok chloridu amonného (20 ml) a THF byl odstraněný. Organická vrstva byla extrahována EtOAc (3x150 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný. Rychlou chromato-grafií byl získaný bezbarvý olej (EtOAc:hexan=l:9 ) , /p0/D =+7.07^ (c=1.06, C^Clj)· Olej byl rozpuštěný v EtOH (100 ml) a obohacen Pd/C (0.52 g) a vodíkem (balon) Směs byla promíchávána přiteplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Výsledná sloučenina byla získána filtrací a odpařením při výtěžku 97% (2.00 g) jako tuhá bílá látk^. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (s,9H), 1.57 (m,4H), 2.04 (m,lH), 2.47 (dd,lH), 2.61 (dd,lH), 2.93 (m,2H), 3.00 (m,1H), 3.64 (m,lH), 4.07 (m,2H), 7.20 (m,4H).
Stupeň E: l'-/2(R)-//(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/ amino-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester
Roztok výsledné sloučeniny (,2.00 g, 5.79 mmolu) ze Stupně D v EtOH (50 ml) a thionylchlorid (5 ml, 57.9 mmolu) byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Roztok byl vakuově zkoncentrován a azeo-tropován z toluenu (2x2 ml). Ke směsi odparku, byly přidány HOBT (1.57 g, 11.59 mmolu),(2R)-N-boc-2-amino- 5-fenylpentanová kyselina (Příklad 73, Stupeň B) (1.70 g, 5.79 mmolu), 4-methylmorfolin (0.76 ml, 6.96 mmolu) v methylénchloridu (lOOml) při teplotě 0° C, 1- a EDC (2.22 g, 11.59 mmolu). Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom byla rozředěna methylén-chloridem (100 ml). Roztok byl promyt vodou (50 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen 261 přes síran sodný. Výsledná sloučenina byla puriřikována rychlou chromatografií (EtOAc:hexan=3:7) jako bezbarvý hustý olej (72%, 2.28 g). 1H NMR (CDC13, 400 MH): 1.25 (m,3H), 1.43 (m,9H), 1.52 (m,5H), 1.65 (m,4H), 1.89 (m,0.5H), 2.06 (m,0.5H), 2,40 (m,lH), 2.60 (m,2H), 2.76 (m,lH), 2.88 (m,lH), 3.05 ít, 0.5H), 3.22 (t, 0.5H), 3.61 (m,lH), 3.73 (d, 0.5 H), 3.81 (d, 0.5 H), 4.20 (m,2H),4.60 (m,2H), 5.48 (m,lH), 7.18 (m,9H).
Stupeň F: 1'-/2 (R)-///2-(1,1-dimethylethoxy )karbonv.1/ amino/-2-methyl-l-oxopropyl/amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 piperidin/-3-octové kyseliny ethylester Směs výsledné sloučeniny (2.28 g, 4.15 mraolu) ze Stupně E a chlorovodík (10 ml, 4M v dioxanu) v EtOE (5 ml) byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno. Ke směsi zbytku byly přidány BOC-alfa-methylalanin (0.84 g, 4.15 mmolu), HOBT (0.84 g, 6.2 mmoly), 4-methvlmorfolin v methylén-chloridu (50 ml) při teplotě 0° C a EDC (1.19 g, 6.20 mmolu). Celé množství bylo promícháváno při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Směs byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena přes síran sodný. Výsledná sloučenina byla purifikována rychlou chromatografií na koloně (EtOAc:hexan=l:1) za vzniku tuhé bílé látky (80%, 2.10 g). hí NMR (CDC13, 400 MH): 1.25 (m,3H), 1.40 (s,9H), 1.52 (m,14H), 1.72 (m,2H), 1.88 (m,0.5H), 2.05 (m,0.5H), 2.40 (m,lH), 2.58 (m,2H), 2.70 (m,lH), 2.89 (m,lH), 3.04 (t,0.5H), 3.21 (t, 0.5H), 3.62 (m,lH), 3.75 (d,0.5H), 3.85 (d,0.5H), 4.18 (m,2H), 4.52 (t,lH), 4.95 (m,2H), 7.18 (m,9H).
Stupeň G: 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro 262 /lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 2 Roztok sloučeniny (1.60 g, 2.20 mmolu) ze Stupně F a HC1 v dioxanu (20 ml) byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku tuhé bílé látky (100%, 1.44 g). /^/^^=+7.80 (c=0.90,CH3OH) . XH NMR (CD3OD, 400 MH): ^1.28 (m,3H), 1.52 (m,4H), 1.58 (m,6H), 1.75 (m,4H), 1.90 (m,0.5H), 2.18 (m,0.5H), 2.47 (m,lH), 2.68 (m,3H), 2.83 (m,lH), 2.92 (m,lH), 3.20 (t, 0.5H), 3.30 (t,0.5H), 3.61 (m,lH), 3.81 (d,0.5H), 3.90 (d,0.5H) , 4.17 (m,2H), 4.45 (t,lH), 4.88 (m,lH), 7.20 (m,9H) . FAB-MS: 534 (M+l). Příklad 99 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxcpropyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 1
Stupeň A: l'-/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-2,3- dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octová kyselina
Benzylester výsledné sloučeniny byl získaný V , 0 z diastereomeru 1 z Příkladu 98, Stupen C: /íO/d=-7.00 (c=2.53 , CH2C12). Výsledná sloučenina byla získána z benzylesteru tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 98, Stupeň D. 1H NMR (CDC13, 400 MH):^7.20 (m,4H), 4.10 (m,2H), 3.62 (m,1H) , 2.94 (dd,1H), 2.90 (m,2H), 2.62 (dd,lH), 2.45 (dd,lH), 2.01 (m,1H), 1.55 <m,4H), 1.47 (s,9H).
Stupeň B: l'-/2(R)-//(l,l-dimethylethoxy)kabonyl/aminof- 5.fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 78% ze Stupně A připoužití postupu popsaného v Příkladu 98, Stupeň E. 1H NMR (CDC13, 400 MH):^7.20 (m,8H), 7.10 (m,0.5H), 6.92 (m, 0.5H), 5.49 (m,lH), 4.58 (m,2H), 4.20 (m,2H), 3.76 (m,lH), 3.61 (ro,lH), 3.12 (m,lH), 2.89 (n,lH) , 2.78 (m,1H), 2.68 (m,lH), 2.58 (m,lH), 2.39 (m,lH), 1.70 (m, 4H) , 1.55 (m,6H), 1.42 (s,9H), 1.25 (m,3K).
Stupeň C: 1'-/2(R)-///2-(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-2-methyl-l-oxopropyl/amino/-5-feny 1-1-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4' -piperidin/-3-octové kyseliny ethylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 87% ze Stupně B při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň F. 1H NMR (CDC13, 400 m) ι f Ί .2$ (m,8.5H), 6.92 (m,0.5H), 4.98 (m, 2H), 4.50 (m,lH), 4.20 (m,2H), 3.79 (m,lH), 3.61 (m,1H), 3.12 (m,lH), 2.90 (m,lH), 2.78 (m,lH), 2.67 (m,lH), 2.57 (m,lH), 2.39 (m,lH), 1.98 (m,0.5H), 1.75 (m,4.5H), 1.50 (m,12H), 1.42 (s,9H), 1.28 (m,3H).
Stupeň D: 1 '-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 1 Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 94% ze Stupně C při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň G. 1H NMR (CD3OD, 400MH) : cf 7.23 (m,8H), 7.11 (m,0.5H), 6.97 (m,0.5H), 4.85 (m,2H), 4.47 (m,lH), 4.19 (m,2H), 3.88 (m,1H), 3.62 (m,lH), 3.25 (m,lH), 2.88 (m,2H), 2.75 (m,3H), 2.48 (m,lH), 1.99 (m,0.5H), 1.77 (m,4.5H), 1.52 (m,12H), 1.28 (m,3H). FAB-MS : 534 (M+l). 264 264 ) s Příklad 100 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-3 octové kyseliny hydrochlorid Diastereomer 1
Roztok meziproduktu 12 (0.010 g, 0.015 mmolu z Příkladu 99, Stupeň C a NaOH (0.19 g, 4.75 mmolu) v í^O/EtOH (10 ml) byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. EtOH byl odstraněn a vodný roztok byl upraven na pH 3 1N HCl. Zakalený roztok byl extrahován EtOAc (3x15 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny pře síran sodný. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zpracován s HCl (1 ml, 1M v dioxanu) po dobu 20 hodin.
Po odpaření byla získána tuhá bílá látka. 1H NMR (CD3OD, 400 MH): $ 7.21 (m,8H), 7.10 (m,0.5H), 6.96 (m, 0.5H), 4.45 (m,lH), 3.89 (m,lH), 3.65 (m,lH), 3.30 (m,lH), 2.90 (m,2H), 2.68 (m,3H), 2.40 (m,lH), 2.00 (m,0.5H), 1.75 (m,4.5H), 1.60 (m,12H). Příklad 101 1-/2(R)-/2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 3-octové kyseliny benzylester hydrochlorid Diastereomer 1'-/(1,1-dimethylethoxy)karbony1/-2,3-dihydr spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny benzylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 65% z diastereomeru 2 získaného v Příkladu 98, Stupeň C při použití postupu, který byl popsaný v první polovině Příkladu 98, Stupeň D. 1H NMR (CDC13, 400 MH):^7.34 (m,5H), 7.15 (m,4H), 5.17 (d, 2H), 4.06 (m,2H), 3.64 (m,lH), 2.95 (dd,lH), 2.88 2
Stupeň A: o- 265 (m,2Η) , 2.00 (dt,1Η), 1.50 (m,4H), 1.46 (s,9H).
Stupeň Β: 1'-/2(R)-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny benzylester
Meziprodukt získaný ve Stupni A byl promíchávaný ve 4N HCl/dioxanu po dobu 1 hodiny a pak byl zkoncentrován a azeotropován z toluenu. Zbytek byl spojen s (D)-N-BOC-2-amino-5-fenyl-pentanovou kyselinou při použití HOBT, NMM a EDC v methylénchloridu za vzniku výsledné sloučeniny. 1H NMR (CDC13, 400 MH) :^7.18 (mf14H), 5.47 (m,lH), 5.18 (m,2H), 4.65 (m ,1H): 4.52 (mřlH), 3.80 (m,0.5H), 3.70 (m,0.5 H), 3.61 (m,lH), 3.18 (m,0.5H), 2.95 (m, 1.5H), 2.55 (m,3H), 2.05 (m,0.5H), 1.86 (m,0.5H), 1.70 (m,2H), 1.54 (m,8H), 1.46 (d,9H).
Stupeň C: 1'-/2-//2-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-l-oxopropyl/amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/- 2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin- 3-octové kyseliny bezylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 84% z meziproduktu připraveného ve Stupni B při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň F. λΕ NMR (CDC13, 400 MH):^7.2Q (m,14H), 5.19 (m,2H), 5.00 (s, 1H), 4.92 (m,1H), 4.50 (t,lH), 3.82 (d, 0.5H), 3.74 (d,0.5H), 3.61 (m,1H), 3.15 (t,0.5H), 2.95 (m,1.5H), 2.60 (m,4H), 2.05 (m,0.5H), 2.88 (m,0.5H), 2.72 (m,2H), 1.50 (m,14H), 1.40 (s,9H).
Stupeň D: 1'-/2(R)-/2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/ 5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny benzylester hydrochlorid 265 Výsledná sloučenina byla získána z meziproduktu připraveného ve Stupni C připoužití způsobu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň G. 1H NMR (CD3OD, 400 MH): <5^7.20 (m,14H), 5.20 (m,2H), 4.42 (m,1H), 3.88 (m,0.5H), 3.80 (m,0.5H), 3.61 (m,lH), 3.25 (m,0.5H), 3.12 (m,0.5H), 2.99 (m,lH), 2.70 (m,2H), 2.56 (m,2H), 2.18 (m, 0.5H), 1.90 (m,0.5H), 1.78 (m,4H), 1.60 (m,6H), 1.50 (m,6H). Příklad 102 1 '-/2 (R) -/ ( 2-amino-2-methyl-l-oxopropyl )amino/-5-f enyl-1-? oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 '-piperidin/-3-octové kyseliny hydrochlorid Diastereomer 2
Roztok výsledné sloučeniny z Příkladu 101, Stupeň C (0.155 g, 0.23 mmolu) a HCl v dioxanu (4M, 2 ml )j byl promícháván při teplotě místnosti 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno. K roztoku zbytku v MeOH (10 ml) byl přidaný Pd/C (0.05 g). Směs byla obohacena vodíkem (balon) 1 hodinu. Byla získána tuhá bílá látka při výtěžku 79% po odpaření rozpouštědla. / /D +6.9° (c=l.02, CH3OH). Příklad 103 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/-3-(indol- 3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 1
Stupeň A: 1'-/2-//2-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/
amino/-l-oxopropyl/amino/-2-(indol-3-yl) ethyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 piperidin-3-octové kyseliny ethylester Roztok meziproduktu z Příkladu 99, Stupeň A 257 (0.069 g, 0.20 mmolu) v EtOH (10 ml) byl smíchán s thio-nylchloridem a směs byla promíchávána 48 hodin.
Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek reagoval s meziproduktem připraveným v Příkladu 4, Stupeň D podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň E. Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 57% (0.079 g). lK NMR (CDCL3, 400MH, 1:2 koníormery): ^ 8.39 (s,2/3H), 8.30 (s,1/3H), 7.76 (d,2/3H), 7.60 (d,l/3H), 7.40 (d, 2/3H), 7.33 (d, 1/3H), 7.15 (m,6H), 6.50 (m,lH), 5.31 (m,2/3H) , 5.20 (m,l/3H), 5.00 (m,lH), 4.40 (m,lH), 4.12 (m,2H), 3.48 (m,2H), 3.18 (m,2H), 2.82 (m, 2H), 2.61 (m,2/3H) , 2.47 (m,l/3H), 2.30 (m,3H), 1.40 (m,17H), 1.22 (m,3H), 0.87 (m,2H), 0.40 (t,lH).
Stupeň B: 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropy1) amino/-3-(indol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-di-hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylestre-hydrochlorid Mezirpodukt ze Stupně A (0.079 g, 0.114 mmolu), trifluorooctová kyselina (2 ml), anisol (2 ml) a methylén-chlorid (2 ml) byly promíchávány při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a provedením rychlé chromatografie (CH2Cl2*MeOH:NH^OH=90:10:l) byl 2Ískán bezbarvý olej. Olej byl zpracován s HC1 (1 ml, 4M v dioxanu) a vysušením byla získána růžová tuhá látka při výtěžku 100%. ΧΗ NMR (CD3OD, 400 MH, konformery 1:2):d 8.31 (d,2/3H), 8.23 (d,1/3H), 7.64 (d,2/3H), 7.54 (d,l/3H), 7.47 (d, 2/3H), 7.37 (d,l/3H), 7.12 (m,5H), 6.63 (d,lH), 5.28 (m, 2/3H), 5.18 (m,1/3H), 4.39 (d, 1/3H), 4.31 (d,2/3H), 4.25 (m,2H), 3.75 (d,lH), 3.49 (m,lH), 3.25 (m,2H), 2.99 (t,1H), 2.80 (m,lH), 2.62 (m,lH), 2.38 (m,2H), 1.90 (td, 1/3H), 1.60 (S,6H), 1.40 (m,4H), 1.26 (m,3H), 0.80 (m, 2H), 0.40 (td,2/3H). FAB-MS: 545 (M+l). ujvc·:?· λ* · rv ~ · í ιϊ·.*«/·-·λ> .v«* V.i .»· .·;»♦*. - 258 - Příklad 104 1'-/2(R)—/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/-3-(indol- 3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 2
Stupeň A: 1'-/2-//2-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-l-oxopropyl/amino/-2-(indol-3-yl) ethyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 piperidin-3-octové kyseliny ethylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 76% z diastereoraeru 2 Příkladu 98, Stupeň D při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 103, Stupeň A. 1H NMR (CDC13, 400MH, rotamer 1:2): 8.40 (br s, 1H), 7.72 (d, 2/3H), 7.61 (d,l/3H), 7.17 (m,6H), 6.54 (m,lH),; 5.22 (m,lH), 5.04 (br s, 1H), 4.39 (m,lH), 4.10 (m,2H), 3.48 (m,2H), 3.18 (m,2H), 2.81 (m,2H), 2.55 (m,lH), 2.29 (m,2H), 1.90 (m,1/3H), 1.40 (m,16H), 1.25 (m,6H), 0.88 (m,lH), 0.00 (m,2/3H).
Stupeň B: 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/-3-(indol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-di-hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 100% z meziproduktu získaného ve Stupni A při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 103, Stupeň B. / £ /D -40° (c=0.15, CH3OH). 1H NMR (CD30D, 400 MH, rotamer 1:2): 7.60 (d, 2/3H) , 7.55 (d, 1/3H), 7.35 (d,lH), 7.12 (m,6H), 6.64 (d,lH), 5.21 (m,1H), 4.38 (m,lH), 4.15 (m,2H), 3.72 (m,lH), 3.40 (m,lH), 3.22 (m,2H), 3.06 (m,lH), 2.80 (m,lH), 2.69 (m, 1/3H), 2.58 (m,2/3H), 2.35 (m,2H), 2.02 (td,l/3H), 1.62 (m,6H), 1.38 (m,2H), 1.20 (m,5H), 0.90 (d,lH), 0.00 (td, 2/3H). FAB-MS : 545 (M+l). 269 Příklad 105 1 '-/2 (R) -/( 2-amino-2-methyl-l-oxopropyl )amino/-3- ( indol- 3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 '-piperidin/-3-octové kyseliny hydrochlorid Diastereomer 2 Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 56% (0.030 g) hydrolýzou meziproduktu, který byl připravený v Příkladu 104, Stupeň B (0.0564 g, 0.097 rrunolu) z Příkladu 7,Stuepň B s NaOH v EtOH/í^O, následovalo okyselení s HCl a MPLC purifikace. /gC//^ -32.6^ (c=0.95, ch3oh) . 1H NMR (CD3OD, 400 MH, rotamer 1ϊ2):Γ8.29 (d, 2/3H), 8.23 (d, 1/3H), 7.60 (d,2/3H), 7.55 (d, 1/3H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (m,6H), 6.65 (d,lH), 5.31 (m,lH), 4.31 (m,lH), 3.71 (m,1H), 3.40 (m,lH), 3.20 (m,2H), 3.07 (t, 1H), 2.80 (m,lH), 2.70 (m,l/3H), 2.60 (m,2/3H), 2.35 (m,2H), 2.01 (m,l/3H), 1.62 (m,6H), 1.40 (m,2H), 1.22 (m,2H), 0.90 (m,1H), 0.00 (m,2/3H). FAB-MS: 517 (M+l). Příklad 106 1 '-/2 (R) -/( 2-amino-2-methyl-l-oxopropyl )amino/-3- ( fenyl-methoxy) -l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 '-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 2
Stupeň A: 1 '-/2(R)-//(1,1-dimethylethoxy)karbony1/ amino/-2-(fenylmethoxy)ethvl/2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester
Výsledná lsoučenina z Příkladu 98, Stupeň D (160 mg, 0.367 mmolu) byla zpracována s ethanolem a thionylchloridem podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň E. Výsledný výrobek byl spojen s N-Boc-O-ben-D-Serinem (127 mg, 0.458 mmolu) s EDC (105 mg, 0.551 mmolu), HOBT (74 mg, 0.551 mmolu) a NMM (0.040 ml, 0.367 mmolu), následoval postup popsaný v Příkladu 1 (163, 917). Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát 2:1) poskytla výslednou sloučeninu (191 mg, 0.34 mmolu).
Stupeň B: l'-/2(R)-///2-/(l,l-dimethylethcxv)karbonyl/ amino/-2-methyl-l-oxopropyl/amino/amino/-2-fenylmethoxy)-ethyl/2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester
Meziprodukt ze Stupně A (180 mg, 0.327 mmolu) byl zpracován se 4n HC1 jako v Příkladu 85, Stupeň A.
Zbytek reagoval s Boc-alfa-methylalaninem (83 mg, 0.41 mmolu), EDC (94 mg, 0.49 mmolu), HOBT (66 mg, 0.49 mmolu) a NMM (0.36 ml, 0.327 mmolu) podle psotupu, který byl popsaný v Příkladu 1, Stupeň A. Výsledná sloučenina (157 mg, 0.249 mmolu) byla získána jako tuhá bílá látka po rychlé chromatografii.
Stupeň C: 1 '-/2 (R) -/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl )aminó/ 3- (f enylmethoxy) -l-oxopropyl/-2,3-dihydro-spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomeř 2 Meziprodukt ze Stupně B (68 mg, 0.11 minolu) byl promícháván se 4N HCl/dioxanem 2 hodiny. Roztok byl zkoncentrován a azeotropován z toluenu. Po vysušení ve vysokém vakuu byla získána výsledná sloučenina (56.7 mg, 0.10 mmolu) jako tuhá bílá látka. 1H NMR (400 MHz, CD^OD směs konformerú 1:1): 7.40-7.28 (m,5H), 7.22-7.10 (m,7/2H), 6.92-6.88 (m,l/2H), 5.18- 5.15 (m,1H), 4.60-4.45 (m,3H), 4.25-4.18 (m,2H), 4.08-3.96 (m,lH), 3.85-3.70 (m,2H), 3.68-3.55 (1H) , 3.88-3.18(m,1H), 2.90-2.80 (m,2H), 2.65-2.59 (m,lH), 2.51-2.40 (m,lH), 2.18 (dt, 1/2H), 1.95 (dt,l/2H), 1.65- 1.50 (m,10H), 1.32-1.28 (m,3H). Příklad 107 1'-/2 ( R) -/ ( 2-amino-2-methyl-l-oxopropvl) ami.no/-3-fenyl-methoxy ) -l-oxcpropyl/-2,3-dihydrospi.ro/IH-inden-l, 4 '-piperidin/-3-kyseliny octové hydrochlorid Diastereomer 2
Stupeň A: 1 '-/2(R)-///2-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-2-methvl-l-oxopropyl/amino/-2-(fenyl-methoxy)ethyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1, 4'-piperidin/-3-octová kyselina Monohydrát hydroxidu lithia (7.2 mg, 0.17 mmolu) byl přidaný k meziproduktu, který byl připravený ,v Příkladu 106 Stupeň B (73 mg, 0.11 mmolu) ve směsi acetonitrilu a vody. Reakční směs byla promíchávána 16 hodin a potom byla okyselena 1N HC1. Vodní vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x 1 objem). Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes síran hořečnatý, filtrována a zkoncentrováním vznikla výsledná sloučenina (55.8 mg, 0.09 mmolu).
Stupeň B: 1 '-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/-3-fenylmethoxy )-l-oxopropyl/-2,3-di-hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-kyseliny octové hydrochlorid Diastereomer 2 Meziprodukt ze Stupně A (47.8 mg, 0.079 mmolu) byl promícháván ve 4N HCl/dioxanu po dobu 2 hodin. Roztok byl zkoncentrován a azeotopován z toluenu. Po vysušení ve vysokém vakuu byla získána výsledná sloučenina ( 38.8 mg, 0.72 mmolu) jako tuhá bílá látka. 1 H NMR (400 MHz, CD^OD směs konformeru v objemu 1:1): 7.34-7.25 (m,4H), 7.22-7.10 (m,9/2H), 6.92-6.88 (m,l/2H) 5.20-5.15 (m,lH), 4.60-4.45 (m,3H), 4.05-3.98 (m,lH), 3.79-3.70 (m,2H), 3.65-3.55 (m,lH), 3.40-3.18 (m,lH), 2.95-2.80 (m,2H), 2.68-2.62 (m,lH), 2.44-2.38 (m,lH), 2.15 (dt, 1/2H), 1.94 (dt, 1/2H), 1.62-1.48 (m,10H). 272 Příklad 108 1'-/2(R)-/(2-amino-methyl-l-oxopropyl)amino/-5-fenyl-1-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 1 &. Diastereomer 2
Stupeň A: l'-/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-2,3-dihydrp spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester Výsledná sloučenina byla získána přivýtěžku 78% (0.67g) z výsledné sloučeniny (0.86 g, 2.31 mmolu) v Příkladu 98, Stupeň A hydrogenací s Pd/C v prostředí balonu naplněném vodíkem. 1H NMR (CDClj, 400 MHz):/* 7.20 (m,4H), 4.18 (q,2H), 4.07 (m,2H), 3.61 (m,lH), 2.90 (m,2H), 2.88 (dd,lH), 2.57 (dd,lH), 2.40 (dd,lH), 2.00 (td,lH), 1.50 (m,4H), 1.46 (s,9H), 1.29 (t,3H).
Stupeň B: 1 '-/2(R)-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ j amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro | /lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 80% (0.40 g) jako bezbarvý olej zpracováním výsledné i sloučeniny (0.34 g, 0.91 mmolu) ze Stupně A s HCl v EtOHi, následovalo sloučení se sloučeninou připravenou v Příklacju 73, Stupeň B připoužití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň E. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): 6 7.18 (m,7H), 7.10 (m,lH), 6.99 (m, 0.5H), 6.91 (m,0.5H), 5.48 (m,lH), 4.60 (m,2H), 4.19 (m,2H), 3.75 (m,lH), 3.60 (m,lH), 3.12 (m,lH), 2.88 (m,lH), 2.78 (m,lH), 2.68 (m,lH), 2.58 (m,lH), 2.40 (m, 1H), 1.70 (m,4H), 1.50 (m,6H), 1.40 (m,9H), 1.25 (m,3H). 273
Stupeň C: 1 '-/2(R)-///2-(1ř1-dimethylethoxy)karbonvl/ ami.no/-2-methyl-l-oxopropyl/amino/-5- feny 1-1-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4'-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 70% (0.32 g) z výsledné sloučeniny (0.40 g, 0.73 mmolu) ze Stupně B při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň F. 1H NMR (CDC13, 400 MHz):£ 7.18 (m,8H), 6.99 (m,0.5H), 6.92 (m,0.5H), 4.91 (m,2H), 4.51 (m,lH), 4.18 (m,2H), 3.75 (m,2H), 3.60 (m,lH), 3.10 (m,lH), 2.89 (m,lH), 2.67 (m,1H) , 2.57 (m,1H), 2.40 (m,lH), 1.72 (m,2H), 1.50 (m, 12H), 1.40 (s,9H), 1.22 (m,6H).
Stupeň D: 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4 '-piperidin/-3-octové kyseliny ethylester hydrochlorid Diastereomer 1 Diastereomer 2 Výsledná sloučenina byla získána přivýtěžku 100% (0.126 g) z výsledné sloučeniny (0.14 g, 0.22 mmolu) ze Stupně C při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň G. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): ^ 8.12 (m,lH), 7.20 (m,8H), 7.04 (m, 0.5H), 6.98 (m,0.5H), 4.45 (m,lH), 4.19 (m,2H), 3.89 (m,lH), 3.61 (m,lH), 3.25 (m,lH), 2.88 (m,2H), 2.67 (m,3H), 2.45 (m,lH), 2.20 (m,0.5H), 2.00 (m,0.5H), 1.78 (m,4H), 1.60 (m,llH), 1.29 (m,3H). FAB-MS: 534 (M+l). Příklad 109 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/-5-feny1-1-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/- 3-octové kyseliny hydrochlorid Diastereomer 1 a 2 - 27- - Výsledná sloučenina byla získána z výsledné sloučeniny v Příkladu 108, Stupeň C připoužití postupu, který byl popsaný v Příkladu 100, Stupeň A. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) :^8.12- (m,lH), 7.20 (m,8H), 7.04 (m,0.5H), 6.98 (m,0.5H), 4.45 (m,lH), 3.89 (m,lH), 3.61 (m,1H), 3.25 (m,lH), 2.88 (m,2H), 2.67 (m,3H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m,0.5H), 1.99 (m,0.5H), 1.78 (m,4H), 1.60 (m,11H). Příklad 110 N-dimethyl-1 '-/2(R) -/( 2-amino-2-methyl-l-oxopropyl )amino/- 5-fenyl-l-oxopentyl/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l , 4'-piperidin/-3-acetamidhydrochlorid
Stupeň A: N-dimethyl-1'-/2(R)-///2-(1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino/-2-methyl-l-oxopropyl)amino/- 5-fenyl-l-oxopentyl/2,3-dihydrospiro-/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-acetamidhydrochlorid: Směs výsledné sloučeniny z Příkladu 108,
Stupeň C a NaOH v EtOH/^O byla promíchávána při teplotě | místnosti po dobu 20 hodin. EtOH byl odstraněn a vodná směs byla okyselena pomocí HC1. Zakalený roztok byl extrahován EtOAc (3x20 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný. Po odpaření rozpouštědla byl j odparek smíchán s dimethylaminhydrochloridem a spojením | činidel při použití postupu, který byl popsaný v Příklady 98, Stupeň F, byla získána výsledná sloučenina. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): í 7.18 (m,8H), 6.99 (m,0.5H), 6.92 (m,0.5H), 4.91 (m,2H), 4.50 (m,lH), 3.71 (m,2H), 3.15 (m,lH), 3.00 (s, 6H), 2.90 (m,lH), 2.80 (m,lH), 3.68 (m,3H), 2.40 (m,lH), 2.00 (m,0.5H), 1.88 (m,0.5H), 1.70 (m,4H), 1.47 (m,20H).
Stupeň B: N-dimethyl-1'-/2(R)-/(2-aminc-2-methyl-l- oxopropyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-pipéridin/-3-acetamidhvdrochlorid Výsledná sloučenina ze Stupně A byla zpracována s HCl (4M, v dioxanu) při teplotě místnosti po dobu 2 hodin za vzniku výsledné sloučeniny. XH NMR (CD3OD, 400 MHz): <^8.13 (m,lH), 7.18 (m,8H), 7.03 (m,0.5H) , 6.98 (m,0.5H), 4.48 (m,lH), 3.85 (mřlH), 3.65 (m,1H), 3.28 (m,lH), 3.08 (t;3H), 3.01 (d,3H), 2.88 (m, 1H), 2.68 (m,2H), 2.50 (m,lH), 2.20 (m,0.5H), 1.95 (m, 0.5H), 1.76 (m,4H), 1.54 (m,12H). FAB-MS: 533 (m+1). Příklad 111 N-ethyl-1'-/2(R)-/(2-amino-methyl-l-oxopropyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 piperidin/-3-acetamidhydrochlorid
Stupeň A: N-ethyl-1'-/2(R)-///2-( 1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino/-2-methyl-l-oxopropy1)amino/- 5-fenyl-l-oxopentyl/2,3-dihyarospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-acetamidhydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána z meziproduktu, který byl získaný v Příkladu 106, Stupeň C při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 110,
Stupeň A, kromě toho, že byl použitý dimethylaminhydro-chlorid. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): í 7.15 (m,8H), 6.99 (m,0.5H), 6.91 (m, 0.5H), 5.48 (m,lH), 4.90 (m,2H), 4.50 (m,lH), 3.70 (m,2H), 3.32 (m,2H), 3.11 (m,lH), 2.65 (m,4H), 2.21 (m,1H) , 1.98 (m,0.5H), 1.88 (m,0.5H), 1.70 (m,4H), 1.46 (m,21H), 1.12 (m,3H). 276
Stupeň B: N-ethyl-1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo- propyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-di-hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-acetamidhydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána z meziproduktu získaného ve Stupni A při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 110, Stupeň B. ΧΗ NMR (CD3OD, 400 MHz): 8.17 (m,lH), 7.20 (m,8H), 7.02 (m, 0.5H), 6.98 (m,0.5H), 4.48 (m,lH), 3.90 (m,lH), 3.65 (m,lH), 3.27 (m,3H), 2.72 (m,4H), 2.29 (m,lH), 2.20 (m, 0.5H), 1.98 (m, 0.5H), 1.73 (m,4H), 1.55 (m,12H), 1.18 (m,3H). FAB-MS: 533 Příklad 112 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) aird.no/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2, 3-dihydrospiro/lH-inden-l,4-piperidin/-3-propionové kyseliny ethylester hydrochlorid
Stupeň A: l'-/(l,l-dimethylethoxykarbonyl/-2,3-dihydro- spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-propionové kyseliny ethylester
Směs výsledné sloučeniny (1.0388 g, 2.8 mmolu) z Příkladu 98, Stupeň A a Pd/C (0.28 g) v EtOH/EtOAc (80 ml) byla obohacována vodíkem pod balonem po dobu 30 minut. Směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. K roztoku odparku a dibrommethanu (0.43 ml, 6.16 mmolu) v THF (20 ml) a při teplotě -78° C po dobu 10 minut byl po kapkách přidán čerstvě vyrobený roztok lithium tetramethylpiperidinu (6.16 mmolu) v THF (10 ml) a při teplotě 0° C během 10 minut. Směs byla při teplotě -78° C promíchávána 10 minut. Ke směsi byl přidán nově vyrobený roztok lithium hexamethyldisilazanu (5.6 mmolu) v THF (10 ml) při teplotě 0° C po kapkách během 5 minut a při teplotě -78° C. Směs byla potom pomalu ohřívána Λ Ο Π -Cil - na Ο° C v ledové lázni po dobu 30 minut. Během 10 minut byl pomalu přidán n-BuLi (10.5 ml, 16.8 mmolu, 1.6 M) .
Směs byla 5 minut promíchávána při teplotě 0° C a potom byla během 45 minut ohřátá na teplotu místnosti. Barva směsi ze změnila ze žluté na hnědou. Směs byla potom zchlazena na -78° C a po kapkách při teplotě 0° C během 30 minut přidána k promíchanému kyselému ethanolu (30 ml). Roztok byl rozředěn EtOAc (200 ml) a promyt 1N HC1 (30 ml). Vodní vrstva byla extrahována EtOAc (2x30 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný. Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 48% (0.522 g) jako bezbarvý olej na rychlé koloně (EtOAc : hexan = 1:9). 1H NMR (CDC13, 400 MHz, směs 1:1) : í 7.20 (m,4H), 4.12 (m,4H), 3.18 (m,lH), 2.90 (m,2H), 2.44 (m,2H), 2.34 (m,1H), 2.02 (m,lH), 1.73 (m,lH), 1.60 (m,4H), 1.47 (m, 10H), 1.28 (m,3H).
Stupeň B: 1'-/2(R)-//(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydro-spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-propionové kyseliny ethylester Výsledná sloučenina byla získána jako bezbarvý olej při výtěžku 71% (0.542 g) z výsledné sloučeniny (0.522 g, 1.34 mmolu) ze Stupně A při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 108, Stupeň B. NMR (CDCl^, 400 MHz, směs v poměru 1:1) :cf 7.20 (m, 7H), 7.10 (m,1H), 6.99 (m,0.5H), 5.91 (m,0.5H), 5.49 (m,1H) , 4.58 (m,2H), 4.12 (m,2H), 3.75 (m,lH), 3.17 (m, 2H), 2.68 (m,3H), 2.41 (m,2H), 2.31 (m,lH), 2.02 (m,0.5H), 1.89 (m,0.5H), 1.70 (m,4H), 1.52 (m,6H), 1.49 (m,9H), 1.27 (m,3H).
Stupeň C: 1 '-/2(R)-///2-(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/ amino/-2-methyl-1-oxopropyl/amino/-5-fenyl- 278 l-oxopentyl/-2, 3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 j piperidin-3-propionové kyseliny ethylester Výsledná sloučenina byla získána jako bezbarvý olej při výtěžku 90% (0.556 g) z výsledné slouče- i niny (0.542 g, 0.96 nunolu) ze Stupně B při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 108, Stupeň C. NMR (CDC13, 400 MHz, směs v poměru 1:1) : <T7.18 (m,8H), 6.99 (m, 0.5H), 6.91 (m,0.5H), 4.95 (m,2H), 4.50 (m,lH), 4.12 (m,2H), 3.78 (m,lH), 3.18 (m,2H), 3.06 (m,lH), 2.67 (m,3H), 2.40 (m,2H), 2.32 (m,lH), 2.00 (m,0.5H), 1.80 (m,0.5H) , 1.70 (m,4H), 1.50 (m,21H), 1.22 (m,3H).
Stupeň D: 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4-piperidin/-3-propionové kyselii[i ethylester hydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána jako tuhá bílá látka při výtěžku 100% (0.086 g) z výsledné sloučeniny (0.0955 g, 0.15 mmolu) ze Stupně C při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 108, Stupeň D. XH NMR (CD3OD, 400 MHz, směs v poměru 1:1):^7.18 (m,7H)r 7.10 (m,lH), 7.02 (m,0.5H), 6.98 (m,0.5H), 4.45 (m,lH), 4.12 (m,2H), 3.85 (m,lH), 3.20 (m,2H), 2.89 (m,lH), 2.68 (m,2H), 2.55 (m,lH), 2.47 (m,2H), 2.32 (m,lH), 2.19 (m, 0.5H), 1.95 (m,0.5H), 1.72 (m,4H), 1.50 (m,12H), 1.25 (m,3H). FAB-MS : 548 (M+l). Příklad 113 1'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4'-piperidin/- 3-propionové kyseliny hydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána z výsledné sloučeniny Příkladu 112 jako tuhá bílá látka při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 109, Stupeň A. - 27? NMR (CD^OD, 400 MHz, směs v poměru 1:1): θ' 7.18 (m,8H), 7.02 (m, 0.5H), 6.98 (m,0.5H), 4.45 (m,lH), 3.88 (m,lH), 3.25 (m,2H), 2.89 (m,lH)/ 2.69 (m,2H), 2.55 (m,lH), 2.43 (m,2H), 2.35 (m,lH), 2.20 (m,0.5H), 1.98 (m,0.5H), 1.75 (m,4H), 1.60 (m,12H). FAB-MS : 520 (M+l). Příklad 114 N-/1(R)-//3-(methylthio)-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l ,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/-2-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: l'-/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-3,4-dihydro- 3 — (R)(S)hydroxyspiro/lH-inden-l,4-piperidin K roztoku meziproduktu, který byl připravený v Příkladu 4, Stupeň A (1.50 g, 5.00 mmolu) v bezvodém MeOH (60 ml) při teplotě 0° C, byl přidaný NaBH^ (0.23 g, 5.98 mmolu). Celá směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. MeOH byl odstraněný a 1N NaOH (50 ml) byl přidaný. Vodní vrstva byla exrahována EtOAc (3x150 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny přes síran sodný. Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 100% (1.52 g) jako tuhá bílá látka po odstranění rozpouštědla. Sloučenina byla použita pro další stupeň bez jakékoliv další purifikace. 1H NMR (CDC13, 200 MHz) :ř7.20 (m,4H), 5.29 (m,lH), 4.11 (m, 2H), 2.95 (m,2H), 2.50 (dd,lH), 1.50 (m,13H).
Stupeň B: 3-methylthio-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 piperidin/-l'-karboxylová kyselina, 1,1-dimethylester K roztokuvýsledné sloučeniny (1.50 g, 4.95 mmolu) ze Stupně A v methylénchloridu (50 ml) byl přidán TsCl (1.06 g, 5.4 mmolu), Et3N (0.76 ml, 5.4 mmolu) a katalytické množství dimethylaminopyridinu. Směs byla 2S0 promíchávána při teplotě místnosti 20 hodin. Byla přidaná voda a směs byla extrahována EtOAc (3x50 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny přes síran sodný. Byla získaná tuhá bílá látka při odstranění rozpouštědla. Směs bílé tuhé látky a thiomethoxidu sodného (0.42 g, 5.94 mmolu) v DMF (20 ml) byla promíchávána při teplotě 50-60° C po dobu 24 hodin. Byla přidaná voda a směs byla extrahována EtOAc (3x100 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny přes síran sodný. Výsledná sloučeniny byly získána při výtěžku 54% (0.89 g) jako bezbarvý olej po rychlé chromatografii (EtOAc : hexanu = 1:9). 1H NMR (CDC13, 200 MHz):/7.28 (m,4H), 4.30 (t,lH), 4.10 (m,2H), 2.98 (t,2H), 3.58 (dd,lH), 2.08 (m,3H), 1.98 (m, j 2H), 1.65 (m,2H), 1.50 (s,9H), 1.28 (t,lH).
Stupeň C: N- £l(R)-//3-(methyl.thio)-2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/-2-//(1,l-dimethylethoxykarbonyl/amino/-2-methyl propanamid
Směs sloučeniny získané ve Stupni B (0.86 g, 2.58 mmolu), koncentrované HCl (6 ml), MeOH (10 ml) a vody (3ml) byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a odparek byl vysušen ve vysokém vakuu. Odparek byl spojen s meziproduktem získaným v Příkladu 4, Stupeň D (0.97 g, 2.58 mmolu) při podmínkách uvedených v Příkladu 1, Stupeň A. Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 78% (1.22 g) jako hustý olej po rychlé chromatografii (EtOAc : hexan = 1:1) . NMR (CDCl^, 400 MHz, směs v poměru 1:1, konformery 1:2) f 8.14 (s, 1/3H), 8.08 (s,2/3H), 7.76 (d,2/3H), 7.60 (m, 1/3H), 7.20 (m,7H), 7.07 (m,l/3H), 6.50 (m,2/3H), 5.29 (m,2/3H), 5.20 (m,l/3H), 4.99 (m,lH), 4.42 (m,lH), 4.14 (m,1H), 3.56 (m,1H), 3.18 (m,5/3H), 2.91 (m,l/3H), 2.59 (m,2/3H), 2.50 (m,l/3H), 2.28 (m,lH), 1.98 (m,3H), 1.79 (1H), 1.57 (s,4H), 1.46 (m,14H), 1.00 (m,2H), 0.31 (m, 2/3H), 0.10 (m,l/3H) .
Stupeň D: N-/1(R)-//3-(methvlthio)-2,3-dihydrospiro/lH- inden-1,4'-piperidin-/!'-yl/karbonyl/-2-indol 3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydro-chlorid Výsledná sloučenina byla získána z meziproduktu, který byl připravený ve Stupni C jako růžová tuhá látka při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 103, Stupeň B. *Ή NMR (CD^OD, 400 MH, směs v poměru 1:1, konformery 1:2) í 7.62 (m,2/3H), 7.55 (d,l/3H), 7.43 (d, 1/3H), 7.39 (m,2/3H), 7.30 (m,l/3H), 7.17 (m,6H), 6.64 (m,2/3H), 5.25 (m,2/3H), 5.19 (m,l/3H), 4.36 (m,lH), 4.22 (m,l/3H), 4.18 (m,2/3H), 3.76 (m,lH), 3.34 (m,l/3H), 3.20 (m,lH), 3.03 (m,2/3H), 2.61 (m,lH), 2.40 (m,lH), 2.00 (d,lH), 2.92 (d,2H), 1.86 (m,lH), 1.61 (s,5H), 1.51 (d,lH), 1.40 (m,lH), 1.25 (m,lH), 1.10 (m,lH), 0.30 (m,2/3H), 0.09 (m,1/3H). FAB-MS : 505 (M+l). Příklad 115 N-/1(R)-//3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)-karbonyl/-2- ( indol-3-yl/ethyl/-2-amino-2-methylpropanamidhydrochlorid
Stupeň A: N-/1(R)-//3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydrospiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl-2-//(1,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2-methylpropanamid Výsledná sloučenina byla získána oxidací sloučeniny připravené v Příkladu 114, Stupeň C s mCPBA v methylénchloridu při teplotě -78° c a postupnou rychlou 282 chromatografií na koloně. NMR (CDCl^f 400 MH, směs v poměru 1:1, konformery 1:3): í 8.38 (d, 2/3H), 8.30 (s,l/3H), 7.72 (m,2/3H), 7.55 (m, 4/3H), 7.20 (m,6H), 7.08 (m,l/3H), 6.52 (d, 1/3H), 6.45 (d,l/3H) , 5.25 (m,1H), 4.99 (br s,lH), 4.50 (m,2H), 3.57 (m, 1H), 3.18 (m,2H), 2.80 (m,lH), 2.70 (m,3H), 2.50 (m,lH), 2.37 (m,lH), 2.18 (m,lH), 1.72 (m,2H), 1.49 (m,15H) , 1.15 (m,lH), 0.90 (m,lH), 0.20 (m,2/3H), 0.02 (m,1/3H).
Stupeň B: N-/1 (R) -//3-(methylsulf onyl) -2,3-dihydrospirg /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl)-karbonyl/- | 2- (indol-3-yl) ethyl/-2-amino-2-methylpropan-amidhydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána ze sloučeniny připravené ve Stupni A při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 103, Stupeň B. NMR (CD^OD, 400 MH, směs v poměru 1:1, konformery 1:2): Í8.32 (m,2/3H), 8.25 (m,l/3H), 7.30 (m,8H), 6.70 (m,lH), 5.29 (m,2/3H), 5.20 (m,l/3H), 4.81 (m,2H), 4.40 (m,lH), 3.80 (m,1H), 3.30 (m,2H), 3.08 (m,lH), 2.95 (s,lH), 2.89 (s,2H), 2.63 (m,1H), 2.45 (m,lH), 2.30 (m,lH), 1.84 (m, 1H), 1.65 (s,5H), 1.50 (s,lH), 1.23 (m,lH), 0.89 (m,lH), 0.22 (m,2/3H), 0.08 (m,l/3H). FAB-MS : 537 (M+l). Příklad 116 N-/l-//3-methoxy)karbonyl/pyridin-2-yl/spiro/lH-inden- l,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/-4-fenylbutyl/-2-amino- 2-methylpropanamidhydrochlorid
Stupeň A: 3-(trimethylcínan)spiro/lH-inden-l,4'-piprid^.n/
1'-karboxylové kyseliny 1,1-dimethylester Směs meziproduktu, který byl připravený v Příkladu 80, Stupeň A (2.00 g, 4.6 mmolu), LÍCI 283 (1.27 g, 30 mmolu), hexamethylditinu (1.51 g, 4.6 mmolu) a 10% molární tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0.53 g, 0.46 mmolu) v THF byla promíchávána při teplotě 60°C po dobu 24 hodin v prostředí dusíku. Byla přidána voda (20 ml) a vodný roztok byl extrahován EtOAc (3x40 ml). Smíšené EtOAc vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny přes síran sodný. Výsledná sloučenina byla získána jako bezbarvý olej při výtěžku 60% (1.24 g ) po rychlé chromatografii (EtOAc : hexan = 2:8). 1H NMR (CDC13, 400 MH): i 7.22 (m,4H), 6.90 (s, 1H) , 4.12 (m,2H), 3.12 (m,2H), 1.92 (m,2H), 1.52 (s,6H), 1.47 (s,9H), 1.30 (m,2H), 0.30 (s,3H).
Stupeň B : N-/l-//3-//2-(methoxykarbonyl )pyridiyl/spiro /lH-inden-1f4'-piperidin/-l-karboxylová kyselina-1,1-dimethylethylester Směs výsledné sloučeniny (0.25 g, 0.56 mmolu) ze Stupně A, methyl 2-brompyridium-3-karboxylátu (0.121 g, 0.56 mmolu) a 10% molárního tetrakis(trifenylfosfin)-paladia (64.7 mg) v toluenu (20 ml) byla zahřáta pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Roztok byl rozředěn methylénchloridem (50 ml) a promyt vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes síran sodný. Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 36% (85 mg) jako tuhá látka po rychlé chromatografii (EtOAc : hexan = 3:7). 1H NMR (CDC13, 400 ΜΗ): ίδ.81 (d,lH), 8.15 (d,lH), 7.38 (m,2H), 7.20 (m,3H), 6.99 (s,lH), 4.21 (m,2H), 3.52 (s,3H), 3.14 (m,2H), 2.08 (m,2H), 1.47 (m,llH).
Stupeň C: /1-//3-//(3-methoxy)karbonyl/pyridin-2-yl/ spiro/lH-inden-1,4 '-piperidin/-l '-yl/karbonyl/- 4-fenylbutyl/-karbamová kyselina 1,1-dimethylethylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku - 284 - 78% (0.106 g) z výsledné sloučeniny ve Stupni B (0.096 g), sloučení probíhalo tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 98, Stupeň E. 1H NMR (CDC13 , 400 MH) : <^8.82 (m,lH), 8.18 (m,lH), 7.40 (m,lH), 7.22 (m,9H), 6.95 (d,lH), 5.49 (m,lH), 4.67 (m,2H), 3.96 (d, 0.5H), 3.88 (d,0.5H), 3.52 (s,3H), 3.38 (t,0.5H), 3.29 (t,0.5H), 3.00 (m,lH), 2.65 (m,2H), 2.10 (m,0.5H), 1.98 (m,0.5H), 1.75 (m,4H), 1.54 (m,3H), 1.47 (d,9H).
Stupeň D: N-/l-//3-//(3-methoxy)karbonyl/pyridin-2-vl/ spiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/- 4-fenylbuty1/-2-//(1,1-dimethylethoxy)karbony1/ amino/-2-methylpropanamid Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 84% (0.101 g) z výsledné sloučeniny ve Stupni C (0.106 g), sloučení probíhalo tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1,! Stupeň F. *Η NMR (CDC13, 400MH):£ 8.80 (m,lH), 8.18 (m,lH), 7.39 (m,lH), 7.18 (m,9H), 6.92 (d,lH), 4.98 (m,2H), 4.60 (ra, 1H), 3.98 (d,0.5H), 3.89 (d,0.5H), 3.52 (s,3H), 3.35 (t,0.5H), 3.23 (t,0.5H), 2.98 (t,lH), 2.62 (m,2H), 2.10 j (m,0.5H), 1.98 (m,0.5H), 1.75 (m,4H), 1.62 (m,3H), 1.48 ; (m,15H).
Stupeň E: N-/l-//3-methoxy)karbonyl/pyridin-2-yl/spiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/-4-fenylbutyl/-2-ymino-2-methyl-propanamid-hydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 100% z výsledné sloučeniny Stupně D při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň G. 1H NMR (CD3OD, 400 MH): í 9.00 (m,lH), 8.18 (m,lH), 7.47 (m,lH), 7.20 (m,10H), 4.60 (m,lH), 4.12 (d,0.5H), 4.00 (d,0.5H), 3.65 (s,3H), 3.60 (m,lH), 3.12 (m,lH), 2.68 (m,2H), 2.35 (m,0.5H), 2.10 (m,0.5H), 1.72 (m,4H), 1.62 | 235 (m,6H), 1.50 (m,4H). Příklad 117 N-/1-//3-//(3-karboxylová kyselina/pyridin-2-yl/spiro /lH-inden-1,4 '-piperidin/-l '-yl/karbonyl/-4-f enyibutyl/-amino-2-methylpropanamidhydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána hydrolýzou výsledné sloučeniny z Příkladu 116, Stupeň D s LiOH v Me0H/H20 při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a pak následovala deprotekce pomocí HCl/dioxanem po dobu 2 hodin. 1H NMR (CD30D, 400MH):í 8.98 (m,lH), 8.22 (m,0.5H), 8.10 (m,0.5H), 7.45 (m,lH), 7.20 (m,10H), 4.60 (m,lH), 4.10 (m,0.5H), 4.00 (m,0.5H), 3.50 (m,lH), 3.10 (m,lH), 2.68 (m,2H), 2.35 (m,0.5H), 2.10 (m,0.5H), 1.80 (m,4H), 1.56 (m,10H). FAB-MS : 567 (m+1). Příklad 118 N-/l-//3-/2-ethoxykarbonyl/fenyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4 '-piperidin-1 '-yl/karbonyl/-4-fenylbutyl/-2-amino-2-methylpropanamidhydrochlorid
Stupeň A: 3-/2-/(ethoxy)karbonyl/fenyl/spiro/lH-inden- l,4'-piperidin/-l'-karboxylové kyseliny 1,1-dimethylethylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 47% (0.181 g)z výsledné sloučeniny z Příkladu 116,
Stupeň H (0.40 g, 0.89 mmolu) a ethyl 2-brombenzoátu (0.225 g, 0.98 mmolu) při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 114, Stupeň B. XH NMR (CDC13, 400MH) 7.94 (d,lH), 7.52 (m,lH), 7.43 (m,2H), 7.38 (d,lH), 7.32 (m,2H), 7.00 (d,lH), 6.74 2S6 (s,lH), 4.21 (m,2H), 4.09 (q,2H), 3.10 (m,2H), 2.08 (m, 2H) , 1.47 (m,llH), 0.83 (t,3H).
Stupeň B: /l-//3-//(2-ethoxy)karbonyl/fenyl/-spiro/lH- inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/-4-fenylbutyl/karbamové kyseliny 1,1-dimethyl-ethylester Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 84% (0.208 g) z výsledné sloučeniny ze Stupně A (0.176 g 0.41 mmolu) připoužití postupu, kterýbyl popsaný v Příkladu 101, Stupeň B. 1 H NMR (CDC13, 400 MH): í 7.95 (d,lH), 7.55 (m,lH), 7.46 (m,lH) , 7.39 (d,lH), 7.29 (m,lH), 7.27 (m,2H), 7.19 (m,5H), 6.99 (m,lH),6.69 (d,lH), 5.49 (mlH), 4.67 (m, 2H) , 3.92 (m,3H), 3.38 (t,0.5 H), 3.28 (t,0.5H), 3.00 (m,lH) , 2.62 (m,2H), 2.10 (m,0.5H), 1.97 (m,0.5H), 1.74 (m,4H), 1.47 (m,12H), 0.84 (m,3H).
Stupeň C: N-/l-//3-//2-ethoxykarbonyl/fenyl/spiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl/-4- j fenylbutyl/-2-//l ,1-dimethylethoxy )karbonyl/ | amino/-2-methylpropanamid Výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 93% (0.22 g) z výsledné sloučeniny ze Stupně B (0.208 g, 0.34 mmolu) při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň F. XH NMR (CDC13,400MH): ^7.95 (d,lH), 7.55 (m,lH), 7.44 (m,lH), 7.39 (m,lH), 7.18 (m,8H), 6.99 (m,lH), 6.69 (d, 1H), 5.07 (d,lH), 4.97 (m,lH), 4.66 (m,lH), 3.94 (m,3H), 3.37 (t,0.5H), 3.25 (t,0.5H), 2.99 (t,lH), 2.64 (m,2H), 2.03 (m,lH), 1.78 (m,4H), 1.50 (m,19H),0.83 (t,3H).
Stupeň D: N-/l-//3-/2-ethoxykarbonyl/fenyl/-spiro/lH- inden-1,4'-piperidin-1'-yl/karbonyl/-4-fenyl butyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána jako tuhá bílá látka z výsledné sloučeniny ze Stupně C při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98, Stupeň G. 1H NMR (CD3OD, 400MH): 0 7.93 (m,lH), 7.64 (m,lH), 7.48 (m,2H), 7.38 (m,lH), 7.19 (m,8H), 6.90 (d,lH), 4.95 (m, 1H), 4.58 (m,lH), 4.00 (m,3H), 3.50 (m,lH), 3.12 (m,lH), 2.70 (m,2H) , 2.05 (m,lH), 1.80 (m,6H), 1.62 (m,6H), 1.47 (m,2H), 0.89 (m,3H). FAB-MS: 594 (m+1). Příklad 119 N-/1-//3-//(2-ethoxy)karbonyl/fenyl/2,3'-dihydrospiro /lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/karbonyl-4-fenylbutyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid
Stupeň A: N-/l-//3-//(2-ethoxy)karbonyl/fenyl/2,3- dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/ karbonyl-4-fenylbutyl/-2-//(1,1-dimethyl-ethoxy)karbonyl/amino/-2-methylpropanamid Výsledná sloučenina byla získána z meziproduktu získaného v Příkladu 116, Stupeň C při výtěžku 90% (0.086 g) hydrogenací pomocí Pd/C v EtOH v prostředí balonu naplněného vodíkem. 1H NMR (CDC13, 40QMH, směs v poměru 1:1) ϊ Γ 7-87 (m,lH), 7.38 (m,lH), 7.15 (m,10H), 6.90 (d,lH), 5.25 (m,lH), 5.08 (m,0.5H), 4.93 (m,0.5H), 4.57 (m,lH), 4.37 (m,2H), 3.80 (m,lH), 3.17 (m,lH), 2.90 (m,2H), 2.60 (m,2H), 2.00 (m,lH) , 1.77 (m,2H), 1.60 (m,2H), 1.42 (m,24H).
Stupeň B: N-/l-//3-//(2-ethoxy)karbonyl/fenyl/2,3'-di- hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-l'-yl/ karbony1-4-fenylbutyl/-2-amino-2-methyl-propanamid hydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána ze sloučeniny připravené ve Stupni A jako tuhá bílá látka připoužití postupu, který byl popsaný v Příkladu 98,Stupeň G. 288 1H NMR (CD^OD, 400 ΜΗ):Γ7.83 (m,lH), 7.42 (m,lH), 7.18 (m,10H), 6.85 (d,lH), 5.21 (m,lH),4.49 (m,lH), 4.35 (m, 2H), 3.86 (m,lH), 2.96 (m,2H),2.69 (m,4H), 2.27 (m, 0.5H), 2.00 (m,0.5H), 1.76 (m,5H), 1.62 (m,6H), 1.39 (m, 3H) . Příklad 120 N-ethyl-1 '-/2(R) -/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl )amino/- | 5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 '-piperidin/-3-acetamid hydrochlorid Diastereomer 2
Stupeň A: N-ethyl-1'-/2(R)-///2-(1,1-dimethylethoxy) karbonyl/amino/-2-methyl-l-oxopropyl)amino/- 5-fenyl-l-oxopentyl/2,3-dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-acetamid hydrochlorid Výsledná sloučenina z Příkladu 101 ,Stupeň G (0.12 g) byla obohacována vodíkem a výsledná kyselina byla spojena s ethylaminem podle postupu, který byl popsaný v Příkladu 110, Stupsň A. 1H NMR (CDC13, 400MH): ř7.20 (m,9H), 5.40 (m,lH), 4.92 (m,2H), 4.50 (m,lH), 3.75 (m,2H), 3.32 (m,2H), 3.20 (m, 0.5H), 3.05 (m,0.5H), 2.65 (m,4H), 2.22 (m,lH), 2.05 (m, 0.5H), 1.88 (m,0.5H), 1.73 (m,2H), 1.47 (m,23H), 1.13 (m,3H) .
Stupeň B: N-ethyl-l'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo- propyl)amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-di-hydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-acetamid hydrochlorid Výsledná sloučenina byla získána z výsledné sloučeniny ze Stupně A při použití postupu, který byl popsaný v Příkladu 110,Stupán B. 1H NMR (CD3OD, 400MH): 8.15 (t,lH), 7.18 (m,9H), 4.46 (t,lH), 3.91 (d,0.5H), 3.81 (d,0.5H), 3.61 (m,lH), 3.30 (m,2H), 2.70 (m,5H), 2.25 (m,1.5H), 1.90 (m,0.5H), 1.78 289 (m,4H) , 1.60 (m,13H), 1.18 (m,3H). FAB-M3 : 533 (M+l). Příklad 121 N-/1(R)-/(2 ,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piparidin/-l '-vl ) karbony 1/-2-( 3' ,5 '-/dome tho-tyf eny 1/methoxy loxy ) ethyl/ 2-amino-2-methylpropanamid hydrochlorid Připraveno z 3,5-dimethoxvbenzylchloridu (559 mg, 3.0 mmolu) postupem, který byl popsaný v Příkladu 40, Stupeň A a potom v Příkladu 40, Stupeň B, za vzniku 80 mg výsledné sloučeniny. NMR (400 MHz, CD^OD směs konformerů): 7.18-7.08 (m,3 1/2H), 6.80 (d,7 Hz, 1/2H), 6.53 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (s, 1/2H), 6.39 (s,l/2H), 5.16 (t, 5 Hz, 1H), 4.50 (m,3H), 4.04 (m,lH), 3.79 (s,3H), 3.72 (s,3H), 3.75 (m,2H), 3.27 (m,lH), 2.90 (cn,3H), 2.11 (,.2H), 1.90-1.52 (m,4H), 1.63 (s,3/2 H), 1.60 (s,9/2 H). FAB-MS : 510.8 (M+l). 290 Přiklad 122 Příprava N- /1- (R)- /(2,3- dihydrospiro-/1H - inden - 1,4'- piperidin/ - 1yl) - karbonyl/ - 2 - (3,'5'-bis - /trifluormethyl/ - fenylmethylory) - ethyl/- 2 - amin o- 2 - methypropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 40, stupeň A a poté postupem popsaným v Příkladu 40, Stupeň B, bylo z 3,5- bis - (trifluormethyl)- benzylchlo-ridu ( 787,0 mg/3,0 mmolu) , připraveno 106,0 mg;v nadpise uvedené, žádané sloučeniny. ^H-NMR ( 400 MHz, CD^OD - směs konformerů ): 7,99 ( s., 1H ), 7,95 ( s.f 1H ), 7,91 ( s., 1H ), 7,20 - 7,03 ( m., 31/2 H), 6,74 ( d., 7Hz, 1/2 H), 5,25 ( t., 7Hz, 1H ), 4,78 ( s., 1H ), 4,73 ( s., 1H 4,50 ( m., 1H ), 4,11 (m., 1H ), 3,84 ( m., 2H ), 3,33 ( m., 1H ), 2,92 (m., 3H ), 2,12 ( m., 2H ), 1,95 - 1,50 ( m., 4H ), 1,64 ( s., 3/2H), 1,60 ( s., 3/2H ), 1,59 ( s., 3/2H), 1,58 ( s., 3/2H). FAB-MS: 586,7 ( M+1). F ř í k 1 a d 123 Přípravě N- /1- (R,S)- /(2,3- dihydrospiro- /1H-inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)- karbonyl/- 2-/(2'- pyridothio)- ethyl/- 2- amino- 2- methylpropan· amidu, trifluoracetatu 291
Stupeň A Příprava methylesteru N- acetyl - S - (2- pyridyl) -( D,L )- cysteinu K roztoku 2- merkaptopyridinu ( 244-,0 mg/2,2 mmolu) ve 3,0 ml acetonitrilu, byl při teplotě místnosti přidán methylacetsmidoakrylát ( 2S6,0 mg/2,0 mmolu) a 552,0 mg/4,0 mmolu uhličitanu draselného. Vzniklý roztok byl zahříván při teplotě 50°C po dobu 16,0 hodin a poté nalit do vody. Poté byla reakční směs vy třepána s metfcylenchloridem, organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a zahuštěny. Přečištěním na chromatatronu ( silikagel/ směs methylenchlorid/methenol = 15 : 1 ) bylo získáno 250.0 mg (50%) žádené, v nadpise uvedené sloučeniny. NMR (200 MHz, CDCl^ - s^ěs konformerd): 8,42 ( d., 5,0Hz, 1H), 7,82 ( m., 1E), 7,52 (t.d., 7,2 Hz, 1K ), 7,25 ( d., 7,0 Hz), 7,06 ( t.d., 5,2 Hz ), 4,77 ( m., 1H ), 3,73 ( s., 3H ), 3,62 ( d., 8.0 Hz, 1H ), 3,58 ( d., 8,0Hz, 1H ), 1,95 ( s., 3H).
Stupeň Příprava 1,1
B „ethyle dimethyíesteru kyseliny N- /1- (R,S) - /(2,3 - dihydrospiro - (1H - inden - 1,4*- piperi-din/- 1 yl) - karbonyl/- 2 - /(2*- pyridothio)- ethyl/- karbacové
Roztok meziproduktu, získaného ve Stupni A výše popsaného Příkladu ( 250,0 mg/ 0,98 mmolu)/v 1,0 ml methanolu a 1,0 ml 12N kyseliny chlorovodíkové, byl 292 zahříván ζθ refluxu pod zpětnným chladičem po dobu 16,0 hodin a poté byl zahuštěn. Získaný zbytek byl v 1,0 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného přidán při teplotě místnosti k roztoku di- t- butyldikerbone-tu v 1,0 ml 1,4- dioxanu. Po 24,0 hodinách stání byla reakční směs neředěna s ethylacetátem a okyselena 8 0,5N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0.
Organická fáze byla vysušena síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna. Ku zbytku v 10,0 ml methy-lenchloridu byl přidán spiro- /1E- indan- 1,4'- pipe-ridin/- hydrochlorid ( 233,0 mg/1,0 mmolu), 1- (3 -dimethylaminopropyl)- 3- ethylkerbodiimid (EDO), 1-hydroxybenztrÍ8zolhydrát ( HOBt) a triethylamin (140,0 ml /1,0 mmolu).
Poté byla re8kční směs míchána po dobu 4,0 hodin, a po nelití do vody byla vytřepána s ethylacetátem. Organický extrakt byl vysušen síranem sodným a poté byl zahuštěn.
Zbytek byl přečištěn na chromatatronu ( silikagel·) a bylo získáno 160,0 mg (34% ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H- NMR ( 200 MHz, CDCl^ - směs diastereoisomerů a konformerů): 8,36 ( m., 1H ), 7,48 ( m., 1H ), 7,22 - 6,93 ( m., 6H ), 5,55 ( m., 1H ), 5,08 ( m., 1H ), 4,65 - 4,14 ( m., 2H ), 3,75 - 3,22 (m., 3H), 2,95 (t., 7Hz, 2H), 2,86 ( m., 1H ), 2,10 ( t., 7Hz, 2K), 1,95 - 1,70 ( m., 4E ), 1,42 ( s., 9H).
C
Stupeň Příprava N- /1- (R,S)- /( 2,3- dihydrospiro-/1H -inden - 1,4'- piperidin/ - 1'- yl)-karbonyl/- 2 -/(2'- pyridothio)-ethyl/- 2- amino - 2- me thylpropan-amidu.trifluoracetátu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 38, Stupeň C, bylo z meziproduktu, získaného ve Stupni 3,výše uvedeného Příkladu ( 160,0 mg/0,34 mmolu) připraveno 112,0 mg (57%) žádené, v nadpise uvedené sloučeniny# ^H- NMR ( 200 MHz, CD^OD, směs diastereoisomerů a konformerd): 8,41 ( m., 1H ), 7,61 ( m., 1H ), 7,33 - 7,10 ( m., 6H), 5,28 ( m·, 1H ), 4,43 ( m., 2H ), 3,78 ( m., 1H ), 3,50 - 3,20 ( nu, 2H ), 2,94 (t., 7Hz, 2H ), 2,91 ( m., 1H ), 2,16 ( m., 2H ), 2,03 - 1,55 ( m., 4H ), 1,63 ( s., 3/2H ), 1,60 ( s., 3/2H ), 1,59 (s., 3/2H ), 1,58 ( s., 3/2H ). FAB- MS: 453,5 ( M+1)# Příklad 124 Příprava N- /1-(K,S) - /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/- 2- (R,S)- /(2-pyridosulfinyl)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanami-du hydrochloridu a N- /1— (R,S)- /(2,3 - dikydrospi-ro-/lK-inden - 1,4'- piperidin/- 1'-yl)karbony1/- 2 -(R,S) - /(2'- pyridosulfonyl)-ethyl/- 2- amino - 2 -methylpropanamidu# hydrochloridu 294 K roztoku Ν- /1- (R,S) - /(2,3- dihydrospiro -/1H-inden - 1,4*- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/-2 -/(2'- pyridothio)-ethyl/- 2- a mino- 2- methylpro-panamidu trifluorecetátu (81,0 mg/0,143 mmolu) v 0,5 ml kyseliny trifluoroctové bylo při teplotě 0°C pomalu přidáno 20,4 ml 30%ního hydrogenperoxidu. Po celonočním míchání byla reakční směs zahuštěna β přečištěna pomocí preparativní chromátografie ne tenké vrstvě ( silikegel/ směs methylenchlorid/methanol/ hydroxid amonný =15 : 1,0 : 0,1 ).
Byly získány 3 sloučeniny, které byly všechny tři okyseleny chlorovodíkem v etheru a získána hy-drochloridová sůl· ^H-NMR ( 400 MHz, CD^OD - polárnější sulfoxidová směs diastereoisomerů a konformerů): 8,70 ( m., 1V2H ), 8,12 ( t., 7,0 Hz, 1,0 H), 8,0 ( m., 1H ), 7,58 ( m., 1,0H ), 7,19 - 7,07 ( m., 31/2 H), 5,49 ( m., 1,0H ), 4,42 ( d., 13 Hz, 1 H), 4.00 ( m., 1K ), 3,57 ( m., 1H ), 3,36 ( m., 2H ), 2,93 ( t., 7Hz, 2H' ), 2,86 ( m., 1H ), 2,13 ( m., 2.0 H), 1,90 - 1,54 ( m., 10K). FAB-ES: 469,5 ( M+1). 1K-NMR (400 MHz, CD^OD, méně polárnější sulfoxidové směs diastereoisomerů a konformerů): 8,69 ( m., 1H ), 8,54 ( m., 1/2 H), 8,09 ( t., 7Hz, 1H ), 7,96 ( t., 8,0Hz, 1H ), 7,56 ( nu, 1H ), 7,20 - 7,07 ( m., 31/2H ), 5,54 ( nu, 1H ), 4,46 ( d.d., 12,1 Hz, 1H ), 4,00 ( m., 1H ), 3,74 ( m., 1H ), 3,36 296 Příprava 1,1- dimethylethylesteru kyseliny N- /1-(R,S)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4#- piperidin/ - 1 yl)-k8rbonyl/- 2- /(cyklopropylmethylthio)-etayl karbamové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 61, Stupeň A, bylo z d- cysteinu, s výjimkou nahražení : isopropyljodidu s brommethylcyklopropsnem, připraveno 166,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, 1H- NMR ( 200 MHz, CDCl^, směs konformerů 1 :-1): 0,24 ( m., 2H ), 0,57 ( m., 2R ), 1,0 ( m., Iff ), 1,44 ( s., 4,5 H), 1,45 ( s., 4,5 H), 1,5 - 2,0 (m., 5H ), 2,11 ( t., 7,0 Hz, 2H ), 2,53 ( t., 7 Hz, 2H), 2,80 - 3,05 ( m., 4E ), 3,33 ( o., 1H ), 4,05 ( m., 1H )r 4,62 ( m., 1H ), 4,88 ( m., 1H ), 5,50 ( m., 1H ), 7,10 - 7,30 ( m., 4H ). FAB-MS:
Theorie pro vzorec C25H36N2°3S 444-°
Nalezeno: 445,0( M+H),
Stupeň B Příprava N- /1- (S)- /(2,3- dihydro3piro-/1H- inden - 1,4*- piperidin/- 1 *- yl)-ksrbonyl/-2- /( cyklopro-pylmethylthio)-ethyl/- 2- amino- 2- me thylpropenamidu. triřluora cetátu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 61, Stupeň 3, byla ze 166,0 mg meziproduktu připraveného v rámci výše popsaného Stupně A a 91,0 mg N- terč. butyloxykarbonyl -alfa- methylalaninu, připravena 297 žádaná, v nedpise uvedená sloučenina* 1H- NMR ( 200 MHz, CD^OD ): 0,2 ( m., 2H ), 0,55 ( m., 2H ), 0,95 ( m., 1H ), 1,50 - 2,00 ( m., 10H ), 2,13 ( m·, 2H ), 2,50 ( m., 2H ), 2,75 - 3,10 (nu, 5H ), 3,30 - 3,50 (m., 1H ), 4,07 ( m., 1H ), 4,50 ( m., 1H ), 0,09 ( m., 1H), 7,05 - 7,25 ( nu, 4H ), FAB- MS: = 429,0 430,0 (M+H).
Theorie pro vzorec C24H35N3°2S Nalezeno; Příklad 126 Příprava N- /1- (S)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/- 2- /( cyklo-propylmethylsulfinyl)-ethyl/- 2- amino- me thylpropan-amidu. trifluoracetátu
Roztok meziproduktu,získaného v rámci výše popsaného Příkladu 125, Stupeň A, v 5,0 ml směsi kyselina trifluoroctová/methylenchlorid (1:1 )/byl po dobu 1,0 hodiny míchán a poté za vakua zahuštěn a azeo-tropicky 2x destilován z toluenu· Zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml methylenchloridu a ochlazen na teplotu 0°C. Ku vzniklému roztoku byl přidán 1- (3- dimethylamino-propyl)-3- ethylkarbodiimia( EDC), 1- hydroxybenztrie-zolhydrét ( HOBt), NMM a alfě- methylelenin a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin, přičemž byla postupně vyhřívána na teplotu místnosti. Poté byl roztok nalit do ethylacetátu a postupně promyt 1N 298 vodným roztokem liydrogensíranu sodného, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.
Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Získaný materiál byl přečištěn urychlenou chromá trografií ( 25 mm x 150 mm, silikagel, 60%ní ethyl-acetát v hexanech ).
Roztok 26,5 mg získaného materiálu ve 2,0 ml methanolu byl reagován s roztokem NaJO^ v 1,0 ml vody a míchán po dobu 1,0 hodiny. Tato reakční směs byla poté nalita do ethylacetátu a postupně promyta s 1N vodným roztokem hydrogensírsnu sodného, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna. Získaný materiál byl přečištěn urychlenou chro-matografií ( 25 mm x 150 mm, silikagel, 0- 5%ní meths-nol v methylenchloridu) a bylo získáno 22,0 mg (81%) žádaného meziproduktu.
Roztok zmíněného meziproduktu v 1,0 ml methylenchloridu a 1,0 ml kyseliny trifluoroctové byl po dobu 1,0 hodiny míchán 8 poté zahuštěn.
Eylo získáno 25,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR ( 200 MHz, CD-jOD): 0,43 ( m., 2H ), 0,7 ( m., 2H ), 1,3 ( m., 1H ), 1,50 - 2,20 ( m., 12H ), 2,70 - 3,50 ( m., 8H ), 4,00 ( m., 1H ), 4,50 ( m., 1H ), 5,44 ( m., 1H ), 6,64 ( d., 7 Hz, 1/2H ), 7,05 - 7,25 ( m., 4H ). FA3 - MSs 299
Theořie pro vzorec C24H35N3°3S Nalezeno: 445.0 446.0 (M+H) P ř í k 1 a d 127 Příprava N- /1- (S)- /(2,3- dihydrospiro-/1H-inden-1,4'- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/- 2- /(cyklopropylme thylsulfonyl)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanami-du. trifluoracetátu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 126, bylo z meziproduktu získaného v rámci výše popsaného Příkladu 125, s výjimkou nahražení jodistanu sodného ( NaJO^) s OXONEM, t.j. peroxymonosulfót draselný, připraveno 22,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny· 1H-NMR ( 200 MHz, CD30D): 0,46 ( m., 2H ), 0,72 ( m., 2H ), 1,19 ( m., 1H ), 1,50 - 2,20 ( m., 12H), 2,80 - 3,00 ( m., 1H), 2,94 ( t., 6,0Hz, 2H ), 3,12 ( t., 6,0Hz, 2H), 3,30 - 3,83 ( m., 3H ), 4,07 _ m., 1H ), 4,47 ( m., 1H), 5,56 ( m., 1H ), 7,05 - 7,20 ( m., 4H ). FAB- MS:
Theorie pro vzorec C24H35N3°4^ = 461,0
Nalezeno: 462,0(M+H). Příklad 128 Příprava N- /1- (S)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden - 1,4- piperidin/- 1 *- yl)karbonyl/- 2- /(2- methyl-1 - propenylthio)-ethyl/- 2- a mino- 2- methylpropan-amidu. trifluorscetátu
Stupeň A Příprava 1,1- dimethyíesteru kyseliny N- /1- (R,S)-/(2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 1-yl).karbony1/-2- /(2- methyl- 1- propenylthio)-ethyl/-karbamové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 61, Stupeň A, bylo z d- cysteinu, s výjimkou nahražení isopropyljodidu s 3-brom- 2- methylpropenem, připraveno 438,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR ( 200 MHz, CDCl^, směs konformeíů 1 : 1): 1,45 ( s., 4,50H), 1,46 ( s., 4,5 H), 1,62 ( s., 3H), 1,70 - 1,90 ( τη., 4H), 2,10 ( m., 2H ), 2,60 - 3,40 ( m., 10H), 4,00 ( m., 1H ), 4,51 ( m., 1H), 4,88 ( s., 2H ), 5,50 ( m., 1H ), 7,10 - 7,26 ( m., 4H ). FAB- MS:
Theorie pro vzorec C25H36N2°3S " 444-°
Nelezeno: 445,0 (M+H).
Stupen B Příprava N- /1- (S)- /( 2,3- dihydrospiro-/1H- inden 1,4*- piperidin/- 1*- yl)-karbonyl/-2- /(2- methyl- 1 propenylthio)-ethyl/- 2- smino- 2- methylpropanamidu. trifluorace tátu 301
Analogickým postupem, popsaným v Přikladu 61, Stupeň B, bylo ze 438,0 mg meziproduktu, získaného v rámci výše popsaného Stupně A a z 240,0 mg N-terc. butyloxyksrbonyl -alfs- methylelaninu, připreveno 17,2 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H- NHR (200 MHz, CD30D): 1,50 - 1,90 ( m., 9H), 1,62 ( s., 3H), 2,14 ( m., 3H), 2,65 - 3,43 ( m., 10H), 4,07 ( m., 1H), 4,49 ( m., 1H), 4,88 ( m., 2H ), 5,07 ( m., 1H ), 7,05 - 7,10( m., 4H). FÁB- MS:
Theorie pro vzorec C24^35N3°2^ s 4-29,0
Nalezeno: = 430,0(M+H). Příklad 129 Příprava N- /1- (S)- /(2,3- dihydrospiro-/lH- inden - 1,4'- piperidin/- 1yl)-karbonyl/-2- /(2 - methyl - 1- propenylsulfinyl)-ethyl/- 2- amino- 2- methyl-propsnamidu. trifluoracetátu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 126, bylo z meziproduktu, získaného v předcházejícím Příkladu 128, Stupeň A, získáno 42,7 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1‘H-NMR ( 400 MHz, CD30D): 1,55 - 1,65 ( m., 8H), 1,70 - 2,00 ( m., 5H ), 2,10 -2,17 ( m., 2H ), 2,90 - 3,00 ( m., 3H), 3,07 - 3,67 ( m., 5H ), 3,98 - 4,03 ( m., 1H ), 4,49 ( π., 1H) , a,47 - 5,08 ( m., 1H ), 5,08 - 5,14 ( m., 2H1, 5,42 302 - 5,46 ( τη., 1Η ), 7,05 - 7,18 ( m., 4Η ). FAB- MS:
Theorie pro vzorec ^24^35N3®3^ = 445,0
Nalezeno: 446,0(M+H) Příklad 130 Příprava N- /1- (S)- /(2,3- dihydrospiro-/1E- inden - 1,4'- piperidin/- i'- yl)-karbonyl/- 2- /(2- methyl - 1- propenylsulfonyl)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpro-panamidu. trifluoracetátu
Anelogickým postupem, popsaným v Příkladu 129, byla z meziproduktu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 128, Stupeň A, s výjimkou nahražení jodistanu sodného s 86mg OXONU,' získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 1H- NMR ( 200 MHz, CD-jOD): • f 1H ) 1,49 - 2,19 ( m., 12H), 1,96 ( s., 3ff ), 2,87 - 3,00 ( m., 3H ), 3,25 - 4,10 ( m., 6H), 4,44 - 4,50 ( m., 1H ), 5,18 - 5,25 ( m., 2H ), 5,48 - 5,60 ( m., 1H ) 7,07 - 7,15 ( m., 4H ). FAB- MS:
Theorie pro vzorec Nelezeno: 461,0 462,0(M+E)
303 Příklad 131 Příprava N- /1- (S)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden - 1,4'- piperidin/- 1'- yl)-karbonyl/-2- /(2- methyl propylthio)-ethyl/- 2- arnino- 2 - methylpropanamidu. trifluore ce tátu K roztoku produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 128, Stupen B, ve 2,0 ml methanolu, bylo přidáno cca 50,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí a tato směs byla míchána po dobu 16,0 hodin při tlaku 0,101 MPa vodíku a poté zfiltrována přes oxid křemičitý ( Celíte) a zahuštěna.
Bylo získáno 6,9 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR ( 400 MHz, CD30D)! 0,97 - 1,01 ( m., 4H), 1,10 - 1,43 ( m., 2H ), 1,56 - 1,96 ( m., 11H ), 2,12 - 2,17 ( m., 2H), 2,43 - 2,50 ( m., 2H ), 2,75 - 3,03 ( m., 4H), 3,29 - 3,43 ( m.,· 4H ), 4,04 - 4,08 ( m., 1H ), 4,48 - 4,51 ( m. 1H ), 5,06 ( t., 6Hz, 1H ), 5,08 - 5,14 ( m., 2H), 7,o5 - 7,20 ( m., 4H ). FAB-MS:
Theorie pro vzorec C24H37N3°2Si s 431,0 Nalezeno: 432,0(M+H). Příklad 132 304 Příprava N- /1- (S)- /(2,3- dihvdrospiro-/1H- inden - 1,4*- piperidin/ - 1 *- yl)-karbonyl/- 2- /(2- methyl propylsulfonyl)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanami-du. trifluoracetátu
Analogickým postupem, popseným ve výše uvedeném Příkladu 131, byla z produktu, získaného v rámci Příkladu 130, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina· 1H-NMR ( 400 MHz, C^OD): 1,21 ( m., 5H ), 1,43 -1,45 ( m., 1H), 1,57 - 1,64 ( m., 7K), 1,70 - 2,17 ( m., 5H),, 2,34 ( m., 1H ), 2,92 - 2,97 ( m«, 2,5H ), 3,10 ( m., 1,5H ), 3,30 -3,75 ( m., 4H), 4,03 - 4,07 ( m., 1H), 4,45 ( m., 1E), 5,53 ( m·, 1H ), 7,05 - 7,20 ( m., 4H ). FAB-MS:
Theorie pro vzorec C24.H37N3^4S = 463,0
Nalezeno: 464,0(M+H). Příklad 133 Příprava N- /1- (R,S)- /(2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/ - 1yl)-karbonyl/- 2 -/( fenylthio)-ethyl/- 2- amino - 2- methypropenami-du trifluoracetátu
A
Stupeň 305 Název připravované sloučeniny v původní anglické verzi neuveden
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 38, Stupen B, byla připravena z 1,29 g N- acetyl- S -fenyl- d,l - cysteinu a 1,28 g spiroindan. hydro-chloridu , žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, 1H- NMR ( 200 MHz, CD^OD): 1,35 - 2,12 ( m., 9H), 2,70 - 2,95 ( m., 3H ), 3,10 - 3,35 ( o., 3H ), 3,70 ( m., 1H ), 4,44 ( m., 1H ), 5,07 ( m., 1H ), 7,05 - 7,48 ( m,, 9H). FAB- MS:
Theorie pro vzorec ^24^28^2^2^ * 408,0
Nalezeno: 409,0(M+H),
Stupeň B Příprava N- /1- (R,S)- /(2,3 - dihydrospiro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/- 1yl)-karbonyl/- 2 -/(fenylthio)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu. trifluoracetátu
Roztok meziproduktu, získaného v předcházejícím Stupni A, ve 100,0 ml methanolu a 100,0 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové,byl zehrí-ván ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin. Poté byl roztok zahuštěn a 2x ezeotropicky destilován z benzenu. K roztoku získané sole v 50-,--0 ml methylenchloridu, byl přidán 1,0 g N- terč. bu-ty loxy ker bony 1- alfa- methylaleninu, NMM, 1- (3 - 306 dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimid( EDC ) a 1- hydroxybenztriazolhydrát ( HOBt). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin a poté byla nalita do 700,0 ml ethylacetátu a promyta s 1N vodným roztokem hydrogensíranu soiTného, vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze byla vysušena síranem hořečna-tým, zfiltrována a zahuštěna. Získaný materiál byl přečištěn středněvýkonnou kapalinovou chromátogrefií ( 40%ní ethylacetát/ hexan/} silikagel) a bylo získámo 633,0 mg s N- terc.butyloxy-karbonylem chráněného meziproduktu, 'šg ktei^B» po odstranění BOC chránící skupiny^ při použití 77,6 mg zmíněného meziproduktu) mícháním v 1,0 ml methylen-chloridu a 1,0 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 1,0 hodinyj byla v tomto roztoku přítomna žádaná sloučenina.
Po zehuštění byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. ’η- NMK ( 200 MHz, CD30D): 1,39 - 1,75 ( m., 10H ), 2,03 - 2,20 ( m., 2H ), 2,75 - 2,93 ( m., 3H ), 3,13 - 3,40 ( m., 4H ), 3,62 ( m., 1H ), 4,41 ( m., 1H ), 7,05 - 7,50 ( m., 9H). FAB-MS í
Theorie pro vzorec C26^33N3°2S = 451,0
Nalezeno: 452^0 (M+H). 134 P ř í k 1 ε d 307 Příprava N- /1- (R,S)- /( 2,3 - dihydrospiro-/1H -inden- 1,4*- piperidin/- 1yl)-karbony1/- 2- /(feny lsulfinyl)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu. trifluora cetátu
Roztok 84,0 mg a N- terč.-butyloxykarbonylem (BOC) chráněného meziproduktu,připraveného v rámci Příkladu 133, Stupeň B, ve 2,0 ml methanolu/byl reagován s roztokem jodistanu sodného ( 67,0 mg v 1,0 ml vody). Po 1,0 hodině byla tato reakční směs nalita do 200,0 ml ethyláce tátu a promyta vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, zfil-trováne a zahuštěna. Získaný materiál byl přečištěn urychlenou chromátografií ( 60%ní ethylacetát/hexan) 8 bylo získáno 14,9 mg ( 17¾) požadovaného meziproduktu, který byl v roztoku 2,0 ml směsi kyselina trifluoroctová/methylenchlorid (1 : 1) míchán po dobu 1,0 hodiny.
Po zahuštění bylo získáno 16,0 mg ( cca 100%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR ( 200 MHz, CD30D): 1,30 - 1,90 ( m., 10H ), 2,03 - 2,20 ( m., 2H ), 2,89 - 2,95 ( m., 3H ), 3,15 - 3,40 ( m., 3H), 3,7© - 3,97 ( m., 1H ), 4,43 ( m., 1H ), 5,26 - 5,45 ( m., 1H ), 7,10 - 7,20 ( m., 4H ), 7,60 - 7,78 ( m., 5H). FAB-KS:
Theorie pro vzorec C26"33N3°3S = 467,0
Nalezeno: 468,0(?,ϊ+Η), 135 Příklad sos Příprava N- /1-(R)- //2,3- dihydro- 3- //( methylsmino) -karbony l/-amino/-spiro-/1H-inden- 1,4- piperidin/- 1-yl/-karbonyl/- 2- (indol-3- yl)-ethyl- 2- amino- 2 -methylpropanamidu, hydrochloridu
Stupeň A Příprava 1,1 - dime thyTÍsteru kyseliny 3- amino- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/-1'- karboxylové
Ku směsi meziproduktu připraveného v rámci Příkladu 4,. Stupeň A ( 850 mg/2,80 mmolu), hydro-xylaminu, hydrochloridu ( 2,10 g/29,5 mmolu v etha-nolu (8,0 ml) a 8,0 ml vody byl přidán 10%ní hydro-xyd sodný a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc. Poté bylo pH upraveno na 12,0 pomocí hydroxidu sodného a tato směs byla vytřepána 5x s jedním objemem ethylecetátu. Organické fáze byly vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a po zahuštění byl získán oxim.
Surový produkt ( 700,0 mg/2,20 mmolu) byl přidán k suspenzi hydroxidu palladnetého (350,0 mg) ve 3,0 ml kyseliny octové.
Tato směs byla propláchnuta s vodíkem a mícháne v atmosféře vodíku po dobu 14,0 hodin. Poté byla zfil-trovéna přes oxid křemičitý, zehuštěna 8 azeotropicky destilována z toluenu.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 623 mg/2,09 mmolu).
B
Stupen Příprava 1,1- dimethyíésteru kyseliny 2,3- dihydro- 3- //( methylamino)-kerbonyl/-9mino/-spiro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/- 1'- karboxylové
Ku směsi meziproduktu připraveného ve výše popsaném Stupni A ( 263,0 mg/0,865 mmolu) a triethylaminu ( 0,145 ml/1,03 mmolu) v methylenchloridu byl přidán methylisokyanat ( 0,061 ml/1,03 mmolu) 8 vzniklá re-akčni směs byla míchána přes noc a poté byla nanesena na chromatografický sloupec.
Urychlenou chromátografií ( silikagel/ methylen-chlorid/ethylacetét (1:1) bylo získáno 206,0 mg/0,57 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
S t u p e ň C Příprava N- /1- (R)- //2,3- dihydro- 3- //(methyl-amino)-karbonyl/-8mino/-apiro-/1H-inden-1,4'- piperidin/- 1'- yl/ksrbonyl/-2- (indol-3-yl)-ethyl/- 2-//(1,1 - dimethylethoxy)-karbonyl/amino/- 2- methyl-propanamidu. hydrochloridu
Sloučenina připravená v rámci výše popsaného Stupně B ( 125,0 mg/0,348 mmolu) byla míchána po dobu 1,0 hodiny ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové ( 1 : 1). Poté byla reakční směs zahuštěna a azemtropicky destilována z toluenuí 3 x 10 ml) Získaný zbytek byl reagován se sloučeninou připravenou v rámci Příkladu 4, Stupeň D ( 145 mg/0,38 mmolu), 1- (3-dimethy1aminopropyl)-3- ethylkarbodiimidem(BDC) ( 36,4 mg/0,45 mmolu), s 1-hydroxybenztriazolhydré-tem (HOBt)(61,0 mg/0,45 mmolu) e NMM ( 0,42 ml/0,383 mmolu) v methylenchloridu^analogickým postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň A. 310 -Bylo získáno 78,0 mg/0,125 mmolu/ žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Stupen D Příprava N- /1- (R)- //2,3- dihydro-3^//(methylemino) -karbony1/emino/- spiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin/-1'- yl/karbpnyl/- 2 - (indol- 3- yl)-ethyl- 2-amino-2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 4, Stupeň F, bylo získáno z meziproduktu,připraveného ve výše popsaném Stupni C( 68 mg/0,10 mmolu),celkem 49,1 mg(0,88 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ^H- NMR (400 MHz, CD^OD - směs diastereoisomerů (1:1): 7,40 - 7,13 5,29 - 5,13 3,80 - 3,65 2,05 - 1,90 ( m.), 6,93 - 6,92 (m.), 6,80 - 6,78 (m.), (m.), 4,62 - 4,45 ( m.), 4,15 - 4,02 (m.), ( m.), 2,96 - 2,70 (-m.),-2,25 - 2,15(m.), ( m.), 1,75 - 1,45 ( m.). FAB-KS: 522 (M+1). Příklad 136 Příprava N- /1-(R)- //3- /(methylsulfonyl)-amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/- 1 '-yl/-karbonyl/- 2- (fenylmethoxy)-ethyl/- 2- amino-2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Stupeň A 311 Příprava 1 ( 1,1- di*nethylethyloxykarbony 1)-3- ( methylsulfonyl)- amino- 2,3- dihydrospiro-(1H-inden- 1,4'- piperidinu)
Vzorek 1- (1,1- dimethylethyloxykarbonyl)-3-amino- 2,3- dihydrospiro-(1H- inden- 1,4'- piperidinu), připraveného hydrogenací 500,0 mg oximu/podobně jako v Příkladu 135, Stupeň A, ve 3,5 ml methy-lenchloridu obsahujícího 475 mg DMA?, t.j, 4- di-methylaminopyridin (2,46 x 1,58 mmolu) a 550 lambda triethyl8minu ( 2,51 x 1,58 mmolu), byl míchán v atmosféře dusíku ze chlazené” ledovou lázní.Během této operace byl přidán po kapkách během 2- 3 minut roztok 270 lembda methansulfonylchloridu ( 2,2 x 1,58 mmolu) ve 3,0 ml methylenchloridu. Vzniklá suspenze byla uskladněna přes noc v chladničce, poté promyta 2x vodou, vysušena Síranem hořečnatým a za sníženého tlaku byle zahuštěna do formy látky gumovité konzistence.
Preparativní chromátografií na tenké vrstvě na 4 deskách se silikegelem s příípěsí síranu vápenatého a indikátoru ( 8" x 8" x 1000 ^u)/ ss použití směsi ethylecetát/hexan (1:2) jako elučního činidla/ byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která při stání krystalizovala. Výtěžek: 322 mg( 54¾ ).
Theorie pro vzorec C^^g^O^S:
Relativní molekulová hmotnost = 380,51
Analysa(m/e) s 381,lO(m+1)
Stupeň B 312 Příprava 3- ( methylsulfonyl)-emino- 2,3- dihydro-spiro-(1H- inden- 1,4*- piperidinu)
Produkt získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu, byl za chlazení ledovou lázní rozpouštěn v cca 3,0 ml kyseliny trifluoroctové.Jakmile bylo rozpouštění dokončeno, ledová lázeň byla odstraněna a byla ponechána probíhat reakce v klidu za stání po dobu 30 minut. Po zahuštění za sníženého tisku na látku gumovité konsistence byl tento produkt rozpuštěn v chloroformu a třepán s 1M roztokem hy-drogenfosforečňanu draselného, ku kterému bylo přidáno tolik roztoku hydroxidu sodného, až bylo dosaženo pH ]> 10. Organická fáze byle odstraněna a směs byla opakovaně vytřepána s dalšími třemi dávkami chloroformu. Po vysušení síranem hořečnatým, byly spojené chloroformové extrakty zahuštěny a získaný surový produkt byl přečištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě na 3 deskách se silikagelem s příměsí síranu vápenatého a indikátoru ( SM x 8" x 1000 ^u). K vyvolání byla použita směs koncentrovaného hydroxidu amonného : methanolu : chloroformu ( 3 : 30 : 70 ).
Po odpaření byla získána žádané, v nadpise uvedená sloučenině.
Theorie pro vzorec ci4Iíi9N2°2S:
Keletivní molekulová hmotnost = 279,38
Analysa(m/e) = 2S0,90(m+l).
Protonové magnetická rezonance(PKR)(200 MHz, CDCl^): 313 7,44 - 7,24 ( τη., 4Η), 5,03 ( t., J = SHz, 1H), 4,65 ( δ.a., 1H ), 3,12 ( s., 3H), 3,11 - 3,02 ( m., 1H), 2,95 - 2,72 ( m., 3H), 2,09 ( d.t., J = 4,12 Hz, 1H), 1,90 - 1,70 ( nu, 3H ), 1,70 - 1,40 ( m., 3H).
Stupeň C Příprava 1,1- dimethylethylesteru kyseliny N- /1-(R)- //3- /(methylsulfonyl)-amino/-2,3-dihydrospi-ro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl/-karbonyl/-2- fenylmethyloxy)-ethyl/k8rbamové
Analogickým postupem^opsaným v Příkladu 63, Stupeň A, při kterém byl místo 2,3- dihydrospiro ( 1H- inden- 1,4'- piperidiníhydrochloridujpoužit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně B, a místo 1,3- dicyklohexylkarbodiimidu byl použit 1- (3- dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimid(EDC), byla získána žádaná, v nadpise uvedené sloučenina.
Theorie pro vzorec C29H39N3°6S :
Relativní molekulová hmotnost = 557,71
Analysa(m/e) = 558,9o(m+1)
Stupeň D Příprava 1 //2- (R)- emino- 1-oxo- 3- (fenyl methyloxy )/-pr opyl/- 3-/(metfcylsulfonyl)aoino/-2,3-dihydrospiro-/1H- inden- 1,4^— piperidinu/
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo 2,3- dihydrospiro(1H inden -1,4- piperidin)hvdrochloridu použit produkt 314 připravený v rámci předcházejícího Stupně C, byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec 457,59 458,50( m+1)
Relativní molekulové hmotnost Analysa(m/e)
Stupeň E Příprava N- //1- (R)- 3- /(methylsulfonyl)amino/- 2,3- dihyarospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin//- 1-yl)kerbonyl/- 2- ( fenylmethylory)-ethyl/-2- /(1,1 dimethylethyloxy )-karbonyl/-smino/-2-methylpropan-amidu
Analogickým postupem^popsaným v Příkladu 63, Stupeň C, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně B, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně D, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Stupeň F Příprava N- /1-(R)- //3- /(methylsulfonyl)amino/- 2,3- dihydrospiro-/1E-inden -1,4'- piperidin/- 1'-yl/-karbonyl/- 2- ( fenylmethoxy )-ethyl/-2- amino-2- methylpropenamidu
Analogickým postupem^popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém bylo místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně E, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 315
Theorie pro vzorec C28H38N4°5S :
Relativní molekulová hmotnost = 542,7
Analysa m/e * 543,8 (m+1)
Protonová magnetická rezonance (200 MHz, CDCl^): 8,31 ("kvart?, J = 8,0 Hz), 7,45 - 7,19 (m.,), 6,90 - 6,80 ( m.), 6,73 - 6,63 ( m.), 5,25 - 4,90 ( m.), 4.70 - 4,40 (o.), 4,60 (a.), 4,57 ( a.), 4,07 (S.t., J = 14 Hz), 3,81 - 3,51 ( m.), 3,32 - 2,98 ( m.), 3,08 ( s.), 2,98 - 2,65 ( m.), 2,13 - 1,70 (m.), 1.70 - 1,25 ( m.), 1,34 ( s.)
Stupeň G Příprava N- /1- (R)- //3- /(methylsulfonyl)amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4- piperidin/- 1 '-yl/karbonyl/- 2- (fenylmethoxy)- ethyl/- 2- amino-2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem popsaným v Příkledu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně F, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. F ř í k 1 a d 137 Příprava N- /1- (R)- //3- //(fenylmethoxy)-karbonyl/ amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin/ 1- yl/-karbonyl/-2- (fenylmethoxy)ethyl/- 2- amino-2 - methylpropanamidu. hydrochloridu
Stupen A 316 Příprava 1- (1,1- dimethylethyloxyk8rbonyl)-3- / ( fenylmethoxy)- karbonyl/-amino- 2,3- dihydrospi-ro-(1H-inden- 1,4'- piperidinu
Vzorek, obsahující cca 0,55 g 1- ( 1,1- di-methylethyloxykarbonyl)- 3- amino- 2,3- dihydro-spiro-(1H- inden- 1,4#- piperidinu)(1,82 mmolu) v 5,0 ml methylenchloridu/obsahujícího 243,0 mg DMAP t.j. 4- dimethylaminopyridin (1,1 x 1,82 mmolu) a 277 lambda triethylaminu ( 1,1 x 1,82 mmolu) byl míchán v atmosféře dusíku za chlazení ledovou lázní. Během této operace byl přidán po kapkách během 2- 3 minut roztok 317 lambda benzyloxyksrbonylchlo-ridu ( 1,2 x 1,82 mmolu) ve 2,0 ml methylenchlori-du. Vzniklá suspenze byla uskladněna přes noc v chladničce, poté promyta vodou, 5%ním roztokem kyseliny citrónové a vysužens síranem hořečnatým. Po zahuštění za sníženého tlaku byla získána látka gumovité konzistence·
Preparativní chromátografií ns tenké vrstvě za použití 8 desek se silikagelem s příměsí síranu vápenatého a indikátoru ( 8" x 8" x 1000 ^u) a směsi ether/hexan( 1:1) jeko elučního činidla; bylo získáno 250,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Theorie pro vzorec ^27^36^4^6^2 :
Helstivní molekulová hmotnost = 576,7
Analysa (m/e) = 577,5( m+1).
B
Stupeň 317 Příprava 3- /( fenylmethoxy)karbonyl/-amino- 2,3-dihydrospiro-(1H- inden- 1,4'- piperidinu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše uvedeného Příkladu, byl za chlezení ledovou lázní rozpuštěn v cca 2,0 ml anisolu a reagován s cca 2,0 ml kyseliny trifluoroctové, Po odstranění chlá-dící lázně byle reakce ponechána, aby probíhala v klidu po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční směs zahuštěna za sníženého ilBku až na zbytek gumovité konzistence, který byl převeden do chloroformu a třepán s 1M roztokem hydrogenfosíorečňanu draselného, ku kterému bylo přidáno tolik roztoku hydroxidu sodného, 8ž bylo dosaženo pH ^ 10, Organická fáze byla odstraněna a směs byla opakovaně vytře-pána s dalšími třemi dávkami chloroformu. Po vysušení síranem hořečnatým, byly spojené chloroformové extrakty zahuštěny a získaný surový produkt byl přečištěn prep8rativní chromátografií na tenké vrstvě na 3 deskách se silikagelem s příměsí síranu vápenatého a indikátoru ( 8" x 8” x 1000 m ).K vyvolání byla použita směs koncentrovaného hydroxidu amonného : methanolu : chloroformu (1 : 10 : 90),
Extrakcí izolovaného pásu se směsí koncentrovaný hydroxid amonný : methanol : chloroform ( 3 : 30 : 70) a následným zahuštěním/byla získána žádsná, v nadpise uvedená sloučenina,
Theorie pro vzorec C21H24N2°2 :
Pelativní molekulová hmotnost = 336,44
Analysa ( m/e) = 337,00
Protonová magnetická rezonance (200 MHzJ CDCl^): 318 7,45 - 7,33 ( m., 4H), 7,33 - 7,20 ( m., 5H) , 5,36 - 5,20 (m.), 5,16 ( a., 2H ), 5,10 - 4,94 ( m.), 4,13 ( š.s.), 3,25 - 3,20 ( m.), 3,14 ( a., 3H ), 3,00 - 2,70 ( a.), 2,19 ( d.t., J = 4, 12Hz), 1,88 - l,45(m.).
Stupeň C Příprava 1,1- dimethylethylesteru kyseliny N- /1-(R)- 3- /( fenylmethoxy)-karbonyl/-amino/-2,3- di-hydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 1 *- yl/-karbonyl/- 2- fenylmethyloxy)-ethyl/ karbamové
Analogickým poatupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň A, při kterém byl místo 2,3- dihydrospiro-(1H- inden - 1,4*- piperidin)hydrochloridUj použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně B, a místo 1,3- dicyklohexylkarbodiimidu (PCC) byl použit 1- (3- dimethylaminopropyl)-3 - ethylkarbodiimid ( EDO), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·
Stupeň D Příprava 1'- //2- (R) - amino- 1- oxo- 3- ( fenyl-methyloxy)-propyl/- 3- /(fenylmethoxy )karbonyl/-amino- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperi-dinu/
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo 2,3- dihydrospiro (1H - inden - 1,4*- piperidin)hydrochloridu použit prodlet připrsvený v rámci předcházejícího Stupně C, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·
Stupeň E 319 Příprava N- /1- (R)- //3- /( fenylmethoxy)-karbonyl/ amino- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4'- piperi-din/- 1 '- yl/-karbonyl/-2- (fenylmethoxy )ethyl/- 2 -/(1,. 1 - dimethylethyloxy)-karbony l/-omino- 2- methyl-propanamidu
Analogickým postupem , popsaným v Příkladu 63, Stupeň C, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně B, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně D, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,
Theorie pro vzorec ^0^50^4^7 : = 698,87 = 699,70(m+1)
Relativní molekulová hmotnost Anelysa ( m/e)
Stupeň F Příprava N- / 1- 00- //3- /( fenylmethoxy)ksrbonyl/ amino- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/ 1 yl/-kerbonyl/- 2- ( fenylmethoxy)-ethyl/- 2- amino - 2 - methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň 3), při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně E, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,
Theorie pro vzorec C35H42N4°5 : 320
Relativní molekulová hmotnost - 598,75
Analysa ( m/e) = 588,80(m+1)
Protonová magnetická rezonance ( 200 MHzJ CDCl^): 8,28 ( d. d., J = 10,H Hz), 7,44· - 7,10 ( m.), 6,75 - 6,84 (m.), 6,65 ( S.d., J = 6,0 Hz), 5,35 - 5,07 ( m.), 5,14 ( š.3. ), 4,70 - 4,40 ( m., ) , 4,18 - 3,87 ( š.m.), 3,75 - 3,50 ( m.), 3,14 ( š.kvintet, J = 12 Hz), 2,95 - 2,60 ( m.), 2,10 - 1,80(tjr.), 1,85 ( š.s.), 1,80 - 1,45 ( m., ), 1,35 ( š.s. ).
Stupeň G Příprava N- /1- (R)- //3- //( fenylmethoxy)-karbonyl/ amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*- piperi-din/- 1 *- yl/-karbonyl/- 2- (fenylmethoxy )-ethyl/-2- amino- 2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Príklsdu 63, Stupeň S, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně P, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 138 Příprava N- /1- (R)- //3- //// methoxykerbonyl/-methyl/-sulfonyl/amino/- 2,3- dihydrospiro-/IH- inden - 1,4*- piperidin/- 1*- yl/kerbonyl/- 2- (indol - 3-yl)-ethyl/- 2- amino- 2 -methylpropanamidu. hydrochloridu
Stupeň A 321 Příprava 1(1,1 - dimethylethyloxykarbonyl)- 3-/// methoxykaroonyl/- methyl/sulfonyl/- amino- 2,3 - dihydrospiro-(1H- inden - 1,4'- piperidinu)
Vzorek 1'- (1,1 - dimethylethyloxykarbonyl)- 3- amino- 2,3 - dihydrĎspiro-(1H- inden- 1,4'- piperidinu), připraveného hydrogenací 500,0 mg oximu ( 1,58 mmolu )j podobně jako v Příjiladu 135, ve 2,0 ml methylenchloridu obsahujícího 475,0 mg DMAP, t.j# 4- dimethylaminopyridin (2,46 x 1,58 mmolu) a 550 lambda triethylaminu ( 2,51 x 1,58 mmolu), byl míchán v atmosféře dusíku za chlazení ledovou lázní# Během této operace byl přidán po kapkách během 2- 3 minut roztok 400 lambda 8,4M methylchlorsulfonylacetátu ( 2,13 x 1,58 mmolu) ve 2,0 ml methylenchloridu#Vzniklá suspenze byle uskladněna přes noc v chladničce, poté promyta 2x vodou, poté 5%ním roztoke kyseliny citrónové. Vzhledem ktomu, že poněkud(btypicky)byl pevný materiál v suspenzi stále přítomný, byl odstraněn filtrací a filtrát byl vysušen síranem hořečna-tým a poté byl za sníženého tlaku zahuštěn. Poté byl pevný materiál, který se opět vy srážel, odstraftéíb další filtrací# V konečné fázi byl za použití preperetivní chro-m8tografie na tenké vrstvě ( 4 desky se silikagelem s příměsí síranu vápenatého 8 indikátoru/ 8" x 8" x 1000 yu )/a směsi ethylecetát/hexan( 2:1) jako elučního činidla, získán žádaný, v nadpise uvedený produkt ( 389,0 mg ).
Theorie pro vzorec C21H30N2°6S = 438-54
Analysa ( m/e) = 439,10(m+1)
Stupeň B 322 Příprava 3- //( methoxykarbonyl)-me thyl/sulfonyl/-emino- 2,3 - dihydrospiro-(1H- inden- 1,4'- piperi-dinu
Analogickým postupem^popsaným v Příkladu 137, Stupeň B, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně A, Příklad 137, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec G^H^^O^S :
Relativní molekulová hmotnost = 337,42
Analysa ( m/e) = 339,00(m+1)
Protonová magnetická rezonance (200 MHzJ CDCl^): 7,47 ( d.d., J = 2,8 Hz ), 7,40 - 7,22 ( m., 3H ), 5,03 ( t., 8 Hz, 1H ), 4,21 ( di, J = 16 Hz, 1H ), 4,10 _ d., J = 16 Hz, 1H ), 3,96 ( š.s.), 3,83 ( s., 3H ), 2,28 - 2,10 ( m., 2H ), 2,91 ( b.kvart., J = 10 Hz, 2H ), 2,75 ( d.d., J = 8, 14 Hz ; 1H), 2,18 ( d.t., J = 4,12 Hz, 1H ), 1,95 ( d.d., J = 8,14 Hz, 1H ), 1,79 ( š.d.d., J = 4,14 Hz, 1H ), 1,58 ( š.é.d.), J = 14,28 Hz, 2H ).
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- //3- ///( methoxykarbonyl)-methyl/-sulíonyl/emino/- 2,3- dihydrospiro-/1H-inden - 1,4'- piperidin/- i'- yl/ksrbonyl/- 2- indol - 3- yl)-ethyl/- 2- /(1,1- dimethylethyloxy )ksrbonyl/-amino - 2 - me thylpropanemidu 323
Analogickým postupem/ jSopsaným v Příkladu 63, Stupeň C, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně B, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně B a místo N-t“- butyloxykarbony 1- alfa- methylelaninu/produkt připravený v rámci Stupně D, Příklad 4, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·
Theorie pro vzorec C36H46N5°8S :
Relativní molekulová hmotnost = 708,86
Analysa ( m/e) = 710,30( m+1).
Stupen D Příprava N- /1- (R)- //3- ///( methoxykarbonyl)-methyl/sulfonyl/-smino/- 2,3- dihydrospiro-/1E-inden-1,4*- piperidin/ - 1*- yl/karbonyl/- 2- (indol- 3 -yl) ethyl/- 2- amino - 2 - methylpropanamidu
Analogickým postupem popsaným v Příkladu 63, Stupeň D,při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně C, byla získána žádaná, v nadpise uvedené sloučenina. 608,74 610,20 (m+1)
Theorie pro vzorec ^3iH3gN5°6S Relativní molekulová hmotnost Analysa ( m/e)
Protonová magnetická rezonance ( 200 KHz; v delta z tetremethylsilanuj CDCl^): 324 8,65 ( 3.), 8,55 ( s.), 8,32 ( t., J = S Hz), 7,72 ( d., J = 6,0 Hz), 7,61 ( d., J = 8 Hz), 7,45 - 7,29 ( m.), 7,29 - 7,20 ( m.), 7,20 - 7,02 ( m.), 6,06 ( t., J = 8 Hz), 5,35 - 5,08 ( v.S.s.), 4,98 - 4,77 ( m.), 4,21 ( š.d., J = 12 Hz ), 4,20 - 3,95 ( m.), 3,81 ( s.), 3,61 ( š.á.,J = 14 Hz), 3,28 - 3,04 (m.), 2,99 - 2,76 ( m.), 2,72 - 2,25 ( m.), 2,01 - 1,40 ( m.), 1,34 (s.), 1,28 - 1,10 (m.), 1,05 - 0,70(m.), 0,54 - 0,30 (m.).
Stupeň E Příprava N- /1- (R) - //3- ///(methoxykarbonyl)-methyl/-sulfonyl/anino/- 2,3 - dihydrospiro- (1H-inden - 1,4'- piperidin/- 1'- ylAsrbonyl/- 2-( indol- 3- yl)-ethyl/- 2 - 8mino- 2- methylpropan-amidu.hydrochloridu
Analogickým postupem popssným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklsd 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně D, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 139 Příprava K- /1- (R)- //3- /( methylsulfonyl)-amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4'— piperidin/- 1 '- yl/karbonyl/-2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2 -emino- 2- nethylprcpenamidu. hydrochloridu
Stupen A 325 Příprava N- /1-(R)- //3- /( methylsulfonyl)- amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H-inden-1,4piperidin/- 1- yl/ -karbony1/- 2- (indol- 3- yl)-ethyl/- 2- //1,1- dime-thylethyloxy)karbony 1/amino/- 2- methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň C, při kterém byl.místo produktu, připraveného v rámci Stupně B, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci Stupně B, Příklad 136 a místo N- t -butyloxykarbonyl-alfa- methylalaninu, byl použit produkt, připravený v rámci Stupně C, Příklad 63, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,
Theorie pro vzorec ^34^45^5^6^ :
Relativní molekulový hmotnost = 650,82
Analysa ( m/e ) = 651,90(m+O
Stupeň B Příprava N- /1- (H) — //3- /(methylsulfonyl)-emino/ -2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4- piperidin/- 1-yl/kerbonyl/-2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- amino- 2-me thylpropsnamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém bylo místo produktu připraveného v rámci Ctupně C, Příklad 63, použit produkt při-prevený v rámci předcházejícího Stupně A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenins.
n v v n 5' w29‘*36 5°4S
Theorie pro vzorec 326
Relativní molekulová hmotnost Analysa ( m/e) 550,70 552,60(m+1)
Protonová magnetická rezonance ( 200 MHz*v delta z tetraměthylsilanuj CDCl^): 8,59 ( s.), 8,54 - 8,26 ( m.), 7,76 (d., J = 8 Hz), 7,66 ( d., J = 8 Hz), 7,30 - 7,04 (m.), 6,64 (t., J = 8 Hz), 5,36 - 5,10 (m.), 4,97 - 4,76 ( m.), 4,46. ( š.d·, J = 12 Hz ), 3,66 ( š.d., J = 12 ), 3,22 C t., J = 6 Hz ), 3,10 ( s.), 3,06 ( s.), 3,10 - 2,80 (m.), 2,80 - 2,30 ( m.), 2,10 - 1,75 ( m.), 1,1 (š.s.), 1,65 - 1,45 ( m.), 1,39 (s.), 1,35 ( s.), 1,30 - 1,05 (m.), 1,05 - 0,80 ( m.), 0,60 - 0,40 (m.).
Stupeň C Přípravs N- /1- (R)- //3- /(methylsulf onyl)-amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden~ 1,4'- piperidin/- 1'-yl/-karbonyl/- 2- (indol- 3- yl)-ethyl/- 2- amino- 2-methylpropanamidu, hydrochloridu
Analogickým postupempopsaným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně E, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina* 140 Příklad 327 Příprava N- / 1- (R)- //3- /// fenylmethoxy/-karbonyl/ amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4- piperidin/ -1 '- ylAerbonyl/- 2 - (indol- 3- yl)ethyl/- 2- amino - 2- methypropanamidu* hydrochloridu
Stupen A Příprava N- //1- (R) - 3- // fenylmethoxy/-kerbonyl/ amino- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin//- 1 '- yl)karbonyl/-2-( indol- 3- yl)ethyl/-2-// 1,1 - dimethylethyloxy)karbonyl/- amino/- 2 -methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň C, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně B, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci Stupně B, Příklad 136 a místo N- t-^BOC -alfa»* methylalaninu produkt připravený v rámci Stupně D, Příklad 4, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·
Theorie pro vzorec :
Relativní molekulová hmotnost = 707,38
Analyse (m/e) = A KESS (m+1)
Stupen B Příprava N- /1- (R)- //3- /// fenylmethoxy/-karbonyX/ amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H-incen- 1,4'- inden-1,4'- piperidin/- 1'- yl/karbonyl/- 2- (indol- 3-yl) ethyl/- 2- amino- 2- methypropanamidu 328
Anslogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C^gH^N^O^ : r Relativní molekulová hmotnost = 607,76
Analysa (m/e) = 608,30(fl+1)
Protonová magnetická rezonance ( 200 MHz v delta z tetrsmethylsilanu; CDCl-^): 8,44 T- 8,24 ( m.,), 7,75 (t., J = 6 Hz), 7,64 ( d., J « 8 Hz), 7,45 - 7,30 ( m.), 7,30 - 7,19 ( m.), 7,19 - 7,00 ( m.), 6,65 - 6,53 ( m.), 5,35 - 5,05 (m.), 5,16 (s.), 5,12 ( s.), 4,93 (t., J = 8 Hz), 4,47 (S.d. J * 14 Hz), 3,70 » 3,50 ( š.m.), 3,20 ( t., J = 6 fíz)m 3,07 - 2,77 ( m.), 2,77 - 2,30 ( m.), 2,10 - 1,75 ( m.), 1,10 (š.s.), 1,65 - 1,45 ( m.), 1,39 ( s.), 1,35 ( s.), 1,30 - 1,05 (m.), 1,05 - 0,80 ( m.), 0,60 - 0,4Q ( m.).
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- //3- ///fenylmethoxy/-karbony 1/ -amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4- piperidin/ - 1 '- yl/kerbonyl/- 2- (indol-3-yl)ethyl/- 2- amino-2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkledu 63, Stupeň 2, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit pridukt připravený v rámci předcházejícího Stupně B, byle získána 329 žádané, v nadpise uvedená sloučenina. Přiklad. 141 Příprava N- /1- (R)- //3- /(fenylsulfonyl)-amino/- 2,3 - dihydrospiro- /1H- inden - 1,4'- piperidin/-1 yl/-karbonyl/-2 - (fenylmethoxy) ethyl/- 2- amino-2- methylpropanamidu. hydrochloridu
S t u p e ň A Příprava N- /1- (R)« //3- a mino- 2,3- dihydrospiro / 1H- inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl/-kerbonyl/-2-( fenylmethoxy)ethyl/ - 2- /(1,1 - dimethylethyloxy)-karbonyl/amino- 2- methylpropanamidu
Roztok 43 mg N- //1- (R)- 3- /(fenylmethoxy )-karbonyl/amino/-2,3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'-piperidin//- 1'- yl)kerbonyl/-2- (fenylmethyloxy)-ethyl/-2- /(1,1- dimethylethyloxy)kerbonyl/emino/-2- methylpropanemidu ( Příklad 137, Stupeň E) v 1,0 ml methanoluj obsahujícího 10,0 mg 20#niho hydroxidu p8lladn8tého ne sktivním uhlí, byl třepán po dobu 18 hodin při tisku 35 psi vodíku.
Pg filtreci, kterou byl odststraněn katelyzáj tor, byl filtrát zahuštěn ze sníženého tlak^a získaný surový produkt byl dále zpracován preparetivní chromatografii na tenké vrstvě na jedné desce se silikagelem ze přítomnosti síranu vápenatého a indikátoru ( 8" x 8” x 250 ^u )za použiti směsi koncent. hydroxidu amonného/methanolu/chloroformu ( 0,2 ; 2,0 98) jako elučního činidla. 330
Eylo získáno cca 27 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Theorie pro vzorec C-.JL .N.O,-:: 32 44 4 5 = 564,73 = 566,00(iá+1)
Relatibní molekulové hmotnost Analysa ( n/e)
Stupeň B Příprava N- /1- (R)« //3- /(fenylsulfonyl)amino/- 2,3- dihydrospiro-/lH-inden- 1,4*- piperidin/- 1 ylAarbonyl/- 2- (fenylmethoxy )-athyl/- 2-/(1,1 -dimethylethyloxy)karbonyl/-amino- 2- methylpropan-amidu
Produkt, získaný v předcházejícím Stupni A ( 39 mg) v 0,5 ml methylenchloridu, obsahujícího 135 lambda triethylaminu a 12,0 mg DMAP, t. j, 4 -dimethylaminopyridin, byl míchán v atmosféře dusíku Z8 chlazení ledovou lázní. Během této operace byl přidán po kapkách v průběhu 5 minut roztok 10 lambds benzoylchloridu v 0,2 ml methylenchloridu. Reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin a poté byle uskladněna přes noc v chladničce. Poté byla promyta vodou a vysušena síranem horečnatým a získaný surový produkt byl dále zpracován pomocí preparativní chromá tografie na tenké vrstvě s použitím jedné desky se silikagelem s příměsí síranu vápenatého a indikátoru ( 6" x c" x lOOOyU ) a směsi ethylecetát/hexsn (3:1) jako eiučního činidla.
Byla získána žádená, v nadpise uvedená sloučenine-
Theorie pro vzorec ^38^48^4^7^ 331
Rglativní molekulová hmotnost = 704,89
Analyse ( m/e) = 705,60(M+1 )
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- //3- /( fenylsulfonyl)amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin/- 1'-yl/-karbonyl/- 2 - ( fenylmethoxy)-ethyl/- 2- amino-2 - methylprop8namidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně B, byla získána žádané, v nadpise uvedené sloučenina·
Theorie pro vzorec ^33^40¾^½^ :
Relativní molekulová hmotnost = 604,77
Analysa (m/e) = 605,90(m+1)
Protonová magnetická rezonance (200 MHz, v delta z tetraměthylsilenuj CDCl^): 8,25 ( d.d·, J * 8,14 Hz), 7,96 ( d., J = 8,0 Hz), 7,66 - 7,48 ( m.), 7,24 - 7,04 (m.), 7,04 - 6,88 ( m.), 6,77 - 6,66 (m·), 6,64 - 6,54 ( m.), 5,20 - 5,00 (m·), 5,00 - 5,75 ( m.), 4,60 - 4,40 ( a.), 4,52 ( s.), 4,50 ( s.), 3,98 ( š.t., J = 12 Hz), 3,72 - 3,52 ( a.), 3,16 - 2,85 ( a.), 2,85 - 2,54 ( a,), 2,54 - 2,30 ( m.), 2,15 ( v.š.s.), 2,05 - 1,80 (a.), 1,80 - 1,64 ( a.), 1,64 - 1,40 (a.), 1,35 ( š.s. )· 322
Stupeň D Příprava N- /1- (R)- //3- /( fenylsulfonylíamino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin/- 1'-yl/-karbpnyl/- 2- ( fenylmethoxy)-ethyl/- 2- amino-2 - methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího Stupně C, byls získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 142 Přípreva N- /1- (R)- //3- /( fenylsulfonyl)amino/- 2,3- dihydrospiro-/lK-inden- 1,4'- piperidin/- 1'-yl/karbonyl/- 2- (indol- 3- yl) ethyl/- 2- amino -2 - methylpropanamidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava N- /1- (R)- //3- amino- 2,3- dihydrospiro /1H - inden - 1,4'- piperidin/ - 1'- yl/karbonyl/-2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- /( 1,1 - dimethylethyl-oxy)karbonyl/-amino - 2- methylpropanamidu V případě, že ve Stupni A, Příklad 141, nahradí N- //1- (R)- 3- /( fenylmethoxy)karbonyl/-ami-no/-2,3 -dihydrospiro-/1K-inden- 1,4 - piperidin//-1- yl)kerbpny1/-2- (indol-3- yl)ethyl/- 2- /(1,1 -dimethylethyloxy)karbonyl/amino/- 2- methylpropanamid ( Příklad 140, Stupeň E) , produkt připravený v rámci Stupně E, Přiklad 137, získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·
Stupeň B Příprava N- /1 - (R)- //3- (fenylsulfonyl)-amino- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4*- piperidin/- 1'-yl/-kerbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2-/(1,1 -dimethylethyloxy)-karbony1/amino- 2- methylpropan-amidu V případě, že ve Stupni B, Příklad 142, se nahradí produkt připravený v rámci Stupně A, Příklad 142, za produkt připravený v předcházejícím, výše popsaném Stupni A, získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·
Theorie pro vzorec C^cR4gN^OgS : 712,89 714,20(m+1)
Relativní molekulová hmotnost =
Analysa (m/e) =
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- //3- /( fenylsulfonyl)amino/- 2,3 - dihydrcspiro-/1K-inden- 1,4'- piperidin/— 1'-yl/karbonyl/- 2- (indol- 2- yl)ethyl/- 2- amino - 2 me thylpropan8mi du
Analogickým postupem,popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém byl místo produktu , připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit 34 produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 34 38 5 4
Theorie pro vzorec 612,77 6l4,30(m+1)
Relativní molekulová hmotnost Analysa (m/e )
Protonová magnetická rezonance (200 MHz, v delta z tetraměthylsilanuj CDCl^): 8,34 ( t., J * 8 Hz), 8,25 - 8,10 ( m.), 7,94 ( t., J = 8 Hz ), 7,74 ( d., J = 8 Hz ), 7,70 - 7,28 (a.), 7,37 ( d.t., J = 8,4 Hz), 7,32 - 6,90 ( m.), 6,85 ( d., J = 8 Hz), 6,56 ( t., J = 6 Hz), 5,32 - 5,10 ( a.), 4,74 (š.d., J = 8 Hz), 4,41 ( š.d., J * 14 Hz), 3,61 ( š.d., J = 16 Hz), 3,30 - 3,10 ( a.), 2,96 - 2,66 ( a.), 2,65 - 2,37 ( a.), 2,37 - 2,15 ( a.), 1,95 - 1,66 ( a.), 1,66 - 1,42 ( m.), 1,56 (š.s.), 1,42 - 1,31 ( a.), 1,31 - 1,20 ( m.), 0,97 - 0,72 ( m«), 0,54 - 0,33 ( m.)«
Stupeň D Příprava N- /1- (R)— //3- /( fenylsulíonyl)anino/- 2,3 - dihydrospiro-/lH-inden- 1,4'- piperidin/- 1 '-yl/ksrbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/-2- amino - 2-methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C, byla získána žádaná, v nadpise uvedená slouče-mna 335 Příklad 143 Příprava N- /1- (R)- //3- /( benzoyl)amino/- 2,3 -dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl/-kerbonyl/- 2- (indol- 3- yl) ethyl/- 2- asd.no- 2-methylpropenamidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava N- /1- (R)- //3- /(benzoyl)-amino/- 2,3 — dihydrospiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl/-karbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- /( 1,1 - di-methylethyloxyJkarbonyl/ - amino - 2 - methylpropan-amidu. V případě, že v reakci prováděné v rámci Stupně B, Příklad 142, je nahrazen benzensulíonylchlorid 3 benzoylchloridem, získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C4oH46N5°5 :
Relativní molekulová hmotnost = 676,84
Analysa ( m/e) = 678,00(m+1)
Stupeň B Příprava N- /1- (R)- //3- /(benzoyl )amino/- 2,3-dihydrospiro-/1H- inden- 1,4- piperidin/- 1'- yl/ karbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- amino - 2 -methyIpropanemidu 336
Analogickým postupem, popseným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C35H38N5°3 :
Relativní molekulová hmotnost = 576,72
Analysa ( m/e ) = 578,50(m+1)
Protonová magnetická rezonance (200 MHzJ v delta z tetraměthylsilanu* CDCl^): 8,82 (s.), 8,72 (s.), 8,63 (s,), 8,37 - 3,20 ( m.), 7,80 - 7,64 ( m.), 7,64 - 7,54 ( m.), 7,54 - 7,31 ( m.), 7,31 - 7,16 ( m.), 7,16 - 6,97 ( m.), 6,68 - 6,55 ( m.), 6,50 - 6,35 ( nu), 5,67 - 5,43 ( nu), 5,34 - 5,07 ( nu), 4,42 ( š.á.. J = 12 Hz), 3,70 - 3,48 ( nu), 3,30 - 3,08 ( nu), 3,02 - 2,72 ( nu), 2,72 - 2,30 ( nu), 2,30 - 2,00 ( v.š.s.), 2,04 - 1,71 - 1,40 ( nu), 1,36 ( s.), 1,34 - 1,05 ( nu), 1,05 - 0,80 ( nu), 0,60 - 0,40 ( nu).
Stupeň C Příprava N- /1-(R)- //3- /(benzoyl)amino/- 2,3 -dihydrospiro-/IH-inden- 1,4*- piperidin/- 1*— yl/ karbony1/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- emino - 2-~e thylpropenamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt 337 připravený v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně B, byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina· Přiklad 144 Příprava N- /1-(R)- //3- /// cyklohexyl/-kerbonyl/ amino/- 2,3 - dihydrospiro/ 1H- inden- 1,4'- pipe-ridin/- 1'- ylAarbonyl/- 2- ( indol- 3 - yl)ethyl/ - 2 - amino- 2- methylpropan8midu. hydrochloridu
Stupen A Příprava N- /1- (R)- //3- ///cyklohexyl/-karbonyl/ amino/- 2,3 - dihydrospiro/- 1H- inden- 1,4'- piperi-din/- 1'- yl/-karbonyl/- 2- ( indol- 3- yDethyl/-2- /( 1,1 - dimethylethyloxy)karbonyl/-amino - 2 -me thylprop8namidu V případě, že v reakci popsané v rámci Stupně B, Příklad 142, je benzensulfonylchlorid nahra-žen cyklohexylkarbonylchloridem, získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C40H52N5°5 :
Relativní molekulová hmotnost = 682,69
Analysa ( m/e) = 684,30(m+1)
B
Stupeň 338 Příprava N- /1- (R)- //3- ///cyklohexylAsrbonyl/-amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4#- pipe-ridin/- 1 '- yl/karbonyl/- 2- ( indol- 3- yl)ethyl/-2- amino - 2 -methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém je místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit ptodukt připravený v némci výše popsaného, předcházejícího Stupně A, získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 582,77 5S4,70(m+1)
Theorie pro vzorec ^35^44^5^3 : Relativní molekulová hmotnost Analysa ( m/e)
Protonová magnetická rezonance ( 200 KHž*' v delta z tetraměthylsilenuj CDCl^): 8,91 ( S.d., J = 20 Hz ), 8,89 '( š.d., J = 12 Hz), 8,35 - 8,15 ( m.), 7,69 (t., J = 6 Hz), 7,59 ( t., J = 6 Hz), 7,40 ( d., J = 8 Hz), 7,27 - 6,96 ( m.), 6,67 - 6,53 ( m.), 5,84 - 5,65 ( m.), 5,48 - 5,08 ( m.), 4,50 - 4,26 ( m.), 3,70 ^ 3,45 ( m.), 3,30 - 3,12 ( š.s.), 3,00 - 2,65 ( m.), 2,65 - 2,20 ( m.), 2,20 - 2,00 ( m.), 2,00 - 1,72 ( š.s.), 1,60 - 1,10 ( š.s.), 1,00 - 0,85 ( m.), 0,60 - 0,40 ( m.).
Stupen C Příprava /1- (R)- //3- /// cyklohexylAarbonyl/ amino/- 2,3- dihydrospiro./IH-inden- 1,4'- piperi-din/- 1- yl/karbonyl/-2- (indol-3- yl)ethyl- 2 -emino-2- methylpropanamidu. hydrochloridu 339
Analogickým postupem, popsaným v Přikladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B, byla získána žádaná, v nsdpise uvedená sloučenina· Příklad 145 Příprava N- /1- (R)- //3- /( acetyl)-smino/-2,3- di-hydrospiro-/lH- inden- 1,4piperidin/- 1'- yl/~ karbonyl/- 2- (indol- 3- yl) ethyl/- 2- a mino- 2 -me thylpropanamidurhydrochloridu
Stupeň A Příprava N- /1- (R)- //3- /( acetyl)amino/- 2,3 -dihydrospiro-/1H- inden- 1,4 '-piperidin/- 1 '- yl/ karbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- /( 1,1 -aiemthýlethyloxy )k8rbonyl/amino- 2 - methylpropen-emidu
Produkt, získaný v rámci Stupně A, Příklad 142, je rozmíchán v cca 10násobku ( objem/hmotnost) pyridinu a reagován se s-.ejným objemem acetanehydridu· Reskční směs je poté zahřáté na parní lázni po dobu 15 minut a poté reagována opatrně za míchání a po kapkách s vodou. Jakmile je počáteční exothermická reakce skončena, zehřeje se reakční směs opět na parní lázni po dobu 5,0 minut, aby se dokončila hydrolýza přebytečného anhydridu a poté je za sníženého tlaku zahuštěna ηβ malý objem. Zbytek je naředěn 5%ním 340 vodným roztokem kyseliny citrónové a poté je několikráte vytřepán s chloroformem. Spojené chloroformové extrakty jsou promyty s 1M roztokem hydrogen-fosforečňanu draselného, vysušeny síranem horečnatým a poté je za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo. Získaný zbytek je poté zpracován preparativnl chromatografií na tenké vrstvě podobně jako ve Stupni B, Příklad 142 a je získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. = 614,77 = 616,10(m+1)
Theorie pro vzorec Relativní molekulová hmotnost Analysa( m/e )
Stupeň B Příprava N- /1 - (R)- //3- /( acetyl)amino/- 2,3 -dihydrospiro-/1H-inden- 1,4*- piperidin/- 1*- yl/-karbonyl/- 2- (indol- 3-yl)ethyl/- 2- amino - 2 -me thylpropanámidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém je místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Příkled 63, použit produkt připravený v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně A^v^skána žádaná, v nedpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C30H36N5°3 : 514,65 516,60(m+1)
Relativní molekulová hmotnost Analysa (m/e) 341
Protonová magnetické rezonance (200 MHzJ v delta z tetraměthylsilanu \ CDCl^): 8,90 - 8,74 ( m.)f 8,74 - 8,54 ( m.), 8,48 - 8,28 ( m.), 7,74 (t., J = 6 Hz), 7,64 ( t., J = 4 Hz), 7,44 - 7,00 ( m.), 6,66 - 6,54 ( m.), 5,95 - 5,77 ( m.), 5,50 - 5,10 ( m.), 4,44 (š.d., J = 12 Hz), 3,67 - 3,46 ( m.), 3,30 - 3,10 ( m.), 3,02 - 2,71 ( nu), 2,71 - 2,28 ( m.), 2,03 (s.), 2,01 t a.), 1,95 - 1,80 ( m.), 1,70 (š.s.), 1,55 - 1,40 ( nu), 1,36 ( š.s.), 1,32 ( δ.a.), 1,28 - 0,98 ( nu), 0,98 $.0,75 (nu), 0,58 - 0,34 ( m. ).
Stupeň C Příprava N- /1— (R)- //3- /( acetyl)-amino/- 2,3-dihydrospiro-/1H-inden- 1,4*- piperidin/- 1'- yí/-karbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- amino- 2 -methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogickým postu^pem, popsaným v Příkledu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 146 Příprava N- /1- (R)- //3 - /(N- methyl- N- methyl-sulfonyl)amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4*-piperidin/- 1*- yl/-karbonyl/- 2- ( fenylmethoxy)-ethyl/- 2- emino- 2 - methylpropsnamidu.hydrochloridu 342
Stupen A Příprava 1- (1,1 - dimetbylethyloxyk8rbonyl)-3 -( N- methyl- N- methylsulfonylWamino- 2,3- dihydro-spiro-(IH-inden - 1,4'- piperidinu)
Roztok 467 mg ( 1,15 mmolu) 1*- (1,1- dimethyl-ethyloxykarbonyl)-3- (methylsulfonyl)-emino- 2,3 -dihydrospiro(1H- inden- 1,4'- piperidinu)( připraveného stejným postupem,popsaným v Příkladu 136, Stupeň A) v 5,0 ml N,N- dimethylformamidu, byl míchán v atmosféře dusíku při chlazení ledovou lézní^ a poté bylo přidáno 74,0 mg ( 1,6 x 1,15 mmolu) 60%ní-ho hydridu sbdíku v oleji a re8kční směs byla míchána po další 1-2,0 hodiny. Během této doby ustalo pěnění a k dispozici byl relativně čirý roztok, ku kterému bylo za míchání přidáno 115 lambda (1,6 x 1,15 mmolu) methyljodidu. P0té byla ledová lázeň odstraněna a reek&ií směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Po odstranění převážné části N, N- dimethylformamidu za sníženého tlaku^získaný zbytek byl vytřepán mezi chloroform a 1M roztok hydro-gensíranu draselného,Po odstranění chloroformu byla vodná fáze ještě několikráte vytřepána s chloroformem, Spojené chloroformové extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovény a získaný filtrát byl zahuštěn zs sníženého tlaku.
Po zpracování zbytku chromatografií no tenké vrstvě zs použití 3 desek se silikegelem s příměsí aír8nu vápenatého a indikátoru ( 8” x 8" x 1000 ^u) a směsi ethylacetát/hexan (1:2) jako elučního činidle, bylo získáno 379,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, fheorie pro vzorec ^0^30^2^4^ : 343
Heletivní molekulové hmotnost = 394,53
Analysa( m/e) = 394,80(m+1)
Stupen B Příprava 3- (N- methyl- N- methylsulfonyl)-emino- 2,3 - dihydrospi.ro- (1H— inden- 1,4- piperidinu )
Produkt získaný v předcházejícím, výše popsaném Příkladě, byl za chlazení ledovou lázní vnesen do cca 3,0 ml kyseliny trifluoroctové. Po skončeném rozpouštění byla chlSdící lázeň odstraněna 8 reskční směs byl8 ponechána stát v klidu po dobu 30 minut a poté byla zahuštěna ze sníženého tlaku na látku gumovité konzistence, převedena do chloroformu a vy-třepána s 1M roztokem hydrogensírsnu draselného, ku kterému bylo přidáno tolik roztoku hydroxidu sodného, až bylo dosaženo pH ^ 10. Orgenická fáze byla odstraněna a směs bylB opakovaně vytřepána s dalšími třemi dávkami chloroformu. Po vysušení síranem hořečnatým byly spojené chloroformové extrakty zahuštěny a získaný surový produkt byl přečištěn pre-parativní chromátogrsfií na tenké vrstvě za použití 3 desek se siliksgelem s příměsí síranu vápenatého a indikátoru ( 8” x 8" x 1000 ^.u )♦ K vyvolání byla použita směs koncentrovaného hydroxidu amonného : methenolu : chloroformu ( 0,5 : 5,0 : 95).
Extrakcí izolovaného pásu se směsí koncentrovaný hydroxid amonný : methar.ol : chloroform( 3,0 : 30 : 70) a po následném zahuštění/byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Iheorie pro vzorec C15H22N2°2S : 344
Relativní molekulové hmotnost = 294,4-1
Analysa (m/e) = 295,00(m+1)
Protonová magnetická rezonance ( 200 MHz \ v <3 z tetr8methylsilanu J CECl-j): 7,40 - 7,20 ( m., 5H ), 5,59 (T., J = 8 Hz, 1H ), 3,20 - 3,05 ( m., 2H ), 3,01 ( s., 3H ), 2,98 - 2,70 ( m., 2E), 2,63 ( s., 3H ), 2,59 ( a.d., J = 8,14 Hz ), 2,15 ( d. t., J = 4,12 Hz,· 1H), 1,79 ( d.d., J = 8,12 Hz, 1K), 1,69 - 1,40 ( m.,3H ).
Stupeň C Příprava 1,1- óimethylethylesteru kyseliny N- /1-(R) - //3- /(N- methyl- N- methylsulfonyl)-emino- 2,3 - dihydrospiro-/lR- inden- 1,4/- piperidin/-1 '- yl/k8rbonyl/- 2- fenylmethyloxy) ethyl Aerbemové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň A, při kterém byl místo 2,3- dihydrospiro-(1K- inden - 1,4*- piperidin)hydrochloridu, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího výše popsaného Stupně B a místo DCC, t.j. 1,3 - dicyklo-hexylkartodiimid byl použit EDO, t.j. 1- (3- dimethyl-aminopropyl)- 3- ethylkerbodiimid, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C^QH^.N^OgS :
Relativní molekulová hmotnost = 571,74
Analyse ( m/e) = 572,60(m-i-1 ) 345
Stupeň D Příprava 1 '- //2- (H)- amino- 1- oxo- 3- (fenyl-methyloxy)/-propyl/- 3- /(N- methyl- N- methylsulfo-nyl)-amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden- 1,4*-piperidinu)
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň B, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně A, Příklad 63, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C, byl8 získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Stupen E Pří pra V8 N- //1- (R)- 3- /( N- methyl- N- methyl-sulfonyl)-amino/- 2,3 -dihydrospiro-/1H- inden-1,4*- piperidin //- 1*- yDkarbonyl/- 2- (fenyl-methyloxy)ethyl/- 2- /( 1,1 - dimethylethyloxy)-karbonyl/-emino/- 2- methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň C, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně B, Příklad 63, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D, byla získána bádaná, v nadpise uvedené sloučenina. -'neořis pro vzorec CN.0„S : r 34 4e 4 7
Helstivní molekulová hmotnost - 656,84
Analysa { m/e) = 656,90(m+1) - 346 -
3 t u p e n F Příprava N- /1 — (R)— //3- /(N- methyl- N- methyl-sulfonyl)-amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4-'- piperidin/- 1 yl/-karbonyl/- 2- ( fenylmetho-xy)-ethyl/- 2- amin o- 2 - methypropanamidu
Analogickým postupem',* popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt,připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec ^29**40N4^5^ :
Relativní molekulová hmotnost = 556,73
Analysa( m/e) = 557,70(m+1)
Protonová magnetická rezonance ( 200 MHzJ v delta z tetraměthylsilanu \ CDCl^h 8,40 - 8,20 (m.), 7,40 - 7,10 ( m.), 6,90 - 6,80 ( m.), 6,70 - 6,60 ( m.), 5,58 4t., J = 8 Hz), 5,28 - 5,06 ( m.), 4,80 - 4,58 ( m.), 4,53 ( s.), 4,25 - 3,90 ( š.m.), 3,80 - 3,54 ( m.), 3,40 - 3,05 (m.), 3,10 ( s.), 2,95 - 2,70 ( m.), 2,62 (s.), 2,60 - 2,45 (m.), 2, 20 - 1,90 ( m), 1,90-- 1,70 (m.), 1,65 (s.), 1,60 - 1,46 (m.), 1,39 ( š.s. ).
Stupeň G Příprava N- /1-(R)- //3- /(N- methyl- N- methyl-3ulfonyl)-emino/- 2,3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4' - piperidin/- 1'- yl/-karbonyl/- 2- ( fenylmethoxy) ethyl/- 2- amino- 2- cethylpropanamidu.hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň 2, při kterém byl místo produktu , připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63 ,použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně F, byla získár.8 žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 147 Příprava N- /1- (R)- //3- //N- methyl- N- methyl-sulfonyl/-amino/- 2,3 - dihydro3piro-/1H- ir.den - 1,4 piperidin/- 1'- yl/karbonyl/- 2- ( indol- 3-yl)-ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu. hydro-chloridu
Stupeň A Příprava N- //1- (R)- 3- /(N- methyl- N- methyl-sulfonyl)-amino/- 2,3-dihydrospiro-/lH- inden- 1,4' - piperidin// - 1'- yl)karbonvl/- 2- (indol- 3-yl) ethyl/-2- /(1,1- dimethylethyloxy)-karbony1/- amino/ - 2- methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 139, Stupeň A, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně B, Příklad 136, použit produkt připravený v rámci Stupně B, Příklad 146, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec ^35^36^5^6^ :
Relativní molekulová hmotnost » 665,68
Analysa (m/e) = 666,20(m+1) 348
Stupeň E řříprava N- /1 — (R)— //3- /( N- methyl- N- methyl-sulfoayl)-amino/- 2,3 - dihydroapiro-/1H- inden-1,4'- piperidin/- 1yl/-karbonyl/- 2 - (indol-3 - yl)ethyl/- 2- amino- 2 - aethylpropar.amidu
Analogickém postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně C, Fříklad 63, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec ^30^3^5^4^ :
Relativní molekulová hmotnot = 565,74
Analyse( m/e) = 566,70(m+1)
Protonová magnetická rezonance (200 MHz5 v delta z tetraměthylsilanu J CDCl^): 8,49 ( š.t., J = 10 Hz), 8,37 - 8,22 ( au), 7,72 ( t., J = 8 Hz), 7,60 ( t., J = 6 Hz), 7,40 ( t., J s 8 Hz), 7,34 - 7,00 (au), 6,64 - 6,54 ( tu), 5,54 - 5,32 ( a.), 5,32 - 5,06 (m.), 4,58 - 4,38 ( š.m), 3,64 ( Š.t., J * 14 Hz), 3,29 - 3,12 ( tu), 2,98 (s.), 2,93 ( s.), 2,56 ( s.), 2,54 ( s,), 2,52 (s.), 2,50 ( s.), 2,24 - 2,20 ( m.), 2,15 (š.s.), 1,70 - 1,25 ( a.), 1,38 (š.s.), 1,35 - 1,20 (a.), 1,00 - 0,90 ( š.m.), 0,65 - 0,45 ( š.m).
Stupeň C Příprava N- /1- (R)- //3- /N- methyl- N- ( methyl-3ulřonyl)-9mino/- 2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4' - piperidin/- 1 yl/karbonyl/- 2- (indol- 3- yl) ethyl/- 2- anino- 2 - methylpropanamidu. hydrochlo-ridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň 2, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně 3, Příklad 63, použit produkt,připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupn B, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Příklad WS Příprava N- /1- (R)- //3- //N- bensyl-N- mexhyl-sulfonyl/-omino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden-1,4'- piperidin/- 1'- yl/karbonyl/- 2- (indol- 3-yl)ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu.hydrochlo-ridu
Stupeň A Příprava 1- (1,1- dimethylethyloxykarbonyl)- 3-( N- benzyl- N- methyl3ulíonyl)-amino- 2,3 -di-hydro3piro-(IH-inden- 1,4'- piperidinu)
Analogickým postupem, popsaným ::-v Příkladu 146, Stupeň A, při kterém byl methyljodid nehražen bensýl-bromidem, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C26H34N2°4^ : 351 3ul?onyl)-amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden -1,4·'- piperidin//- 1 '- yl)-karbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- /(1,1- dimethylethyloxy)-karbonyl/-amino/- 2- methylpropansmidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 147, Stupeň A, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně B, Příklad 146, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C^H^N^OgS :
Relativní molekulová hmotnost = 741,95
Analysa (n/e) = 742,70(ra+O
Stupeň D Příprava ?í- /1- (R)- //3- /(N- benzyl-N - methyl-sulfonyl)-amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden-1,4'- piperidin/- 1'- yl/karbonyl/- 2- (indol- 3-yl)ethyl/ - 2 - emino - 2 - methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Fříkladu 63, Stupeň D, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C, byla získána žádaná, v nadpise uvedehá sloučenina. 36**43 5 4'
Theorie pro vzorec C-^H.^NeO.S :
641,84 642,10(m+1)
Relativní molekulová hmotnost Analysa (m/e) 352
Protonová magnetická resonance (200 MHz * v delta z te traměthylsilanu *, CDCl^): 8.64 (a.), 8,60 - 3,50 (a.), 7,71 (t.,J = 6 Hz), 7,61 (t., J = 8 Hz), 7,42 ( t., J = o Hz) , 7,36 - 7,00 (m. ), 6,65 - 6,53 ( m.), 5,60 - 5,40 (m.), 5,35 - 5,06 (m.), 4,90 - 4,28 ( m,), 4,15 - 3,90 (m.), 3.65 - 3,45 ( m.), 3,30 - 3,10 (tn.), 2,90 ( 3.), 2,85 ( s.), 2,80 - 2,48 ( m.), 2,48 - 2,30 ( a.), 2,22 ( s.), 1,90 - 1,45 ( m.), 1,39 ( o»3.), 1,34 - 1,22 (a.), 1,22 - 1,03 ( S.m.), 1,00 - 0,75 (š.m. ), 0,72 - 0,55 ( š.m.), 0,55 - 0,36 ( m.).
Stupeň 3 Příprava N- /1- (R)- //3- /N- benzyl-N- (methyl- sulfonyl)amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H- inden- 1,4* - piperidin/- 1- yl/karbonyl/- 2—(indoi-3-yl)ethyl/ - 2- amino- 2- tne thylpropanamidu.hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň 2,. při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 149 Příprava N- /1- (R)- //3- /N- ///fenylmethoxy/karbony l/-methyl/- N- (methylsulfonyl)amino/- 2,3- dihydro spiro-/1H- inden- 1,4*- piperidin/- 1*-yl/karbonyl/-,.2- (indol-. 3-yl)ethyl/- 2 -amino- 2 - methylpropan-amidu. hydrochloridu 353
Stupeň A Příprava 1'- (1,1- dimethylethyloxykarbonyl)- 3-( N- ///fenylmethoxy )karbonyl/-methyl/- N- ( methyl-3ulfonyl)-amino- 2,3 - dihydrospiro-/1H- inden - 1,4-piperidinu).
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 146, Stupeň A, při kterém byl místo methyljodidu, použit benzylbromacetát ( připravený z komerčně dostupné kyseliny bromoctové 8 fenyidiazomethenu ( Syn.Comnun. 8, 569 (1978)), byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec ^28^36^2^6^ :
Relativní molekulová hmotnost = 528,67
Analysa (m/e) = 529,70(m+1)
Stupeň B Příprava 3- (N- ///fenylme thoxy/-karbony 1/methyl/ ▼N- (methylsulfonyl)amino- 2,3- dihydrospiro-(1H-inden- 1,4 piperidinu)
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 146, Stupeň B, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně A, Příklad 146, použit produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec ^23^28^2^4^ :
Relativní molekulová hmotnost = 428,55 -54 -
Analysa ( m/e) 429, '0(m+1
Protonová magne ti cicá rezonance (200 MKzJ v delta z tetraměthylsilanu J CDCl^): 7,36 - 7,14 ( m., 9H) , 5,47 ( t., J - c Hz, 1H), 5,16 (d., J * 14 Hz, 1H), 3,06 ( d., J = 1A Hz, 1H}, 4,05 (d., J - 20 Hz, 1H), 3,65 ( d., J - 20 Hz> 1H)> 3,26 ( s.,· 3H ), .3-,20 - 3,00 ( m., 2H ), 3,00 - 2,53 ( m.), 2,15 ( d.t.# J - 4,12 Hz, 1H), 1,72 ( š.d.d., J = 4,12 Hz, 1H), 1,59 (d.d.,J = 8,12 Hz, 1H ), 1,44 ( č.t., J = 12 Hz, 2H ).
Stupen C Příprava N- //1- (R)- 3- /(N-N-/// fenylmethoxy/-karbonyl/-methyl/- N- methylsulfonyl)-’an:ino/- 2,3-dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin//- 1'- yl) karbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- /(1,1- di-me thylethyloxy )karbonyl/-amino/- 2- methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 147, Stupeň A, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně 146, Fříklsd 146, použit produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C43^53N5®gS ;
Relativní molekulová hmotnost = 799,99
Analysa( m/e) = 800,80(m+1)
Stupeň D 355 Fříprav8 N- /1- (H)- //3- /(X- ///íenylmethoxy/karbony 1/aethyl/- N-(methylsulí*onyl)3mino/- 2,3*·· dihydro-spiro- /1K- inden- 1,4'- piperidin/- 1yl/-ksrbonyl/j - 2- (indol- 3 - yl)ethyl/- 2- amino- 2 - methylpropanf amidu
Analogickým postupem,popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém byl místo produktu , připraveného v rámci Stupně C, Fříklsd 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C, byla získána žádaná, v nadpise uvedená slou· čenina.
Theorie pro vzorec C^gH^NcjOgS :
Relativní molekulová hmotnost - 699,S7
Analysa (m/e) s 700,40(m+1)
Protonová magnetická rezonance (200 MHz \ v delta z tetr8methylsilanu J CDCl^): 8,65 ( s.)f 8,60 - 8,50 (m.), 8,40 - 8,25 ( m.), 7,71 ( t.f J π 8 Hz), 7,61 (t., J = 6 Hz), 7,50 - 6,95 ( m.), 6,62 - 6,50 ( m.), 5,40 - 4,95 ( m.), 4,42 ( š.d., J = 14 Hz ), 3,99 ( t., J = 6 Hz), 3,90 ( t., J = 6 Hz), 3,70 - 3,40 ( m.), 3,22 ( s.), 3,16 ( s.), 3,00 - 2,80 ( š.ra.), 2,80 - 2,55 ( š.m.), 2,55 - 2,20 ( m.), 2,20 - 2,17 ( v.š.s.), 1,34 ( ě.a.), 1,30 - 1,20 ( m.), 1,20 - 1,00 (m.), 1,00 - 0,60 ( m.), 0,55 - 0,45 ( m.).
Stupeň E Příprava N- /1- (R)- //3- /N- ///fenylme thoxy/-karbony 1 /-methyl/- N- (me*hylsulfonyl)amino/- 2,3 -dihydrospiro-/lH- inder.- 1,4'- piperidin/'- 1 yl/ karbonyl/- 2- (ir.col- 3- yl)-ethyl/- 2- amino- 2 -methypropar.amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 53, Stupeň Ξ, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt připravený v rámci předcházejícího, výše popsanéno Stupně D, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 150 Příprava N- /1- (R)- //3- /N- (ksrboxymethyl)- N-( methyl3ulfonyl)-amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4- piperidin/- 1'- yl/karbonyl/- 2-(indol - 3- yl)ethyl/- 2- anino- 2- methylpropanamidu. hy drochloridu
Stupeň A Příprava N- /1- (B)- //3- /N- (karboxymethyl)- N-( methylsulfonyl)- amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl/karbonyl/- 2- (indol - 3- yl)ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu
Roztok cca 25,0 mg N- /1-(R)- //3- /N- ///feny lmethoxy/karbonyl/-methyl/- N- ( methylsulfonyl)-amino/-2,3- dihydrospiro-/1H- inden - 1,4- piperidin/ -1yl/karbonyl/- 2- (indol- 3- yl)ethyl/ - 2 - 357 amino- 2- methylpropanamidu, připraveného v rámci _ Stupně D, Příklad 149, v 0,5 ml methanolu obsahujícího 25,0 mg lOfcního palladia ma aktivním uhlí, byl třepán v atmosféře vodíku ( 50 psi) přes noc.
Po zfiltrování a zahu?.tění filtrátu za sníženého tlaku do sucha, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,
Theorie pro vzorec C^H^N^QgS :
Relativní molekulová hmotnost = 509,75
Analyseí m/e) = 6l0,40(m+1)
Protonová magnetická rezonance ( 200 V.HzJ v delta z tetraměthylsilenu J CB-jOD ): 8,30 - 8,05 ( m.), 7,55 - 7,30 ( m.), 7,30 - 6,90 ( m.), 6,30 (t., J = 6 Hz ), 5,50 - 4,95 < a.), 4,35 - 4,10 ( Š.m.), 3,90 - 3,25 ( m.), 3,23 (s.\ 3,15 (s.), 3,09 ( s.), 3,00 - 2,30 ( m.5, 1,65 - 1,40 ( m.>, 1,52 (s.), 1,20 - 1,05 ( a·), 0,84 -0,55 ( m.).
Stupeň B Příprava N- /1- (R)- //3- /N- (karboxymethyl)- N-( methylsulfonyl)-amino/- 2,3- dihydrospiro-/1H -inden- 1,4'- piperidin/- 1yl/-karbonyl/- 2 -( indol- 3- yl)ethyl/- 2- amino - 2- methylpropan-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného - 356
Stupné A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 151 Příklad Příprava N- /1- (R)- //3- /N- //ethoxyka”-onyl/-methyl/- N- ( methylsul.fonyl)-amino/- 2,3 - dihyáro-spiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/- i'-yl/ksrbonyl/-2- ( indol- 3- yl)ethyl/- 2 - amino - 2- methvlpropan-amidu, hydrochloridu
Stupeň A Příprava 1(1,1 - dimethylethyloxykarbonyl)- 3-( N- //ethoxykarbonyl/-me-hyl/-N- (methylsulíonyl) atnino- 2,3 - dihydrospiroí 1H-inden- 1,4'- piperidinu)
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 146, Stupeň A, při kterém byl nahražen methyljodid s brom-acetátem, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,
Theorie pro vzorec ^3^34^2^65 :
Relativní molekulová hmotnost = 466,60
Analysa (m/e ) = 467,10(m+1)
Stupeň B Příprava 3-(N - //ethoxykarbonyl/ methyl/- N- (methyl-sulfonyl)amino- 2,3- dihydrospiro-(1H- inden- 1,4'— piperidinu) 359
ZiAnaLogickým postupem, popsaným v Příkladu 146, otupen B, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Sturně A, Příklad 146, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A, byla získáno žádaná, v nadpise uvedená sloučenina
Theorie pro vzorec ^15^26^2^4^ :
Relativní molekulová hmotnost = 36c,43
Analysa (m/e ) = 3c7,00(m+1)
Protonová magnetická rezonance (200 MHzJ CDCl^ ): 7,35 - 7,15 ( m ., 4H), 5,46 ( t., J = S Hz, 1H 4,11 ( kvar * · 1 J = 7 Hz, 2H ), , 3,95 ( d., J s 13 Hz, 1H ), , 3,95 (d., J = 18 Hz, 1H ), 3,65 ( d., J = 13 Hz, 1H ), , 3,26 ( s. , 3H), 3,12 - 2,95( m., 2H), 2, 95 - 2,60 ( m., 4H), 2,08 (d.t., J = 4,12 Hz, 1H) 1 1,72 - 1,35 (m., 3H), 1,19 ( t., J = 7 Hz, 3H ).
Stupeň C Příprava N- //1- (R)- 3- /(N- // ethoxykarbony 1/-methyl/-N- methyl3ulfonyl)amino/- 2,3- dihydroapiro /1H - inden- 1,4'- piperidin//- 1'- yllkarbonyl/- 2 ( indol-3-yl)ethyl/-2-/( 1,1 - dimethylethyloxy)-karbony l/-amino/-2- me thylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 147, Stupeň A, při kterém byl místo 'produktu, připraveného v rámci Stupně B, Příklad 146, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 360
Theorie pro vzorec 5 i» 5 8 737,92 738, 10(πγ’Ί )
Relativní molekulová hmotnost Anály39( m/e) ? s Příprava N— /i- (H)- //3- //elhoxykarbony1/- methyl/- N- (methyl3ulfonyl)-smino/-2,3- áihydrospíro -/TH-inden- 1,4 '-ciperidinZ-lí yl/karbonyl/-2-(inaol- 3-yl)ethyl/-2-smmo-2- methypropar.amiáu
Analogickým postupem, pop38ným v Příkladu 63, Stupen O,při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně C, Příklad 63, použit produkt,připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C33^43^5°6S :
Relativní molekulová hmotnost = 637,80
Analysa( m/e) = 63S,10(m+1)
Frotonová magnetická rezonance (200 MHz* CDCl^): 8,34 (t., J = 8 Hz), 7,75 ( t., J = 6 Hz), 7,62 (t,,T J = 8 Hz), 7,40 ( t., J = 8 Hz), 7,35 - 7,20( a.), 7,20 - 7,01 ( m.), 6,62 - 6,51 ( a.), 5,49 ( t., J = 8 Hz), 5,40 - 5,10 (m), 4,69 (š.d., J = 12 Hz), 4,46 ( š.d., J = 12 Hz), 4,10 ) d.kvint., J = 2,6 Hz), 3,97 - 3,88 ( m.), 3,88 - 3,75 ( m.), 3,74 - 3,50 ( a.), 3,46 (d., J = δ Hz ), 3,24 ( d., J = 4 Hz), 3,28 ( s.), 3,27 - 2,82 ( m.), 2,82 - 2,62 (a.), 2,62 - 2,22 ( m.), 2,16 - 1,89 (m.), 1,71 ( s.), 1,62 - 361 1,38 ( τι.), 1,46 (s.), 1,33 (s.), 1,28 ( d., J - 4 Hz ), 1,26 - 1,11 ( m.), 1,1 - 0,95 ( m.), 0,S6 ( š.d., J = 16 Hs), 0,51 ( d.t., J = 4,12 Hz ).
Stupeň E Přípravě N- /1- (R)- //3- /'*-// ethoxykarbonyl/-methyl/- N- (meth,ylsulfonyl)-anino/-2,3 - dihydro-spiro-/1K-inden-1,4*- piperidin/- 1- yl/karbonyl/-2- (indol- 3-yl)ethyl/-2- araino-2- methylpropanamidu. hydrochloridu
Analogiekým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň E, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D, byla získána žádaná, v nadpise uvedená slou-f Senina, Příklad 152 Příprava N- /1—(R)— //3- /N- //// 4- fenylmethoxy/ karbonyl/fenyl/-methyl/- N- ( methylsulfonyl)-ataino/~ 2,3- dihydrospiro-/1H-inden- 1,4*- piperidin/- 1 *-yl/karbonyl/-2- (indol- 3 -yl)ethyl/- 2- amino -2-methylpropanamidu. hydrochloridu
A
Stupeň 362 Příprava 1- (1,1- dimethylethyioxykarbonyl)- 3- /:1-//// 4- fenylmethoxy/karbonyl/- fenyl/aethyl/- N-( methyl3ulfonyl1-smino- 2,3 - dihydrospiro- (1H-inden- 1,4/- piperidinu)
Analogickým postupem, popsaným v Příklsdu 146, Stupeň A, ve kterém byl methyljcdid nahrazen ber.zyl-alfa- toluátem ( připraveným z komerční dostupné alía-brom- p- toluenové kyseliny a íenyldiazocethanuCSyn. Commun. ,8, 569 (197S)), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. 604,77 605,00(m+1)
Theorie pro vzorec C34K40N2°6S r Relativní molekulová hmotnost =
Analysa (m/e) =
Stupeň B
Příprava 3- (N- ///fenylnethoxy/ksrbonyl/methyl/-N - (methylsulfonyl)amino- 2,3- dihydrospiro- (lH-inden — 1,4*- piperidinu)
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 146, Stupeň B, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně A, Příklad 146, použit produkt,připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec ^29^32^2^4S :
Relativní molekulová hmotnost = 504,65
Analysa (m/e) * 505,00(m+1) 363
Protonová magnetická rezonance (200 MHzJ CDCl^) : 7,35 - 7,15 ( nu, 4H), 5,46 (t., J = 8 Hz, 1H), 4,11 ( kvart., ,T = ? Ks, 2H), 3,95 (d., J - 1S Hz, 1H ), 3,65 (d., J = 16 Hz, 1H), 3,26 ( 3., 3H), 3,12 - 2,95 (nu ř 2H), 2,95 - 2,60 (m., 4H), 2,OS (d.t., J = 4,12 Hz,1H ), 1,72 -1,35( a., 3H), 1,19 J = 7 Hz, 3K ).
Stupeň C Příprava N- //1-(R)- 3- /N- ////4- fenylraethoxy/-karbonyl/fenyl/-methyl/-N- (methylsulfonyl)amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4- piperidin//- 1-yl)karbonyl/- 2- (indol-3- yl)ethyl/-2- /(1,1 -di-methylethyloxy)k3rbonyl/amino/- 2- methylpropanamidu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 147, Stupeň A, při kterém byl místo produktu připraveného v rámci Stupně A, Příklad 147, použit produkt,připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup- ; ně B, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C49H55N5°8S : 874,07 876,20(m+1)
Relativní molekulová hmotnost =
Analysa (m/e)
Stupeň D Příprava N- /1-(R)- //3- /N- ////4- fenylmethoxy/kar-bonyl/fenyl/-methyl/- N- (methylsulfonyl)amino/- 2,3 - dihydrospiro-/1H-inden- 1,4*- piperidin/- 1'- yl/ karbonyl/- 2-(indol- 3- yl)ethyl/- 2- amino- 2- methylpropanamidu - Tf
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň D, při kterém byl produkt, připravený v rámci Stupně C, Příklad 63, nahrazen produktem připraveným v předcházejícím, výše popsaném Stupni C, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Theorie pro vzorec C^H^N^OgS :
Relativní molekulová hmotnost = 773,96
Analysa (iň/e) s 776,10(m+1)
Protonová magnetická rezonance (200 MHzJ v delta z tetraměthylsilanuj CDCl^): 8,40 - 8,20 (m.), 8,18 (š.s.), 8,09 (d., J = 8 Hz), 7,95 ( t., J = 8 Hz), 6,77 (d,, J = 8 Hz), 7,67 - 7,50 ( m.), 7,50 - 7,32 (m.), 7,32 - 7,00( nul, 6,55 ( d.d., J = 16,6 Hz), 5,58 - 5,44 ( m.), 5,44 - 5,30 ( m.), 5,35 (s.), 5,30 - 5,00 ( nu), 4,55 - 4,20 ( m.), 4,20 - 3,95 ( nu), 3,85 - 3,75 ( m.), 3,60 (š.d., Js 14 Hz), 3,30 - 3,10 (nu), 3,00 - 2,85 ( nu), 2,87 (s.), 2,85 - 2,56 ( m.), 2,56 - 2,00 ( nu), 2,00 - 1,40 ( m.), 1,35 ( š.s.), 1,00 - 0,75 ( uu), 0,75 - 0,58 ( nu), 0,58 - 0,30 (nu).
Stupeň E Příprava N- /1-(R)- //3- /N- //// 4- fenylmethoxy/ karbonyl/-fenyl/-methyl/-N- (methylsulfonyl)amino/-2,3- aihydrospiro-/1H-inden- 1,4piperidin/- 1-ylAarbonyl/-2- (indol- 3- yl)ethyl/- 2- amino -2-methylpropanamidu. hydrochloridu 365
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 63, Stupeň Ξ, při kterém byl místo produktu, připraveného v rámci Stupně D, Příklad 63, použit produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Příklad 153 Příprava N- /1-(R)- //3-( 1H- tetrazol-5-yl)-spiro - /1H- inden- 1,4'- piperidin/- 1- yl/ karbonyl/-2> ( indol- 3- yl) ethyl/- 2- amino - 2- me thylpropan· emidu. hydrochloridu
Stupeň A Příprava 3- kyanspiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/ - 1- karboxylové kyseliny 1,1- dimethylethylesteru K roztoku meziproduktu připraveného v rámci Stupně A, Příklad 80 ( 834,0 mg/1,92 ípmolu) a triethylf-eminu ( 0,405 ml/2,89 mmolu) v toluenu (5,0 ml) byl přidán trimethylsilylkyanid (0,384 ml/2,89 mmolu) a tetrakis trifenylfosfin ( 110,9 mg/0,096 mmolu).Vzniklá reakční směs byla poté míchána přes noc a poté přerušena přidáním s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva byla vytřepána s 3 x 1 objemem ethyl-acetátu a organická fáze byla promyta solankou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna.
Urychlenou chromátografií ( silikegei; směs hexan/ethylacetát/6 : 1/^bylo získáno 328,0 mg/1,05 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Jco
Stupeň B Příprava 1,1- dimethylethylesteru kyseliny 3-OH-tetrazol-5-yl)- spiro-/1H- incen- 1,4*- piperidin/-1 karboxylové K roztoku sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A (298,0 mg/C,$6 mmolu) v toluenu,byl přidán trimethylstannylazid ( 787,0 mg/3,84 smolu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za reíluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin , poté ochlazena a byla přidána 1N kyselina chlorovodíková. Vodná vrstva byla vytřepána s ethylacetátem ( 3 x objem) a organická fáze byla pro-myta vodouysolankou , poté byla vysušena síranem hořečnatým a zahuštěna, Fřeéištěním středněvýkonnou kapalinovou chromá tografií ( slouped LH20/methanol) bylo získáno 214,0 mg (0,60 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Stupeň C Příprava N- /1- //3- (1H- tetrazol-5-yl)spiro-/1H-inden- 1,4*- piperidin/-1- ylAarbonyl/- 2- (indol-3- yl)ethyl/- 2- //0,1- dimethylethoxy)-karbonyl/-amino/- 2- methylpropanamidu
Meziprodukt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B (134,0 mg/0,379 mmolu-byl rozpuštěn ve směsi methanoluí 1,60 ml), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,9 ml) a vody( 0,20 ml) a vzniklá re akční směs byla míchána po dobu 18,0 hodin. Po zahuštění za vakua byl zbytek azeotropicky destilován z toluenu a poté zbytek rozpuštěn ve směsi - JC / methylenchlorid/Ν,Ν- cimethylformamid a k tomuto roztoku byla nejprve přidána sloučenina připravená v rámci Stupně 2, Příklad 4 (162,0 mg/0,417 mmolu), poté NT.u.1 ( 0,0S3 ml/0,75 mmolu), HOBt, t.j. 1- hydrcx.y-ber.ztriazolhydrát ( 77,0 mg/0,57 mmolu 1 s nakonec B2C, t.j. 1- (3- dim.ethyleminopropyl)-3-ethylkorbodi-imid (108,0 mg/0,57 mmolu).Tato reakční směs byla poté míchána po dobu 1S,0 hodin a poté nalita do 100,0 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta s 1N kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna.
Po zpracování středněvýkonnou kapalinovou chromá tografií ( sloupec LK20/Sephadex/methanol) byl získán lehce znečištěný materiál, který byl dále přečištěn urychlenou chromátografií ( silikagei; směs me thylenchlorid/methanol /9 : 1/).
Eylo získáno 68,0 mg/0,10 mmolu) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Stupeň D Příprava N- /1-(R)-//3- (Je -tetrazol- 5- yl)spiro-/1H- inden- 1,4'- piperidin/- 1'- yl/karbonyl/-2-( indol- 3- yl)ethyl/- 2- amino- 2- methypropanamidu. hydrochloridu
Sloučenina připravená v rámci předcházejícího Stupně C, popsaného výše ( 60,0 mg/0,096 mmolu) byla rozpuštěna ve směsi methanol (1,60 ml), koncentrovaná kyselina chlorovodíková ( 0,90 ml) a voda (0,20 ml) a tato reakční směs byla míchána přes noc a poté zahuštěna a azeotropicky destilována z methanolu. v
Po vysušení ve vysokém vakuu byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 52,20 mg/0,093 353 353 t.eioIu) ve formě bíle zbarvené,pevné látky. 1 Π i * *··<» k ( \ nn uj 3 od; 4 'ΊΛ MU.» w v *t»±« - směs kor.í ortr.erů ' ' -v . £ . 1 ): s ΙΓ\ O ·* - «-» i ,97 ( ta. 1F1 , ». · , 7 ,70 - 6,51 ( tn. , 9H ), 5, 35 5 ,20 ( ta • > 1H ), 4,52 - 4,44 ( ta., í"' ,« o I.-/ , T,~<. - λ ^ 1 65 ( = ·» 1H 3,4 .Λ t \ 1H ,, skrytý' <' -' , - , w > - 2 C n ( π • 1 1 H) » 2,67 ( d 4. Φ U · | 1H), ÍVj «* CO 1 2,10- (τη. » 1/3 H), 2,00 - 1,85 ( s., 1/3H ), 1,64 + 1,63 + 1,55 + 1,52 ( 3., 6H totsl.), - 1,05 ( tn., 1H ), O,OS ( d. t., 2/3 H). 1 ,36 - 1,25 ( m., 2H), 1,15 - 0,074 ( m., 2/3 H), 0,048
Zastupuje:

Claims (11)

  1. - 369 - - 369 - (I) (II) /j7j ' A T E Μ T O V E N A R Λ 1. Spircpiperidinové deriváty o'cetr.ér.t i a i- ?2 F.-C-N-C—A O R* trt-j '2 ‘|*5 n4 R,-C-N-C—A — N 1 H s_ O —N. Rs n= C=0 i
    c=o I
    3% kde R, přičemž R? a alkylové skupiný znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, arylálkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-alkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové--částí, alkyl-K-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, ary laiky 1 o 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části-K-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylaiky 1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části-K-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, kde K znamená 0, S(0)m, N(R2)C(0), C(0)N(R2), 0C(0), C(0)0 nebo -CR^CR^- nebo -C=C-, - 370· - schcu být dále substituovány 1 a: 5 atomy halogenu, S vO) R-, 1 až 3 OH- nebo C(0}GR_ a ary lově slatin v monou oyt da_e substituovaný ieny_cvym. zcy oxerr,, zsr.cx".1 skupinou, halcgeníenylovým zbytkem, 1 až 3 alky levými zbytky o 1 až δ atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halo genu, 1 až Z skupinami 0~2, methylene! oxyskupir.am.i nebo SlO)^?.^, 1 až 2 skupinami CF- » oCF-, nitroskupinar.i , c u nebe n(h2)(h2), n(r2)c(0)r2, c(o)cr2, C(G)M(H2)(H-) , S02N(R2)(R2)f N(R2)S(0)2-arylovou skupino nír2)so2r2, íku ρ a ú a , znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uh nebo cykioalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v př R. že se na jednom atomu nacházejí dvě alkýlová skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou být popřípadě spojeny za vzniku cyklického kruhu o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě obsahujícího kyslík, síru nebo NR- , R2a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R3a a R2£ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 0E2, kyanoskupinu, OCF^, methylendioxyskupinu, nitroskupinu, S(0) R, CF^ nebo C(0)0R2 a v případě, že R2a a jsou navzájem v polož ortho, mohou být spojeny za vzniku alifatického nebo aromatického kruhu o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě obsahujícího jeden nebo dva hetsroatemy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, a R- nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az o atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, v němž substituenty mohou být 1 až 5 atomů halogenu, 1 až 3 hydroxyskupiny, 1 až 3 alkanoyioxy-skupiny o 1 až 10 atomech uhlíku, 1 až 3 aikoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupína, 2-furyl, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo S(0)m-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo . 371 E4 a H_ společně tvoři skupinu -; Zr.^) „L (CI-U) - , kd« L znamená skupinu C(R-)-, 0, S(3.'· nebo N S. c c ΓΠ ó s nezávisle znamenají celé čísle 1 až 3 a E? má syr uvedený význam, znamená atom vodíku nebo alkyle·/·/ zbyté'-* ^ mecň uhlíku, znamená — (CKjfc-C—(CHj), R-« · nebo 7 ^*í^^2)x“C -(CH2)y· R/a kde Z znamená skupinu N-R^ nebo 0, R7 a R7a nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 0R2, trifiuormethyl, fer.yl, substi tuovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, na němž se pub-stítuenty volí ze skupiny imidazolyl, fenyl, indolů1 p-hydroxyfenyl, ORg, 1 až 3 atomy fluoru, SCO)mR2»| C(0)OR2, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, N(R2)j(R2) nebo C(0)N(R2)(Rg) nebo mohou být a Rya spojeny) nezávisle s jednou nebo oběma skupinami R4 a R~ za. vjznikv alky lenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a jal kýlovou části skupin R? nebo R7a> přičemž tyto můstký obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, 372 3, D, Ξ a F nezávisle znamenají C(Rg) CRiQ) , C, 0=0, 3'r neco NRa, přičemž jedna nebo dvě skupiny ve vv--=-/1 — ϊ 0, — ne v, o cny o e z za v^r.ixu r , 5 —=—— — — r.ér.c kruhu za předpokladu, že 3, D, Ξ a F ~cro-> ____ r.az skucinu C(H. r.ebz C=C ——- v · - o x.\j' “ -----=.ze, - = jeden ze zbývajících symbolů 3, D, Z a F znamená o S(0) nebo NRa, přičemž 3 a D nebe D a Z t---.· léčně tvoři z skupinu N = CR1Q- nebo C?.^ = m nebo* TjC_ heu 3 a D nebo D a Ξ společně tvoři z skuoir.” rr za předpokladu, že jeden ze zbývajících svrr.be'ů 3 &“υ Z nebo F současně znamenají O, SCO) nebo NR ΓΠ *“ O * l8 a R10 nezávisle znamenají vodík, R2, (Cr-2) -aryl, (CH2)q0(R2), (CH2)qO(CH2)t-aryl, (CH2)q0C(0)R ’ (CH2)qOC(0)(CH2)„-aryl, (CHg) 0C(0)N(R2‘) (R2) , (CH2) Q0C (0)N(R2) (CH2) t-ary 1, (CH2) C (0)Rg, (CH2)qC(0)(CH2)c-aryk (CK2)qC(0)0Ř2, (CHj) C(0)0(CH ) -aryl, (CH., jqC(0)N(S2) (Rj), (CHj ) qC(0) N( 5j) (CK ,^-aryi' (CH2)qN(H2)(a2), CCH2)qN(a2)(R9), (CK2)qS(0)mR21 ^ (CH2)qS(0)m(CH2)t-aryl, (CH2)qS02N(R2) (R2) , (CH2)qS02N(R2)(CH2)t-aryl, (CH2) (lH-tetrazol-5-yl) , (CH2) C(0)NKS02R2, (CH2) C(0)NHS02(CH2)t-aryl, (CH2) qS02NKC(O)R2, (CH2) S02NHC(O)(CH2)t-ary1, (CH2)qS02NH(CH2)t-aryl, (CH2)qS02NHC=N, přičemž skupina (CH2)t je popřípadě -substituována 1 až 2 alkylo- vými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a R-, (CHL) a i 2 q arylová skupina jsou popřípadě substituovány 1 až 5 atomy uhlíku, 1 až 3 skupinami OR C(O)OR 2a’ 2a’ až 4 ), nebo 1H- C(0)0(CH2)t-aryl, 1 až 3 alkylovými zbytky o 1 atomech uhlíku, C(0)N(R2a)(R ), S02N(R2a)(R2a S(0)mR2a· N(R2a)(R2a), 1 až 2 skuDinami CF, -tetrazol-5-yl, 373 znamená skupinu R2, (CH2) -aryl, C;O)R? , CO) (CH2) -aryl, C(0)N(a2)(R2), C(0)M(R2)(CHg).-ary1, CÍOOR*. C (0) 0 (CH2) t-ary 1, S í 0)2N(Rg)(Řg), 30 "li R2) (CH2) _-ary SC5R2 r.ebo S02(CH5J^-aryl, přičemž skupina (CH2). Je popřípadě substituována 1 až 2 alkylcvýni zbytky o ]. až 4 atomech uhlíku a skupiny R2, (CH2)„ a aryl Jsou popřípadě substituovány i až 5 atomy halogenu, 1 až 3 skupinami 0R2a, C(0)0R2a> C(0)C(CH2)^-aryl, 1 až 3 alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, C(0)N(R2a)(R2a), S02N(R2a)(R2a), SO^R^, M(R,e)(R R, 2a * 2a m n q t nebo 1 až 2 skupinami CF^, znamená 0 až 2, znamená 1 nebo 2, znamená 0 až 3, znamená 0 až 3 a Η, I a J jsou atomy uhlíku, dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž alespoň jeden z nich je heteroatom, přičemž jeden ze symbolu G, Η, I nebo J je popřípadě vynechán za vzniku heterocyklického aromatického kruhu o 5 nebo 6 atomech v kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diaste^eo-mery těchto sloučenin. . -
  2. 2. Spiropiperidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce III
    kde R, znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyiové části, cykloalkylalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkyiové části, alkyl-K-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkyiové části, aralalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v alkyiové části-K-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 5 atomech uhlíku v alkyiové Části-K-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde K znamená 0, S(0)m, -CRgsCRg- nebo -C=C-, nebo R^ znamená skupinu N(R2)C(0), kde Rg a alkyiové skupiny mohou být dále substituovány 1 až 7 atomy halogenu, S(0)m~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 až 2 skupinami 0R£ nebo C(0)0R2a a arylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, 1 až 2 atomy halogenu, 0R2, CF^, 0CF3, methylen-dioxyskupinami, S(0) R- , S0-N(R_ ) (R0 ) nebo N(R2a)S°2R2a, - 375 - znamená atom vodíku, alkyl o 1 až δ atomech uhlíku cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v případě, že jsou na jeden atom vázány dvě alky levé skupiny o 1 δ atomech uhlíku, jsou popřípadě spojeny za vzniku - až 6-členného kruhu, popřípadě obsahujítího kysl síru nebo skupinu az 2a znamená vodík nebo alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, R3a a R,b nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 0R2, methylendioxy-skupinu, nitroskupinu, S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF3 nebo C(0)0R2, R4 a R5 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomecl uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou 1 až 5 atomů halogenu, 1 až 2 hydroxyskupiny, alkanoyloxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxy- skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo S(0)m~alkylov ré m skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená některou ze skuoin 9* —(CH^-C—(pH_2)y- nebo 9> N(R2)-(CH2)x C —(C H2)y “— R7a - 375 kde x a y nezávisle znamenají O až 3 -7 a R?a nezávisle znamenají vodík, a atomech uhlíku, popřípadě sucstitucva: 1 až 4 p scituer.zy jsou 1 až 3 acomy fluoru nebo i.-r.ifazoly 1, fe.nyl, ir.tíolyl, SÍOj^-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, C(0)0R2 nebo R^ a R^a mohou být nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami R4 a R_ za vzniku alky- lenových můstků o 1 až 3 atomech uhlíku mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R nebo R7 , / / 3. B, D a F nezávisle znamenají C(Rg)(R1Q) nebe C = 0, přičemž jeden ze symbolů B, D nebo F může chybět za vzniku 5 nebo 6-členného kruhu nebo mohou 3 a D společně tvořit skupinu CRQ=CR10 a tato skupina může být kondenzovány s benzenovým kruhem, přičemž ethylenové jednotky Rg a R10 jsou spojeny za vzniku fenylového kruhu, R8 a R^q nezávisle znamenají vodík, Rg, (CH2)^-aryl, (CH2)q0R2, (CH2) 0(CH2)t-aryl, (CKg) CC(0)R2, (CH2) C(0)0R2 ,· (CH2)qC(0)0(CH2) t-ary 1, (CH2) C(0)N(R2)(R2), (CH2) C(0)N(R2) (CH2)t-aryl, (CH2)qN(R2)C(0)R2, (CH2)qN(R2)C(0) (CH2)_-aryl, (CH2) N(R2)C(0)(R2)(R2) , .(CH2)qN(R2)C(0^N(R2) (CH2)t--aryl, (CH2)qN(R2)S02R2, (CH2) N(R2)S02(CH2)t-aryl, (CH2)qS(0)m(CH2)t-aryl, (CH2)oS(0)mN(H)CN, (CH2) (lH-tetrazol-5-yl) , ( CH2) C (0)NHS02R2 , (CH2) qC (0) NHS02 (CH2 ) t-ary 1, (CH2)qS02NH(CH2)t-ary1, (CHg)qS02NKC (0) R2, í CHg) SOgNHCCO) (CHg) ^-aryl, přičemž skupiny (CH2)t a (CH2)q jsou popřípadě substituovány 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 2 atomech uhlíku a skupina Rg a arylo-vá skupina jsou popřípadě substituovány 1 až 2 atomy halogenu, 0R2a, C(0)0R2a, C(0)0(CH2)t-aryl, S(0)m-alkyl o 1 až 4 atoemeh uhlíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo lH-tetrazol-5-yl, 377 m znamená číslo 0 až 2, q znamená číslo 0 až 3, t znamená číslo 1 až 3 a ar.y arylovou skupinou je fenyl, naftyl, pyričyi, thier.y1 , indoly 1, N-methylindolyl, thiazolvl nebo pyrimidinyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diast^reo mery uvedených sloučenin.
  3. 3. Spiropíperidínové deriváty podle nároku 2, v nichž symbol F chybí.
  4. 4. Spiropiperidinové deriváty podle nároku 1, vzorce IV iého obec Η H R,-C-Ň-C· II 0 / \ A—N R. C=0 i ,N.
    kde i I znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl p 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části, cykloalkylf alkyl o 5 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části 273 273 a 1 až 4 atomech uhlíku v aikylcvé č až 4 atomech uhlíku-K-alkyl o 1 až 2 arylaikyI o 0 až 2 atomech uhlíku v -alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, cyki až 5 atomech uhlíku v cyklcalkylevé 3-2 kv' o atome~ n uhlíku -kýloví části-: alkyla:kyl 0 2 a 0 až 2 atomech uhlíku v alkylové čásoi-X-alkvl o i o uhlíku, kde K znamená 0 nebo S(0) , arvlová jsou popřípadě dále substituovány 1 až 2 alkyi ový skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, o? , C(0)0R S(0)mR2 nebe 1 až 3 atomy halogenu, ^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech 3 *'2 uniixu, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, že jsou na jeden atom vázány dva ai: až 4 atomech uhlíku, jsou popřípadě 5 až δ-členného kruhu, popřípadě ob nebo skuoinu NR. , <ía přičemž v případe kýlové zbytky o 1 spojeny za vzniku sáhujícího kyslík t R2a znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, R„ a R,. nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxy skup inu, C(0)0R2, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, S(0) -alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo CF^f m 3 R4 a R- nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou 1 až 2 hydroxyskupiny nebo S(0)m alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, A znamená skupinu 379 — (CHár-C— R?a kde x znamená O nebo 1 a Rj a R7a nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 3 atomech uhlíku, nebo mohou být skupiny R_ a R_ • /3» závisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami R. a za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R7 nebo R7& za vzn S nebo 6-členných kruhů s obsahem koncového atomu dusíku, az ne- R o íku 3 a D nezávisle znamenají skupinu C(Rg)(R^0) nebo C=0 ne'p B a D mohou společně tvořit skuoínu CRa=CR R10 nezávisle znamenají vodík, R2, ‘10’ (CH2)q-aryl, (CH2) 0R2, (CH2) 0(CH2)t-aryl, (CH2)q0C(0)R2, (CH2) C(0)0R2, (CH2) C(0)0(CH2)t-aryl, (CH2)qC(0)N (CH2) C(0)N(R2)(CH2)t-aryl, '(CH2)qN(R2)C(0)R2, (CH2) N(R2)C(0)(CH2)t-arylf (CH2)qN(R2)C(0)N(R2) (R (CH2)qN(R2)C(0)N(R2)(CH2)t-aryl, (CH2)qN(R2)S02R2, (CH2> N(R2)S02(CH2)t-aryl, (CH2)qS(0)mR2, (CH2)q(lH-tetrazol-5-yl), (CH2)qC(0)NHS02R2, R2HR2) , ), (CH2) qC (0)NHS02 (CH2) t-ary 1, (CHg) qS02NH(CH2) t-ary1 (CH2)qS02NHC(0)R2, (CH2) S02NHC(0)(CH2)t-aryl, přičemž skupiny (CH2)t a (CH2)q jsou popřípadě subá tuovány 1 až 2 alkylovými zbytky o 1 až 2 atomech ku a skupiny R2 a arylové skupiny jsou popřípadě s tuovány 1 až 2 atomy halogenu, OR2a, C(0)0R2a, C(0)0(CH2)t-aryl, s(°)rnR2a’ alkylovými zbytky o 1-až 3 atomech uhlíku nebo lH-tetrazol-5-ylovými zbytky ti- Ůhlí- ubsti- 380 380 m znamená 0 až 2, q znamená 0 až 2, t zramena 0 až 2 a aryl je fenyl, nebo thie.nyl, pyridyi, indolyl, Γ řf) Cl> " 1Λ. v 1 i r* c c I1 , c y r i .t. i jakož i farmaceuticky přijatelné mery těchto sloučenin. soli a jednotlivé diast
  5. 5. Spiropiperidinové deriváty podle nároku 1, obec: vzorce V
    2 NH
    R3a kde R1 znamená některou ze skupin '/ \ ch2och2
    ch2ch2
    N CH2CH2CH2
    'N S-CHr 0-ch2 s-ch2
    ch2ch2ch2 I znamená atom vodíku nebo fluoru, znamená některou ze skupin 2* ^C=0, CH (CH2)qOH , C(CH3)(CH2)qC(0)0R2, 382 382 C Η—(CH2)qC(0)0R2, CH(CH2),;C(0)N(=2)(R.) , N-N CH — (Cn^q—^ || N-N H R^ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, o znamená 0, 1 nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diaste-reomery těchto sloučenin.
  6. 6. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny N-/1 (R) -/ (2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4' -piperidin/-! * --al )karbonyl/-2-( lH-indol-3-yl )ethyl/-2-aminc-2-methylpropan-amid, N-/1 (RS)-/(2,3-dihydrospiro/lH-inden-l ,4'-piperidin/-l -y 1) karbony 1/-2-( 5-fluor-lH-indol-3-y1) ethyl/-2-amino-2--methylpropanamid, N-/1 (RS)-/(2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden-l, 4'-piperidin/--l' -yl) karbony 1/-2-( lH-indol-3-yl) ethyl/-2-amino-2-methyl-propanamid, N-/1 (RS) -/ (2,3-dihydro-3 (RS) -hydroxyspiro/ lH-dinden-1, 4' --p ipe r i din/-1 *-yl) karbony 1/-2-( lH-indol-3-yl )ethyl/-2-amino--2-methylpropanamid, N-/1 (R) -/ (2,3-dihydro-6-f luorspiro/ lH-inden-1,4' -pioer i-din/-l'-yl)karbonyl/-2-(indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methyl- propanamid, 383 N-/I (Rí-/ (2,3-dihydrospiro/lH-inder.-l ,Δ'--yl)karbony1/-2-( feny lmethyloxy) ethyl /-2 -ani prcpanamid, piperidir./-! no-2-nethy1- N-/1 (R)-/(2, 3-dihydro-3-oxospiro/lH-inder.-l ,^'-piperi:i -1 * -y 1' k arb ony 1 / - 2 - (í 2 r.y Ir.e thylcxy) e~hy1/-2- ar. ir.c-2- r.e ~ r.y propanaraid, N-/1(R)-/(2,3-dihydro-3(RS)-hydroxy s? i ro-/lH-inden--1,4 -píperidin/-l*-yl)karbonyl/-2-(fenylmeóhyloxy)ethyl/ -2-amino-2-methylpropanamid, N-/1 (R) - / (2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4' -p i per i din/--1 *-yl)karbony1/-2-(2^ ,6 '-difluoríenylmethyloxy)ethyl/-2--amino-2-methylpropanamid, N-/1(RS)-/(2,3-dihydro-3 (RS) -hydroxy sp i ro/lH-inden--1,4'-piperidin/-l *-yl)karbonyl/-3-fenylpropyl/-2-amino-2--methylpropanamid, N-/1(R)-/(2,3-dihydro-3-oxospi.ro/lH-inden-l, 4'-piperidin/--1 -yl )karbonyl/-3-cyklohexyl/propyl/-2-amino-2-methylpropan-amid, N-/1 (R) —/ (2,3-dihydro-3-(RS)-hydroxyspiro/lH-inden-1,4*--piperidin/-l^-yl )karbonyl/-3-cykiohexylpropyl/-2-amino-2--methylpropanamid, N-/1 (R)-/ (2,3-dihydro-3-oxospiro/lH-inden-1,4'-piperi;din/--1 -yl )karbonyl/-4-fenylbutyl/-2-amino-2-methylpropanamidj, N-/1 (R)-/ (2,3-dihydro-3(RS)-hydroxyspiro/ lH-inden-1, 4j' --piperidin/-1 '-yl )karbonyl/-4-fenylbutyl/-2-amino-2-methy;l-propanamid, kyselina 1" —/2 (R) —/ (2-amino-2-methyl-l-oxopropyl )amino/ --3-( indol-3-yl) -l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-1, -piperidin/-3-karboxylová, 4 - 234 ethyiester kyseliny l'-/2(R)-/ (2-a~ir.c-2-T.e-hy 1-1-oxc-propyl) amino/-3-( indol-3-yl )-l-oxcpropyl/-2,3-dihydrospirc-/IH-inden-l ,4'-plperidín-3-karboxylové, nden-i , 4 e- kyselina 1^-/2(3)-/( 2-amir.o-2-me thyl -z-fer.y 1 - 1-oxoper.ty 1 /-2,3-dihydrospiro- / ridin/-3-karboxylová, echy les ter kyseliny l'-/2(a)-/(2-amino-2-methyi-l-oxopropyl)-ar.ino/ -5-f enyl-l-oxcpe.ntyl/-2,3-dihydrospiro/' IH-inden-l,Δ' --piperidin/-3-karboxylové, kyselina 1 -/2(R)-/(2-araino-2-niethyl-l-oxopropyl)ainir.o/--3- ( indol-3-yl) -l-oxopropyl/-2,3-dinydrospiro-/lH-inden--1,4 '-piperidin/-3—octová, kyselina l'-/2(R)-/ (2-araino-2-me thyl- 1-oxcp ropy 1) araino/--3- ( indol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden--1,4*-piperidin/-3(R) -octová, kyselina 1 *-/2(R)-/ (2-amino-2-methyl-l-oxopropyl )amino/--3- ( indol-3-yl)-1-oxopropy 1/-2,3-dihydrospiro/IK-inden--1,4'-piperidin/-3(S)-octová, ethyiester kyseliny l"-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo-propyl) amino/-3-( indol-3-yl) -l-oxopropvl/-2,3-dihydrospiro-/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octavé-, ethyiester kyseliny l'-/2(R)-/(2-aniino-2-methyl-l-oxo-propyl )amino/-3-(indol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro-/l.H-inden-1,4'-piperidin/-3(R) -octové , ethyiester kyseliny l'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo-propyl)amino/-3-( indol-3-yl )-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro-/ IH-inden-l, 4*-piperidin/-3 (S) -octové, kyselina 1 *-/2 )R)-/ (2-amino-2-me thy 1-oxop ropy 1) amino/--3- ( 5-f luorindol-3-yl )-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro/lH-in-den-1,4-piperidin/-3-octová, 385 kyselina l'-/2(R)-/ (2-anino-2-methvl-l —3 — (5-f luorindol-3-yl) — 1— oxcorcpvl/—2,3 —di -inden-1,4'-piperidin/-3(S)-octová, kyselina l'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l -3- (5-í luorindol-3-yl) -l-oxopropyl/-2, 3-di -inden-1 f 4-piperidin/-3 (R) -octová, cxopropyl} ar ydrospiro/1: :n O/ - cxopropyl) ar.ir • ··* * m U j — - --^ ·--- VC/ - ethylester kyseliny l*-/2(R)-/(2-aminc-2-methyl-1-cxo- propyl) amino/-3-(5-fluorindol-3-yl )-l-cxopropyl/-2,3-dihýdro-spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-3-octové, ethylester kyseliny l'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxoprcpy amino/-3-(5-fluorindol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro-/lH-inden-1,4'-piperidin/-3(R)-octové, ethylester kyseliny l'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxci-propyl) amino/-3-(5-f luorindol-3-yl )-l-oxopropyl/'-2,3-dihydro-spiro/ lH-inden-1,4' -piperidin/-3 (S) -oc tové, kyselina 1*-/2(R)-/ (2-amino-2-methyl-l-cxopropyl)anirfo/--3- (fenylmethoxy )-l-oxopropyl/-2, 3-dihydrospiro/IH-inden--1,4'-piperidin/-3-octová, ethylester kyseliny l*-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxd-propyl)amino/-3-(fenylmethoxy )-l-oxopropyl/-2,3-dihydro-spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/-3-octové, kyselina l'-/2(R)-/(2-amino-2-methy 1-1-oxopropyD-amj.no/--3-( 2,6-dif luorfenylmethoxy )-l-oxopropyl/-2,3-dihydrospiro-/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octová, ethylester kyseliny l*-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo-propyl )amino/-3-( 2,6-dif luorfenylmethoxy)-1-oxopropyl/-2,3--dihydrospiro/lH-inden-1,4'-piperidin/-3-octové, kyselina l'-/2 (R)-/( 2-amino-2-me thy 1-1-oxopropy 1 )ami •3- (5-f luorindol-3-yl)-1-oxopropyl/-2,3-dihydro-6-f luor- /- no spiro/lH-inden-l^-piperidinZ-S-octová, 386 ethylester kyseliny 1 -/2(R)-/(2-aminc-2-methyl-l-cxc-prcpyl) aminc/-3-( 5-fluorindcl-2-yl )-l-oxcprcpyl/-2,2-di-hydro-6-fluorspiro/lH-inden-l ^'-piperidinZ-S-oc tové, kyselina 1*-/2(R)-/(2-aminc-2-me thyl-l-cxcpropy 1)ar.ir.o/--5-íer.y 1-1-cxofer.yl/-2,3-dihydrospiro/lH-ir.der.-l, 4 -piperidi -3-prcpanpví, ethylester kyseliny l*-/2(R)-/(2-aminc-2-methyl-l-oxo-propyl) amino/-5-fenyl-l-oxofenyl/-2,3-dihydrospiro/iH-inden--1,4*-piperidin/-3-propionové, kyselina 1 -*/2(R)-/(2-amino-2-methyi-l-cxcpropyl)amino/--5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l, 4 "-piperi-din/-3-octová, kyselina 1 -/2(R)-/(2-araino-2-methyl-l-cxoprcpyl)amino/--5-f enyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro /IH-incen-l, 4'-piperi-din/-3(S)-octová, kyselina 1 -/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxopropyl)amino/--5-f enyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/ IH-inden-l ,4*-pipe-ridin/-3(R)-octová, ethylester kyseliny l*-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxc-propy 1) amino/-5-fenyl-l-oxofenyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden--1,4"-piperidin/-3-octové, ethylester kyseliny 1 *-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo-propyl) amino/-5-f enyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/1H--inden-1,4'-piperidin/-3(S)-octové , ethylester kyseliny l"-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxo-propyl) amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH--inden-1,4'-piperidin/-3 (R)-octové, N-ethyl-1 '-/2 (R) -/ (2-amino-2-methyl-l-oxopropyl) amino/- -5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4 -piperi- din/-3-acetamid, 387 N-ethyl-1 -/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-cxopropyx Jar/nc/--5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/ IK-inden-l ř 4 '_D„: oe ridin/-3 (S )-acetamid, N-ethyl-1 -/2(R)-/(2-araino-2-methyl-i-cxopropyi)aminc/- -5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydros?irc/lH-inden-x >4'_oioeL, __ din/-3-acetamid, 1 -/2(R)-/ (2-amino-2-methy1-1-oxopropy 1) amino/_5_:f>eny^_ - 1-oxofeny 1/-2,3-dihydro-6-fluorspi.ro/lH-inden-l, 4' -pioer din/-3-octová kyselina, ethylester kyseliny l,-/2(R)-/(2-ar.ino-2-methyi-i_0xo. propyl) ami.no/-5-fenyl-l-oxope.ntyl-2,3-dihydro-6-f lucrspiro-/IH-inden-l,*"-piperidin/-3-octové, kyselina l'-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-cxo?ropyl)ar.ino/--5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3 - d i hy d r o s p i r o /1H - i η ά e r. -1,4' -piperí-din/-3-propanová, ethylester kyseliny l'-/2(R)-/(2-aminc-2-methyl-l-oxd>-propyl) amino/-5-fenyl-l-oxopentyl/-2,3-dihydrospiro/lH-iriden--1,4* -piperidin/-3-propanové, kyselina l,-/2(R)-/(2-amino-2-methyl-l-oxcpropyl)amirto/--3-(indol-3-yl)-l-oxopropyl/-2,3-dihydro-6-fiuorspiro/lH--inden-1,4' -piperidin/-3-octová, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé diastereo-mery (v případě že nejsou specifikovány) těchto sloučenin 7. spiropiperidinové deriváty podle nároku 1, stereo-specificky definované obecnými vzorci Ia a Ha 386 386 R2 Ps R4 . = I / Ri-C-N-C— A—N II! \ i2 i*6 /« F^-Č-N-C—A—N. I II \ i
    kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
  7. 8. Způsob výroby spiropiperidinových derivátů obecných vzorců I a II podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 4 nebo 4a 389 se sloučeninou obecného vzorce
    R4 hooc-a-n-r5 FU nebo HOOC-A-N-L kde R^» 1^2» ^3sl* R3b’ ^4 * ^5» Rg» á, B, D, E, F, G , Η , I, J , n mají význam, uvedený v nároku 1 a L znamená ochrannou skupinu, načež se popřípadě ochranná skupina odstraní a popřípadě výsledný produkt převede na sul. 390 390 9. Způsob výroby spiropiperidinov vzorců I a II podle nároku 1, vyzná t í m , že se uvede do reakce sloučenin nebo 2a u ocecny: í se vzorce 2 ec
    nebo se sloučeninou obecného vzorce 12 nebo 12a R2 ^6 O R4 --N-C-A-N-R COOH R2 R« O R4 —N-C-A-N-L COOH R1 Ri 5 nebo 12 12a kde Rl' R2’ R3a’ R3b’ R4’ R5’ R6> A- B’ C' D’ E’ F’ G’ H- I· J a n mají význam, uvedený v nároku 1 a L znamená ochrannou skupinu, načež se popřípadě ochranná skupina odstraní a popřípadě se výsledný produkt převede na sůl. - 391
  8. 10. Farmaceutický prostředek pro zvýšení hladiny růs vého hormonu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje spiropiperidinové deriváty podle nároku 1. to-
  9. 11. Farmaceutický prostředek pro zvýšení hladiny růstového hormonu, vyznačující se tím, že obsahuje inertní nosič, účinné množství spiropiperidinových derivá tů podle nároku 1 a další látku, zvyšující sekreci růstovéjho hormonu ze skupiny GHRP-6, GHRP-1, GRF, to znamená faktoru pro uvolnění růstového hormonu, IGF-1, IGF-2 a B-HT920.
  10. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í c í se t í m , že obsahuje kombinaci bifosfonátu a spiropipe ridinového derivátu podle nároku 1.
    rsj co CO cn cn o< í l Z v y - i obsahuj e
  11. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, značující se tím, že jako bifosfonát alendronát. Zastupuje:
CZ951515A 1992-12-11 1993-11-15 Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof CZ151595A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98932292A 1992-12-11 1992-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ151595A3 true CZ151595A3 (en) 1995-12-13

Family

ID=25535014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951515A CZ151595A3 (en) 1992-12-11 1993-11-15 Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5578593A (cs)
KR (2) KR100203962B1 (cs)
BR (1) BR1100850A (cs)
CZ (1) CZ151595A3 (cs)
FI (1) FI952862A (cs)
HU (1) HUT73228A (cs)
MY (2) MY131439A (cs)
NO (1) NO952294L (cs)
NZ (1) NZ258429A (cs)
PH (1) PH31427A (cs)
PL (1) PL309332A1 (cs)
RU (1) RU95113347A (cs)
TW (1) TW360639B (cs)
WO (1) WO1994019367A1 (cs)
ZA (2) ZA939274B (cs)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282166B6 (sk) * 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
CA2176140A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
AU3128195A (en) * 1994-07-20 1996-02-16 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
WO1997011697A1 (en) * 1995-09-26 1997-04-03 Merck & Co., Inc. 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone
US6028196A (en) * 1995-10-27 2000-02-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of a growth hormone secretagogue
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
EA199800337A1 (ru) * 1995-10-27 1998-10-29 Мерк Энд Ко., Инк. Способ получения гормона роста, усиливающего секрецию
CA2234817A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Mandana Asgharnejad Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
ATE334394T1 (de) 1995-12-13 2006-08-15 Merck & Co Inc Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1997022367A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Merck & Co., Inc. Radiolabeled growth hormone secretagogue
GB9601724D0 (en) * 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
AU2334097A (en) * 1996-03-21 1997-10-10 Merck & Co., Inc. 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
GB9612276D0 (en) * 1996-06-12 1996-08-14 Merck & Co Inc 4-Spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
US5804578A (en) * 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1997041878A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
EP0900086A4 (en) * 1996-05-07 2000-01-12 Merck & Co Inc IMPROVING THE SLEEP BY MEANS OF A SUBSTANCE PROMOTING THE SECRETION OF GROWTH HORMONES
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1998010653A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
EP0941115A1 (en) * 1996-11-05 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Use of growth hormone or a growth hormone secretagogue for promoting bone formation
WO1998025623A1 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating bone loss
AU5803398A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5962462A (en) * 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
AU7105498A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6117880A (en) * 1997-10-30 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
JP4382279B2 (ja) 1998-01-16 2009-12-09 サファイア セラピューティクス，インコーポレイティド 成長ホルモン放出特性を有する化合物
US6294534B1 (en) 1998-06-11 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2334551A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
EP1097170A1 (en) 1998-07-13 2001-05-09 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
CA2340095A1 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6194402B1 (en) 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
CA2377369A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
US20040266802A1 (en) * 1999-06-07 2004-12-30 Alain Calvet Tricyclic analgesics
US6420376B1 (en) * 1999-07-13 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
ES2248281T3 (es) * 2000-02-18 2006-03-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
CA2403631A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Brenda L. Palucki Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2403686C (en) 2000-03-23 2010-01-26 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
AU2001288285B2 (en) 2000-08-23 2005-09-29 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
WO2002076953A1 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
ES2316559T3 (es) 2001-04-18 2009-04-16 Euro-Celtique S.A. Compuestos espiroindeno y espiroindano.
US6911447B2 (en) * 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
ES2271557T3 (es) * 2002-04-09 2007-04-16 Eli Lilly And Company Secretagogos dipeptidicos de la hormona del crecimiento.
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US20040010010A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Ebetino Frank Hallock Melanocortin receptor ligands
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
US7132539B2 (en) * 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN1297557C (zh) * 2003-04-10 2007-01-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺环类模板化合物的制备
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
US20070123470A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-31 Wladimir Hogenhuis Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a growth hormone secretagogue
EP1682136A4 (en) 2003-11-04 2009-06-03 Elixir Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND CORRESPONDING USES THEREOF
GB0328906D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0328908D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
JP2007531739A (ja) * 2004-04-02 2007-11-08 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スルホンアミドおよびそれらの使用
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
AU2005277389A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
JP2008510728A (ja) 2004-08-19 2008-04-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
KR101285483B1 (ko) * 2004-10-28 2013-07-12 상꾜 가부시키가이샤 광학 활성 4,4-2치환 옥사졸리딘 유도체와 그 제조 방법
WO2006058303A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007076070A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080094964A (ko) * 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
KR20080098070A (ko) * 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
CN101092396B (zh) * 2006-06-20 2010-09-15 上海药明康德新药开发有限公司 螺[1,3-二氢茚-4'-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制备方法
JP2009542670A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
AU2007284548A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010501561A (ja) * 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JP5271917B2 (ja) * 2007-01-12 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション スピロクロマノン誘導体
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
US20100099640A1 (en) 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US7973162B2 (en) * 2007-10-03 2011-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2009061676A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2012012843A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 The University Of Queensland Modulators of protease activated receptors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
EP2736523A4 (en) * 2011-07-28 2015-10-28 Univ Queensland PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR MODULATORS
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
CN104853778A (zh) 2012-10-24 2015-08-19 第一三共株式会社 用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015054500A2 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US10093683B2 (en) 2014-04-22 2018-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
AU2018291163A1 (en) * 2017-06-30 2020-01-23 Quixgen, Inc. Novel spirolactone compounds
CA3090807A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
US5578593A (en) 1996-11-26
NO952294D0 (no) 1995-06-09
ZA939274B (en) 1994-08-08
KR100203962B1 (ko) 1999-06-15
MY131457A (en) 2007-08-30
PL309332A1 (en) 1995-10-02
US5536716A (en) 1996-07-16
NO952294L (no) 1995-08-10
HUT73228A (en) 1996-07-29
ZA939272B (en) 1994-08-08
MY131439A (en) 2007-08-30
PH31427A (en) 1998-10-29
RU95113347A (ru) 1997-06-10
NZ258429A (en) 1997-05-26
TW360639B (en) 1999-06-11
KR950704347A (ko) 1995-11-20
HU9501681D0 (en) 1995-08-28
KR950704346A (ko) 1995-11-20
FI952862A0 (fi) 1995-06-09
BR1100850A (pt) 1999-12-07
FI952862A (fi) 1995-06-09
WO1994019367A1 (en) 1994-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ151595A3 (en) Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
US5559128A (en) 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
CA2110670C (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
AU742425B2 (en) Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
SK56296A3 (en) Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU673017B2 (en) Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
SA94150051B1 (ar) مشتقات ببتيد جديدة
WO1998010653A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
WO1997036873A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
WO1997011697A1 (en) 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone
WO1998025897A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
AU767433B2 (en) Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
BR112020003368A2 (pt) derivados de ácido borônico