JPWO2021066062A5

JPWO2021066062A5 -

Info

Publication number: JPWO2021066062A5
Application number: JP2021551413A
Authority: JP
Filing date: 2020-09-30
Publication date: 2023-06-28
Anticipated expiration: 2040-09-30

Claims

プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１（PAI-1）に対して阻害作用を有する化合物を有効成分とする、プログラム細胞死リガンド－１（PD-L1）を発現する細胞に対するPD-L1発現抑制剤。
前記細胞が、PD-L1を発現する腫瘍細胞及び／又は腫瘍周辺環境を構成する免疫性抑制性細胞である、請求項１記載のPD-L1発現抑制剤。
免疫賦活剤として用いられる、請求項１又は２に記載のPD-L1発現抑制剤。
PD-L1に対する免疫チェックポイント阻害剤として用いられる、請求項１又は２に記載するPD-L1発現抑制剤。
PD-L1を発現する腫瘍細胞及び／又は腫瘍周辺環境を構成する免疫性抑制性細胞のPD-L1に起因する増悪の抑制剤として用いられる、請求項１又は２に記載するPD-L1発現抑制剤。
PD-L1を発現する腫瘍に対する免疫療法の増強剤として用いられる、請求項１～５のいずれかに記載するPD-L1発現抑制剤。
前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、PAI-1阻害作用を有する、低分子化合物、PAI-1中和抗体およびその断片、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、並びにアプタマーからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～６のいずれか一項に記載するPD-L1発現抑制剤。
前記PAI-1阻害作用を有する低分子化合物が、下式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物である、請求項７に記載するPD-L1発現抑制剤：

（式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するかまたは有しない、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、C3～8-シクロアルキル－C1～6－アルキル基、炭素数３～８のシクロアルケニル基、炭素数２～６のアルキニル基、C3～8－シクロアルキル－C2～6－アルキニル基、アリール基、または５～６員環のヘテロアリールであり；
Ｌは、シングルボンド、－［（ＣＨ_２）_Ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_Ｎ］_Ｑ－ＣＯＮＨ－（ＭおよびＮは同一または異なって、１～６の整数を意味し、Ｑは０または１を意味する）｛Ｑが０の場合「－ＣＯＮＨ－」となり、Ｑが１の場合「アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－」となる｝、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－Ｏ－（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨＣＯ－（「アルキレン－ＮＨＣＯ－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨ－（「アルキレン－ＮＨ－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数２～６のアルキニレン基、－ＣＯ－、－ＮＨ－、1,4－ピペラジジニル基、炭素数１～６のアルキレン－1,4－ピペラジジニル基、またはアダマンチレン基であり；
Ａは、下式（Ｉ－１）で示される基であり；

［式中、
Ｒ_３は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキル基、またはＣＦ_３であり；
Ｄは、置換基を有するかまたは有しない、アリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、またはヘテロアリール基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルキル基若しくは炭素数３～８のヘテロシクロアルキル基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルケニル基若しくは炭素数３～８のヘテロシクロアルケニル基；置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキル基；またはアダマンチル基であり、
＊は式（Ｉ）中のＬ基との結合部を意味する。］、
Ｂは、ＣＯＯＲ_４［Ｒ_４は、水素原子、または生物体内で水素原子に変換される基］である。）。
前記式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）および（Ｉ－１）中、
Ｂが、イミノ基に結合したベンゼン環のオルト位に配位しており、
Ｌが、シングルボンドであり、
Ｄが、置換基を有するかまたは有しない、アリール基、またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物である、請求項８に記載するPD-L1発現抑制剤。
前記式（Ｉ）で示される化合物が、
下式（II）：

（式中、Ｒ _１は水素原子、Ｒ _２はハロゲン原子、Ｂはカルボキシ基又はそれと生物学的に同等な基、及びＤはキノリル基又はイソキノリル基を意味する）
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物である、請求項８又は９に記載するPD-L1発現抑制剤。
他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤、および／または他の免疫チェックポイント阻害剤と併用して用いられる、請求項１～１０のいずれか一項に記載するPD-L1発現抑制剤。