JP2018522045A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018522045A5 JP2018522045A5 JP2018505665A JP2018505665A JP2018522045A5 JP 2018522045 A5 JP2018522045 A5 JP 2018522045A5 JP 2018505665 A JP2018505665 A JP 2018505665A JP 2018505665 A JP2018505665 A JP 2018505665A JP 2018522045 A5 JP2018522045 A5 JP 2018522045A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutical composition
- ezh2 inhibitor
- tumor
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 55
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 27
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 21
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 claims description 20
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 15
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 14
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 9
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 claims description 8
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims description 7
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims description 6
- -1 anti-CD47 Proteins 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- OMKHWTRUYNAGFG-IEBDPFPHSA-N 3-Deazaneplanocin A Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=CC=2N1[C@@H]1C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]1O OMKHWTRUYNAGFG-IEBDPFPHSA-N 0.000 claims description 4
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 108010090685 BMS-936559 Proteins 0.000 claims description 4
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 claims description 4
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 claims description 4
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical group C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 claims description 4
- 102100013504 RPL17 Human genes 0.000 claims description 4
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 claims description 4
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 4
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 claims description 3
- FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)indole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N([C@@H](C)CC)C=C(C)C2=C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)C=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- ZOIBZSZLMJDVDQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]indazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)=CC(C)=C1CNC(=O)C1=CC(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC2=C1C=NN2C1CCCC1 ZOIBZSZLMJDVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002916 Avelumab Drugs 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- DPJNKUOXBZSZAI-UHFFFAOYSA-N N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1H-pyridin-3-yl)methyl]-1-propan-2-yl-6-[6-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]indazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C=3C=NN(C=3C=C(C=2)C=2C=NC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(C)C)C(C)C)=C1CCC DPJNKUOXBZSZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N N-[(6-methyl-2-oxo-4-propyl-1H-pyridin-3-yl)methyl]-6-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1-propan-2-ylindazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C=3C=NN(C=3C=C(C=2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(C)CC2)C(C)C)=C1CCC ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 claims description 2
- 108010010826 avelumab Proteins 0.000 claims description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 claims description 2
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims description 2
- 201000005969 uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 26
- 102000015797 Enhancer of Zeste Homolog 2 Protein Human genes 0.000 claims 22
- 108010024939 Enhancer of Zeste Homolog 2 Protein Proteins 0.000 claims 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 claims 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 claims 1
- 230000012177 negative regulation of immune response Effects 0.000 claims 1
- 102100016041 EZH2 Human genes 0.000 description 17
- 101700041849 EZH2 Proteins 0.000 description 17
- 0 C[C@]([C@]1CC(*)N(C)CC1)[n]1c(cccc2)c2c(C(NCC(C(NC(C)=C2)=O)=C2OC)=O)c1C Chemical compound C[C@]([C@]1CC(*)N(C)CC1)[n]1c(cccc2)c2c(C(NCC(C(NC(C)=C2)=O)=C2OC)=O)c1C 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
Description
[0079]ここまで本発明の実施形態をいくつか記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例を改変して、本発明の化合物および方法を用いる他の実施形態とし得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、これまでに例として示した特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲により定められるべきであることが理解されよう。
本願は以下の発明を包含する。
［項目１］ 高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を特徴とする癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量のｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ２（ＥＺＨ２）阻害剤を投与することを含む、方法。
［項目２］ 治療前に、前記癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含むと判定されている、項目１に記載の方法。
［項目３］ 治療前に前記対象の癌の生検を実施し、前記癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含むかどうかを判定する段階を含む、項目１または２に記載の方法。
［項目４］ 癌を有する対象を治療する方法であって、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することと、前記対象の癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含む場合、前記対象に治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することを含む、方法。
［項目５］ ＥＺＨ２阻害剤が患者の癌を治療する効果を評価する方法であって、前記患者から試料を採取することと、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することとを含み、１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高い場合、前記ＥＺＨ２阻害剤が効果を示す可能性があるとする、方法。
［項目６］ 癌を有する対象を治療する方法であって、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することと、前記対象の癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高くない場合、前記対象にＥＺＨ２阻害剤の投与以外の治療有効量の癌治療法を実施し、前記対象の癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高い場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することとを含む、方法。
［項目７］ 治療有効量の免疫調節剤を投与することをさらに含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
［項目８］ 前記ＥＺＨ２阻害剤を前記免疫調節剤と同時に投与する、項目７に記載の方法。
［項目９］ 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント遮断阻害剤、細胞ベースの治療法、ワクチン戦略、免疫応答の代謝阻害を防ぐ薬剤およびサイトカイン系治療薬から選択される、項目７または８に記載の方法。
［項目１０］ 前記免疫調節剤が免疫チェックポイント遮断阻害剤である、項目７〜９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１］ 前記免疫調節剤が、抗ＣＴＬＡ４、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、アベルマブ、抗ＣＤ４７、ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１、ランブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４およびＭＥＤＩ−４７３６から選択される免疫チェックポイント遮断阻害剤である、項目７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２］ 前記免疫調節剤が、抗ＣＴＬＡ４、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、抗ＣＤ４７、ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１、ランブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４およびＭＥＤＩ−４７３６から選択される免疫チェックポイント遮断阻害剤である、項目７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３］ 前記免疫調節剤がαＰＤ−１抗体である、項目７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４］ 前記癌が、高頻度の制御性Ｔ細胞、高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージまたは高頻度の制御性Ｔ細胞と高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージの両方を特徴とする、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５］ 前記癌が、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＴｒｅｇの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度の制御性Ｔ細胞、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＭ２腫瘍関連マクロファージの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージまたは前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＴｒｅｇの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であり、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＭ２腫瘍関連マクロファージの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり約１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度の制御性Ｔ細胞と高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージの両方を特徴とする、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６］ 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、Ｔ細胞リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝細胞癌、黒色腫および神経膠腫から選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７］ 前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肺扁平上皮癌、多形神経膠芽腫およびびまん性巨細胞腫から選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８］ 前記癌がホジキンリンパ腫である、項目１〜１５および項目１７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９］ 癌を有する対象を治療する方法であって、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することと、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後にＴｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こったか、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制が起こったか、もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こったか、または以上のものの組合せが起こったかどうかを判定することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少、腫瘍関連マクロファージの抑制もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大またはその組合せがみられた場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤の投与を継続することを含む、方法。
［項目２０］ 癌を有する対象を治療する方法であって、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することと、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後にＴｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こったか、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制が起こったか、もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こったか、または以上のものの組合せが起こったかどうかを判定することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こらなかった場合、腫瘍関連マクロファージの抑制が起こらなかった場合およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こらなかった場合、前記対象にＥＺＨ２阻害剤の投与以外の治療有効量の癌治療法を実施することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大またはその組合せがみられた場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤の投与を継続することとを含む、方法。
［項目２１］ 前記ＥＺＨ２阻害剤が、ＥＰＺ−６４３８、３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ０１１９８９、ＥＩ１、ＧＳＫ１２６、ＧＳＫ３４３、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ−６４３８から選択される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２］ 前記ＥＺＨ２阻害剤が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３］ 式
を有する有効量のＥＺＨ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、包装された組成物であって、高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を特徴とする癌に罹患している対象を治療するための指示書とともに包装された組成物。
［項目２４］ 有効量の免疫調節剤をさらに含む、項目２３に記載の包装された組成物。
本願は以下の発明を包含する。
［項目１］ 高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を特徴とする癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量のｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ２（ＥＺＨ２）阻害剤を投与することを含む、方法。
［項目２］ 治療前に、前記癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含むと判定されている、項目１に記載の方法。
［項目３］ 治療前に前記対象の癌の生検を実施し、前記癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含むかどうかを判定する段階を含む、項目１または２に記載の方法。
［項目４］ 癌を有する対象を治療する方法であって、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することと、前記対象の癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含む場合、前記対象に治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することを含む、方法。
［項目５］ ＥＺＨ２阻害剤が患者の癌を治療する効果を評価する方法であって、前記患者から試料を採取することと、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することとを含み、１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高い場合、前記ＥＺＨ２阻害剤が効果を示す可能性があるとする、方法。
［項目６］ 癌を有する対象を治療する方法であって、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することと、前記対象の癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高くない場合、前記対象にＥＺＨ２阻害剤の投与以外の治療有効量の癌治療法を実施し、前記対象の癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高い場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することとを含む、方法。
［項目７］ 治療有効量の免疫調節剤を投与することをさらに含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
［項目８］ 前記ＥＺＨ２阻害剤を前記免疫調節剤と同時に投与する、項目７に記載の方法。
［項目９］ 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント遮断阻害剤、細胞ベースの治療法、ワクチン戦略、免疫応答の代謝阻害を防ぐ薬剤およびサイトカイン系治療薬から選択される、項目７または８に記載の方法。
［項目１０］ 前記免疫調節剤が免疫チェックポイント遮断阻害剤である、項目７〜９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１］ 前記免疫調節剤が、抗ＣＴＬＡ４、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、アベルマブ、抗ＣＤ４７、ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１、ランブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４およびＭＥＤＩ−４７３６から選択される免疫チェックポイント遮断阻害剤である、項目７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２］ 前記免疫調節剤が、抗ＣＴＬＡ４、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、抗ＣＤ４７、ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１、ランブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４およびＭＥＤＩ−４７３６から選択される免疫チェックポイント遮断阻害剤である、項目７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３］ 前記免疫調節剤がαＰＤ−１抗体である、項目７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４］ 前記癌が、高頻度の制御性Ｔ細胞、高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージまたは高頻度の制御性Ｔ細胞と高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージの両方を特徴とする、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５］ 前記癌が、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＴｒｅｇの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度の制御性Ｔ細胞、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＭ２腫瘍関連マクロファージの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージまたは前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＴｒｅｇの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であり、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＭ２腫瘍関連マクロファージの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり約１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度の制御性Ｔ細胞と高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージの両方を特徴とする、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６］ 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、Ｔ細胞リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝細胞癌、黒色腫および神経膠腫から選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７］ 前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肺扁平上皮癌、多形神経膠芽腫およびびまん性巨細胞腫から選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８］ 前記癌がホジキンリンパ腫である、項目１〜１５および項目１７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９］ 癌を有する対象を治療する方法であって、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することと、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後にＴｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こったか、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制が起こったか、もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こったか、または以上のものの組合せが起こったかどうかを判定することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少、腫瘍関連マクロファージの抑制もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大またはその組合せがみられた場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤の投与を継続することを含む、方法。
［項目２０］ 癌を有する対象を治療する方法であって、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することと、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後にＴｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こったか、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制が起こったか、もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こったか、または以上のものの組合せが起こったかどうかを判定することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こらなかった場合、腫瘍関連マクロファージの抑制が起こらなかった場合およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こらなかった場合、前記対象にＥＺＨ２阻害剤の投与以外の治療有効量の癌治療法を実施することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大またはその組合せがみられた場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤の投与を継続することとを含む、方法。
［項目２１］ 前記ＥＺＨ２阻害剤が、ＥＰＺ−６４３８、３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ０１１９８９、ＥＩ１、ＧＳＫ１２６、ＧＳＫ３４３、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ−６４３８から選択される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２］ 前記ＥＺＨ２阻害剤が、
［項目２３］ 式
［項目２４］ 有効量の免疫調節剤をさらに含む、項目２３に記載の包装された組成物。
Claims (24)
- 高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を特徴とする癌を有する対象を治療する方法に使用するための医薬組成物であって、治療有効量のｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ２（ＥＺＨ２）阻害剤を含む、前記医薬組成物。
- 治療前に、前記癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含むと判定されている、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、治療前に前記対象の癌の生検を実施し、前記癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含むかどうかを判定する段階を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 癌を有する対象を治療する方法に使用するための、ＥＺＨ２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記方法は、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することと、前記対象の癌が高頻度の１つまたは複数の抑制性免疫細胞を含む場合、前記対象に治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することを含む、前記医薬組成物。
- ＥＺＨ２阻害剤が患者の癌を治療する効果を評価する方法であって、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することを含み、１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高い場合、前記ＥＺＨ２阻害剤が効果を示す可能性があるとする、方法。
- 癌を有する対象を治療する方法に使用するための、ＥＺＨ２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記方法は、前記癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することと、前記対象の癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高くない場合、前記対象にＥＺＨ２阻害剤の投与以外の治療有効量の癌治療法を実施し、前記対象の癌の１つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高い場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することとを含む、前記医薬組成物。
- 前記方法は、治療有効量の免疫調節剤を投与することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記ＥＺＨ２阻害剤を前記免疫調節剤と同時に投与する、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント遮断阻害剤、細胞ベースの治療法、ワクチン戦略、免疫応答の代謝阻害を防ぐ薬剤およびサイトカイン系治療薬から選択される、請求項７または８に記載の医薬組成物。
- 前記免疫調節剤が免疫チェックポイント遮断阻害剤である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫調節剤が、抗ＣＴＬＡ４、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、アベルマブ、抗ＣＤ４７、ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１、ランブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４およびＭＥＤＩ−４７３６から選択される免疫チェックポイント遮断阻害剤である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫調節剤が、抗ＣＴＬＡ４、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、抗ＣＤ４７、ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１、ランブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４およびＭＥＤＩ−４７３６から選択される免疫チェックポイント遮断阻害剤である、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫調節剤がαＰＤ−１抗体である、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、高頻度の制御性Ｔ細胞、高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージまたは高頻度の制御性Ｔ細胞と高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージの両方を特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＴｒｅｇの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度の制御性Ｔ細胞、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＭ２腫瘍関連マクロファージの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージまたは前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＴｒｅｇの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であり、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のＭ２腫瘍関連マクロファージの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり約１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６もしくは６．５であることによって定義される高頻度の制御性Ｔ細胞と高頻度のＭ２腫瘍関連マクロファージの両方を特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、Ｔ細胞リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝細胞癌、黒色腫および神経膠腫から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肺扁平上皮癌、多形神経膠芽腫およびびまん性巨細胞腫から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記癌がホジキンリンパ腫である、請求項１〜１５および請求項１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 癌を有する対象を治療する方法に使用するための、ＥＺＨ２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することと、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後にＴｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こったか、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制が起こったか、もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こったか、または以上のものの組合せが起こったかどうかを判定することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少、腫瘍関連マクロファージの抑制もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大またはその組合せがみられた場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤の投与を継続することを含む、前記医薬組成物。
- 癌を有する対象を治療する方法に使用するための、ＥＺＨ２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することと、前記ＥＺＨ２阻害剤の投与後にＴｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こったか、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制が起こったか、もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こったか、または以上のものの組合せが起こったかどうかを判定することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少が起こらなかった場合、腫瘍関連マクロファージの抑制が起こらなかった場合およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大が起こらなかった場合、前記対象にＥＺＨ２阻害剤の投与以外の治療有効量の癌治療法を実施することと、Ｔｒｅｇを介するＴ細胞増殖抑制の減少、Ｍ２腫瘍関連マクロファージの抑制もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞の頻度の増大またはその組合せがみられた場合、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤の投与を継続することとを含む、前記医薬組成物。
- 前記ＥＺＨ２阻害剤が、ＥＰＺ−６４３８、３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ０１１９８９、ＥＩ１、ＧＳＫ１２６、ＧＳＫ３４３、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ−６４３８から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記ＥＺＨ２阻害剤が、
- 式
- 有効量の免疫調節剤をさらに含む、請求項２３に記載の包装された組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562200244P | 2015-08-03 | 2015-08-03 | |
| US62/200,244 | 2015-08-03 | ||
| PCT/US2016/044409 WO2017023671A1 (en) | 2015-08-03 | 2016-07-28 | Ezh2 inhibitors and modulation of regulatory t-cell function |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018522045A JP2018522045A (ja) | 2018-08-09 |
| JP2018522045A5 true JP2018522045A5 (ja) | 2019-09-12 |
Family
ID=56611618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018505665A Pending JP2018522045A (ja) | 2015-08-03 | 2016-07-28 | Ｅｚｈ２阻害剤および制御性ｔ細胞機能の調節 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180221362A1 (ja) |
| EP (1) | EP3331561A1 (ja) |
| JP (1) | JP2018522045A (ja) |
| CN (1) | CN108136011A (ja) |
| AU (1) | AU2016302747A1 (ja) |
| CA (1) | CA2994394A1 (ja) |
| HK (1) | HK1256604A1 (ja) |
| WO (1) | WO2017023671A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3025933A1 (en) * | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Epizyme, Inc. | Use of ezh2 inhibitors for treating cancer |
| EP3630080A4 (en) * | 2017-06-02 | 2021-03-10 | Epizyme, Inc. | USE OF EZH2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| EP3797108B1 (en) | 2018-05-21 | 2022-07-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| US20210260051A1 (en) * | 2018-06-14 | 2021-08-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination of ezh2 inhibitor and checkpoint therapy for the treatment of cancer |
| WO2020063863A1 (zh) * | 2018-09-29 | 2020-04-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
| TW202028222A (zh) * | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
| CN112007162B (zh) * | 2019-05-30 | 2023-05-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂、vegfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途 |
| CN114040776B (zh) * | 2019-06-28 | 2024-05-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Tlr激动剂与抗ox40抗体或其抗原结合片段联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
| CA3148444A1 (en) * | 2019-07-24 | 2021-01-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Ezh2 inhibition therapies for the treatment of cancers |
| CN114555112A (zh) | 2019-08-22 | 2022-05-27 | 朱诺治疗学股份有限公司 | T细胞疗法和zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂的组合疗法及相关方法 |
| WO2023108563A1 (zh) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 包含ezh2抑制剂和scd1抑制剂的抗肿瘤药物组合物及其用途 |
| KR20240072936A (ko) * | 2022-11-17 | 2024-05-24 | 인제대학교 산학협력단 | Ezh2 저해제 및 항-pd-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ600758A (en) * | 2007-06-18 | 2013-09-27 | Merck Sharp & Dohme | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
| US8637509B2 (en) * | 2010-05-07 | 2014-01-28 | Glaxosmithkline Llc | Azaindazoles |
| RU2765155C2 (ru) * | 2010-09-10 | 2022-01-26 | Эпизайм, Инк. | Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения |
| AU2012332297B2 (en) * | 2011-11-04 | 2016-01-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Method of treatment |
| US9206128B2 (en) | 2011-11-18 | 2015-12-08 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| US9051269B2 (en) | 2011-11-18 | 2015-06-09 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| WO2013078320A1 (en) | 2011-11-21 | 2013-05-30 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| NZ628762A (en) | 2012-02-10 | 2016-07-29 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| CN103690531A (zh) * | 2012-09-27 | 2014-04-02 | 烟台大学 | 茶乙香酸等在制备具有预防和治疗癌症等疾病的产品中的应用 |
| KR102219441B1 (ko) * | 2013-02-11 | 2021-02-23 | 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. | 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도 |
| EP2970305B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| US9969716B2 (en) | 2013-08-15 | 2018-05-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
-
2016
- 2016-07-28 WO PCT/US2016/044409 patent/WO2017023671A1/en active Application Filing
- 2016-07-28 EP EP16748243.9A patent/EP3331561A1/en not_active Withdrawn
- 2016-07-28 CN CN201680057570.1A patent/CN108136011A/zh active Pending
- 2016-07-28 JP JP2018505665A patent/JP2018522045A/ja active Pending
- 2016-07-28 AU AU2016302747A patent/AU2016302747A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-28 US US15/749,890 patent/US20180221362A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-28 CA CA2994394A patent/CA2994394A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-12-07 HK HK18115733.0A patent/HK1256604A1/zh unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018522045A5 (ja) | ||
| Purcell et al. | LRRC15 is a novel mesenchymal protein and stromal target for antibody–drug conjugates | |
| WO2015195848A8 (en) | Ezh2 inhibitors for treating lymphoma | |
| JP2017530950A5 (ja) | ||
| JP2016539134A5 (ja) | ||
| PH12017500367A1 (en) | Compounds that inhibit mcl-1 protein | |
| EP4371562A3 (en) | 2-quinolone derived inhibitors of bcl6 | |
| JP2018508593A5 (ja) | ||
| Ladds et al. | Small molecule activators of the p53 response | |
| JP2016536286A5 (ja) | ||
| EP4241850A3 (en) | Mdm2 inhibitors and combinations thereof | |
| JP2015533176A5 (ja) | ||
| EA201800499A1 (ru) | Ингибитор тирозинкиназы для лечения амиотрофного латерального склероза, композиция, лекарственное средство, набор | |
| WO2013112950A3 (en) | Certain chemical entities, compositions, and methods | |
| RU2015132370A (ru) | Химические соединения | |
| WO2015095834A3 (en) | Cancer treatments using erk1/2 and bcl-2 family inhibitors | |
| WO2014106800A8 (en) | Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
| JP2019532047A5 (ja) | ||
| MX2015000746A (es) | Terapia de combinacion de inhibidores para el receptor del factor de crecimiento insulinico tipo 1 (igf1r) y fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k). | |
| RU2020109376A (ru) | Применение антагонистов рецептора ep4 для лечения nash- ассоциированного рака печени | |
| MX2019010096A (es) | Derivados de 1, 4, 6-trisustituidos-2-alquil-1h-benzo[d]imidazol como inhibidores de dihidroorotato oxigenasa. | |
| Ji et al. | Sodium cantharidate targets STAT3 and abrogates EGFR inhibitor resistance in osteosarcoma | |
| WO2018027084A3 (en) | Combination of glucagon receptor antagonists and pi3k pathway inhibitors for the treatment of cancer | |
| MX2022011372A (es) | Composiciones de zinc-y-pga y metodos para tratar el cancer. | |
| EA025948B1 (ru) | КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ (PI3K) И ИНГИБИТОРА mTOR |