JP7420402B2 - 免疫チェックポイント分子の発現抑制剤 - Google Patents
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Description
さらに、本発明者らは、マウス由来の腫瘍細胞だけでなく、ヒトに由来する様々な種類の腫瘍細胞(例えば、卵巣明細胞腺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病細胞、不死化胎児腎細胞など)についても同様の現象が認められること、特に、PAI-1阻害剤を経口投与することによって、PAI-1によるPD-L1の発現誘導が抑制されることを見出し、前記の現象がin vitroだけでなく、哺乳動物の生体内(in vivo)でも同様に得られることを確認した。
(I-1)PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とするPD-L1発現抑制剤。
(I-2)PD-L1に対するICIとして用いられる(I-1)に記載するPD-L1発現抑制剤。
(I-3)免疫賦活剤として用いられる(I-1)記載のPD-L1発現抑制剤。
(I-4)腫瘍細胞のPD-L1に起因する増悪を抑制する剤として用いられる(I-1)に記載するPD-L1発現抑制剤。
(I-5)腫瘍に対する免疫療法の増強剤として用いられる(I-1)~(I-4)のいずれかに記載するPD-L1発現抑制剤。
(I-6)前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、PAI-1阻害作用を有する、低分子化合物、PAI-1中和抗体及びその断片、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、並びにアプタマーからなる群より選択される少なくとも1種である、(I-1)~(I-5)のいずれかに記載するPD-L1発現抑制剤。
(I-7)前記PAI-1阻害作用を有する低分子化合物が、下式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物である、(I-6)に記載するPD-L1発現抑制剤:
R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するかまたは有しない、炭素数1~6のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、炭素数3~8のシクロアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、アリール基、または5~6員環のヘテロアリールであり;
Lは、シングルボンド、-[(CH2)M-O-(CH2)N]Q-CONH-(M及びNは同一または異なって、1~6の整数を意味し、Qは0または1を意味する){Qが0の場合「-CONH-」となり、Qが1の場合「アルキレンオキシアルキレン-CONH-」となる}、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-O-(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NHCO-(「アルキレン-NHCO-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NH-(「アルキレン-NH-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数2~6のアルキニレン基、-CO-、-NH-、1,4-ピペラジジニル基、炭素数1~6のアルキレン-1,4-ピペラジジニル基、またはアダマンチレン基であり;
Aは、下式(I-1)で示される基であり;
R3は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキル基、またはCF3であり;
Dは、置換基を有するかまたは有しない、アリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、またはヘテロアリール基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルキル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基;置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキル基;またはアダマンチル基であり、
*は式(I)中のL基との結合部を意味する。]、
Bは、COOR4[R4は、水素原子、または生物体内で水素原子に変換される基]である。)。
(I-8)前記式(I)で示される化合物が、式(I)及び式(I-1)中、
Bが、イミノ基に結合したベンゼン環のオルト位に配位しており、
Lが、シングルボンドであり、
Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基、またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である
化合物である、(I-7)に記載するPD-L1発現抑制剤。
(I-9)前記Dが、フェニル基、キノリル基、またはイソキノリル基である、(I-7)または(I-8)に記載するPD-L1発現抑制剤。
(I-10)前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、それらの薬学的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一種である、(I-1)~(I-9)のいずれか一に記載するPD-L1発現抑制剤。
(I-11)他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤および他のICIよりなる群から選択される少なくとも一種と併用して用いられる、(I-1)~(I-10)のいずれか一に記載するPD-L1発現抑制剤。
(I-12)前記抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬(抗体薬、免疫チェックポイント阻害薬を含む)、サイトカイン、および非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である(I-11)に記載のPD-L1発現抑制剤。
(II-1)少なくとも(I-1)~(I-12)のいずれか一に記載するPD-L1発現抑制剤と、他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤および他のICIよりなる群から選択される少なくとも一種とが組み合わされてなる、腫瘍化学療法剤。
(II-3)前記抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬(抗体薬、免疫チェックポイント阻害薬を含む)、サイトカイン、および非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(II-1)に記載の腫瘍化学療法剤。
(III-1)PD-L1発現抑制剤、ICI、免疫賦活剤、腫瘍細胞のPD-L1に起因する増悪を抑制する剤、または腫瘍に対する免疫療法増強剤を製造するための、PAI-1阻害作用を有する化合物の使用。
(III-2)前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、PAI-1阻害作用を有する、低分子化合物、PAI-1中和抗体及びその断片、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、並びにアプタマーからなる群より選択される少なくとも1種である、(III-1)に記載する使用。
(III-3)前記PAI-1阻害作用を有する低分子化合物が、下式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物である、(III-2)に記載する使用:
(III-4)前記式(I)で示される化合物が、式(I)中、
Bが、イミノ基に結合したベンゼン環のオルト位に配位しており、
Lが、シングルボンドである化合物である、(III-3)に記載する使用。
(III-5)前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、それらの薬学的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一種である、(III-1)~(III-4)のいずれか一に記載する使用。
(III-6)前記PAI-1阻害作用を有する化合物は、他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤および他のICIよりなる群から選択される少なくとも一種と組み合わされて、PD-L1発現抑制剤、ICI、免疫賦活剤、または腫瘍細胞のPD-L1に起因する増悪を抑制する剤の製造に使用される、(III-1)~(III-5)のいずれか一に記載する使用。
(IV-1)下記(a)~(e)からなる群より選択される少なくとも1つのために使用される、PAI-1阻害作用を有する化合物:
(a)腫瘍細胞、及び免疫抑制性細胞よりなる群から選択される少なくとも1種の細胞のPD-L1発現を抑制する、
(b)PD-L1/PD-1を免疫チェックポイントとする免疫逃避機構を抑制する、
(c)免疫を賦活化する、特にPD-L1に起因する免疫抑制を賦活化する、
(d)腫瘍細胞のPD-L1に起因する増悪を抑制する、
(e)腫瘍に対する免疫療法の効果を増強する。
(IV-2)前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、PAI-1阻害作用を有する、低分子化合物、PAI-1中和抗体及びその断片、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、並びにアプタマーからなる群より選択される少なくとも1種である、(IV-1)に記載する使用のための化合物。
(IV-3)前記PAI-1阻害作用を有する低分子化合物が、下式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物である、(IV-2)に記載する使用のための化合物:
(IV-4)前記式(I)で示される化合物が、式(I)中、
Bが、イミノ基に結合したベンゼン環のオルト位に配位しており、
Lが、シングルボンドである、(IV-3)に記載する使用のための化合物。
(IV-5)前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、それらの薬学的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一種である、(IV-1)~(IV-4)のいずれか一に記載する使用のための化合物。
(IV-6)他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤および他のICIよりなる群から選択される少なくとも一種と組み合せて使用される、(IV-1)~(IV-5)のいずれか一に記載する使用のための化合物。
(V-1)PAI-1阻害作用を有する化合物を有効量、患者に投与する工程を有する、当該患者が有する腫瘍細胞及び免疫抑制性細胞よりなる群から選択される少なくとも1種の細胞のPD-L1発現を抑制する方法。
(V-2)前記免疫抑制性細胞が、M2マクロファージ、TAM、CAF、及び制御性T細胞からなる群より選択される少なくとも1種である、(V-1)に記載する方法。
(V-3)前記患者が、PD-L1を発現した、腫瘍細胞及び免疫抑制性細胞よりなる群から選択される少なくとも1種の細胞を有する患者、好ましくはヒト患者である、(V-1)または(V-2)に記載する方法。
(V-4)PD-L1/PD-1を免疫チェックポイントとする免疫逃避機構を抑制する方法である、(V-1)~(V-3)のいずれかに記載する方法。
(V-5)腫瘍患者の抑制された免疫を賦活化する方法、特にPD-L1に起因する免疫抑制を賦活化する方法である、(V-1)~(V-3)のいずれかに記載する方法。
(V-6)腫瘍細胞のPD-L1に起因する増悪を抑制する方法である、(V-1)~(V-3)のいずれかに記載する方法。
(V-7)腫瘍の免疫療法の効果を増強する方法である、(V-1)~(V-3)のいずれかに記載する方法。
(V-8)前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、PAI-1阻害作用を有する、低分子化合物、PAI-1中和抗体及びその断片、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、並びにアプタマーからなる群より選択される少なくとも1種である、(V-1)~(V-7)のいずれかに記載する方法。
(V-9)前記低分子化合物が、下式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物である、(V-7)に記載する方法:
(V-10)前記式(I)で示される化合物が、式(I)中、
Bが、イミノ基に結合したベンゼン環のオルト位に配位しており、
Lが、シングルボンドである、(V-9)に記載する方法。
(V-11)前記PAI-1阻害作用を有する化合物が、2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、それらの薬学的に許容される塩、エステル、び溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一種である、(V-1)~(V-10)のいずれか一に記載する方法。
(V-12)患者に、PAI-1阻害作用を有する化合物の投与と、同時または並行して、他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤および他のICIよりなる群から選択される少なくとも一種を投与する工程を有する、(V-1)~(V-11)のいずれか一に記載する方法。
このように、PAI-1阻害剤は、単独で、または他の免疫賦活剤やICI(例えば、抗PD-1抗体など)と併用して、PD-L1による免疫逃避機構を抑止することができる。また、PAI-1阻害剤は、単独で、または他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤若しくは他のICIと併用して、腫瘍の免疫療法の増強に有効であり、がん治療、特にがんの増悪(がん細胞の増殖、浸潤、転移、再発)の抑制、または予後の改善に有効に利用することができる。
特にPAI-1阻害剤は、経口投与により前記効果を発揮することから、経口に不向きな抗体医薬に代わるICIとして、または抗体医薬と併用されるICI、免疫賦活剤、または免疫療法増強剤として有用である。
本発明が対象とするPAI-1阻害作用を有する化合物は、PAI-1の活性を直接または間接的に阻害する作用を有するものである。ここで「阻害」という用語には、PAI-1の活性そのものを阻害すること、及びPAI-1遺伝子の発現やPAI-1タンパク質の産生を阻害することのいずれもの意味が包含される。つまり、本発明が対象とする化合物は、原因の如何を問わず、PAI-1の活性を阻害するものであればよい。また「阻害」とは、PAI-1の活性や発現を完全に消失するだけでなく、一部消失させる場合(抑制、減弱または低下)、つまりダウンレギュレーションする場合も含まれる。また、本発明において、「化合物」という用語は、最も広い意味で理解されるものであり、例えば、2つ以上の元素からなる物質であり、その元素の原子が結合して一定の割合で存在する物質を意味する。従って、化合物には、低分子の化学合成物、高分子の化学合成物、核酸(オリゴヌクレオチド)、ペプチド、タンパク質、抗体及びその断片、及びこれらの混合物が含まれる。
化合物群1に属する化合物には、下式(I)で示される化合物が含まれる。
R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するかまたは有しない、炭素数1~6のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、炭素数3~8のシクロアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、アリール基、またはい5~6員環のヘテロアリールであり;
Lは、シングルボンド、-[(CH2)M-O-(CH2)N]Q-CONH-(M及びNは同一または異なって、1~6の整数を意味し、Qは0または1を意味する){Qが0の場合「-CONH-」となり、Qが1の場合「アルキレンオキシアルキレン-CONH-」となる}、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-O-(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NHCO-(「アルキレン-NHCO-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NH-(「アルキレン-NH-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数2~6のアルキニレン基、-CO-、-NH-、1,4-ピペラジジニル基、炭素数1~6のアルキレン-1,4-ピペラジジニル基、またはアダマンチレン基であり;
Aは、下式(I-1)で示される基であり;
R3は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しないC1~6-アルキル基、またはCF3であり;
Dは、置換基を有するかまたは有しない、アリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、またはヘテロアリール基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルキル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基;炭素数1~6のアルキル基;またはアダマンチル基であり、
*は式(I)中のL基との結合部を意味する。]、
Bは、COOR4[R4は、水素原子、または生物体内で水素原子に変換される基]である。)。
R1~R7、及びDで示される「アルキル基」としては、特に言及しないかぎり、通常炭素数1~6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数1~4の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。
また当該R3で示される「アルキル基」には、上記で説明する「アルキル基」のうち、炭素数3~6の分枝鎖状のアルキル基が含まれる。かかる分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはt-ブチル基を挙げることができる。
当該シクロヘテロアルキル基は、上記シクロアルキル基と同様に、適宜な位置に1または2の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、上記シクロアルキル基の置換基を同様に挙げることができる。
R1~R2、およびDで示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基(好ましくは炭素数1~4のアルキル基)、炭素数1~6のシクロアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4のアルコキシ基)、炭素数1~6のシクロアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF3、CF3O、CHF2O、CF3CH2O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。「シクロアルコキシ基」としては、炭素数3~8、好ましくは炭素数3~6の環状アルコキシ基を挙げることができる。
これらの基は任意の位置に1または2の置換基を有していてよい。ヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基(好ましくは炭素数1~4のアルキル基)、炭素数3~8のシクロアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4のアルコキシ基)、炭素数3~8のシクロアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF3、CF3O、CHF2O、CF3CH2O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。ここで、ホスホノオキシメチル基は、ヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合、その1位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し1位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換されて、PAI-1活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。
なお、Dの置換基がシクロアルキル基またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF3、CF3O、CHF2O、CF3CH2O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。
および、-CH(R6)-O-COR7若しくは-CH(R6)-O-CO-OR7で示される基(R6は水素原子または炭素数1~6のアルキル基、R7は炭素数1~6のアルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基)である基を挙げることができる。
(I-a)Lがシングルボンドである化合物、
(I-b)Lが-NH-、-CO-、-CONH-、アルキレンオキシアルキレン-CONH-、アルキレン-NH-、またはアルキレン-NHCO-である化合物、
(I-c)Lがアルキレン-O-である化合物
(I-d)Lがアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基である化合物
(I-e)Lがアダマンチレン基、1,4-ピペラジジニル基、またはアルキレン-1,4-ピペラジジニル基である化合物。
ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは塩素原子である。炭素数3~8のシクロアルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基である。C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数1~6のアルキル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数1~4のアルキル基である。C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数2~6のアルキニル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数2~3のアルキニル基である。C3~8-シクロアルケニル基として、好ましくはシクロヘキセニル基であり、より好ましくはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基またはシクロヘキサ-6-エン-1-イル基である。C2~6-アルキニル基としては、好ましくは炭素数2~4のアルキニル基、より好ましくは炭素数2~3のアルキニル基である。
アリール基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないフェニル基、及びナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはアルキル基およびアルコキシ基である。
ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないキノリル基、及びイソキノリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないキノリル基、及びイソキノリル基である。キノリル基及びイソキノリル基の結合位置は、制限されないが、キノリル基の場合は、2位(キノリン-2-イル基)、3位(キノリン-3-イル基)、6位(キノリン-6-イル基)及び8位(キノリン-8-イル基)を、またイソキノリル基の場合は、4位(イソキノリン-4-イル基)及び5位(イソキノリン-5-イル基)を例示することができる。
ヘテロアリール基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しない、ピリジル基,チエニル基,及びフリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないピリジル基,チエニル基,及びフリル基である。ピリジル基として具体的には、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、およびピリジン-4-イル基を挙げることができるが、好ましくはピリジン-4-イル基である。チエニル基として具体的にはチオフェン-2-イル基、およびチオフェン-3-イル基を挙げることができるが、好ましくはチオフェン-2-イル基である。フリル基として具体的にはフラン-2-イル基、およびフラン-3-イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン-3-イル基である。
炭素数3~8のシクロアルキル基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキシル基を;炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基として、ヘテロ原子として窒素原子を有する5員環、好ましくは1の置換基を有するか有しないピロリジニル基を挙げることができる。ピロリジニル基として具体的にはピロリジン-1-イル基、ピロリジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ピロリジン-4-イル基、ピロリジン-5-イル基、ピロリジン-6-イル基を挙げることができるが、好ましくはピロリジン-1-イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基である。
炭素数3~8のシクロアルケニル基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキサニル基を挙げることができる。シクロヘキサニル基として具体的にはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基、シクロヘキサ-2-エン-1-イル基、シクロヘキサ-3-エン-1-イル基、シクロヘキサ-4-エン-1-イル基、シクロヘキサ-5-エン-1-イル基、シクロヘキサ-6-エン-1-イル基を挙げることができるが、好ましくはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基である。
炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基として、ヘテロ原子として酸素原子を有する6員環の1の置換基を有するかまたは有しないヘテロシクロヘキサニル基を挙げることができる。かかる基として、ジヒドロ-2H-ピラニル基を挙げることができるが、好ましくは3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基である。
アダマンチル基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン-1-イル基である。
例2、例4、例6、例7、例8及びその脱塩体、例32、例33、例34、例40、例42、例43、例52、例56、例58、例62、例63及びその脱塩体、例64及びその脱塩体、例65及びその脱塩体、例66及びその脱塩体、例67及びその脱塩体、例68及びその脱塩体、例69、例79、例80、例81、例82、例83、例87、例88、例92、例93、例95、例96、例97、例98、例99及びその脱塩体、例100及びその脱塩体、及び例102。
当該「C1~6アルキレンオキシC1~6アルキレン-CONH-」、「C1~6-アルキレン-NH-」及び「C1~6-アルキレン-NHCO-」は、アルキレン基に1または2の置換基を有するものであってもよい。かかる置換基は前記の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。
ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を挙げることができる。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは、ハロゲン原子、炭素数1~6(好適には1~4)のアルキル基、および炭素数1~6(好適には1~4)のアルコキシ基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、無置換のフェニル基、および置換基としてハロゲン原子を有するフェニル基である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。
ヘテロアリール基としては、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン-2-イル基及びフラン-3-イル基を挙げることができる。またアダマンチル基として、好ましくはアダマンタン-1-イル基を挙げることができる。ヘテロアリール基およびアダマンチル基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のヘテロアリール基およびアダマンチル基である。
例71、例72、例14、例106及びその脱塩体、例1、例9、例10、例11及びその脱塩体、及び例12。
ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子を挙げることができるが、より好ましくは塩素原子である。
アリール基として好ましくはフェニル基を、5~6員環のヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子のいずれかを同一または異なって、1または2つ有するアリール基を挙げることができる。好ましくは酸素原子をヘテロ原子として1つ有する5~6員環のアリール基である。好ましくはフリルであり、具体的にはフラン-1-イル基、フラン-2-イル基、フラン-3-イル基、フラン-4-イル基、及びフラン-5-イル基を挙げることができる。より好ましくはフラン-3-イル基である。ここでアリール基及びヘテロアリール基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子、炭素数1~6(好適には1~4)のアルキル基、炭素数1~6(好適には1~4)のアルコキシ基を挙げることができる。好ましくは炭素数1~4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基である。
ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは炭素数1~6(好適には1~4)のアルキル基、および炭素数1~6(好適には1~4)のアルコキシ基を挙げることができる。
例13、例15、例16、例17、例18、例19、例20、例21、例22、例25、例26、例27、例28、例29、例30、例44、例45、例46、例47、例49、例50、例53、例54、例55、例59、及び例61。
ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を挙げることができる。ヘテロアリール基としては、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を有する5または6員環のアリール基、好ましくはフリル基及びピリジル基、より好ましくはフラン-2-イル基、フラン-3-イル基、及びピリジン-3-イル基を挙げることができる。ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくはキノリル基またはイソキノリル基を、より好ましくはキノリン-8-イル基、キノリン-3-イル基、キノリン-5-イル基を挙げることができる。シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン-1-イル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のアリール基、ヘテロアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、シクロアルケニル基、及びアダマンチル基である。
例3、例35、例36、例37、例70、例78、例89、例90、例101及びその脱塩体、例103及びその脱塩体、及び例94。
これらの化合物のうち、好ましくは下式(I-e1)で示されるLがアダマンチレン基である化合物である。
以下、表1~表7に、一般式(I)で示される化合物、及びPAI-1阻害作用を有する公知の化合物(既存化合物1~4)のヒトPAI-1に対する阻害活性を示す。表1は、後述する参考実験例1に示す方法で測定した結果であり、表2~7は、後述する参考実験例2に示す方法で測定した結果である。
ここで塩としては、通常、医薬上許容される塩、たとえば無機塩基または有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。無機塩基としては、たとえば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属;カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属;アルミニウムやアンモニウム等を挙げることができる。有機塩基としては、たとえば、エタノールアミン、トロメタミン、エチレンジアミン等の第一級アミン;ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等を挙げることができる。塩基性アミノ酸としては、たとえば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等を挙げることができる。また無機酸や有機酸と塩を形成していてもよく、かかる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を;また有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を例示することができる。
PAI-1阻害剤には、直接的にPAI-1と相互作用するか、またはそれに結合することにより、PAI-1の活性を低減化する直接PAI-1阻害剤、及び間接的にPAI-1の活性を阻害(抑制またはダウンレギュウレーション)する間接PAI-1阻害剤が含まれる。
直接PAI-1阻害剤には、制限されないものの、例えば、特表2006-507297号公報の段落[0042]~[0043]に記載されている各種の化合物が含まれる。当該公報の記載は、援用により、本明細書に組み込まれる。また、直接PAI-1阻害剤には、当該公報にも記載されているように、各種の低分子化合物に加えて、PAI-1中和抗体、及び反応性中心ループ(PAI-1のSer333-Lys346)に対するポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体等の抗体、及びそのフラグメントや誘導体(例えば、Fab断片、scFv、ミニボディー、ダイアボディ)が含まれる。なお、抗PAI-1抗体としては、その他、国際公開公報WO2015/125904記載のヒト抗PAI-1抗体、および特表2016-529255号公報記載の抗PAI-1抗体を挙げることもできる(これらの公報の記載も、援用により、本明細書に組み込まれる。)。さらに、PAI-1の374位のグリシン残基及びその近傍領域の分子内相互作用を阻害することでPAI-1活性を失活させることも知られていることから(特開2015-147744号公報)、当該分子内相互作用を阻害することができる化合物も、直接PAI-1阻害剤として使用することが可能である(この公報の記載も、援用により、本明細書に組み込まれる。)。
また、間接PAI-1阻害剤としては、制限されないものの、例えば、特表2006-507297号公報の段落[0044]~[0046]に記載されている各種の化合物が含まれる。当該公報の記載は、援用により、本明細書に組み込まれる。具体的には、細胞及び分子レベルにおいて、PAI-1遺伝子の転写または発現を特異的に阻害する化合物、PAI-1遺伝子の発現を遮断するアンチセンス(例えば、PAI-1配列に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチド)、PAI-1のmRNAを分解するsiRNA、当該siRNAを産生するダイサー、プラスミノーゲン活性化因子との酵素反応においてPAI-1と競合する化合物が含まれる。
なお、PAI-1の発現が、例えば内毒素、トロンビン、TNF-α、TGF-β、インターロイキン-1、インシュリン、アンギオテンシンII、デキサメタゾン、PDGF、及びEGFなどにより高められることが知られている。このため、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、フォシノプリル、イミダプリル、カプトプリル、エナラプリル等)やアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、L158809、エプロサルタン等)等は、PAI-1の発現を抑制または弱化する間接的PAI-1阻害剤として利用することができる。
本発明のPD-L1発現抑制剤、免疫賦活剤、ICI、腫瘍細胞の増悪抑制剤、及び免疫療法増強剤はいずれも、PAI-1阻害作用を有する化合物(PAI-1阻害剤)を唯一または主要な有効成分とするものである。
また、PAI-1阻害剤は、前記の免疫逃避機構に起因する免疫低下を抑止する作用を発揮し、免疫賦活剤として利用することができる。
前記PD-L1を標的としたICIとは、ICMのうち、少なくともPD-L1の機能を直接または間接的に阻害することで、当該PD-L1による細胞傷害性T細胞の機能抑制状態を解除し、免疫を活性化(賦活化)する作用を有する薬剤を意味する。当該ICIによる免疫賦活化作用により、生体本来の免疫システムが機能し、当該ICI単独で、または、他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤および他のICIの少なくとも一つと組み合わせて使用することにより、腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移、または再発を抑制し、がんの増悪を阻止することが可能になる。
ここで、「PD-L1の機能」には、PD-L1の活性及び発現が含まれるが、好ましくは腫瘍細胞および/または腫瘍周辺環境を構成する免疫抑制性細胞におけるPD-L1の発現である。またここで「阻害」には、PD-L1の活性及び発現を完全に消失することを意味するだけでなく、一部消失する意味も含まれる。
PAI-1阻害剤を有効成分とするICIには、好ましくは、PAI-1によるPD-L1の発現誘導を阻害し、細胞傷害性T細胞の抑制状態を解除し、免疫を活性化(賦活化)する作用を有する薬剤が含まれる。
本発明の腫瘍化学療法剤、及び腫瘍の治療のための組成物は、少なくとも前述するPAI-1阻害作用を有する化合物(PAI-1阻害剤)を唯一または主要な有効成分として含むものである。また本発明の腫瘍化学療法剤、及び腫瘍の治療のための組成物は、PAI-1阻害剤と、他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤、及び他のICIからなる群より選択される少なくとも1つとを組み合わせてなるものであってもよい。ここでいうPAI-1阻害剤には、前述する「PD-L1発現抑制剤」、「免疫賦活剤」、「ICI」、「腫瘍細胞のPD-L1に起因する増悪の抑制剤」、または「腫瘍に対する免疫療法の増強剤」として使用されるものが含まれる。従って、以下でいう「PAI-1阻害剤」は、「PD-L1発現抑制剤」、「免疫賦活剤」、「ICI」、「腫瘍細胞の増悪抑制剤」、または「腫瘍に対する免疫療法の増強剤」と言い換えることができる。
前述する本発明の「PD-L1発現抑制剤」、「免疫賦活剤」、「ICI」、「腫瘍細胞の増悪抑制剤」、「腫瘍に対する免疫療法の増強剤」および「腫瘍化学療法剤」は、所定の形態(剤型)を有する医薬組成物として調製され、対象とする患者に投与される。従って、上記各製剤をここでは「本発明の医薬組成物」と総称する。
参考実験例1 化合物1のPAI-1阻害活性の測定
一般式(I)で示される化合物群1に属する表1記載の化合物〔例1~例7、例9~例14〕、並びにPAI-1阻害剤として公知の既存化合物1および2について、ヒトPAI-1(Molecular Innovation Inc.製(米国)、以下同じ)に対する阻害作用を測定し評価した。
一般式(I)で示される化合物群1に属する表2記載の化合物、並びにPAI-1阻害剤として公知の既存化合物1~4を被験化合物として、ヒトPAI-1(Molecular Innovation Inc.製(米国)、以下同じ)に対する阻害作用を測定し評価した。
以下、被験化合物として下記の被験化合物(例68)を使用して実験を行った。但し、この被験化合物は本発明が対象とするPAI-1阻害剤の一例にすぎず、下記の実験結果は、同様にPAI-1阻害作用を有する化合物(PAI-1阻害剤)についても同様に得られるものであることは、下記の実験結果からも明らかである。
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム
当該化合物は、一般式(I)で示される化合物群1に属する化合物であり、当該化合物は、WO2010/113022の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2010/113022の記載に従って(または準じて)製造することができる。当該化合物は、非臨床及び臨床試験での経口投与により、哺乳類、特にヒトに対する安全性に問題がないことが確認されている化合物である(特願2020-088416)。
また、下記の実験において、フリーサイトメトリーによる解析は、LSRFortessa(BD Bioscience)で行った。それぞれの解析は、1,000,000細胞に対して行い、FlowJoで解析した。
PAI-1高発現がん細胞の性状を解析するために、マウス白血病細胞株(骨髄球系前駆細胞の32D細胞株にBCR/ABLを遺伝子導入したもの、以下「32Dp210」と称する)に、PAI-1を遺伝子導入し過剰発現させた細胞(32D PAI-1 OE)を作製した。次いで、当該細胞におけるICMの一つであるPD-L1の発現量を解析するために、蛍光色素であるAllophycocyanin(APC)で標識された抗PD-L1抗体(クローン名:10F.G92)で染色し、フローサイトメーターにより測定した。比較対照実験として、PAI-1を遺伝子導入していない32Dp210細胞株(野生型細胞:32D WT)についても同様にPD-L1の発現量を解析した。
フローサイトメーターの結果を図1に示す。図1に示すように、PAI-1を過剰発現させた32Dp210(32D PAI-1 OE)は、対照である未処置の野生型細胞(32D WT)と比べて、PD-L1の発現量が高いことが明らかとなった。
PAI-1を高発現する腫瘍細胞の悪性度は高い。このことから、PAI-1高発現腫瘍細胞は、PD-L1を高発現することにより、免疫細胞による監視機構(免疫監視機構)から逃れることにより、転移等を起こしやすくなり、悪性度が高まることが示唆された。
PAI-1は細胞内外で機能するタンパク質であり、細胞外に分泌された場合は、自分自身や周辺の細胞群に様々な反応を誘導する。そこで、腫瘍細胞から分泌されたPAI-1のPD-L1発現に及ぼす影響を調べた。
具体的には、5×104個のマウス白血病細胞株(32Dp210)に、人為的に作製したリコンビナントPAI-1(以下「rPAI-1」と称する; 40nM)、あるいは、前記実験例1で調製したPAI-1の過剰発現細胞(32D PAI-1 OE)の培養上清(PAI-1 OE sup;PAI-1を高濃度に含んでいる)を添加し、96穴プレート上で5% CO2、37℃で2日間培養した。次いで、実験例1と同様にして、PD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。比較対照実験として、未処理のマウス白血病細胞(Control)についても同様にPD-L1の発現量を測定した。
フローサイトメーターの結果を図2に示す。図2に示すように、未処理の細胞(Control)と比べて、PAI-1を添加した細胞(+r-PAI-1、+r-PAI-1 OE sup)はいずれもPD-L1の発現が高く誘導されていることが明らかとなった。
以上の結果から、腫瘍細胞から分泌されたPAI-1は、腫瘍細胞のPD-L1発現を誘導することが明らかとなった。また、腫瘍細胞から分泌されたPAI-1は、腫瘍周辺環境を構成する細胞群(tumor-associated macrophage[TAM]やcancer-associated fibroblasts[CAF])のPD-L1発現も誘導し、免疫細胞からの攻撃を回避している可能性が示唆された。
実験例2の結果を踏まえ、マウス白血病細胞株(32Dp210)に、rPAI-1(40nM)とともに、PAI-1阻害作用を有する被験化合物(以下、「PAI-1阻害剤」と称する)を50μM濃度となるように添加し、96穴プレート上で5% CO2、37℃で2日間培養した。次いで、実験例1と同様にして、PD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。
結果を図3の(A)に示す。(A)に示すように、実験例2でみられたrPAI-1の添加によるPD-L1発現の誘導は、PAI-1阻害剤の添加で完全に抑制された。この結果から、PAI-1阻害剤は、PAI-1によるPD-L1発現誘導を抑制することで、PD-L1による免疫システムの機能不全(免疫低下)を回復し、免疫賦活作用を発揮するものと考えられる。
以上のことから、PAI-1のPD-L1誘導による悪性化は、造血器腫瘍及び固形腫瘍の別に拘わらず、多くの腫瘍種に共通して認められる原理である可能性が高い。PAI-1阻害剤によれば、このように幅広い腫瘍種で生じるPAI-1に起因するPD-L1誘導を抑制し、当該PD-L1誘導による免疫低下、並びにそれによる腫瘍の増悪を抑止(免疫賦活化による腫瘍の増悪の抑止)することができるものと期待される。
マウス白血病細胞株(32Dp210)に、前記実験例1で調製したPAI-1の過剰発現細胞(32D PAI-1 OE)の培養上清(PAI-1 OE)を添加した。また、rPAI-1(40nMあるいは100nM)とともに、PAI-1阻害剤を50μM濃度となるように添加したものも用意し、96穴プレート上で5% CO2、37℃で一晩培養した。細胞を回収し、ISOGEN2 (Nippon Genes社)にてRNAを抽出後、100ngのRNAをPrimeScript RT-PCR kit (TaKaRa社)で逆転写反応を行い、cDNAを得た。TaqMan Fast Advanced Master Mix (Thermo Fisher Scientific社)を用いたreal-time PCR法にてPD-L1遺伝子の発現量を調べた。用いたプライマーはPD-L1 (Mm00452054_m1,Thermo Fisher Scientific社)である。また、RNA量の標準化のために18S rRNA (Hs99999901_s1,Thermo Fisher Scientific社) の発現量も同時に測定した。PD-L1遺伝子の発現量は比較Ct法で求め、対照群との相対比としてグラフに示した。
図4の(A)及び(B)に示すように、PAI-1遺伝子過剰発現(PAI-1 OE)やrPAI-1(40nMあるいは100nM)の添加によって、実験例1及び2で確認されたマウス白血病細胞表面上のPD-L1タンパク質の発現だけでなく、PD-L1のmRNAの発現も上昇することが確認された。また、図4の(B)に示すように、そのmRNA発現の上昇はPAI-1阻害剤(50μM)の添加で抑制された。
この結果から、本実験で使用したような低分子化合物のみならず、中和抗体や核酸医薬によるPAI-1阻害も、PA-L1に依存する腫瘍に対する抗腫瘍療法として有効である可能性が高い。
PAI-1阻害剤の生体内での有効性を検討した。
具体的には、5×105個のマウス白血病細胞株(32Dp210細胞)をマウス(C3H/HEJ)に移植し、1週間後に生着を確認した。その後、PAI-1阻害剤を1日1回、10mg/kgの割合で計7日間経口投与した。最終投与の翌日に、マウスから末梢血あるいは脾臓を回収した。脾臓はナイロンメッシュ上ですり潰すことによって機械的に分散した。末梢血と脾臓細胞のそれぞれを塩化アンモニウム溶液で溶血した後に、Allophycocyanin(APC)で標識された抗PD-L1抗体(クローン名:10F.G92)で染色し、白血病細胞におけるPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。比較対照実験として、マウス白血病細胞株を移植したマウスに、PAI-1阻害剤に代えて、生理食塩水(Vehicle)のみを投与して、前記と同様にして白血病細胞におけるPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。
図5に示すように、PAI-1阻害剤を投与したマウスは、生理食塩水(Vehicle)のみを投与したマウスに比べて、白血病細胞のPD-L1発現量が低下していることが確認された。 この結果から、実験例3及び4の結果で示されたPAI-1阻害剤の免疫賦活作用は、試験管内だけでなく、腫瘍患者の病態を反映したより生理的条件に近い担癌状態の生体内でも発揮されることが示唆された。
TAM(M2マクロファージ)におけるPAI-1の影響を解析した。
具体的には、5×106個のマウス脾臓細胞を24穴プレート上で5%CO2、37℃で一晩培養し、浮遊性の細胞を除去した後に、rPAI-1(100nM)を添加し、5% CO2、37℃で4日間培養した。培養後、付着性の細胞をトリプシン処理により回収し、抗PD-L1抗体に加えて、抗CD11b抗体、及び抗CD206抗体で染色し、CD11b及びCD206共陽性(CD11b+CD206+)のM2マクロファージにゲーティングして、そのPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。比較対照実験として、未処理のマウス脾臓細胞(Control)についても同様にPD-L1の発現量を測定した。また、同マウス脾臓細胞に、rPAI-1(100nM))とともに、PAI-1阻害剤50μMを添加し、前記と同じ条件で培養した後、付着性の細胞を回収し、同様にして、そのPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。
図6に示すように、未処理の細胞(Control)と比べて、rPAI-1を添加したM2マクロファージではPD-L1の発現が高く誘導されることが明らかとなった。また、rPAI-1を添加した培養系に、PAI-1阻害剤を加えると、PAI-1によるPD-L1の発現増強は完全に抑制された。この結果から、腫瘍細胞はPAI-1を分泌することにより、腫瘍周辺環境を構成するM2マクロファージ(TAM)などの免疫抑制性細胞のPD-L1発現をも誘導し、免疫からの攻撃を回避していることが確認された。そして、その免疫抑制作用は、PAI-1阻害剤により阻止することが可能であることが確認された。
M2マクロファージ(TAM)におけるPAI-1とPD-L1の関連性、及びそれに対するPAI-1阻害剤の作用を明らかにするために、以下の実験を行った。
(1)M2マクロファージ(TAM)におけるPAI-1とPD-L1の関連性
実験例6と同様に、マウス脾臓細胞について、抗CD11b抗体、及び抗CD206抗体を用いてM2マクロファージ(CD11b+CD206+)を染色し、さらにPD-L1あるいはPAI-1に対する抗体で染色した後、フローサイトメーターで解析を行った。
結果を図7に示す。
図7の(B)及び(C)に示すように、M2マクロファージ(CD11b+CD206+)は他のマクロファージ(CD11b+CD206-)と比べてPAI-1の発現量が高く(図7(B))、それと相関してPD-L1の発現量も高い(図7(C))ことが明らかとなった。
マウス(C57BL6)にPAI-1阻害剤を1日1回、10mg/kgの割合で計7日間経口投与し、最終投与の翌日に、マウスから末梢血あるいは脾臓を回収し、脾臓はナイロンメッシュ上で機械的に分散し、それぞれを塩化アンモニウム溶液で溶血した後に、M2マクロファージ(CD11b+CD206+)におけるPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。比較対照実験として、生理食塩水(Vehicle)のみを投与したマウス群についても、同様に末梢血あるいは脾臓を回収し、M2マクロファージ(CD11b+CD206+)におけるPD-L1の発現量を測定した。
末梢血の結果を図7の(D)に示す(脾臓も同様の結果である)。
(D)に示すように、PAI-1阻害剤を経口投与したマウス群では、M2マクロファージ(CD11b+CD206+)のPD-L1発現量の低下が認められた。この結果から、免疫抑制性のM2マクロファージは、PAI-1とPD-L1を高発現しており、そのPD-L1発現はPAI-1阻害剤により低減することが明らかとなった。すなわち、PD-L1発現はPAI-1によって制御されており、そのPAI-1活性をPAI-1阻害剤で抑制することにより、PD-L1発現を低減させることが可能であることが明確になった。
実験例1~7で示したマウス細胞と同様の現象が、ヒト細胞でも再現することを検証した。
具体的には、ヒトの細胞である293T(不死化胎児腎細胞)、ES2(卵巣明細胞腺癌細胞)、MOLM14(急性骨髄性白血病細胞)、 及びK562(慢性骨髄性白血病細胞)の各々について、PAI-1遺伝子を過剰発現させた細胞(PAI-1 OE)を作製するか、またはこれらの細胞に、前記で作製した細胞(PAI-1 OE)の培養上清(PAI-1 OE sup:PAI-1を高濃度で含んでいる)を添加し、96穴プレート上で5%CO2、37℃で2日間培養した。培養後、各細胞についてPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。比較対照実験として、各細胞について、未処置の野生型細胞(WT)についても、同様に培養して、培養後のPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。
結果を図8に示す。
図8に示すように、すべてのヒト細胞において、PAI-1遺伝子を過剰発現させた細胞(PAI-1 OE)及びPAI-1を添加した細胞(+PAI-1 OE sup)のいずれも、対照である未処置の野生型細胞(WT)と比べて、PD-L1の発現量が上昇していることが確認された。この結果から、PAI-1によるPD-L1発現の誘導は、マウスだけでなくヒトにおいても認められる現象であり、PAI-1阻害剤は、ヒト細胞においても、PAI-1を阻害することで、PD-L1による免疫チェックポイント機構を阻止することができ、液性腫瘍及び固形腫瘍の別に拘わらず、ヒトの多種多様な腫瘍種における免疫賦活剤として有用であると考えられる。
PAI-1阻害剤のヒト由来癌細胞(卵巣癌細胞)に対する生体内での有効性を検討した。 具体的には、5×105個のヒト卵巣明細胞腺癌細胞株(ES2)をヌードマウスの皮下に移植し、1週間後に腫瘍塊の長径が5mmを超えて生着したことを確認した後、PAI-1阻害剤を1日1回、10mg/kgの割合で計7日間経口投与した。最終投与の翌日に、マウスから腫瘍塊を回収し、はさみで細切した後に0.025%のコラゲナーゼ溶液(WAKO社)中に浮遊し37℃で2時間処理することにより細胞間の結合を切断した。酵素処理により得られた細胞をAllophycocyanin(APC)で標識された抗PD-L1抗体(クローン名:10F.G92)で染色して、腫瘍細胞におけるPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。比較対照実験として、PAI-1阻害剤に代えて生理食塩水(Vehicle)のみを投与したマウス群についても、同様に腫瘍塊から細胞を回収して、腫瘍細胞におけるPD-L1の発現量をフローサイトメーターで測定した。
結果を図9に示す。
図9に示すように、PAI-1阻害剤を経口投与した群(+PAI-1 inhibitor)では、生理食塩水(Vehicle)のみを投与した群に比べて、腫瘍細胞におけるPD-L1発現量が低下していた。この結果から、PAI-1阻害剤は、ヒト腫瘍細胞に対しても生体内で効果を発揮するということが明らかとなった。
PAI-1阻害剤の抗腫瘍効果を検討した。
具体的には、5×105個のマウス白血病細胞株(32Dp210)をマウス(C3H/HEJ)の皮下に移植し、1週間後に腫瘍塊の長径が5mmを超えて生着したことを確認後、PAI-1阻害剤を1日1回、10mg/kgの割合で計7日間経口投与した。最終投与の翌日に、腫瘍塊の大きさ(腫瘍径mm3)を測定した。比較対照実験として、PAI-1阻害剤に代えて生理食塩水(Vehicle)のみを経口投与したマウス群についても、同様に腫瘍塊の大きさを測定した。
結果を図10に示す。
図10に示すように、生理食塩水(Vehicle)のみを投与したマウス群(n=2)(符号1及び2)は腫瘍径の増大が認められたのに対し、PAI-1阻害剤を投与したマウス群(n=2)(符号3及び4)では腫瘍塊の消失が認められた。この結果は、PAI-1阻害剤そのものが生体内で抗腫瘍効果を発揮することを示す。
実験例10のマウス白血病細胞株に代えて、マウス大腸癌細胞株(MC38)を用いて、同様の試験を行い、PAI-1阻害剤の抗腫瘍効果を検討した。
マウス(C57BL6)を、1)未治療群(Vehicle)(n=15)、2)抗PD1抗体単独投与群(anti-PD-1 Ab)、3)PAI-1阻害剤単独投与群(PAI-1 inhibitor)、4)抗PD1抗体とPAI-1阻害剤の併用群(anti-PD-1 Ab+PAI-1 inhibitor)〔2)~4)はいずれもn=18〕にわけて、各マウスの皮下に、5×105個のマウス大腸癌細胞株(MC38)を移植した。移植から1週間後に腫瘍塊の長径が5mmを超えて生着したことを確認した後、前記3)と4)には、PAI-1阻害剤(10mg/kg)を1日1回、計14日間連続で経口投与した。また2)と4)には、PAI-1阻害剤投与と同日から抗PD1抗体15μgを腹腔内に3日おきに計3回投与した。なお、未治療群には、生理食塩水を経口投与した。移植(0day)から2週間目(14days)及び3週間目(21days)に腫瘍塊の大きさを測定した。
結果を図11に示す。
図11に示すように、1)未治療群(-●-)では腫瘍径の増大が認められたのに対し、2)の抗PD-1抗体単独投与群(-▲-)及び3)PAI-1阻害剤単独投与群(-■-)では腫瘍の退縮が認められた。さらに4)抗PD-1抗体とPAI-1阻害剤との併用群(-◆-)で、腫瘍塊の完全な消失が認められた。この結果は、PAI-1阻害剤及び抗PD-1抗体はいずれも単独で抗腫瘍効果を奏すること、並びに両者を併用することでお互いの抗腫瘍効果が増強されることを示す。
前記実験例11において、PAI-1阻害剤の単独投与で抗腫瘍効果が認められた。これは、PAI-1阻害剤によって腫瘍免疫が活性化されたためであると推測される。
これを確認するために、以下の実験を行った。具体的には、5×105個のマウス大腸癌細胞株(MC38)を、免疫不全マウス(Rag2/IL-2R-KO)及び野生型マウス(WT、コントロール用)のそれぞれの皮下に移植した。免疫不全マウスは、RAG2遺伝子とIL-2受容体γ鎖遺伝子を欠損しており、先天的に免疫細胞(T細胞、B細胞、NK細胞)が体内に存在しないマウスである。1週間後に腫瘍塊の長径が5mmを超えて生着したことを確認後、各マウスにPAI-1阻害剤(10mg/kg)または生理食塩水(Vehicle)を1日1回、計14日間連続で経口投与した。
結果を図12に示す。図12に示すように、野生型マウスに認められていたPAI-1阻害剤による腫瘍の退縮効果が、免疫不全マウスに対しては認められなくなった。この結果から、PAI-1阻害剤は免疫を活性化することで腫瘍を退縮させていることが明らかとなった。
実験例11の1)未治療群、及び3) PAI-1阻害剤単独投与群(担癌マウス)について、それぞれ腫瘍生着後に、生理食塩水(Vehicle)及びPAI-1阻害剤を1週間経口投与した後に、腫瘍を回収し、抗CD45抗体、抗CD11b抗体、抗F4/80抗体、抗CD206抗体でM2マクロファージを染色し、腫瘍塊中のM2マクロファージの比率をフローサイトメーターで解析した。
結果を図13に示す。図13の(C)に示すように、PAI-1阻害剤の投与によって、腫瘍内のマクロファージが減少し(左側の棒グラフ)、マクロファージの中でも免疫抑制性細胞であるM2マクロファージの割合が減少していることが確認された(右側の棒グラフ)。つまり、PAI-1阻害剤の投与により、免疫抑制性細胞(M2マクロファージ)の腫瘍内浸潤の低下が認められた。実験例11とこの結果から、PAI-1阻害剤は、腫瘍細胞(がん細胞)やM2マクロファージなどの免疫抑制性細胞におけるPD-L1発現を抑制し、腫瘍内部を免疫による攻撃を受けやすい環境に誘導することが示された。
実験例11の1)未治療群、及び3) PAI-1阻害剤単独投与群(担癌マウス)について、それぞれ腫瘍生着後に、生理食塩水(Vehicle)及びPAI-1阻害剤を1週間経口投与した後に、腫瘍を回収し、抗CD45抗体、抗CD4抗体、抗CD25抗体、抗foxp3抗体で細胞を染色し、腫瘍塊中の制御性T細胞(regulatory T cell,Treg)の比率をフローサイトメーターで解析した。
結果を図14に示す。図14の(C)に示すように、PAI-1阻害剤の投与によって、腫瘍内の制御性T細胞の割合が減少していることが確認された。つまり、PAI-1阻害剤の投与により、制御性T細胞の腫瘍内浸潤の割合が低下することが認められた。このことから、PAI-1阻害剤は、PD-L1を発現する代表的な免疫抑制性細胞である制御性T細胞の腫瘍内浸潤を抑制し、腫瘍内部を免疫による攻撃を受けやすい環境に誘導することが示された。
実験例11の1)未治療群、及び3) PAI-1阻害剤単独投与群(担癌マウス)について、それぞれ腫瘍生着後に、生理食塩水(Vehicle)及びPAI-1阻害剤を1週間経口投与した後に、腫瘍を回収し、パラホルムアルデヒドで固定後、パラフィンに包埋し、組織切片を作製した。組織切片を抗SMAα抗体で染色し、がん関連線維芽細胞(Cancer-Associated Fibroblast, CAF)の割合を顕微鏡で観察した。
結果を図15に示す。図15に示すように、PAI-1阻害剤の投与によってがん関連線維芽細胞(濃く染色されている細胞。原図では茶色に染色されている。)の腫瘍内浸潤の割合が低下していた。この結果から、PAI-1阻害剤はPD-L1を発現する代表的な免疫抑制性細胞であるがん関連線維芽細胞の腫瘍内浸潤を抑制し、腫瘍内部を免疫による攻撃を受けやすい環境に誘導することが示された。
実験例11の1)未治療群、及び3) PAI-1阻害剤単独投与群(担癌マウス)について、それぞれ腫瘍生着後に、生理食塩水(Vehicle)及びPAI-1阻害剤を1週間経口投与した後に、腫瘍を回収し、抗CD45抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体、抗CD8抗体、抗perforin抗体でT細胞を染色し、腫瘍塊中の細胞傷害性T細胞の比率をフローサイトメーターで解析した。
結果を図16に示す。図16の(A)に示すように、PAI-1阻害剤の投与によってCD8+T細胞(effector T cell)の腫瘍内浸潤の割合が増加した。また、図16の(B)に示すように、そのCD8+T細胞は、perforinを発現する細胞傷害性T細胞(cytotoxic T cell)であった。この結果から、PAI-1阻害剤の投与により、免疫抑制効果が解消され、免疫による腫瘍排除の効率が上がることが示された。
実験例1及び2並びに実験例6及び7で、PAI-1は、がん細胞、及び腫瘍周囲環境を構成する細胞群(免疫抑制性細胞:TAM,CAF)のPD-L1の発現を誘導することを示した。ここでは、PAI-1が発現誘導するPD-L1が、がん免疫を抑制することを確認するために、以下の実験を行った。
図17の(A)に示すように、マウス(C57BL/6)の脾臓から単離したT細胞を、抗CD3抗体と抗CD28抗体で一晩刺激した(activated T cell)。並行して、がん細胞株(マウス悪性黒色腫細胞:B16F10)の培養液にrPAI-1を添加し、一晩培養してPD-L1の発現を誘導した。これらからT細胞とがん細胞(B16F10)を回収し、混合してさらに一晩共培養した。
培養後に細胞を回収し、抗CD3抗体、抗CD8抗体、抗CD69抗体、抗Perforin抗体、抗GranzymeB抗体で染色して、フローサイトメーターで解析した(B)。
CD69抗原の発現量を指標にしてT細胞の活性化の程度を解析したところ、(C)に示すように、がん細胞と共培養したCD8+T細胞はCD69の発現上昇を伴って活性化したが、PAI-1を添加したがん細胞との共培養ではCD69の発現の上昇は認められなかった。また、(D)及び(E)に示すように、Perforin及びGranzymeBの発現量も、CD69と同じ傾向を示した。なお、Perforin及びGranzymeBは、がん細胞をCD8+T細胞が傷害する際に放出される分子である。
これらのことから、がん細胞や免疫抑制性細胞において、PAI-1が発現誘導するPD-L1によってがん免疫が抑制されることが明らかになった。
PAI-1がPD-L1の発現を誘導するメカニズムを明らかにするために、がん細胞株(B16F10)の培養液にrPAI-1を添加し、6時間培養後、細胞を回収し、JAK/STAT分子のリン酸化の程度を解析した。
結果を図18に示す。図18の(A)に示すように、rPAI-1の添加によってJAK1, TYK2, 及びSTAT3の発現量が上昇するか、またはリン酸化が誘導されることが明らかとなった。また(B)に示すように、rPAI-1によって誘導されるPD-L1の発現上昇は、rPAI-1と同時にSTAT3の阻害剤(BP-1-102, C188-9)を添加することで抑制されることが確認された。この結果から、PAI-1によるPD-L1発現の誘導は、JAK/STAT経路の活性化により生じることが明らかとなった。
PAI-1がPD-L1の発現を誘導するメカニズムを明らかにするために、PAI-1の受容体であるLRP1と、uPAの受容体であるuPARについて解析した。具体的には、LRP1を欠損させたがん細胞株(B16F10; LRP1-KO)と、uPAとuPARの結合を阻害する中和抗体(uPAR blocking Ab)を用意した。
図19の(A)に示すように、がん細胞株(B16F10)の培養液にrPAI-1とuPAR中和抗体を添加し、PD-L1発現誘導を行ったが、PD-L1の誘導は生じなかった。図19の(B)に示すように、LRP1欠損がん細胞株(LRP1-KO)の培養液にrPAI-1を添加し、PD-L1発現誘導を行ったが、PD-L1の誘導は生じなかった。このことから、PAI-1は、PAI-1/LRP1/uPA/uPARの複合体を形成してPD-L1発現誘導シグナルを伝達していることが明らかとなった。
Claims (10)
- プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1(PAI-1)に対して阻害作用を有する化合物を有効成分とする、プログラム細胞死リガンド-1(PD-L1)を発現する細胞に対するPD-L1発現抑制剤であり、
前記化合物が、PAI-1阻害作用を有する、抗PAI-1抗体及びその抗原結合断片、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、並びに低分子化合物からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記低分子化合物が、下式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステル及び溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種であるPD-L1発現抑制剤:
R 1 は、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位し、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、炭素数3~8のシクロアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールであり;
R 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 1 と同一または異なって、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、炭素数3~8のシクロアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールであり;
Lは、シングルボンドであり;
Aは、下式(I-1)で示される基であり;
R 3 は、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキル基、またはCF 3 であり;
Dは、置換基を有するかまたは有しない、アリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、またはヘテロアリール基;置換基を有するかまたは有しない、炭素数3~8のシクロアルキル基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基;またはアダマンチル基であり、
*は式(I)中のLとの結合部を意味する。]、
Bは、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位に配位し、COOR 4 [R 4 は、水素原子、または生物体内で水素原子に変換される基]である。)。 - 前記式(I)で示される化合物が、式(I)および(I-1)中、
Dが、置換基を有するかまたは有しない、アリール基、またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物である、請求項1に記載するPD-L1発現抑制剤。 - 前記細胞が、PD-L1を発現する腫瘍細胞及び/又は腫瘍周辺環境を構成する免疫性抑制性細胞である、請求項1~3のいずれか1項に記載のPD-L1発現抑制剤。
- 免疫賦活剤として用いられる、請求項1~4のいずれか1項に記載のPD-L1発現抑制剤。
- PD-L1に対する免疫チェックポイント阻害剤として用いられる、請求項1~4のいずれか1項に記載するPD-L1発現抑制剤。
- PD-L1を発現する腫瘍細胞及び/又は腫瘍周辺環境を構成する免疫性抑制性細胞のPD-L1に起因する増悪の抑制剤として用いられる、請求項1~4のいずれか1項に記載するPD-L1発現抑制剤。
- PD-L1を発現する腫瘍に対する免疫療法の増強剤として用いられる、請求項1~4のいずれか1項に記載するPD-L1発現抑制剤。
- 他の抗腫瘍剤、他の免疫賦活剤、および/または他の免疫チェックポイント阻害剤と併用して用いられる、請求項1~8のいずれか一項に記載するPD-L1発現抑制剤。
- 被験化合物群から、PAI-1阻害作用を指標として、PAI-1に対して阻害作用を有する化合物をインビトロアッセイ系で選抜する工程、及び/又は
PAI-1阻害作用を有する化合物について、PAI-1によるPD-L1の発現誘導を抑制する作用をインビトロアッセイ系又は非ヒト動物を用いて確認する工程、を有する、
腫瘍細胞及び/又は腫瘍周辺環境を構成する免疫性抑制性細胞のPD-L1発現抑制剤、免疫賦活剤、免疫チェックポイント阻害剤、腫瘍細胞及び/又は腫瘍周辺環境を構成する免疫性抑制性細胞のPD-L1に起因する増悪の抑制剤、並びにPD-L1を発現する腫瘍に対する免疫療法増強剤からなる群より選択される少なくとも1つの医薬組成物の有効成分の候補化合物をスクリーニングする方法。
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