JPWO2020008821A1 - 男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)男性不妊症の治療、予防又は改善効果に優れ、精液中の精子数を増加させると共に異常精子割合を減少させることができる。
(2)食品製造でも用いられる麹菌による発酵物を有効成分とするものであるため、安全性が高く、摂取しやすい。
まず、図1に示す発酵原料を準備する工程S0について説明する。本発明における発酵原料としては植物由来原料が選択され、植物の葉、茎、根、花及び果実を発酵原料として用いることができる。このうち、茶葉、穀物又は豆類が好適に用いられ、男性不妊症の改善効果に優れる観点から、特に茶葉又は穀物が発酵原料として好適に用いられる。穀物には、米、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦、えんばく、モロコシ、そば及びその他雑穀類が広く含まれるところ、その効果に優れる観点から、特に米が好ましい。米には精米された白米だけでなく、玄米も含まれる。また、茶葉には、茶の葉だけでなく、茶樹から採取される茎や枝等も含まれる。本発明の麹菌発酵物の原料として使用される茶葉は、採取されたままの状態の生の茶葉が好適に用いられるが、採取後すぐに加熱処理された茶葉、採取後茶葉に含まれる酸化酵素で茶葉を酸化発酵させたウーロン茶又は紅茶、さらに後発酵茶であってもよい。また、これら緑茶、ウーロン茶又は紅茶等を煎じた後の茶滓を使用することもできる。また、後の蒸煮処理や麹菌の培養効率を高めるために、茶葉や茶の茎は大き過ぎないよう、ある程度の大きさに破砕されていることが好ましい。
次に、吸水処理工程S1について説明する。本工程では、発酵原料に水を加えるか、発酵原料を水に浸漬させて吸水させる処理が行われる。吸水量は、たとえば、茶葉を発酵原料として用いる場合には、茶葉の水分が20〜60%、好ましくは30〜50%となるように調整する。
次に、蒸煮処理工程S2について説明する。上述の工程で吸水させた発酵原料を蒸し器に入れて蓋をし、蒸し器を加熱することにより水蒸気を発酵原料に当てて加熱する。蒸煮処理の時間は、30分〜120分程度が好ましく、45分〜90分がより好ましく、60分程度が特に好ましい。本工程を行うことにより、原料中の雑菌が殺菌され、後の発酵工程において、麹菌を優占種とした発酵が行われる。また、発酵原料として生の茶葉を用いる場合には、本工程を行うことにより、茶葉中の雑菌が殺菌されると共に、茶葉に含まれる酸化酵素が失活するので、後の工程において、茶葉に麹菌を効率よく繁殖させることができる。蒸煮が終了した原料は、蒸し器から取り出し、台の上に均等に広げ、30〜40℃程度にまで冷却させる。これにより、麹菌を発酵原料に接種することが可能となる。
次に、麹菌を発酵原料に接種する工程S3について説明する。本工程では、上述の蒸煮工程を経て冷却された発酵原料に対し、麹菌を接種する。本発明において麹菌とは、主に麹発酵食品を製造する際に使用される微生物であり、具体的には、黒麹菌、白麹菌又は黄麹菌が挙げられる。このうち、黒麹菌とは、沖縄での泡盛や鹿児島での芋焼酎等の蒸留酒の製造に用いられている黒色又は黒褐色の分生子(無性胞子の一種)を形成するアスペルギルス属のカビの一群のことをいう。具体的には、特に限定されないが、アスペルギルス・アワモリ・ヴァル・カワチ(河内黒麹菌)、アスペルギルス・リュウキュウエンシス、アスペルギルス・アワモリ、アスペルギルス・サイトイ、アスペルギルス・イヌイ、アスペルギルス・ウサミ、アスペルギルス・アウレス等が挙げられる。また、白麹菌とは、白黄土色の分生子を形成するアスペルギルス属のカビの一群のことをいい、具体的には、例えば、アスペルギルス・カワチ(Aspergillus kawachii)が挙げられる。さらに、黄麹菌とは、黄色又は黄緑色の分生子を形成するアスペルギルス属のカビの一群のことをいい、主に清酒や味噌、醤油等の製造に用いられている微生物である。具体的には、特に限定されないが、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)、アスペルギルス・ソーヤ(Aspergillus sojae)等が挙げられる。本発明においては、男性不妊症の改善効果に優れる観点から、黒麹菌又は白麹菌を用いることが好ましい。このうち、黒麹菌である河内黒麹菌(Aspergillus awamori var. kawachii)、アスペルギルス・リュウキュウエンシス(Aspergillus luchuensis)又はアスペルギルス・イヌイ(Aspergillus inuii)、白麹菌であるアスペルギルス・カワチ(Aspergillus kawachii)及びこれらの組み合わせが好適に用いられ、特に河内黒麹菌(Aspergillus awamori var. kawachii)が好ましい。これら麹菌の接種にあたっては、台上に広げた発酵原料に麹菌を均一に散布して混合する。麹菌はその胞子を接種することが好ましく、発酵原料1g(乾燥重量)に対して、麹菌の胞子が50万個以上、好ましくは200万個以上になるように添加して接種することが好ましい。たとえば、種麹1gに含まれる胞子数が20億個の場合には、発酵原料1kgに対して、種麹を1.0g(0.1重量%)程度を添加すればよい。麹菌を発酵原料に接種したのち、よく撹拌して麹菌を原料全体に分散させることが好ましい。
次に、発酵原料に接種した麹菌を培養して発酵を行う工程S4について説明する。本工程では、麹菌を接種した原料に麹菌を繁殖させる。まず、麹菌を添加した発酵原料を30℃前後に保った培養室に入れる。時間が経過するにしたがって発酵がすすみ、茶葉等の発酵原料の温度が上昇するが、麹菌は一般的に40℃を超えると増殖し難くなるため、通風して原料の温度を下げ、発酵原料の温度が30℃〜42℃、好ましくは30℃〜40℃を維持するように通風量を調整する。なお、発酵温度は、発酵に用いる麹菌の種類によって適宜調整される。具体的には、麹菌として黒麹菌を選択した場合には、一例として、培養開始から12〜30時間は通風により茶葉等の発酵原料の温度が35℃〜40℃になるように調整する。その後、同様に通風量を調整するなどして、温度を30℃〜35℃になるようにやや低めに調整し、培養開始から合計で1〜4日間、好ましくは36〜72時間、さらに好ましくは40〜60時間程度培養した時点を麹菌発酵物の完成とする。
得られた麹菌発酵物は、発酵原料に麹菌が繁殖した、いわゆる「こうじ」である。上述の工程により得られた麹菌発酵物は、一定の水分を含んだ状態であるが、自然乾燥させたり、低温除湿乾燥させることにより、水分を除去することができる。また、水分を除去した麹菌発酵物を粉砕して粉末状としたり、顆粒状とすることも可能である。いったん水分を除去したものにおいても、麹菌発酵物としての機能は有効に保持され得る。この麹菌発酵物は、男性不妊症の治療、予防、改善効果を有している。また、発酵原料として茶葉を用いた場合には、元来、茶葉は細胞増殖阻害活性を有しており、経口摂取には不向きであるが、本発明の麹菌発酵物は細胞増殖阻害活性が低減されており、経口摂取することが可能である。
1.麹菌発酵物の調製
本実施例では、発酵原料として生の茶葉を用いた。茶葉の水分が約50%となるよう水を加えて吸水処理を施した後、ドラム式製麹装置に入れて蒸煮処理を行った。蒸煮処理の条件は95℃で60分とした。ドラム式製麹装置内で茶葉を30℃まで冷却したのち、河内黒麹菌(アスペルギルス・アワモリ・ヴァル・カワチ:Aspergillus awamori var. kawachii)の種麹(胞子数20億個/種麹1g)を0.1重量%、乳酸菌(Lactobacillus casei)を0.1重量%となるように茶葉に添加して混合し、ドラム式製麹装置内で3日間製麹した。製麹温度は、種麹を添加してから24時間は通風により茶葉の温度が35℃〜40℃になるように調整し、その後の48時間は、同様に通風量を調整するなどして、茶葉の温度を30℃〜35℃になるようにやや低めに調整した。装置内で3日間製麹された麹菌発酵物を取り出して粉砕し、粉末状の麹菌発酵物を得た。
2.麹菌発酵物による男性不妊の改善
本実施例では、男性不妊モデルマウスとして、雄の精巣特異的非ミトコンドリア型GPx4ノックアウトマウスを用いた(非特許文献2参照)。この精巣特異的非ミトコンドリア型GPx4ノックアウトマウスは、精巣において非ミトコンドリア型のリン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ(cGPx4)が欠損したマウスであり、以下表1に示すフェノタイプを有している。
3.麹菌発酵物による精子数の改善
精巣特異的非ミトコンドリア型GPx4ノックアウトマウスは、精子数が通常のマウスの半分以下に減少している。そこで、本発明の麹菌発酵物の摂取による精子数への影響について、以下のようにして調べた。実施例1での交配期間が終了した後、各対照群及び各試験群における雄の精巣特異的非ミトコンドリア型GPx4ノックアウトマウスの解剖を行い、各個体から精巣上体をそれぞれ摘出した。各精巣上体からの精子の回収は次のようにして行った。TYH培地500μLを入れておいた24穴シャーレに精巣上体を入れた後、精子が培地に移動するように切れ込みを入れ、37℃で2時間培精した。精子懸濁液をチューブに回収し、4℃、2000rpmで5分間遠心して上清を取り除いた。さらに、PBSを500μL加え、4℃、2000rpmで5分間遠心して上清を取り除くことを2回繰り返して洗浄を行った。その後、PBSを500μL加えて精子検体液とした。この精子検体液をPBSで50倍に希釈し、血球計算盤を用いて精子数をカウントした。結果を図3に示す。
4.麹菌発酵物による異常精子の改善
精巣特異的非ミトコンドリア型GPx4ノックアウトマウスは、精子の半分以上について精子尾部が折れ曲がった異常ヘアピン構造を有しており、精子形態に異常を有している。そこで、本発明の麹菌発酵物の摂取による精子形態への影響について、以下のようにして調べた。実施例3で回収した精子検体液をPBSで10倍に希釈し、スライドガラスに10μLとり、カバーガラスをかけてオールインワン顕微鏡(キーエンス)で精子形状の観察を行った。顕微鏡下の複数の視野について写真を撮影し、各写真中の正常精子と異常精子の数をカウントして異常精子の平均割合を算出した。なお、精子尾部の角度については、精子尾部の折れ曲がりの角度がほぼないもの(ストレート形状)を「0°」、精子尾部の折れ曲がりが認められるもの〜折れ曲がりの角度が90°程度のものを「90°」、精子尾部の折れ曲がりが180°に近いものを「180°」としてカウントした。図4に各対照群及び各試験群の異常精子割合を示し、図5に精子尾部の折れ曲がり角度の割合を示す。
5.麹菌発酵物による精巣組織の改善
精巣特異的非ミトコンドリア型GPx4ノックアウトマウスは、精巣組織における精母細胞の脱落が認められる。そこで、本発明の麹菌発酵物の摂取による精母細胞への影響について、以下のようにして調べた。実施例1での交配期間が終了した後、各対照群及び各試験群における雄の精巣特異的非ミトコンドリア型GPx4ノックアウトマウスの解剖を行い、各個体から精巣をそれぞれ摘出した。精巣組織を10%中性ホルマリン液で固定し、パラフィンで包埋した後、4μmの厚さにスライスし、ヘマトキシリン・エオジン染色して観察を行った。各対照群及び各試験群の精巣組織における精母細胞の写真を図6に示す。
Claims (10)
- 麹菌で発酵された麹菌発酵物を含有することを特徴とする男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物。
- 前記麹菌発酵物が茶葉又は米を由来とする原料を発酵原料とするものであることを特徴とする請求項1に記載の男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物。
- 前記麹菌が黒麹菌又は白麹菌であることを特徴とする請求項1又は2に記載の男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物。
- さらに乳酸菌を含有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物。
- 男性不妊症が、乏精子症又は奇形精子症であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物を含むことを特徴とする男性不妊症の治療、予防又は改善用食品。
- 発酵原料に麹菌を接種する工程、及び該麹菌で前記発酵原料を発酵させて麹菌発酵物を得る工程を有することを特徴とする男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物の製造方法。
- 発酵原料に麹菌と乳酸菌を接種する工程、及び該麹菌と該乳酸菌で前記発酵原料を発酵させて麹菌発酵物を得る工程を有することを特徴とする男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物の製造方法。
- 前記発酵原料が茶葉又は米を由来とする原料であることを特徴とする請求項7又は8に記載の男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物の製造方法。
- 前記麹菌が黒麹菌又は白麹菌であることを特徴とする請求項7〜9のいずれか1項に記載の男性不妊症の治療、予防又は改善用組成物の製造方法。
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