CN107980002A - 使用长双岐杆菌优化母乳喂养的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了长双歧杆菌ATCC BAA‑999或包含长双歧杆菌ATCC BAA‑999的组合物，其用于在个体中：支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节CRH的释放，以及预防或治疗分娩前后情感抑郁在个体的后代中的负面影响。

Description

使用长双岐杆菌优化母乳喂养的方法和组合物
背景技术
已知母乳喂养对母亲和婴幼儿都具有有益健康效果。正因为其有益效果，世界卫生组织(WHO)建议婴幼儿在出生后头六个月内纯母乳喂养，并继续母乳喂养(同时应补充其他适当的食物)直至婴儿或幼儿两岁或更长时间。然而，虽然母乳喂养具有已知健康有益效果，并且WHO建议母乳喂养，但许多女性尤其发展中国家的女性并不纯母乳喂养，或不在推荐的时间段进行母乳喂养。
尽管存在许多因素影响女性开始纯母乳喂养或不纯母乳喂养和/或继续纯母乳喂养或不纯母乳喂养的决定，但研究表明，在协调混杂人口社会因素之后，发现开始和持续母乳喂养与分娩前后情感抑郁之间存在强烈稳固的关联。
某种形式的分娩前后情感抑郁是以一种方式或另一种方式影响超过50％怀孕女性的病症。
诸如抗抑郁药、抗焦虑药或β-阻断剂的药物可用于治疗分娩前后情感抑郁。但是，这些药物可能有副作用，并且许多药物在分娩前后使用可能不安全或不利。
因此，需要预防或治疗分娩前后情感抑郁，支持母乳喂养开始和优化母乳喂养持续时间。具体地讲，需要一种不会产生已知成分的副作用的新成分。
令人惊讶的是，现已发现，向个体施用长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)NCC3001(ATCC BAA-999)可改善焦虑和抑郁症状，可下调大脑中心涉及控制情感和情绪的活动(边缘区，例如杏仁核)，并且可下调促肾上腺皮质素释放激素(下文称CRH)在下丘脑中的表达。
发明内容
本发明在权利要求书中进行了陈述，并且在本文所包括的具体实施方式中进行了详细描述。
本发明涵盖长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其用于在个体中：支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴。所述个体可以是哺乳动物，具体地讲可以是备孕、怀孕或哺乳的人类。
HPA轴可例如通过调节其活性来调节，而其活性可例如通过调节CRH的释放来调节。
分娩前后情感抑郁可以是选自以下的病症：分娩前后情绪低落、分娩前后焦虑、分娩前后抑郁、分娩前后创伤性应激障碍。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物如果向个体施用至少3周或至少6周，则如上所述使用时可特别有效。所述施用可为每日施用。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可在围产期期间任何时间例如孕前施用给备孕个体、怀孕个体或已经生育的个体例如哺乳个体。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含在组合物中的长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分可以是活的。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含在组合物中的长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分可以是非复制的。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可以任何治疗有效剂量施用给个体。特别有用的剂量可以是包含介于104和1012cfu之间、更具体地讲介于109和1012cfu之间、例如1010cfu长双歧杆菌ATCC BAA-999的日剂量。
包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物还可包含选自脂肪、蛋白质、益生元、碳水化合物、维生素、肌醇、另一种益生菌以及它们的组合的成分。
益生元可选自低聚糖、膳食纤维以及它们的组合。
膳食纤维的非限制性示例包括但不限于果胶、粘液、树胶、低聚半乳糖、寡果聚糖、菊粉、聚果糖、阿拉伯半乳聚糖、半纤维素、低聚糖或它们的混合物。
脂肪可选自DHA、EPA、DPA以及它们的组合。
包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可以是适用于围产期间食用的任何类型的组合物，具体地讲可以是母体补充剂。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可与另一种成分例如药物同时、顺序地或分开地施用，该另一种成分能够：在个体中支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴，例如CRH的释放。
与所述另一种成分任选同时、顺序地或分开地施用的所述长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物也可与社会心理或心理干预例如认知行为疗法、人际关系疗法、父母训练计划和/或替代疗法和/或辅助疗法(例如，瑜伽疗法、音乐疗法、艺术疗法)组合施用。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物也可用于在个体中支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴例如CRH的释放的方法，所述方法包括向所述个体施用长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物。所述方法可以是自然疗法。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物也可用于制备组合物中，其用于在个体中：支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴，例如CRH的释放。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物也可在个体中用于：支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴，例如CRH的释放。所述用途可以是非治疗性的。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物也可用于预防或治疗分娩前后情感抑郁在个体的后代中的负面影响。
本发明的一个优势是，长双歧杆菌ATCC BAA-999有效、易得、低价，并且在分娩前后施用是安全的，而不产生不期望的副作用。本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优势是相对于已知情绪调节化合物提供更好的安全特性。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一优势是最大程度降低或完全避免已知情绪调节化合物的副作用。
本公开提供的一个或多个实施方案的另外优势是改善与本文所公开的组合物联合施用(即，发挥佐剂效应)的一种或多种已知情绪调节化合物的效果和/或降低所述一种或多种已知情绪调节化合物的剂量。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一优势是最大程度降低或完全避免不必要的保健援助相关费用。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一优势是使用还提供其他健康益处的细菌菌株。
本文描述了本发明的额外的特征和优点，并且根据以下具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出了本文所公开的临床试验的设计。
图2示出了表明施用长双歧杆菌ATCC BAA-999后抑郁和焦虑二分评分改善的主要结果的图。
图3示出了表明施用长双歧杆菌ATCC BAA-999后抑郁和焦虑连续评分改善的次要结果的图。
图4和图5分别示出了这样的图和表格：其表明施用长双歧杆菌ATCC BAA-999显著改善了身体全范畴以及身体总体健康(身体机能)和其他日常活动行为问题(生理职能)，并导致生命力和情感职能的精神子范畴的改善趋势。
图6示出了fMRI图像，其表明相对于安慰剂组，施用长双歧杆菌ATCC BAA-999的组中的视觉联想和顶叶皮层参与度更高，并且相对于安慰剂组，施用长双歧杆菌ATCC BAA-999的组中的涉及情感和情绪的大脑中心(杏仁核和前边缘区)参与度更低。
图7示出了表明施用长双歧杆菌ATCC BAA-999对下丘脑中CRH的影响的图。
具体实施方式
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“细菌菌株”包括两种或更多种细菌菌株。
词语“包括”、“包含”和“含有”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含(include)”、“包括/包含(including)”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。
然而，本文所公开的组合物可不含未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。类似地，本文所公开的方法可不含本文没有具体公开的任何步骤。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的步骤组成”的实施方案和“由所指明的步骤组成”的实施方案的公开内容。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(特别是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应被视为是排他性或全面性的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合，除非另有明确说明。
如本文所用，“约”和“大约”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选地该所提及数字的-5％至+5％内，更优选地该所提及数字的-1％至+1％的范围内，最优选地该所提及数字的-0.1％至+0.1％的范围内。
此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。术语“在…之间”包括所规定范围的端点。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数值或数值子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
“动物”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物，水栖哺乳动物，诸如狗和猫之类的家畜，诸如羊、猪、牛和马之类的农畜，以及人类。在使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物。
如本文所用，应当理解，术语“个体”和“患者”包括备孕、怀孕或哺乳期动物，尤其是哺乳动物，尤其是备孕的人类、怀孕的人类或已经生育的人类例如哺乳期人类。甚至更具体地讲，该术语将包括处于分娩前后情感抑郁风险的人类。
处于分娩前后情感抑郁风险的人可为此前患有分娩前后情感抑郁，具有分娩前后情感紧张家族史或此前患有情感抑郁例如焦虑或抑郁的人。
然而，虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人类，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指可受益于治疗的任何动物、哺乳动物。
术语“治疗(treatment/treating)”包括导致病症或障碍改善，例如减轻/改善、减少、调节或消除病症或障碍的任何效果。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。“治疗”病症或障碍的非限制性示例包括：(1)抑制病症或障碍，即阻止病症或障碍或其临床症状的发展，以及(2)缓解病症或障碍，即，使病症或障碍或其临床症状暂时或永久地消退。治疗可与患者或医生相关。
术语“预防(prevention/preventing)”意指导致不患上所提及病症或障碍的临床症状或降低个体患上其的风险。个体可能暴露或预先暴露在所述病症或障碍下，但尚未经历或显示所述病症或障碍的症状。术语“病症”和“障碍”意指任何疾病、病症、症状或适应症，但更具体地讲意指任何分娩前后情感抑郁病症或障碍。
如本文所用，相对术语“优化(optimize/optimise)”意指改善、提高或增强。
关于优化母乳喂养持续时间，该术语可意指增加个体将母乳喂养期望时间段的机会，而不会例如由于情感抑郁而停止母乳喂养或纯母乳喂养，例如以最大程度降低由于分娩前后情感抑郁而早期终止母乳喂养的风险。
关于优化母乳的量，术语优化可意指增加由个体分泌的母乳的量。
关于优化母乳的品质，术语优化可意指改善母乳的组成，并例如使其与由未患有或尚未患有分娩前后情感抑郁的个体分泌的母乳的组成一致或更接近。其可例如意指降低或调节母乳中应激激素例如皮质醇的浓度，具体地讲使这些成分的浓度与存在于由未患有或尚未患有分娩前后情感抑郁的个体分泌的母乳中的浓度、更具体地讲存在于未患有围产期情感抑郁的个体的母乳中的应激激素例如皮质醇浓度的均值或平均值一致或更接近。
据信应激激素例如皮质醇以较高浓度存在于由已经患有或正患有分娩前后情感抑郁的个体分泌的母乳中。因此，这在已经患有或正患有分娩前后情感抑郁或处于患上分娩前后情感抑郁风险的个体中可能特别有利。
如本文所用，术语“支持”意指有利于、促使，或指移除屏障。关于支持母乳喂养开始，术语支持可意指增加个体将成功母乳喂养开始的机会。
如本文所用，术语“调节(regulate/modulate)”意指重归平衡或保持平衡或内稳态，例如使化合物的活性或浓度正常并使其与健康或最佳功能个体中看到的一致。
术语“母体补充剂”意指可在围产期内施用于哺乳动物的补充剂。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(例如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的基本要素和限制，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何其他或可选的成分、组分或限制。
如本文所用，“完全营养”包含种类全面、含量充足的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素，其对于施用该组合物的动物而言足以作为唯一营养源。从这类完全营养组合物中，个体可得到其100％的营养需求。
如本文所用，“围产期或怀孕期”是指当个体备孕时怀孕之前的时间段到怀孕期，再到出生之后包括哺乳期的孕后时间段。
在本发明的第一方面，提供了长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物，其用于在个体中：支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴，例如CRH的释放。
在一个实施方案中，个体是备孕哺乳动物、怀孕的哺乳动物或已经生育的哺乳动物如哺乳期哺乳动物。在一个更具体的实施方案中，个体是备孕的人类、怀孕的人类或已经生育的人类如哺乳期人类。
如本文所用，术语分娩前后情感抑郁是指怀孕期间出现的任何情感抑郁。情感抑郁可以是温和的(例如，产后忧郁症)至严重的。由术语分娩前后情感抑郁涵盖的病症的非限制性示例为分娩前后情绪低落、分娩前后焦虑、分娩前后抑郁和分娩前后创伤性应激障碍。
在一个具体实施方案中，分娩前后情感抑郁选自分娩前后情绪低落、分娩前后焦虑、分娩前后抑郁和分娩前后创伤性应激障碍。
不希望受理论的束缚，本发明人相信，长双歧杆菌ATCC BAA-999可通过调节大脑中心中涉及控制情感和情绪的活动(边缘区，例如杏仁核)和/或通过调节例如下丘脑中CRH的释放来调节下丘脑垂体肾上腺轴(下文称HPA)活动，从而调节皮质醇水平来预防或治疗分娩前后情感抑郁，支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化个体的母乳的品质和/或量。
据认为，可能至少部分地由CRH增高或加速增高引起的怀孕期间HPA的失调和所得升高的皮质醇水平可能与分娩前后情感抑郁相关联。同样认为，个体中的高皮质醇浓度与母乳产量降低和母乳中皮质醇浓度升高相关联。
长双歧杆菌ATCC BAA-999也称为BL999和NCC3001，并且可商购自专业供应商，例如以商品名BB536购自日本Morinaga Milk Industry Co.Ltd.。术语“长双歧杆菌ATCCBAA-999”包括细菌、部分细菌和/或由细菌发酵的生长培养基。
长双歧杆菌ATCC BAA-999于2001年1月29日由本申请的代理人保藏于InstitutPasteur,28rue du Docteur Roux,F-75024Paris Cedex 15,France，保藏号为NCC 3001。对公众获得该保藏物的所有限制将在本申请专利授权时不可改变地撤销，并且如果活样品不能由贮藏所分配，则应替换该保藏物。
长双歧杆菌ATCC BAA-999可根据任何合适的方法培养。长双歧杆菌ATCC BAA-999可以任何技术上可行的形式例如冷冻干燥或喷雾干燥形式添加至组合物。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可被施用持续任何时间段。但是，每日施用达至少3、4、5或6周的时间段可能特别有效。因此，在一个实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可每日施用于个体达至少三周、在一些实施方案中至少四周、在其他实施方案中至少五周，并且在另外的实施方案中至少六周的时间段。
可在围产期期间的任何时间例如孕前，给备孕个体、怀孕个体或生育后(产后)个体(例如在哺乳个体的哺乳期期间)施用长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物。
施用给希望怀孕的个体可发生在个体备孕期间的任何时间，但是，施用通常发生在怀孕或期望受孕之前至少12个月，并且更具体地讲怀孕或期望受孕之前1、2、3或4个月期间。
在怀孕期间施用可发生在任何时间点，例如在第一个月、第二个月和/或第三个三个月期间。在个体生育之后施用可发生在任何时间点，具体地讲可为出生后(产后)2年、1年或6个月，具体地讲个体哺乳期的时间段。
研究表明，怀孕中期期间HPA轴失调，并且具体地讲CRH加速增高与分娩前后焦虑/抑郁可能性增大相关联。因此，在怀孕早期和怀孕中期治疗可能特别有利，因为它可预防或最大程度降低所述CRH加速增高。
怀孕早期可为第一个三个月中的任何时间，怀孕中期可为第二个三个月中的任何时间。
如果为处于患上分娩前后情感抑郁风险中的个体预先给予长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物作为预防性疗法，可能特别有利。
在一个实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物在怀孕期间和怀孕后期例如在哺乳期期间施用。在一个更具体的实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物在怀孕的第二个和/或第三个三个月内以及在个体、尤其处于分娩前后情感抑郁风险中的个体的哺乳期期间施用。
如上所述，可施用长双歧杆菌ATCC BAA-999或组合物以治疗或预防分娩前后情感抑郁。长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可实现这一目的的一种途径是通过稳定和/或改善怀孕期间个体的情绪。
术语“情绪”是指在特定时间的感觉的状态或质量(情感状态)。情绪与简单情感的不同之处在于情绪较不具体、激烈程度较低，并且不太可能被特定刺激物或事件所触发。情绪通常具有积极效价或消极效价(valence)。改善的情绪可包括下列一项或多项：抑郁水平降低、焦虑水平降低、压力水平降低、感觉到的能量水平(“生命力”)升高、更加积极的情感状态、自尊感增强、负面想法和/或负面紧张量和/或强度降低、情绪波动的风险降低或者保持积极情绪。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可口服和/或经胃肠内施用。
长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分可为活细菌。除此之外或另选地，长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分可为失活非复制型细菌。
“非复制型”是指通过传统平板接种方法检测不到活的细胞和/或菌落形成单位。这类传统平板接种方法汇总在以下微生物书籍中：James Monroe Jay,MartinJ.Loessner,David A.Golden.2005.Modern food microbiology.7th edition,SpringerScience,New York,N.Y.790p(James Monroe Jay、Martin J.Loessner、David A.Golden，2005年，《现代食品微生物学》，第7版，施普林格科学出版社，纽约州纽约，第790页)。通常，可通过如下现象证实不存在活细胞：接种不同浓度的细菌制剂(“非复制型”样品)，并在适当条件下(有氧和/或厌氧气氛中至少24小时)温育后，在琼脂平板上没有可见的菌落或在液体生长培养基中无浊度。在一些实施方案诸如特殊无菌食物产品或药物中，可能优选长双歧杆菌ATCC BAA-999的非复制形式。例如，至少80％，优选至少90％，更优选至少95％的长双歧杆菌ATCC BAA-999在组成上可为非复制的。
在一个实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分是活的，并优选在到达肠时是活的。例如，至少5％，优选至少10％，更优选至少15％的长双歧杆菌ATCC BAA-999在组成上可为活的。因此，活的长双歧杆菌ATCC BAA-999可存在于肠中并可通过繁殖提高其有效性。活的长双歧杆菌ATCC BAA-999也可通过与共生菌和/或宿主相互作用来发挥效果。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可以有效实现本发明目的的任何量施用。足以实现这一目的的量被定义为“治疗有效剂量”。有效实现该目的的量将取决于本领域技术人员已知的许多要素，例如患者的病症严重程度、以及体重和一般情况。
在预防应用中，将组合物以足以至少部分地降低发生所述病症的风险的量施用给易患分娩前后情感抑郁或处于分娩前后情感抑郁风险中的患者。这样的量为“预防有效剂量”。同样，精确的量取决于患者的若干具体要素，诸如患者的健康状态和体重。
处于分娩前后情感抑郁风险的个体可为此前患有分娩前后情感抑郁，具有分娩前后情感紧张家族史或此前患有情感抑郁例如焦虑或抑郁的人。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物优选以提供治疗有效剂量的量和/或预防有效剂量的长双歧杆菌ATCC BAA-999施用。如果长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分以活的形式存在，则长双歧杆菌ATCC BAA-999的任何浓度在理论上均有效，因为长双歧杆菌ATCC BAA-999可定殖在肠内并在其中繁殖。
然而，长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物的日剂量优选提供介于104和1012cfu(菌落形成单位)之间、更优选104至1011cfu、更优选104至1010cfu的长双歧杆菌ATCC BAA-999。所述组合物可包含介于102和1010cfu之间、优选102至109cfu，更优选102至108cfu的长双歧杆菌ATCC BAA-999/克干重组合物。
在失活和/或非复制型长双歧杆菌ATCC BAA-999的情况中，长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可以包含介于102和1010之间非复制型细胞的长双歧杆菌ATCC BAA-999/克干重组合物、优选103至1010非复制型细胞/克干重组合物、更优选105至1010非复制型细胞/克干重组合物的剂量施用。
非复制型微生物体不形成菌落，因此术语“细胞”指示从特定量的复制型细菌细胞得到的非复制型微生物体的量。该量包括灭活的、无活力的、或死亡的、或作为诸如DNA或细胞壁物质的碎片存在的微生物。
长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可以适于个体摄入的任何形式施用或使用。具体地讲，组合物将为下列形式的母体补充剂：直接食用或在例如乳、果汁或水中冲调或在食用之前喷洒在食物上的粉末营养组合物、食物产品、饮料、片剂或丸剂如软凝胶胶囊。
如果包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物是粉末，则其可为水活度小于0.2、优选小于0.15的粉末。组合物可以是货架稳定的粉末。低水活度可提供这种货架稳定性，并且可确保长双歧杆菌ATCC BAA-999和任何其他益生菌微生物即使在长时间保存之后仍将保持活性。水活度(aw)是对系统中水的能量状态的度量，并且被定义为水的蒸汽压除以相同温度下纯水的蒸汽压；因此，纯蒸馏水的水活度恰好为1。
包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可包含蛋白质。合适蛋白质的非限制性示例包括动物蛋白质(例如，乳蛋白、肉蛋白或卵蛋白)、植物蛋白质(例如，大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白或豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合物；或它们的组合。乳蛋白(例如酪蛋白和乳清)和大豆蛋白是特别优选的。
所述蛋白质可为完整蛋白质、水解蛋白质，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。对于处于发生牛乳过敏风险中的人类个体和/或动物而言，部分水解的蛋白质(水解程度在2％和20％之间)可能有利。此外，预水解的蛋白质源通常更易被受损的胃肠道消化和吸收。
如果使用经水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶促水解来制备乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，那么该蛋白质在水解过程中可经受少得多的赖氨酸阻断。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸降至低于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地提高了蛋白质源的营养质量。
包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可包含碳水化合物和/或脂肪。
脂肪可例如为长链多不饱和脂肪酸，诸如花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十二碳五烯酸(DPA)。
合适碳水化合物的非限制性示例包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精以及它们的混合物。除此之外或另选地，可添加膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化，并且起到天然填充剂和轻泻剂的功能。膳食纤维可为可溶的或不溶的，并且一般来说两种类型的混合物是优选的。合适膳食纤维的非限制性示例包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、部分水解的瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、酸性低聚糖、低聚半乳糖、唾液酸乳糖和来自动物乳汁的低聚糖。优选的纤维混合物是菊粉与较短链低聚果糖的混合物。在一个实施方案中，纤维含量介于2和40g/L组合物之间，例如介于4和10g/L之间。
根据政府机构推荐(如USRDA)，包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可包含矿物质和/或微量营养物，例如痕量元素和维生素。例如，所述组合物可包含一种或多种优选以下给定每日剂量范围内的微量营养物：300至500mg钙、50至100mg镁、150至250mg磷、5至20mg铁、1至7mg锌、0.1至0.3mg铜、50至200μg碘、5至15μg硒、1000至3000μgβ胡萝卜素、10至80mg维生素C、1至2mg维生素B1、0.5至1.5mg维生素B6、0.5至2mg维生素B2、5mg至18mg烟酸、0.5至2.0μg维生素B12、100至800μg叶酸、30至70μg生物素、1至5μg维生素D和/或3至10μg维生素E。
包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物也可包含肌醇。
包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物也可包含其他食品级微生物(也就是说，除长双歧杆菌ATCC BAA-999之外)。“食品级”微生物是在食品中安全使用的微生物。食品级微生物可包括食品级酵母。食品级细菌可选自乳酸菌、双歧杆菌、丙酸杆菌以及它们的混合物。合适食品级酵母的非限制性示例包括酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和/或布拉酵母(Saccharomyces boulardii)。
食品级细菌可包括另一种/另外的益生菌，但在一些实施方案中，长双歧杆菌ATCCBAA-999是组合物中的唯一益生菌。“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞成分。(Salminen S.,Ouwehand A.,Benno Y.et al“Probiotics:how should they be defined”Trends Food Sci.Technol.1999:10 107-10)。
益生菌优选地选自乳酸菌、双歧杆菌、丙酸杆菌以及它们的混合物。益生菌可为具有已知益生菌特性的任何乳酸菌或双歧杆菌。例如，益生菌可能能够促进双生肠道微生物群的发育。
合适益生菌的非限制性示例包括双歧杆菌、乳酸菌、链球菌、酵母菌以及它们的混合物，具体地讲选自长双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌、约氏乳杆菌、植物乳杆菌、唾液乳杆菌、屎肠球菌、布拉酵母以及它们的混合物，优选地选自约氏乳杆菌(NCC533；CNCM 1-1225)、长双歧杆菌(NCC490；CNCM 1-2170)、长双歧杆菌(NCC2705；CNCM 1-2618)、乳双歧杆菌(2818；CNCM 1-3446)、副干酪乳杆菌(NCC2461；CNCM1-2116)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌(NCC4007；CGMCC 1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCIMB10415)以及它们的混合物。
长双歧杆菌ATCC BAA-999和任何其他益生微生物可以包封形式被提供或被包含在包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物中。细菌的包封可具有理论和技术优势。例如，包封可提高细菌的存活率，因此增加到达肠的活细菌的数目。此外，细菌可逐渐释放，从而使细菌长效作用于受试者的健康。例如，细菌可经冷冻或喷雾干燥并掺入凝胶中。
包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可包含至少一种益生元。“益生元”意指旨在促进肠内益生菌生长的食品物质。益生元可促进肠中某些食品级细菌的生长，尤其益生菌的生长，因此可增强长双歧杆菌ATCC BAA-999和任何其他益生菌的效果。优选地，益生元选自低聚糖以及任选果糖、半乳糖、甘露糖、大豆和/或菊粉；膳食纤维；或它们的混合物。
所述组合物还可包含下列中的一者或多者：保护性水性胶体(诸如，树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包封剂、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性试剂、增溶剂(诸如，油、脂肪、蜡、卵磷脂)、吸附剂、载体、填料、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(诸如，溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。所述组合物还可包含常规的药物添加剂、佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂或着色剂。将考虑它们对预期接受者的适用性来优选选择此类另外的组分。
在一个实施方案中，所述组合物是全营养配方食品。
在本发明的另一个方面，长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物可与另一种成分同时、顺序地或分开地施用，该另一种成分能够：在个体中支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴，例如CRH的释放。
这可能是有利的，因为其可实现使用较少量的所述其他成分，例如剂量较小或施用频率较低。
这类其他成分的非限制性示例包括：抗抑郁药、抗焦虑药、用于情感抑郁的β和草药疗法，诸如圣约翰草、西番莲提取物、缬草、磷酸钾。
与所述另一种成分任选同时、顺序地或分开地施用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物也可与社会心理或心理干预的形式例如认知行为疗法、人际关系疗法、父母训练项目和/或替代疗法和/或辅助疗法(例如瑜伽疗法、音乐疗法、艺术疗法)组合施用。
这可能是有利的，因为其可增强社会心理或心理干预或者另选和/或辅助疗法的有效性。
在本发明的另一方面，提供了一种在个体中支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴例如CRH的释放的方法；所述方法包括向所述个体施用长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物。所述方法可以是自然疗法。
在本发明的另一个方面，提供了长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物用于制备组合物，该组合物用于在个体中：支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴，例如CRH的释放。
在本发明的另一个方面，提供了长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物的用途，其用以：在个体中支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴，例如CRH的释放。所述用途可以是非治疗性的。
在本发明的另一个方面，提供了长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物用于预防或治疗分娩前后情感抑郁在个体的后代中的负面影响的用途。
所述负面影响可例如由过度暴露于子宫内或母乳中的应激激素如皮质醇引起。
如本文所用，术语应激激素是指响应于应力而分泌的一种或多种激素。
应激激素的非限制性示例为：皮质醇、去甲肾上腺素、CRH、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质素。
过度暴露于应激激素如皮质醇是指这样的暴露：例如母乳中的应激激素如皮质醇的摄入高于最优量。最优量可以是落在未患有围产期情感抑郁的个体的母乳中存在的范围内的量，更具体地讲未患有围产期情感抑郁的个体的母乳中存在的应激激素如皮质醇的浓度的中值或平均值。
过度暴露于子宫内和/或母乳中的应激激素诸如皮质醇与神经行为变化和患有下列一种或多种病症的风险增加相关：不安全依恋、情感失调、自控力差、内化和外化问题、认知功能障碍和与父母和同龄人社交困难、自适应功能受损和精神机能障碍包括品行障碍、情感障碍以及焦虑和抑郁障碍，包括对有压力情况的承受力降低和对焦虑的敏感性增强。其也与患上ADHD和学习障碍的风险增加有关。
通过降低和/或调节个体压力，可预防和/或最大程度减少后代在应激激素如皮质醇中的过度暴露，例如在母乳中的浓度，并且可预防或治疗这些病症中的一者或多者，例如可降低这些病症发生的风险或可减轻其严重程度。
同样认为，过度暴露于子宫内或母乳中的应激激素如皮质醇可增加婴幼儿哭泣时间并负面影响婴幼儿睡眠。因此，据认为，通过降低和/或调节过度暴露于应激激素如皮质醇，可最大程度减少或调节哭泣时间和/或调节睡眠。
不希望受理论的束缚，据认为，这些积极效果可至少部分地是调节后代HPA活动的结果。HPA活动不仅在压力调节，而且在睡眠、喂食、情感、情感调节和在肠道菌群的平衡中起着关键作用。
患有分娩前后情感抑郁的个体的后代过度暴露于压力和子宫内或母乳中的应激激素如皮质醇的风险增大。
在一个实施方案中，所述个体是患有分娩前后情感抑郁的个体。在一个更具体的实施方案中，所述个体是哺乳期人类，并且甚至更具体地讲，患有分娩前后情感抑郁的哺乳期人类。
本领域的技术人员将理解，它们可以自由地组合本文所公开的本发明的所有特征。具体地讲，可将针对本发明不同实施方案所描述的特征进行组合。对于具体的特征如果存在已知的等同物，则这些等同物被纳入，如同在本说明书中明确提到这些等同物。根据附图和非限制性实施例，本发明的其他优点和特征将显而易见。
现在将通过以下实施例更详细地描述本发明。
实施例
实施例1
下面的非限制性示例是示出长双歧杆菌ATCC BAA-999降低大脑情感反应性的随机、双盲、安慰剂对照试验。
介绍：特定益生菌可改善IBS的肠道症状，但是，其治疗该群体焦虑或抑郁症状共病的功效是未知的。先前已证明长双歧杆菌ATCC BAA-999使焦虑类行为和低级肠道炎症的鼠科动物模型中海马神经营养因子水平正常化。本发明人也有关于小鼠抑郁模型的未公开数据，同样显示小鼠改善的睡眠模式。
目标和方法：为了评估长双歧杆菌ATCC BAA-999对IBS患者焦虑和抑郁症状的影响并研究潜在机制，本发明人对患有腹泻或混合大便模式(罗马III诊断标准)IBS和轻度到中度焦虑和/或抑郁症状的成人患者进行了随机、双盲、安慰剂对照单中心研究。两组之间的人口统计学和基线数据没有差别，不同之处为HAD-D评分，该评分在长双歧杆菌组中更高(p＝0.046)。
每日施用长双歧杆菌ATCC BAA-999(每日1.0E+10CFU)或安慰剂(麦芽糖糊精)，施用六周。使用经验证的问卷来评估在施用之前、在施用结束时以及在治疗一个月之后(随访)焦虑和抑郁症状(HAD评分(医院焦虑和抑郁)和STAI(状态特质焦虑问卷)评分)、IBS症状(充分缓解问题，IBS Birmingham和Bristol评分)、生活品质(SF-36)和躯体化(PHQ-15)。该实验设计示于图1中。
本发明人使用反向掩盖恐惧范例(fMRI)、认知功能(记忆力和专注力)、血清BDNF和炎性标记物以及肠道菌群特征(16S rRNA Illumina)评估脑部活化模式。fMRI范例利用在扫描仪上经过四次连续fMRI扫描测量的血氧水平依赖(BOLD)活化以响应于由中性面部掩盖的情感刺激(恐惧和欢颜)的呈现。将杏仁核选作感兴趣的优先区域。对所有受试者执行这一分析。
结果：本发明人随机选择44名患者，其中38名患者(长双歧杆菌ATCC BAA-999＝18名，安慰剂＝20名)完成了本研究。结果示于图2至图6中。在六周时，相比于安慰剂组(RR2.94，95％CI 1.05-8.23，p＝0.01)，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗的患者的抑郁评分有所提高，并且这种有利效果在随访中得以保持。相比于安慰剂组，更多用长双歧杆菌ATCCBAA-999治疗的患者报告总体IBS症状(RR 2.1，95％CI1.15-3.83，p＝0.02)充分缓解，但IBS Birmingham评分不存在统计意义上的显著变化。相比于安慰剂，长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗组的生活品质生理子范畴有所改善(p＝0.03,Mann-Whitney U＝228.5)，具有生命力和情感职能精神子范畴改善趋势。
长双歧杆菌ATCC BAA-999对抑郁症状的有益效果在治疗后一个月时得以保持，而IBS症状和生活品质回到基线。
具体地讲，图2示出了用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗通过意向治疗分析(ITT)和按方案分析(PP)两者提高了抑郁评分。长双歧杆菌ATCC BAA-999的有益效果在治疗后一个月时得以保持(随访，ITT和PP分析)。
图3示出了在基线调整之后，长双歧杆菌ATCC BAA-999组实现了抑郁改善(ANCOVA，p＝0.049)，作为连续变量。这种有益效果在治疗后一个月时未保持。当作为连续变量分析时，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗未提高焦虑评分。
图4和图5示出，与安慰剂相比，长双歧杆菌ATCC BAA-999中的SF-36身体全范畴以及总体身体健康(身体机能)和其他日常活动行为问题(生理职能)具有统计意义上显著的改善。在SF-36精神全范畴上观察到治疗组之间的非显著性差异。但是，当分析精神子范畴时，在长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗组中观察到生命力和情感职能的非统计意义上显著的趋势。
图6示出，功能MRI表明，与安慰剂相比，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗的患者中从基线显著降低，以响应于在涉及情感处理的多个脑部区域(包括杏仁核、额叶区和颞叶区)中的负面情感刺激(p<0.001)。具体地讲，在治疗之前，安慰剂组和长双歧杆菌组对恐惧刺激和异常依恋的响应之间没有主要差异，不同之处在于长双歧杆菌组中的视觉联想和顶叶皮层参与度更高。但是，在治疗结束时，杏仁核、额叶和颞叶皮层的参与度较高，安慰剂组的枕部区域参与度较低。
与安慰剂相比，观察到用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗的患者中焦虑、认知功能、炎性标记物、血清BDNF水平或肠道菌群特征的非统计意义上显著的差别。
结论：结果表明，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗六周改善了IBS患者的共病抑郁症状、总体胃肠症状和生活品质。这种效果与杏仁核和前边缘区中脑部活动模式的变化相关，从而表明边缘反应性的降低可引起长双歧杆菌ATCC BAA-999的有益效果。
实施例2
与未感染小鼠相比，慢性感染寄生鼠鞭虫的小鼠的下丘脑室旁核中CRH mRNA的含量有所增加(图7)。用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗受感染小鼠致使CRH的含量降低(图7)。
材料和方法：
细菌培养条件
使益生菌在Man-Rogosa-Sharpe(MRS，BioMerieux)培养基(含0.5％半胱氨酸的双歧杆菌)中于厌氧条件下生长。在37℃下保持24h之后，通过测量600nm下的光密度来估计细菌的数目(1OD600＝108细菌/mL)。通过在4℃下以5000×g离心15min将细菌细胞粒化，另外以1010/mL的浓度在其用过的培养基中重悬。1mL等分试样在使用之前保持冷冻。
动物
购买6-8周龄的雄性BALB/c或AKR小鼠(Harlan,Canada)，并圈养在麦克马斯特大学中心动物机构(McMaster University Central Animal Facility)的常规特定无病原体单元中。所有实验在麦克马斯特大学动物保护委员会(McMaster University Animal CareCommittee)的批准下进行。
设计
慢性鼠鞭虫感染：
给雄性AKR小鼠灌服鼠鞭虫(300个卵/小鼠)(n＝26)或安慰剂(n＝9)。然后从第30天给受感染小鼠每日灌服长双歧杆菌ATCC BAA-999或新鲜MRS，灌服10天。从第30天到第40天，给未感染小鼠每日灌服新鲜MRS。在益生菌或安慰剂施用结束时，接着处死小鼠，并得到组织样品。将大脑速冻在液氮中，并保存以用于原位杂交。
CRH水平
使用35S标记的RNA探针，通过原位杂交估计冷冻大脑部分下丘脑中(室旁核)CRH的水平(Whitfield等人，1990年；Foster等人，2002年)。简言之，取下大脑，通过浸入-60℃的2-甲基丁烷中快速冷冻，并保存在-70℃下。将12mm厚冠部分的低温恒温器切片解冻，安装到涂覆有明胶的玻片上，干燥并保存在-35℃下。组织部分用4％甲醛固定，用pH为8.0的0.25％乙酸酐的0.1M三乙醇胺-HCl溶液乙酰化，脱水并用氯仿去脂。反义CRH核糖核苷酸探针(辛辛那提大学James Herman博士赠送)使用Riboprobe系统(安大略省柏林顿的普洛麦格生物技术公司(Promega Biotech,Burlington,ON))分别通过a-35S-UTP(比活度>1000Ci/mmol；Perkin-Elmer,Boston,MA以及T3和T7聚合酶由线性化质粒转录。放射标记探针在杂交缓冲液(0.6M NaCl，10mM Tris pH 8.0，1mM EDTA pH8.0，10％硫酸葡聚糖，0.01％剪切的鲑鱼精子DNA，0.05％总酵母RNA，XI类型，0.01％酵母tRNA，1X Denhardt溶液)中稀释并施加于大脑部分(大约500,000CPM/部分)。在55℃下在潮湿室中将玻片温育过夜。为了减少探针的非特异性结合，在室温下于20mg/mL RNase溶液中洗涤玻片30min，然后在50℃2XSSC中、55℃和60℃0.2XSSC中各洗涤1h。使玻片脱水并进行空气干燥以供放射自显影。将玻片和14C塑料标样置于x-射线盒中，暴露于膜(BioMax MR；Eastman Kodak,Rochester,NY)5天并显影(Kodak医用X射线处理器)。使用QCapture软件(Qicam；QuorumTechnologies Inc.,Guelph,ON)和带图像软件的Macintosh基于计算机的图像分析系统(http://rsb.info.nih.gov/nih-image)，用带60mm尼康镜头的固态相机使大脑部分的自动射线照相膜图像和标样数字化。通过在监视器上描绘结构来测量穿过膜的光透射性。对于CRH mRNA，利用密度切片特征来测量透光性和mRNA信号面积。然后将所计算的DPM乘以面积，得到积分密度的测量结果。
图7示出了施用长双歧杆菌ATCC BAA-999对下丘脑中CRH的影响。
统计分析
数据以均值±标准偏差或中值和四分位差示出，视情况而定。使用双向ANOVA、测试或非成对t测试分析数据，视情况而定。p值<0.05被认为具有统计意义上的显著性。
实施例3
表1中示出了包含乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)BB122的示例性组合物，该组合物进一步混合了维生素、矿物质和肌醇。表1中的组合物用于粉末形式的营养补充剂，该粉末形式的营养补充剂旨在喷洒到食物上。
表1：实施例1的组成

Claims (16)

1.长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其用于在个体中：支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴并且更优选CRH的释放。
2.根据权利要求1所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中所述个体为哺乳动物，并且优选为备孕的人类、怀孕的人类或哺乳期人类。
3.根据权利要求1或2所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物，其中分娩前后情感抑郁为选自分娩前后情绪低落、分娩前后焦虑、分娩前后抑郁和分娩前后创伤性应激障碍的病症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中将所述长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物向所述个体施用至少3周。
5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中将所述长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物向所述个体施用至少6周。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中所述长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分是活的。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中所述长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分是非复制型细胞。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中所述长双歧杆菌ATCC BAA-999或组合物以包含介于104至1012cfu之间的所述长双歧杆菌ATCC BAA-999的日剂量施用给所述个体。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中所述组合物还包含维生素、矿物质、益生元、肌醇、另一种益生菌和/或脂肪酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中所述长双歧杆菌ATCC BAA-999或组合物为母体补充剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中所述长双歧杆菌ATCC BAA-999或组合物与另一种成分同时、顺序地或分开地施用，所述另一种成分能够：在个体中支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴并且更优选CRH的释放。
12.根据前述权利要求中任一项所述使用的长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其中所述长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCCBAA-999的组合物与社会心理或心理干预的形式和/或替代疗法和/或辅助疗法组合施用。
13.在个体中支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴并且更优选CRH的释放的方法，所述方法包括向所述个体施用长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物。
14.长双歧杆菌ATCC BAA-999在制备组合物中的用途，其用于在个体中：支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴并且更优选CRH的释放。
15.长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物的非治疗性用途，其用以：在个体中支持母乳喂养开始和/或优化母乳喂养持续时间和/或优化母乳的品质和/或量和/或预防或治疗分娩前后情感抑郁和/或调节杏仁核活动和/或调节HPA轴并且更优选CRH的释放。
16.长双歧杆菌ATCC BAA-999或包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物，其用于预防或治疗分娩前后情感抑郁在个体的后代中的负面影响。
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