JPWO2019236954A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2019236954A5 JPWO2019236954A5 JP2020567763A JP2020567763A JPWO2019236954A5 JP WO2019236954 A5 JPWO2019236954 A5 JP WO2019236954A5 JP 2020567763 A JP2020567763 A JP 2020567763A JP 2020567763 A JP2020567763 A JP 2020567763A JP WO2019236954 A5 JPWO2019236954 A5 JP WO2019236954A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- moiety
- camptothecin
- covalent bond
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 78
- 101700082154 CPT2 Proteins 0.000 claims description 58
- 102100009091 CPT2 Human genes 0.000 claims description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 101700053335 CHPT1 Proteins 0.000 claims description 50
- 101700061998 CPT1 Proteins 0.000 claims description 50
- 101700074018 CPT1A Proteins 0.000 claims description 50
- 101700061660 calL Proteins 0.000 claims description 50
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N Succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 102100007078 CYP17A1 Human genes 0.000 claims description 20
- 101710035271 CYP17A1 Proteins 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000008134 glucuronides Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 13
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims description 8
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 6
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 caproyl-β-alanyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 108020005128 Glycosidases Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001143 conditioned Effects 0.000 claims description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010044023 Ki-1 Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N Dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 6
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical group NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKCRVYNORCOYQT-UHFFFAOYSA-N N-methylvaline Chemical compound CNC(C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDIPNVCWMXZNFY-UHFFFAOYSA-N 3-(methylazaniumyl)propanoate Chemical compound CNCCC(O)=O VDIPNVCWMXZNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine zwitterion Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229940043230 Sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Description
（項目１）
以下の式を有するカンプトテシンコンジュゲート：
Ｌ－（Ｑ－Ｄ） ｐ
またはその塩［式中
Ｌは、標的剤に由来する、特にがん細胞抗原に選択的に結合する抗体に由来するリガンド単位であり、
下付き文字ｐは、１～１６の範囲の整数であり、
Ｑは、以下：
－Ｚ－Ａ－、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－Ｙ－、
－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－Ｗ－、
－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－Ｗ－ＲＬ－および－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－Ｙ－
（式中、Ｚはストレッチャー単位であり、
Ａは、結合またはコネクター単位であり、
Ｂは、並列コネクター単位であり、
Ｓ ＊ は、分配剤であり、
ＲＬは、放出可能リンカーであり、
Ｗは、アミノ酸単位であり、
Ｙは、スペーサー単位である）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Ｄは、以下の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７：
（式中、
Ｒ Ｂ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ８ ハロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル）－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、フェニルおよびフェニル－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－からなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ Ｃ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルおよびＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ はそれぞれ、－Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ８ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ８ アミノアルキル、（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルアミノ）－Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ １ ～Ｃ ４ ヒドロキシアルキル）（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）－アミノ－Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）アミノ－Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル－、Ｎ－Ｃ １ ～Ｃ ４ ヒドロキシアルキル－Ｃ １ ～Ｃ ８ アミノアルキル－、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ １ ～Ｃ ８ ヒドキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ １ ～Ｃ ８ アミノアルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル）－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、ジフェニル－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、ヘテロアリールおよびヘテロアリール－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ １ ～Ｃ ４ アルキルおよび－Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル） ２ から選択される０～３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、
Ｒ Ｂ 、Ｒ Ｃ 、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ １ ～Ｃ ４ アルキルおよび－Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル） ２ からなる群から選択される０～３つの置換基により置換されている）
からなる群から選択される薬物単位であり、
Ｄの共有結合点は、Ｑが、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－Ｙ－または－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－Ｙ－である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６のヒドロキシルまたはアミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいは
Ｄの共有結合点は、Ｑが、－Ｚ－Ａ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－もしくは－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－Ｗ－である場合、またはＱが、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－ＲＬ－もしくは－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－Ｗ－ＲＬ－（ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能単位である）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６のラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
ただし、共有結合点がＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ の少なくとも１つは、－Ｈであることを条件とし、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－Ｙ－および－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－Ｙ－の－Ｚ－Ａ－は、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド－カプロイル－β－アラニル部分以外であることを条件とする］。
（項目２）
Ｑが、以下：
－Ｚ－Ａ－ＲＬ－；－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－；－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－；－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－；
－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－Ｙ－；および－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－Ｙ－
（式中、Ａは、コネクター単位であり、ＲＬは、グルクロニド単位である）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、項目１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目３）
Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、項目２に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目４）
Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７であり、
ＣＰＴ１への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、－Ｚ－Ａ－は、コハク酸アミド部分として、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド－カプロイル－β－アラニル以外であることを条件とし、
ＣＰＴ４への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、
ＣＰＴ６への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ の少なくとも１つが、－Ｈであることを条件とし、
ＣＰＴ７への共有結合点が、その一級ヒドロキシル官能基の１つの酸素原子を介するものである、
項目２に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目５）
前記グルクロニド単位が、以下の式：
（式中、
Ｓｕは、単糖類のヘキソース体であり、
Ｏ’は、グリコシダーゼによって切断することができるグリコシド結合の酸素原子を表し、
単一アスタリスク（ ＊ ）で印を付けた波線は、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ の少なくとも１つが－Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示すか、あるいはＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合部位を示し、
二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｑの残部への共有結合部位を示す）
を有し、
特に、前記グルクロニド単位が、以下の式：
を有する、項目２、３または４に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目６）
Ｑが、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－Ｙ－または－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－Ｙ－の式を有するリンカー単位であり、
スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、
Ｏ ＊ は、Ｄのヒドロキシ置換基に由来する酸素原子を表し、
窒素原子に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、
Ｏ ＊ に隣接する波線は、Ｄの残部への共有結合部位を示す）
を有するか、または
Ｄが、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ のそれぞれが－Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６である場合、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
（式中、
ＥＷＧは、電子求引基であり、
窒素原子に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、
カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、項目５に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目７）
－Ｚ－Ａ－が、スクシンイミド－アルカノイル部分またはスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有しており、トリアゾール部分が、薬物リンカー化合物のアルキニル部分への化学修飾されている標的剤に由来するアジド置換基の１，３－双極子環化付加から必要に応じて形成され、前記標的剤が、前記コンジュゲートの前記リガンド単位への前駆体であるか、または
－Ｚ－Ａ－が、カンプトテシン－リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含むか、もしくは加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド－プロピオニル部分を含み、
ただし、Ｄは、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有しており、－Ｚ－Ａ－は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含むか、もしくはＤがＣＰＴ１である場合、ｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含むことを条件とするか、または
ただし、ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄは、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有しており、－Ｚ－Ａ－は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド－アルカノイル－β－アラニル部分を含むことを条件とする、
項目５に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目８）
Ｑが、以下の式：
もしくはその塩（式中、－Ｚ－Ａ－は、好ましくはそのスクシンイミド環が、コハク酸アミド部分として加水分解形態であるスクシンイミド－アルカノイル－β－アラニル部分であり、スクシンイミド環は、カンプトテシン－リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能であり、
単一アスタリスク（ ＊ ）で印を付けた波線は、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環を置換するヒドロキシル官能基の酸素原子への、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ が－ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６のアミン官能基の窒素原子への、またはスペーサー単位への共有結合部位を示し、
三重アスタリスク（ ＊＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有するか、または
Ｑが、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬである場合、Ｑが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
（式中、下付き文字ｎは、１～５０の範囲の整数、好ましくは４であり、
単一アスタリスク（ ＊ ）で印を付けた波線は、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのヒドロキシもしくはアミン官能基のヘテロ原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示し、
三重アスタリスク（ ＊＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、
項目７に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目９）
－Ｑ－Ｄが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の構造：
またはその塩（式中、波線は、前記リガンド単位の硫黄原子へのスクシンイミド環の共有結合部位を示す）を有するか、あるいは
－Ｑ－Ｄが、以下の構造：
またはその塩を有するか、あるいは
－Ｑ－Ｄが、以下の構造：
またはその塩（式中、波線は、前記リガンド単位の硫黄原子へのスクシンイミド環の共有結合部位を示し、スクシンイミド環は、コハク酸アミド部分として加水分解形態にある）を有する、項目６に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目１０）
Ｑが、以下：
－Ｚ－Ａ－；－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－および－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－Ｗ－
（式中、Ａはコネクター単位である）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であるか、または
Ｑが、以下：
－Ｚ－Ａ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－；
－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－ＲＬ－、および－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－Ｗ－ＲＬ－、
（式中、Ａは、コネクター単位であり、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーである）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、
項目１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目１１）
Ｑが、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－および－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－ＲＬ－からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
ＲＬが、以下の式：
（式中、
二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｄへの共有結合部位を示し、
単一アスタリスク（ ＊ ）で印を付けた波線は、Ａ、Ｓ ＊ またはＷへの共有結合点を示す）
を有する、項目１０に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目１２）
－Ｑ－Ｄが、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－ＲＬ－Ｄの式を有しており、式中、
Ｄが、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ のそれぞれが－Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６であり、その各々が、アミン官能基の窒素原子への共有結合を有しており、
Ｗが、Ｎ－メチル－グリシン（サルコシン）、Ｎ－メチル－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、バリン、Ｎ－メチル－バリンからなる群から選択されるアミノ酸単位であるか、または
Ｄが、ラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有するＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つであり、
Ｗが、グルタミン酸またはリシンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、
項目１０または１１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目１３）
－Ｚ－Ａ－が、スクシンイミド－アルカノイル部分もしくはスクシンイミドおよびトリアゾール部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環、もしくはカンプトテシン－リンカー化合物のｍＤＰＲから誘導可能なコハク酸アミド部分を必要に応じて有するか、または
－Ｚ－Ａ－が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
（式中、二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｓ ＊ への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（ ＊＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）を有する、項目１２に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目１４）
Ｑが、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－および－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－ＲＬ－からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Ｓ ＊ が、以下の式：
（式中、下付き文字ｎは、２～３６の範囲の整数であり、
窒素原子に隣接する波線は、Ａのカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－のＲＬまたは－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－ＲＬ－のＷのアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有し、
特に、Ｑのいずれかの式における－Ｚ Ａ－は、以下の式：
（式中、二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｓ ＊ のアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（ ＊＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、項目１１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目１５）
Ｑが、式－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－または－Ｚ－Ａ－Ｓ－Ｗ－ＲＬ－のリンカー単位であり、いずれかの式における－Ｚ－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
（式中、下付き文字ｎは、２～１０の範囲、好ましくは２～４の範囲の整数であり、二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、ＤまたはＲＬへの共有結合部位を示し、三重アスタリスク（ ＊＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、項目１１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目１６）
－Ｑ－Ｄが、以下の構造：
またはその塩（式中、波線は、前記リガンド単位の硫黄原子への、必要に応じてコハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環の共有結合点を示す）
を有する、項目１０に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
（項目１７）
以下からなる群から選択される式を有する、カンプトテシン－リンカー化合物：
（ｖｉｉ） Ｚ’－Ａ－ＲＬ－Ｄ；
（ｖｉｉｉ） Ｚ’－Ａ－ＲＬ－Ｙ－Ｄ；
（ｉｘ） Ｚ’－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－Ｄ；
（ｘ） Ｚ’－Ａ－Ｓ ＊ －ＲＬ－Ｙ－Ｄ；
（ｘｉ） Ｚ’－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－Ｄ；
（ｘｉｉ） Ｚ’－Ａ－Ｂ（Ｓ ＊ ）－ＲＬ－Ｙ－Ｄ；
（ｖｉｉ） Ｚ’－Ａ－Ｄ
（ｖｉｉｉ） Ｚ’－Ａ－Ｓ＊－Ｗ－Ｄ
（ｉｘ） Ｚ’－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－Ｗ－Ｄ
（ｘ） Ｚ’－Ａ－Ｓ＊－Ｗ－ＲＬ－Ｄ；および
（ｘｉ） Ｚ’－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－Ｗ－ＲＬ－Ｄ
［式中、
Ｚ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、
Ａは、結合またはコネクター単位であり、
Ｂは、並列コネクター単位であり、
Ｓ ＊ は、分配剤であり、
ＲＬは、放出可能リンカーであり、
Ｙは、スペーサー単位であり、
Ｄは、以下の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７からなる群から選択されるカンプトテシン化合物：
（Ｒ Ｂ は、－Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ８ ハロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル）－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、フェニルおよびフェニル－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－からなる群から選択される部分であり、
Ｒ Ｃ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルおよびＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルからなる群から選択される部分であり、
Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ はそれぞれ、－Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ８ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ８ アミノアルキル、（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルアミノ）－Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ １ ～Ｃ ４ ヒドロキシアルキル）（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）－アミノ－Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）アミノ－Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル－、Ｎ－Ｃ １ ～Ｃ ４ ヒドロキシアルキル－Ｃ １ ～Ｃ ８ アミノアルキル－、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ １ ～Ｃ ８ ヒドキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ １ ～Ｃ ８ アミノアルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル）－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、ジフェニル－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－、ヘテロアリールおよびヘテロアリール－Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル－からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ １ ～Ｃ ４ アルキルおよび－Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル） ２ から選択される０～３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、
Ｒ Ｂ 、Ｒ Ｃ 、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ４ アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ １ ～Ｃ ４ アルキルおよび－Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル） ２ からなる群から選択される０～３つの置換基により置換されている）であり、
前記カンプトテシン－リンカー化合物が、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）または式（ｖｉ）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのヒドロキシルまたはアミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいは
前記カンプトテシン－リンカー化合物が、式（ｖｉｉ）、式（ｖｉｉｉ）もしくは式（ｉｘ）であるか、または前記カンプトテシン－リンカー化合物が、ＲＬがグルクロニド単位以外の放出可能単位である式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｘ）または式（ｘｉ）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
ただし、共有結合点がＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ の少なくとも１つは、－Ｈであることを条件とし、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）の前記カンプトテシン－リンカー化合物のＺ’－Ａ－は、マレイミド－カプロイル－β－アラニル部分以外であることを条件とする］。
（項目１８）
Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、特に以下の構造：
（式中、単一アスタリスク（ ＊ ）で印を付けた波線は、Ｄまたはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示し、二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、Ａ、ＢまたはＳ ＊ への共有結合点を示す）
を有するグルクロニド単位である、式（ｉ）、式（ｉｉ）；式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）からなる群から選択される式を有する、項目１７に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目１９）
Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、項目１８に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２０）
Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６であり、
ＣＰＴ１の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、Ｚ’－Ａ－は、マレイミド－カプロイル－β－アラニル以外であることを条件とし、
ＣＰＴ４の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子に対するものであり、
ＣＰＴ６の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ の少なくとも１つは、－Ｈであることを条件とする、
項目１８に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２１）
Ｓ ＊ がＰＥＧ基である、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）を有する、項目１７に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２２）
Ｄが、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つであり、
スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、
Ｏ ＊ は、Ｄのヒドロキシ官能基に由来する酸素原子を表し、
窒素原子に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、
Ｏ ＊ に隣接する波線は、Ｄの残部への共有結合部位を示す）を有するか、または
Ｄが、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ のそれぞれが－Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４およびＣＰＴ６からなる群から選択され、
スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
（式中、
ＥＷＧは、電子求引基であり、
窒素原子に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、
カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ｒ Ｆ およびＲ Ｆ’ のそれぞれが－Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、式（ｉｉ）、式（ｉｖ）または式（ｖｉ）を有する、項目１８に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２３）
Ａが、トリアゾリル部分を含むコネクター単位を有するコンジュゲートをもたらすよう、カンプトテシンコンジュゲートのリガンド単位への前駆体である、化学修飾されている標的剤に由来するアジド置換基との１，３－双極子環化付加を起こすことが可能なアルキニル部分を含む、項目１７～２２のいずれか一項に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２３Ａ）
Ｚ’－Ａ－が、マレイミド－アルカノイル部分またはｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基によって保護されており、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、Ｚ’－Ａ－は、ｍＤＰＲを含み、特に、
ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄは、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有することを条件として、Ｚ’－Ａ－が、ｍＤＰＲまたはマレイミド－アルカノイル－β－アラニル部分を含むことを条件とする、
項目１７～２２いずれか一項に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２４）
Ａがコネクター単位である、式（ｖｉｉ）、式（ｖｉｉｉ）もしくは式（ｉｘ）を有するか、またはＡが、コネクター単位であり、ＲＬが、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーである、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｘ）もしくは式（ｘｉ）を有する、項目１７に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２５）
ＲＬが、以下の式：
（式中、
二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｄへの共有結合部位を示し、
単一アスタリスク（ ＊ ）で印を付けた波線は、Ａ、Ｓ ＊ またはＷへの共有結合点を示す）
を有する、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する項目２４に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２６）
Ｗが、Ｎ－メチル－グリシン（サルコシン）、Ｎ－メチル－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、バリンおよびＮ－メチル－バリンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、式（ｘ）を有する項目２５に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２７）
Ｚ’－Ａ－が、マレイミド－アルカノイル部分またはｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基によって保護されている、項目２４、２５または２６に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２８）
Ｚ’－Ａ－が、以下：
（式中、二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、Ｓ ＊ への共有結合部位を示す）
からなる群から選択される式を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する項目２４、２５または２６に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目２９）
Ｓ ＊ が、以下の式：
（式中、下付き文字ｎは、２～３６の範囲の整数である）
を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する項目２４、２５または２６に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目３０）
Ｚ’－Ａ－Ｓ ＊ －Ｗ－が、以下の式：
（式中、下付き文字ｎは、２～１０の範囲、好ましくは２～４の範囲の整数であり、二重アスタリスク（ ＊＊ ）で印を付けた波線は、ＤまたはＲＬへの共有結合部位を示す）
を有する式（ｖｉｉｉ）または式（ｘ）の、項目２４または２５に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目３１）
以下の構造：
またはその塩を有する、項目１７に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。
（項目３２）
対象において、がんを処置するための医薬の調製における、カンプトテシンコンジュゲートの使用であって、前記カンプトテシンコンジュゲートが、項目１に記載の式を有し、特に前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍、好ましくはリンパ腫または白血病からなる群から選択される、使用。
（項目３３）
項目１に記載のカンプトテシンコンジュゲートおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される組成物。
（項目３４）
それを必要とする対象における、がんを処置するための組成物であって、前記組成物が、有効量の項目１に記載のカンプトテシンコンジュゲートを含み、特に前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍、好ましくはリンパ腫または白血病からなる群から選択される、組成物。
（項目３５）
項目１に記載のカンプトテシンコンジュゲートを調製する方法であって、前記方法が、項目１７に記載のカンプトテシン－リンカー化合物のＺ’に対して反応性のある官能基を有する標的剤に接触させて、これにより、それぞれ、構造的に前記標的剤およびＺ’に対応する前記カンプトテシンコンジュゲートの前記リガンド単位とストレッチャー単位（Ｚ）との間に共有結合を形成させるステップを含み、特に、
前記標的剤が、反応性官能基がチオールであり、少なくとも１つのシステイン残基を有する抗体であり、Ｚ’がマレイミド部分を含むか、または
前記標的剤が、反応性官能基としてアジド含有残基を有するよう修飾されている抗体であり、Ｚ’が、アルキン官能基を含み、前記アジドおよびアルキン官能基が、１，３－双極子環化付加を起こして、トリアゾール環系を形成することが可能である、方法。
Claims (18)
- 以下の式を有するカンプトテシンコンジュゲート：
Ｌ－（Ｑ－Ｄ）ｐ
またはその塩［式中
Ｌは、標的剤に由来する、特にＣＤ３０抗原に選択的に結合する抗体に由来するリガンド単位であり、
下付き文字ｐは、１～１６の範囲の整数であり、
Ｑは、以下：
－Ｚ－Ａ－、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－Ｙ－、
－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－Ｗ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－Ｗ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－Ｗ－、
－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－Ｗ－ＲＬ－および－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－Ｙ－
（式中、Ｚはストレッチャー単位であり、
Ａは、結合またはコネクター単位であり、
Ｂは、並列コネクター単位であり、
Ｓ＊は、分配剤であり、
ＲＬは、放出可能リンカーであり、
Ｗは、アミノ酸単位であり、
Ｙは、スペーサー単位である）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Ｄは、以下の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７：
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、フェニルおよびフェニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル－からなる群から選択されるメンバーであり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１～Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－アミノ－Ｃ１～Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１～Ｃ８アルキル－、Ｎ－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル－Ｃ１～Ｃ８アミノアルキル－、Ｃ１～Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ８ヒドキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、ヘテロアリールおよびヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ４アルキル－からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
ＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される０～３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３つの置換基により置換されている）
からなる群から選択される薬物単位であり、
Ｄの共有結合点は、Ｑが、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－Ｙ－または－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－Ｙ－である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６のヒドロキシルまたはアミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいは
Ｄの共有結合点は、Ｑが、－Ｚ－Ａ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－Ｗ－もしくは－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－Ｗ－である場合、またはＱが、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－Ｗ－ＲＬ－もしくは－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－Ｗ－ＲＬ－（ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能単位である）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６のラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
ただし、共有結合点がＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、－Ｈであることを条件とし、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－、－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－Ｙ－および－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－Ｙ－の－Ｚ－Ａ－は、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド－カプロイル－β－アラニル部分以外であることを条件とする］。 - Ｑが、以下：
－Ｚ－Ａ－ＲＬ－；－Ｚ－Ａ－ＲＬ－Ｙ－；－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－；－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－；
－Ｚ－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－Ｙ－；および－Ｚ－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－Ｙ－
（式中、Ａは、コネクター単位であり、ＲＬは、グルクロニド単位である）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７であり、
ＣＰＴ１への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、－Ｚ－Ａ－は、コハク酸アミド部分として、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド－カプロイル－β－アラニル以外であることを条件とし、
ＣＰＴ４への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、
ＣＰＴ６への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが、－Ｈであることを条件とし、
ＣＰＴ７への共有結合点が、その一級ヒドロキシル官能基の１つの酸素原子を介するものである、
請求項１または２に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - 前記グルクロニド単位が、以下の式：
Ｓｕは、単糖類のヘキソース体であり、
Ｏ’は、グリコシダーゼによって切断することができるグリコシド結合の酸素原子を表し、
単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが－Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示すか、あるいはＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合部位を示し、
二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｑの残部への共有結合部位を示す）
を有し、
特に、前記グルクロニド単位が、以下の式：
- －Ｚ－Ａ－が、スクシンイミド－アルカノイル部分またはスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有しており、トリアゾール部分が、薬物リンカー化合物のアルキニル部分への化学修飾されている標的剤に由来するアジド置換基の１，３－双極子環化付加から必要に応じて形成され、前記標的剤が、前記コンジュゲートの前記リガンド単位への前駆体であるか、または
－Ｚ－Ａ－が、カンプトテシン－リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含むか、もしくは加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド－プロピオニル部分を含み、
ただし、Ｄは、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有しており、－Ｚ－Ａ－は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含むか、もしくはＤがＣＰＴ１である場合、ｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含むことを条件とするか、または
ただし、ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄは、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有しており、－Ｚ－Ａ－は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド－アルカノイル－β－アラニル部分を含むことを条件とする、
請求項４に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - －Ｚ－Ａ－が、スクシンイミド－アルカノイル部分もしくはスクシンイミドおよびトリアゾール部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環、もしくはカンプトテシン－リンカー化合物のｍＤＰＲから誘導可能なコハク酸アミド部分を必要に応じて有するか、または
－Ｚ－Ａ－が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
- －Ｑ－Ｄが以下の構造
（式中、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ｌへの共有結合点を示す）を有する、請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - －Ｑ－Ｄが以下の式
（式中、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ｌへの共有結合点を示す）を有する、請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - 以下からなる群から選択される式を有する、カンプトテシン－リンカー化合物：
（ｉ） Ｚ’－Ａ－ＲＬ－Ｄ；
（ｉｉ） Ｚ’－Ａ－ＲＬ－Ｙ－Ｄ；
（ｉｉｉ） Ｚ’－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－Ｄ；
（ｉｖ） Ｚ’－Ａ－Ｓ＊－ＲＬ－Ｙ－Ｄ；
（ｖ） Ｚ’－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－Ｄ；
（ｖｉ） Ｚ’－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－ＲＬ－Ｙ－Ｄ；
（ｖｉｉ） Ｚ’－Ａ－Ｄ
（ｖｉｉｉ） Ｚ’－Ａ－Ｓ＊－Ｗ－Ｄ
（ｉｘ） Ｚ’－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－Ｗ－Ｄ
（ｘ） Ｚ’－Ａ－Ｓ＊－Ｗ－ＲＬ－Ｄ；および
（ｘｉ） Ｚ’－Ａ－Ｂ（Ｓ＊）－Ｗ－ＲＬ－Ｄ
［式中、
Ｚ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、
Ａは、結合またはコネクター単位であり、
Ｂは、並列コネクター単位であり、
Ｓ＊は、分配剤であり、
ＲＬは、放出可能リンカーであり、
Ｙは、スペーサー単位であり、
Ｄは、以下の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７からなる群から選択されるカンプトテシン化合物：
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される部分であり、
ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）－Ｃ１～Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－アミノ－Ｃ１～Ｃ８アルキル－、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ－Ｃ１～Ｃ８アルキル－、Ｎ－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル－Ｃ１～Ｃ８アミノアルキル－、Ｃ１～Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ８ヒドキシアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、フェニル、フェニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、ジフェニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、ヘテロアリールおよびヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ４アルキル－からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
ＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される０～３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０～３つの置換基により置換されている）であり、
前記カンプトテシン－リンカー化合物が、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）または式（ｖｉ）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのヒドロキシルまたはアミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいは
前記カンプトテシン－リンカー化合物が、式（ｖｉｉ）、式（ｖｉｉｉ）もしくは式（ｉｘ）であるか、または前記カンプトテシン－リンカー化合物が、ＲＬがグルクロニド単位以外の放出可能単位である式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｘ）または式（ｘｉ）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１～ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
ただし、共有結合点がＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、－Ｈであることを条件とし、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）の前記カンプトテシン－リンカー化合物のＺ’－Ａ－は、マレイミド－カプロイル－β－アラニル部分以外であることを条件とする］。 - Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、特に以下の構造：
を有するグルクロニド単位である、式（ｉ）、式（ｉｉ）；式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）からなる群から選択される式を有する、請求項９に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。 - Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６であり、
ＣＰＴ１の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、Ｚ’－Ａ－は、マレイミド－カプロイル－β－アラニル以外であることを条件とし、
ＣＰＴ４の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子に対するものであり、
ＣＰＴ６の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、－Ｈであることを条件とする、
請求項１０に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。 - Ｚ’－Ａ－が、マレイミド－アルカノイル部分またはｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基によって保護されており、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、Ｚ’－Ａ－は、ｍＤＰＲを含み、特に、
ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄは、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有することを条件として、Ｚ’－Ａ－が、ｍＤＰＲまたはマレイミド－アルカノイル－β－アラニル部分を含むことを条件とする、
請求項９～１１のいずれか一項に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。 - Ｚ’－Ａ－が、以下：
からなる群から選択される式を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する請求項９～１１のいずれか一項に記載のカンプトテシン－リンカー化合物。 - 以下の構造：
- 対象において、がんを処置するための医薬の調製における、カンプトテシンコンジュゲートの使用であって、前記カンプトテシンコンジュゲートが、請求項１に記載の式を有し、特に前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍、好ましくはリンパ腫または白血病からなる群から選択される、使用。
- 請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲートおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される組成物。
- それを必要とする対象における、がんを処置するための組成物であって、前記組成物が、有効量の請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲートを含み、特に前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍、好ましくはリンパ腫または白血病からなる群から選択される、組成物。
- 請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲートを調製する方法であって、前記方法が、請求項９に記載のカンプトテシン－リンカー化合物のＺ’に対して反応性のある官能基を有する標的剤に接触させて、これにより、それぞれ、構造的に前記標的剤およびＺ’に対応する前記カンプトテシンコンジュゲートの前記リガンド単位とストレッチャー単位（Ｚ）との間に共有結合を形成させるステップを含み、特に、
前記標的剤が、反応性官能基がチオールであり、少なくとも１つのシステイン残基を有する抗ＣＤ３０抗体であり、Ｚ’がマレイミド部分を含むか、または
前記標的剤が、反応性官能基としてアジド含有残基を有するよう修飾されている抗ＣＤ３０抗体であり、Ｚ’が、アルキン官能基を含み、前記アジドおよびアルキン官能基が、１，３－双極子環化付加を起こして、トリアゾール環系を形成することが可能である、方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023205217A JP2024023543A (ja) | 2018-06-07 | 2023-12-05 | カンプトテシンコンジュゲート |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862681847P | 2018-06-07 | 2018-06-07 | |
| US62/681,847 | 2018-06-07 | ||
| US201862777491P | 2018-12-10 | 2018-12-10 | |
| US62/777,491 | 2018-12-10 | ||
| PCT/US2019/035971 WO2019236954A1 (en) | 2018-06-07 | 2019-06-07 | Camptothecin conjugates |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023205217A Division JP2024023543A (ja) | 2018-06-07 | 2023-12-05 | カンプトテシンコンジュゲート |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021527040A JP2021527040A (ja) | 2021-10-11 |
| JPWO2019236954A5 true JPWO2019236954A5 (ja) | 2022-06-15 |
Family
ID=67139801
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020567763A Pending JP2021527040A (ja) | 2018-06-07 | 2019-06-07 | カンプトテシンコンジュゲート |
| JP2023205217A Pending JP2024023543A (ja) | 2018-06-07 | 2023-12-05 | カンプトテシンコンジュゲート |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023205217A Pending JP2024023543A (ja) | 2018-06-07 | 2023-12-05 | カンプトテシンコンジュゲート |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230036256A1 (ja) |
| EP (1) | EP3801633A1 (ja) |
| JP (2) | JP2021527040A (ja) |
| KR (1) | KR20210053871A (ja) |
| CN (1) | CN112512592A (ja) |
| AU (1) | AU2019282767A1 (ja) |
| BR (1) | BR112020024915A2 (ja) |
| CA (1) | CA3101866A1 (ja) |
| IL (2) | IL311437A (ja) |
| MX (1) | MX2020013169A (ja) |
| SG (1) | SG11202011915TA (ja) |
| TW (1) | TW202015740A (ja) |
| WO (1) | WO2019236954A1 (ja) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190343828A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-11-14 | Seattle Genetics, Inc. | Camptothecin peptide conjugates |
| JP2022541747A (ja) | 2019-07-10 | 2022-09-27 | サイブレクサ ３，インコーポレイテッド | 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート |
| KR20220052918A (ko) | 2019-07-10 | 2022-04-28 | 싸이브렉사 2, 인크. | 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체 |
| WO2021052402A1 (zh) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种喜树碱衍生物及其偶联物 |
| WO2021067820A1 (en) * | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Seagen Inc. | Formulation of antibody-drug conjugate |
| CA3152316A1 (en) * | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Scott C. Jeffrey | Camptothecin peptide conjugates |
| WO2021231568A1 (en) * | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates |
| US11806405B1 (en) | 2021-07-19 | 2023-11-07 | Zeno Management, Inc. | Immunoconjugates and methods |
| AU2022330892A1 (en) * | 2021-08-19 | 2024-03-21 | Hainan Simcere Zaiming Pharmaceutical Co., Ltd. | Camptothecin derivative, and pharmaceutical composition and use thereof |
| CA3237379A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Marc-Andre Kasper | Conjugates comprising a phosphorus (v) and a camptothecin moiety |
| AU2022385379A1 (en) | 2021-11-09 | 2024-06-20 | Forschungsverbund Berlin E.V. | Conjugates comprising a phosphorus (v) and a drug moiety |
| WO2023125530A1 (en) * | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Beigene, Ltd. | Antibody drug conjugates |
| WO2023172968A1 (en) * | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
| TW202400137A (zh) * | 2022-03-17 | 2024-01-01 | 美商思進公司 | 喜樹鹼偶聯物 |
| WO2023180490A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Synaffix B.V. | Antibody-conjugates for targeting of tumours expressing nectin-4 |
| WO2023180485A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Synaffix B.V. | Antibody-conjugates for targeting of tumours expressing trop-2 |
| WO2023180489A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Synaffix B.V. | Antibody-conjugates for targeting of tumours expressing carcinoembyronic antigen |
| WO2023180484A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Synaffix B.V. | Antibody-conjugates for targeting of tumours expressing ptk7 |
| KR20230149752A (ko) * | 2022-04-20 | 2023-10-27 | 주식회사 피노바이오 | Ddx5 단백질에 결합하는 캄토테신 유도체 및 이의 프로드럭 |
| WO2023217227A1 (zh) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | 先声再明医药有限公司 | 喜树碱类衍生物及配体-药物偶联物 |
| US20240091365A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-03-21 | Sutro Biopharma, Inc. | Beta-glucuronide linker-payloads, protein conjugates thereof, and methods thereof |
| WO2024059236A1 (en) * | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Adcentrx Therapeutics Inc. | Novel camptothecin analogs and immunoconjugates thereof |
| US20240190958A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-06-13 | Tubulis Gmbh | Novel antibody drug conjugates with novel napi2b antibodies, therapeutic methods and uses thereof |
| WO2024083953A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tubulis Gmbh | Novel anti-tpbg antibody and antibody-drug-conjugates based thereon, therapeutic methods and uses thereof |
| WO2024108053A1 (en) * | 2022-11-17 | 2024-05-23 | Sanofi | Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2024129756A1 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-20 | Seagen Inc. | Site-specific engineered cysteine antibody drug conjugates |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
| EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
| GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
| JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
| DE3689123T2 (de) | 1985-11-01 | 1994-03-03 | Xoma Corp | Modulare einheit von antikörpergenen, daraus hergestellte antikörper und verwendung. |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| ATE135370T1 (de) | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5166322A (en) | 1989-04-21 | 1992-11-24 | Genetics Institute | Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof |
| JP2763020B2 (ja) | 1995-04-27 | 1998-06-11 | 日本電気株式会社 | 半導体パッケージ及び半導体装置 |
| US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
| WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
| WO1998005363A2 (en) | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Polypeptides having a single covalently bound n-terminal water-soluble polymer |
| ITMI20041427A1 (it) | 2004-07-15 | 2004-10-15 | Univ Degli Studi Milano | Sintesi di molecole organometalliche utilizzabili come marcatori di sostanze organiche |
| JP6423340B2 (ja) | 2012-05-15 | 2018-11-14 | シアトル ジェネティクス，インコーポレイティド | 自己安定化リンカー結合体 |
| CA2921707C (en) | 2013-10-15 | 2023-03-28 | Seattle Genetics, Inc. | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
| IL290330B2 (en) * | 2013-12-19 | 2023-09-01 | Seagen Inc | Methylene carbamate binders for use with drug-targeting conjugates |
| US10550190B2 (en) * | 2014-04-04 | 2020-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates |
| CN111620862A (zh) * | 2014-12-09 | 2020-09-04 | 艾伯维公司 | Bcl-xl抑制性化合物和包括其的抗体药物缀合物 |
| CN107249643A (zh) * | 2014-12-09 | 2017-10-13 | 艾伯维公司 | 具有细胞渗透性的bcl‑xl抑制剂的抗体药物缀合物 |
| SG11201807827VA (en) | 2016-03-25 | 2018-10-30 | Seattle Genetics Inc | Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof |
| JP7244987B2 (ja) * | 2016-12-14 | 2023-03-23 | シージェン インコーポレイテッド | 多剤抗体薬物コンジュゲート |
| TW202400137A (zh) * | 2022-03-17 | 2024-01-01 | 美商思進公司 | 喜樹鹼偶聯物 |
-
2019
- 2019-06-06 TW TW108119649A patent/TW202015740A/zh unknown
- 2019-06-07 IL IL311437A patent/IL311437A/en unknown
- 2019-06-07 US US16/972,469 patent/US20230036256A1/en active Pending
- 2019-06-07 KR KR1020217000418A patent/KR20210053871A/ko unknown
- 2019-06-07 SG SG11202011915TA patent/SG11202011915TA/en unknown
- 2019-06-07 AU AU2019282767A patent/AU2019282767A1/en active Pending
- 2019-06-07 EP EP19735436.8A patent/EP3801633A1/en active Pending
- 2019-06-07 IL IL278990A patent/IL278990B1/en unknown
- 2019-06-07 CN CN201980050566.6A patent/CN112512592A/zh active Pending
- 2019-06-07 JP JP2020567763A patent/JP2021527040A/ja active Pending
- 2019-06-07 BR BR112020024915-7A patent/BR112020024915A2/pt unknown
- 2019-06-07 CA CA3101866A patent/CA3101866A1/en active Pending
- 2019-06-07 MX MX2020013169A patent/MX2020013169A/es unknown
- 2019-06-07 WO PCT/US2019/035971 patent/WO2019236954A1/en unknown
-
2023
- 2023-12-05 JP JP2023205217A patent/JP2024023543A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPWO2019236954A5 (ja) | ||
| CA2076465C (en) | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 | |
| KR100583545B1 (ko) | 인돌릴-3-글리옥실산 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP2009537461A5 (ja) | ||
| JP2019518046A5 (ja) | ||
| AU2004222439B2 (en) | Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer | |
| JP2017500299A5 (ja) | ||
| ZA200502384B (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| IT9048456A1 (it) | Medicamenti contenenti acidi carbossilici contenenti zolfo quali agenti attivi nonche' procedimento per la loro produzione e loro impiego per la lotta ai retrovirus. | |
| JP5017122B2 (ja) | 注射可能な獣医学組成物 | |
| RU96101139A (ru) | Новые производные эритромицина, способ их получения и применение в качестве лекарственных средств | |
| HUP0001170A2 (hu) | Hatóanyagként enzimidazol-2-karbamát-származékokat tartalmazó, vírusfertőzések és rák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények | |
| RU2007108863A (ru) | Производные пиразола для лечения состояний, опосредованных активацией рецептора аденозина а2в или а3 | |
| JP2017531689A5 (ja) | ||
| KR101848131B1 (ko) | 저용량 이리노테칸염산염 수화물을 함유하는 항종양제 | |
| JP2001517250A (ja) | ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物 | |
| SA518391983B1 (ar) | صيغ من 2-(4-كلورو فينيل) -n- ((2-(2، 6-دايوكسو بيبريدين-3-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -5-يل) ميثيل)-2، 2-داي فلورو أسيتاميد | |
| JP2018529714A (ja) | Ｈｉｖの処置のための化合物および組合せ物 | |
| CN114765979A (zh) | 一种核苷类化合物及其在治疗猫传染性腹膜炎中的应用 | |
| JP2005527511A5 (ja) | ||
| JPS6360755B2 (ja) | ||
| LV10446B (en) | Novel tetrazole derivatives, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2427176A1 (en) | Polymer micelles containing sn-38 for the treatment of cancer | |
| JP2906512B2 (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| JPH10502628A (ja) | 長時間作用オキシテトラサイクリン組成物 |