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Description
「最適化された抗体」または「最適化された抗原結合ユニットもしくはタンパク質」は、所定の抗原に結合することができ、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する１つまたは複数のＦＲおよび実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する１つまたは複数のＣＤＲを含む、免疫グロブリンアミノ酸配列バリアントを含む、特定の種類のヒト化抗体またはヒト化抗原結合ユニット／タンパク質、またはそのフラグメントである。多くの場合「移入」配列と称される、この非ヒトアミノ酸配列は、典型的に、「移入」抗体ドメイン、特に、可変ドメインから取られる。一般に、最適化された抗体には、少なくとも、ヒト重鎖または軽鎖可変ドメインのＦＲの間に挿入された、非ヒト抗体のまたは非ヒト抗体に由来するＣＤＲ（またはＨＶＬ）が含まれる。ある特定のマウスＦＲ残基が、最適化された抗体の機能に重要であり得、したがって、ヒト生殖細胞系配列の重鎖および軽鎖可変ドメイン残基のうちのある特定のものが、対応するマウス配列のものと同じになるように改変されることが、理解されるであろう。このプロセスの間に、たとえば、脱アミド化、望ましくない電荷もしくは親油性、または非特異的結合を回避するために、望ましくないアミノ酸の除去または変更も行われ得る。「最適化された抗体」、「最適化された抗体フラグメント」、または「最適化された」は、しばしば、「ヒト化抗体」、「ヒト化抗体フラグメント」、または「ヒト化」、または「配列最適化された」と称され得る。
本明細書において使用される「ヒト抗体」、「ヒト抗原結合ユニット」、または「ヒトＶＨ／ＶＬドメイン」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変（および該当する場合には定常）領域を有する抗体、抗原結合ユニット、またはＶＨ／ＶＬドメインを含むことが意図される。本技術のヒト抗体、抗原結合ユニット、タンパク質、またはＶＨ／ＶＬドメインは、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（たとえば、インビトロでランダムもしくは部位特異的突然変異生成によって、またはインビボで体細胞系突然変異によって導入される、突然変異）を含み得る。しかしながら、本明細書において使用される「ヒト抗体」、「ヒト抗原結合ユニット」、または「ヒトＶＨ／ＶＬドメイン」という用語は、マウス、ラット、またはウサギなどの別のもの（哺乳類種）の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むようには意図されない。したがって、本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」、「ヒト抗原結合ユニット」、または「ヒトＶＨ／ＶＬドメイン」という用語は、タンパク質の実質的にすべての部分（たとえば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（たとえば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ、ＶＬ、ＶＨ）が、ヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、配列変化または変動がわずかしかない、抗体、抗原結合ユニット、またはＶＨ／ＶＬドメインを指す。そのような変化または変動は、任意に、また好ましくは、改変されていない抗体または抗原結合ユニットと比べて、ヒトまたは他の種において免疫原性を保持するかまたは低減させる。
したがって、ヒト抗体、ヒト抗原結合ユニット、またはヒトＶＨ／ＶＬドメインは、たとえば、キメラまたはヒト化抗体とは区別される。ヒト抗体、ヒト抗原結合ユニット、またはヒトＶＨ／ＶＬドメインは、機能的に再配列されたヒト免疫グロブリン（たとえば、重鎖および／または軽鎖）遺伝子を発現することができる非ヒト動物または原核生物細胞もしくは真核生物細胞によって、産生させることができることが、指摘されている。
したがって、ヒト抗体、ヒト抗原結合ユニット、またはヒトＶＨ／ＶＬドメインは、たとえば、キメラまたはヒト化抗体とは区別される。ヒト抗体、ヒト抗原結合ユニット、またはヒトＶＨ／ＶＬドメインは、機能的に再配列されたヒト免疫グロブリン（たとえば、重鎖および／または軽鎖）遺伝子を発現することができる非ヒト動物または原核生物細胞もしくは真核生物細胞によって、産生させることができることが、指摘されている。
製造および精製の方法
本発明は、本発明の多重特異性結合タンパク質を製造する方法であって、概して、
－ 本発明の結合タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、本発明の結合タンパク質の形成を可能にする条件下において培養するステップと、
－ 宿主細胞によって発現された結合タンパク質を、培養物から回収するステップとを含み、
－ さらに、本発明の結合タンパク質を精製および／または改変および／または製剤化するステップを含んでもよい、方法をさらに提供する。
本発明は、本発明の抗ＤＬＬ３抗体を製造する方法であって、概して、
－ 本発明の抗体分子をコードする核酸を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、抗体分子の形成を可能にする条件下において培養するステップと、
－ 宿主細胞によって発現された抗体分子を、培養物から回収するステップとを含み、
－ さらに、本発明の抗体分子を精製および／または改変および／または製剤化するステップを含んでもよい、方法をさらに提供する。
本発明は、本発明の多重特異性結合タンパク質を製造する方法であって、概して、
－ 本発明の結合タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、本発明の結合タンパク質の形成を可能にする条件下において培養するステップと、
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－ さらに、本発明の結合タンパク質を精製および／または改変および／または製剤化するステップを含んでもよい、方法をさらに提供する。
本発明は、本発明の抗ＤＬＬ３抗体を製造する方法であって、概して、
－ 本発明の抗体分子をコードする核酸を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、抗体分子の形成を可能にする条件下において培養するステップと、
－ 宿主細胞によって発現された抗体分子を、培養物から回収するステップとを含み、
－ さらに、本発明の抗体分子を精製および／または改変および／または製剤化するステップを含んでもよい、方法をさらに提供する。
本発明のタンパク質は、ある特定の発現系（たとえば、特定のベクターもしくは宿主細胞）を使用した発現のため、または封入体としてもしくは可溶性形態で発現させるため、または培地もしくは細胞膜周辺腔へ分泌させるためもしくは細胞内に含めるため、またはより均質な産物を得るために、分子を最適化するように、改変されたＮ末端配列、たとえば、Ｎ末端アミノ酸のうちの１つもしくは複数の欠失、またはたとえば第１のＮ末端アミノ酸の交換（たとえば、グルタミン酸からアラニンへ）を有してもよい。本発明のポリペプチドは、たとえば、さらに、そのようなポリペプチドの安定性を増強させるかまたは免疫原性を低減させるために、たとえば、国際公開第２０１２／１７５７４１号、同第２０１１／０７５８６１号、または同第２０１３／０２４０５９号において説明されているように、改変されたＣ末端配列、たとえば、追加のアラニン、および／またはＣ末端部分もしくはフレームワーク領域のうちのいずれかの内の他の定義される位置におけるさらなるアミノ酸の変化を有してもよい。
曖昧さを回避するために、本明細書に記載される多重特異性結合タンパク質のうちのいずれかに関して、本明細書に記載される医薬組成物、キット、処置方法、医療上の使用、組合せ、投与の方法、および投薬量に関する実施形態のすべてが、単独またはさらなる治療剤（以下により詳細に示される）との組合せのいずれかで企図される。
曖昧さを回避するために、本明細書に記載される多重特異性結合タンパク質のうちのいずれかに関して、本明細書に記載される医薬組成物、キット、処置方法、医療上の使用、組合せ、投与の方法、および投薬量に関する実施形態のすべてが、単独またはさらなる治療剤（以下により詳細に示される）との組合せのいずれかで企図される。
Claims (33)
- ＤＬＬ３に特異的に結合する第１の抗原結合ユニットと、ＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ユニットとを含むタンパク質であって、ＤＬＬ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ユニットが、ｉ）～ｉｉｉ）：
ｉ）配列番号１（ＣＤＲ１）、配列番号２（ＣＤＲ２）、および配列番号３（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号４（ＣＤＲ１）、配列番号５（ＣＤＲ２）、および配列番号６（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲを含む、抗原結合ユニット、
ｉｉ）配列番号７（ＣＤＲ１）、配列番号８（ＣＤＲ２）、および配列番号９（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１０（ＣＤＲ１）、配列番号１１（ＣＤＲ２）、および配列番号１２（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲを含む、抗原結合ユニット、及び
ｉｉｉ）配列番号１３（ＣＤＲ１）、配列番号１４（ＣＤＲ２）、および配列番号１５（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１６（ＣＤＲ１）、配列番号１７（ＣＤＲ２）、および配列番号１８（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲを含む、抗原結合ユニット、
からなる群から選択される、前記タンパク質。 - ＤＬＬ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ユニットが、第１の軽鎖可変ドメインおよび第１の重鎖可変ドメインを含み、且つ、ｉ）～ｉｉｉ）：
ｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、抗原結合ユニット、
ｉｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、抗原結合ユニット、及び
ｉｉｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、抗原結合ユニット、
からなる群から選択される、請求項１に記載のタンパク質。 - ＣＤ３に特異的に結合する前記第２の抗原結合ユニットが、ｉ）～ｉｉｉ）：
ｉ）配列番号５５（ＣＤＲ１）、配列番号５６（ＣＤＲ２）、および配列番号５７（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号５８（ＣＤＲ１）、配列番号５９（ＣＤＲ２）、および配列番号６０（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲを含む、抗原結合ユニット、
ｉｉ）配列番号６１（ＣＤＲ１）、配列番号６２（ＣＤＲ２）、および配列番号６３（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号６４（ＣＤＲ１）、配列番号６５（ＣＤＲ２）、および配列番号６６（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲを含む、抗原結合ユニット、及び
ｉｉｉ）配列番号９６（ＣＤＲ１）、配列番号９７（ＣＤＲ２）、および配列番号９８（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号９９（ＣＤＲ１）、配列番号１００（ＣＤＲ２）、および配列番号１０１（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲを含む、抗原結合ユニット
からなる群から選択される、請求項１または２に記載のタンパク質。 - ＣＤ３に特異的に結合する前記第２の抗原結合ユニットが、第２の軽鎖可変ドメインおよび第２の重鎖可変ドメインを含み、且つ、ｉ）～ｉｉｉ）：
ｉ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、抗原結合ユニット、
ｉｉ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、抗原結合ユニット、及び
ｉｉｉ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、抗原結合ユニット
からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載のタンパク質。 - ｉ）ＤＬＬ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ユニットが、そのＮからＣ末端へ、第１の軽鎖可変ドメイン、第１の軽鎖定常ドメイン、第１のペプチドリンカー、第１の重鎖可変ドメイン、および第１の重鎖定常ＣＨ１ドメインを含み、且つ
ｉｉ）ＣＤ３に特異的に結合する前記第２の抗原結合ユニットが、そのＮからＣ末端へ、第２の軽鎖可変ドメイン、第２の軽鎖定常ドメイン、第２のペプチドリンカー、第２の重鎖可変ドメイン、および第２の重鎖定常ＣＨ１ドメインを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第１および／または第２のペプチドリンカーが、２６～４２個のアミノ酸、好ましくは３０～４０個のアミノ酸、３４～４０個のアミノ酸、または３６～３９個のアミノ酸のうちのいずれか１つ、より好ましくは３８個のアミノ酸を含む、請求項５に記載のタンパク質。
- 前記第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーであり、好ましくは、配列番号８９のアミノ酸配列を含み、より好ましくは、前記第１および第２のペプチドリンカーが、同じ配列を含む、請求項５または６に記載のタンパク質。
- 第１および第２のＦｃドメインをさらに含み、前記第１のＦｃドメインが、前記第１の抗原結合ユニットに共有結合により連結されており、前記第２のＦｃドメインが、前記第２の抗原結合ユニットに共有結合により連結されている、請求項５～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
- ｉ）前記第１のＦｃドメインが、３６６位にチロシン（Ｙ）［Ｔ３６６Ｙ］を含み、且つ前記第２のＦｃドメインが、４０７位にスレオニン（Ｔ）［Ｙ４０７Ｔ］を含むか、または
ｉｉ）前記第１のＦｃドメインが、３６６位にトリプトファン（Ｗ）［Ｔ３６６Ｗ］を含み、且つ前記第２のＦｃドメインが、３６６位にセリン（Ｓ）［Ｔ３６６Ｓ］、３６８位にアラニン（Ａ）［Ｌ３６８Ａ］、および４０７位にバリン（Ｖ）［Ｙ４０７Ｖ］を含むか、または
ｉｉｉ）前記第２のＦｃドメインが、３６６位にチロシン（Ｙ）［Ｔ３６６Ｙ］を含み、且つ前記第１のＦｃドメインが、４０７位にスレオニン（Ｔ）［Ｙ４０７Ｔ］を含むか、または
ｉｖ）前記第２のＦｃドメインが、３６６位にトリプトファン（Ｗ）［Ｔ３６６Ｗ］を含み、且つ前記第１のＦｃドメインが、３６６位にセリン（Ｓ）［Ｔ３６６Ｓ］、３６８位にアラニン（Ａ）［Ｌ３６８Ａ］、および４０７位にバリン（Ｖ）［Ｙ４０７Ｖ］を含み、
好ましくは、前記第１または前記第２のＦｃドメインが、４３５位にアルギニン［Ｈ４３５Ｒ］および４３６位にフェニルアラニン［Ｙ４３６Ｆ］をさらに含む、請求項８に記載のタンパク質。 - 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、２３４位にアラニン［Ｌ２３４Ａ］および２３５位にアラニン［Ｌ２３５Ａ］をさらに含む、請求項９に記載のタンパク質。
- 前記第１の軽鎖定常ドメインおよび前記第２の軽鎖定常ドメインが、ヒトカッパまたはラムダドメインを含む、請求項５～１０のいずれか１項に記載のタンパク質。
- （ｉ）配列番号７３のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、又は
（ｉｉ）配列番号７４のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、又は
（ｉｉｉ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、又は
（ｉｖ）配列番号７３のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、又は
（ｖ）配列番号７４のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、又は
（ｖｉ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、又は
（ｖｉｉ）配列番号７３のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号７４のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、又は
（ｉｘ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖、
を含む、タンパク質。 - 請求項１～５のいずれか１項に記載のタンパク質の前記第１の抗原結合ユニットおよび／または前記第２の抗原結合ユニットをコードする、単離された核酸分子であって、第１および／または第２のＦｃドメインをさらにコードしていてもよい、前記単離された核酸分子。
- 請求項１２に記載の第１および／または第２のポリペプチド鎖をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項１３または１４に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項１５に記載の発現ベクターがトランスフェクトされている、宿主細胞。
- 請求項１～１２のいずれか１項に記載のタンパク質を製造する方法であって、
ｉ）請求項１６に記載の宿主細胞を、請求項１～１２のいずれか１項に記載のタンパク質の発現を可能にする条件下において培養するステップと、
ｉｉ）前記タンパク質を回収するステップと
を含み、
ｉｉｉ）さらに、前記タンパク質を精製および／または修飾および／または製剤化するステップを含んでいてもよい、
前記方法。 - ＤＬＬ３に特異的に結合する第１のポリペプチド鎖と、ＣＤ３に特異的に結合する第２のポリペプチド鎖とを含む、タンパク質であって、
前記第１のポリペプチド鎖が、第１の軽鎖、第１のリンカー、および第１の重鎖を含み、前記第２のポリペプチド鎖が、第２の軽鎖、第２のリンカー、および第２の重鎖を含み、好ましくは、前記第１の軽鎖のＣ末端が、前記第１のペプチドリンカーを介して、前記第１の重鎖のＮ末端に共有結合により連結されており、前記第２の軽鎖のＣ末端が、前記第２のペプチドリンカーを介して、前記第２の重鎖のＮ末端に共有結合により連結されており、且つ
ＤＬＬ３に特異的に結合する前記第１のポリペプチド鎖が、ｉ）～ｉｉｉ）：
ｉ）配列番号１（ＣＤＲ１）、配列番号２（ＣＤＲ２）、および配列番号３（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号４（ＣＤＲ１）、配列番号５（ＣＤＲ２）、および配列番号６（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ、
ｉｉ）配列番号７（ＣＤＲ１）、配列番号８（ＣＤＲ２）、および配列番号９（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１０（ＣＤＲ１）、配列番号１１（ＣＤＲ２）、および配列番号１２（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ、及び
ｉｉｉ）配列番号１３（ＣＤＲ１）、配列番号１４（ＣＤＲ２）、および配列番号１５（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１６（ＣＤＲ１）、配列番号１７（ＣＤＲ２）、および配列番号１８（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ
からなる群から選択されるＣＤＲ配列を含む、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含む、前記タンパク質。 - ＣＤ３に特異的に結合する前記第２のポリペプチド鎖が、ｉ）～ｉｉｉ）：
ｉ）配列番号５５（ＣＤＲ１）、配列番号５６（ＣＤＲ２）、および配列番号５７（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号５８（ＣＤＲ１）、配列番号５９（ＣＤＲ２）、および配列番号６０（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ、
ｉｉ）配列番号６１（ＣＤＲ１）、配列番号６２（ＣＤＲ２）、および配列番号６３（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号６４（ＣＤＲ１）、配列番号６５（ＣＤＲ２）、および配列番号６６（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ、及び
ｉｉｉ）配列番号９６（ＣＤＲ１）、配列番号９７（ＣＤＲ２）、および配列番号９８（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号９９（ＣＤＲ１）、配列番号１００（ＣＤＲ２）、および配列番号１０１（ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ
からなる群から選択されるＣＤＲ配列を含む、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含む、請求項１８に記載のタンパク質。 - ＤＬＬ３に特異的に結合する前記第１のポリペプチド鎖が、ｉ）～ｉｉｉ）：
ｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
ｉｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
ｉｉｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
からなる群から選択される軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含む、請求項１８または１９に記載のタンパク質。 - ＣＤ３に特異的に結合する前記第２のポリペプチド鎖が、ｉ）～ｉｉｉ）：
ｉ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
ｉｉ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに
ｉｉｉ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン
からなる群から選択される軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第１および／または第２のペプチドリンカーが、２６～４２個のアミノ酸、好ましくは３０～４０個のアミノ酸、３４～４０個のアミノ酸、または３６～３９個のアミノ酸のうちのいずれか１つ、より好ましくは３８個のアミノ酸を含む、請求項１８～２１のいずれか１項に記載のタンパク質。
- 前記第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーであり、好ましくは、配列番号８９のアミノ酸配列を含み、より好ましくは、前記第１および第２のペプチドリンカーが、同じ配列を含む、請求項２２に記載のタンパク質。
- ｉ）前記第１の重鎖が、３６６位にチロシン（Ｙ）［Ｔ３６６Ｙ］を含み、且つ前記第２の重鎖が、４０７位にスレオニン（Ｔ）［Ｙ４０７Ｔ］を含むか、または
ｉｉ）前記第１の重鎖が、３６６位にトリプトファン（Ｗ）［Ｔ３６６Ｗ］を含み、且つ前記第２の重鎖が、３６６位にセリン（Ｓ）［Ｔ３６６Ｓ］、３６８位にアラニン（Ａ）［Ｌ３６８Ａ］、および４０７位にバリン（Ｖ）［Ｙ４０７Ｖ］を含むか、または
ｉｉｉ）前記第２の重鎖が、３６６位にチロシン（Ｙ）［Ｔ３６６Ｙ］を含み、且つ前記第１の重鎖が、４０７位にスレオニン（Ｔ）［Ｙ４０７Ｔ］を含むか、または
ｉｖ）前記第２の重鎖が、３６６位にトリプトファン（Ｗ）［Ｔ３６６Ｗ］を含み、且つ前記第１の重鎖が、３６６位にセリン（Ｓ）［Ｔ３６６Ｓ］、３６８位にアラニン（Ａ）［Ｌ３６８Ａ］、および４０７位にバリン（Ｖ）［Ｙ４０７Ｖ］を含み、
好ましくは、前記第１または前記第２の重鎖が、４３５位にアルギニン［Ｈ４３５Ｒ］および４３６位にフェニルアラニン［Ｙ４３６Ｆ］をさらに含む、請求項１８～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第１および／または前記第２の重鎖が、２３４位にアラニン［Ｌ２３４Ａ］および２３５位にアラニン［Ｌ２３５Ａ］をさらに含む、請求項２４に記載のタンパク質。
- 前記第１の軽鎖および前記第２の軽鎖が、ヒトカッパまたはラムダドメインを含む、請求項１８～２５のいずれか１項に記載のタンパク質。
- 請求項１～１２または１８～２６のいずれか１項に記載のタンパク質を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
- がんの処置に用いるための、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、ＤＬＬ３を発現する腫瘍であり、好ましくは、前記がんが、ＳＣＬＣ、神経膠芽腫、またはＤＬＬ３を発現する神経内分泌腫瘍である、請求項２９に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質が、化学療法剤、血管新生を阻害する治療的に活性な化合物、シグナル伝達経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、免疫調節剤、免疫チェックポイント阻害剤、またはホルモン療法剤と組み合わせて使用される、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質が、免疫チェックポイント阻害剤、好ましくは、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、と組み合わせて使用される、請求項３１に記載の医薬組成物。
- 前記抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ１－１、ＰＤ１－２、ＰＤ１－３、ＰＤ１－４、およびＰＤ１－５からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
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