JPWO2015125757A1

JPWO2015125757A1 - 内服液剤

Info

Publication number: JPWO2015125757A1
Application number: JP2016504098A
Authority: JP
Inventors: 雅山本; 晃司望月; 仁志井野口; 真一三田
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-02-18
Filing date: 2015-02-17
Publication date: 2017-03-30
Anticipated expiration: 2035-02-17
Also published as: PH12016501529B1; PH12016501529A1; WO2015125757A1; JP6372559B2

Abstract

塩酸アンブロキソール、色素、ポリエチレングリコール及び任意選択的に没食子酸又はその誘導体を含有する内服液剤は、光照射による塩酸アンブロキソールの色変化が抑制され、沈殿の生成がなく、熱による色素の退色が抑制され、且つ塩酸アンブロキソールの苦味が抑制された内服液剤である。

Description

本発明は、塩酸アンブロキソールを含有する内服液剤に関する。

塩酸アンブロキソールは気道液分泌促進作用、肺サーファクタント分泌促進作用及び線毛運動の活発化により、気道壁を潤滑にして痰や膿を排出しやすくする気道潤滑去痰剤であり、錠剤のほか、細粒や液剤、シロップ剤、持続性のある徐放カプセルなど様々な剤型で用いられている。

塩酸アンブロキソールは日本をはじめとした東南アジアにおいて、服用しやすさの観点から内服液剤や小児用シロップ剤として広く受け入れられている。

しかしながら、塩酸アンブロキソールを含有する水性液剤は、光照射により着色が認められるため、外観が変化してしまうという問題がある。外観の変化を抑制するためには、光照射を抑制することで着色を抑える方法や、光照射による反応前の溶液を着色することで色の変化率を小さくする方法が考えられる。

光照射を抑制する方法としては褐色ガラス瓶等の遮光容器を用いる方法があるが、薬液の状態を観察するのは困難である。また、ガラス瓶は重量の面から持ち運びの点で不便であるが、その他の解決方法はなく、塩酸アンブロキソールを有効成分とする水性液剤に対する光照射を抑制する手段としては遮光容器による方法が広く選択されている。

また、製剤を着色するのに使用する色素については、塩酸アンブロキソールと黄色５号を同時に配合した場合に、沈殿を生成することが知られている（非特許文献１）。

医薬品インタビューフォームプルスマリンＡドライシロップ小児用１．５％、プルスマリンＡ３％ＤＳ

本発明は、塩酸アンブロキソールの光照射による色変化を抑制し、且つ沈殿を生成することなく安定な内服液剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ポリエチレングリコールを配合することにより、塩酸アンブロキソールと色素が沈殿を生成せずに安定的に液剤に配合できることを発見した。さらに、ポリエチレングリコールを配合することにより塩酸アンブロキソールの苦味が抑制できることを発見した。

しかしながら、塩酸アンブロキソール、色素及びポリエチレングリコールを含有する液剤は、熱をかけた場合に色素が退色するという問題がある。これに対し本発明者らは鋭意検討した結果、没食子酸又はその誘導体を配合することで、塩酸アンブロキソール、色素及びポリエチレングリコールを含有する液剤における、熱による色素の退色を抑制できることを発見し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明には下記が含まれる。
（１）塩酸アンブロキソール、色素、及びポリエチレングリコールを含有することを特徴とする内服液剤。
（２）色素が、アマランス、エリスロシン、アルラレッドＡＣ、ニューコクシン、フロキシン、ローズベンガル、アシッドレッド、タートラジン、サンセットイエローＦＣＦ、ファーストグリーンＦＣＦ、ブリリアントブルーＦＣＦ、インジゴカーミンから選ばれる１種又は２種以上である（１）に記載の内服液剤。
（３）ポリエチレングリコールの平均分子量が２００〜２００００である（１）又は（２）に記載の内服液剤。
（４）塩酸アンブロキソールの含有量が液剤全量に対して０．１〜５質量％である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の内服液剤。
（５）色素の含有量が塩酸アンブロキソール１質量部に対して０．０００１〜０．１質量部である（１）〜（４）のいずれか１項に記載の内服液剤。
（６）ポリエチレングリコールの含有量が塩酸アンブロキソール１質量部に対して５〜９０質量部である（１）〜（５）のいずれか１項に記載の内服液剤。
（７）さらに、没食子酸又はその誘導体を含有することを特徴とする（１）〜（６）のいずれか１項に記載の内服液剤。
（８）没食子酸又はその誘導体の含有量が塩酸アンブロキソール１質量部に対して０．００１〜０．３質量部であることを特徴とする（７）に記載の内服液剤。

本発明により、光照射による塩酸アンブロキソールの色変化が抑制され、沈殿の生成がなく、熱による色素の退色が抑制され、且つ塩酸アンブロキソールの苦味が抑制された内服液剤を提供することが可能になった。

本発明に用いる塩酸アンブロキソールの含有量は液剤全量に対して好ましくは０．１〜５質量％であり、塩酸アンブロキソールの投与量と製剤の風味の点から０．２〜１質量％がさらに好ましい。

本発明に用いるポリエチレングリコールは、沈殿抑制効果の点から平均分子量が２００〜２００００であることが好ましく、１０００〜６０００であることがより好ましい。この中でも１０００〜１６００であることが服用性の面から特に好ましい。ポリエチレングリコールの配合量は、塩酸アンブロキソール１質量部に対して好ましくは５〜９０質量部であり、より好ましくは１０〜６０質量部である。５質量部より少ないと苦味抑制効果が弱いことがあり、９０質量部より多いと高分子様の不快味が強くなることがあるので好ましくない。

本発明に用いる色素は特に限定されないが、アマランス、エリスロシン、アルラレッドＡＣ、ニューコクシン、フロキシン、ローズベンガル、アシッドレッド、タートラジン、サンセットイエローＦＣＦ、ファーストグリーンＦＣＦ、ブリリアントブルーＦＣＦ、インジゴカーミン等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上使用できる。本発明に用いる色素の含有量は、塩酸アンブロキソールの１質量部に対して好ましくは０．０００１〜０．１質量部であり、さらに好ましくは０．０００５〜０．００５質量部である。０．０００１質量部より少ないと十分な着色抑制効果が得られないことがあり、０．１質量部より多いと安全性等の点から好ましくないこともあり得る。

本発明に用いる没食子酸又はその誘導体は特に限定されないが、例えば没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミル、没食子酸エピガロカテキンが挙げられる。没食子酸及びその誘導体の配合量は、塩酸アンブロキソールの１質量部に対して好ましくは０．００１〜０．３質量部であり、さらに好ましくは０．００３〜０．１５質量部である。０．００１質量部より少ないと色素の退色抑制効果が弱いことがあり、０．３質量部より多いと熱経変後に性状の悪化が懸念されることがある。

本発明の内服液剤のｐＨは、好ましくは２．０〜７．０であり、より好ましくは３．０〜５．０である。なお、本発明の液剤のｐＨを上記範囲に保つために、必要に応じてｐＨ調整剤が配合することもできる。ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、コハク酸などの有機酸及びそれらの塩類、リン酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。

本発明の内服液剤にはその他の成分として、甘味料、酸味料、増粘安定剤、酸化防止剤、着色剤、香料、矯味剤、保存料、調味料、苦味料、強化剤、可溶化剤、乳化剤などの添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。

本発明の内服液剤は、常法により調製することができ、その方法は特に限定されるものではない。通常、液剤中にポリエチレングリコールを溶解させた後に色素及び各成分を加え、ｐＨを調整し、残りの精製水を加えて容量調整し、必要に応じてろ過処理することにより得られる。

本発明の内服液剤は光照射による色変化が抑制されるため、透明のガラス瓶や、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド等のプラスチック製の非遮光容器等に充填、保存することができる。

本発明の内服液剤は、医薬品の各種製剤に適用することができる。

以下に実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１
塩酸アンブロキソール６０ｍｇ、ポリエチレングリコール１４５０１５００ｍｇ、サンセットイエローＦＣＦ０．０８３ｍｇ、ソルビトール７０％溶液４５００ｍｇ、クエン酸水和物２４ｍｇ、安息香酸ナトリウム２０ｍｇを精製水に溶解し、精製水を加えて全量を１０ｍＬとし、透明のガラス瓶に充填しキャップをし、澄明な内服液剤を得た。

以下表１−１〜１−３に示す実施例２〜１０、比較例１〜３も実施例１と同様に調製した。

試験例１（目視観察）
実施例１〜１０、比較例１〜３の試験液を調製し、目視による観察を行った。調製後の時間ごとの沈殿析出の様子を表２−１〜２−３に示す。

※保管温度は室温

表２−１〜２−３から明らかなように、実施例１〜１０は、比較例１〜３と比較して沈殿の析出は見られず、性状安定性が良好であった。この結果からポリエチレングリコール１４５０を一定量以上配合することで、塩酸アンブロキソール含有液剤にサンセットイエローＦＣＦもしくはアルラレッドＡＣを沈殿の析出を起こすことなく配合することが可能であることが明らかとなった。

実施例１１
塩酸アンブロキソール６０ｍｇ、ポリエチレングリコール１４５０１５００ｍｇ、タートラジン０．０８３ｍｇ、ソルビトール７０％溶液４５００ｍｇ、クエン酸水和物２４ｍｇ、安息香酸ナトリウム２０ｍｇを精製水に溶解し、精製水を加えて全量を１０ｍＬとし、透明のガラス瓶に充填しキャップをし、澄明な内服液剤を得た。

以下表３−１及び３−２に示す実施例１２〜１８も実施例１１と同様に調製した。

試験例２（熱安定性試験）
実施例１、２及び１１〜１８の試験液を調製し、目視による観察を行った。さらに８０℃（相対湿度成り行き）で１週間もしくは４日保管し、色の変化を目視で確認した。結果を表４−１及び４−２に示す。

表５の結果からも明らかなように、実施例１、２及び１１〜１８は、色素添加時の沈殿析出は見られず、性状安定性が良好であった。さらに一定量以上没食子酸プロピルを配合した実施例１２〜１６は、色素の退色を起こさないことが分かった。この結果から、塩酸アンブロキソール、ポリエチレングリコール及び色素を含有する液剤における色素の退色は、没食子酸プロピルを配合することにより抑制できることが明らかとなった。

本発明により、光照射による塩酸アンブロキソールの色変化が抑制され、熱による色素の退色が抑制され、沈殿が生成せず、且つ塩酸アンブロキソールの苦味が抑制された内服液剤を提供することが可能になった。

Claims

塩酸アンブロキソール、色素、及びポリエチレングリコールを含有することを特徴とする内服液剤。
色素が、アマランス、エリスロシン、アルラレッドＡＣ、ニューコクシン、フロキシン、ローズベンガル、アシッドレッド、タートラジン、サンセットイエローＦＣＦ、ファーストグリーンＦＣＦ、ブリリアントブルーＦＣＦ、インジゴカーミンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の内服液剤。
ポリエチレングリコールの平均分子量が２００〜２００００である請求項１又は２に記載の内服液剤。
塩酸アンブロキソールの含有量が液剤全量に対して０．１〜５質量％である請求項１〜３のいずれか１項に記載の内服液剤。
色素の含有量が塩酸アンブロキソール１質量部に対して０．０００１〜０．１質量部である請求項１〜４のいずれか１項に記載の内服液剤。
ポリエチレングリコールの含有量が塩酸アンブロキソール１質量部に対して５〜９０質量部である請求項１〜５のいずれか１項に記載の内服液剤。
さらに、没食子酸又はその誘導体を含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の内服液剤。
没食子酸又はその誘導体の含有量が塩酸アンブロキソール１質量部に対して０．００１〜０．３質量部であることを特徴とする請求項７に記載の内服液剤。