JPWO2014171448A1 - 胆管留置用ステント及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

胆管内にステントを長期間留置させても、ステント内腔が閉塞され難い胆管留置用ステント及びその製造方法を提供する。この胆管留置用ステント１０は、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体２０と、ステント本体２０の外周及び／又は内周を覆うカバー部材３０とを備えたステント１０、又は、筒状の樹脂チューブ２０’で構成されたステント１０’’であって、ステントの内周面が、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層４０で被覆されている。この胆管留置用ステントは、ステントの内周面に、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１〜０．５質量％含有するコーティング液を塗布して、ステントの内周面を上記ポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆して製造する。

Description

本発明は、胆管内に留置される胆管留置用ステント、及びその製造方法に関する。

ステントは、胆管、尿管、気管、血管等の管状器官における狭窄部や閉塞部に留置し、当該管状器官を拡張して胆汁や血液等を流れやすくしたり、或いは、動脈瘤が生じた箇所に留置して、その破裂を防止したりする等の用途に用いられている。

ステントとしては、筒状の金属メッシュチューブからなるメタリックステント、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体の外周をカバー部材で被覆したカバードステント、筒状の樹脂チューブからなるチューブステント等がある。

カバードステントやチューブステントは、管状器官内に留置した際に、ステント内部への体組織の侵入を抑制し易いという利点がある。

例えば、特許文献１には、筒状のステントと、このステントの外周部分に設けられているカバー材とを備え、体内管腔に留置して用いられるカバードステントであって、前記ステントの径方向の剛性をＲｆｓ、前記ステントの長軸方向の曲げ剛性をＡｆｓ、前記カバードステントの径方向の剛性をＲｆｃ、前記カバードステントの長軸方向の曲げ剛性をＡｆｃとしたとき、Ｒｆｃ／Ｒｆｓ≦１．５で、かつＡｆｃ／Ａｆｓ≦２．０の関係を満たし、前記カバー材は、前記ステントの拡径状態で、前記ステントの円周方向に沿って１．２〜３．０倍に延伸されるカバードステントが開示されている。

しかしながら、胆管内にステントを留置すると、ステント内面に胆汁が堆積し、これが硬化して胆泥等のスラッジが形成されて、ステント内腔が閉塞され易かった。カバードステントやチューブステントの場合、特にステント内腔が閉塞され易く、ステントの抜去交換等による再留置の頻度が多くなって、患者の負担が大きくなり易かった。

ところで、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（以下、「ＰＭＥＡ」ともいう）は、血小板粘着性が低いポリマーであることが報告されており、生体適合性高分子として注目されている。そして、ＰＭＥＡを、血液と接触する医療用器具等の表面にコーティングして用いることが行われている。

例えば、特許文献２には、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）（ＰＨＥＡ）、ポリ（エチルアクリレート）（ＰＥＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）（ＰＥＨＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルアクリレート）（ＰＰＥＡ）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）（ＰＥＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）（ＰＭＥＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルメタクリレート）（ＰＰＥＭＡ）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）（ＰＥＥＭ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含むコーティングを有する埋め込み型デバイスが開示されている。

また、段落番号００３０には、「上記のコーティングを有するステントは、一例として、胆管、食道、気管／気管支、及び他の生体通路における腫瘍によって生じる障害の治療を含めた様々な医療処置に有用である。上記のコーティングを有するステントは、特に、平滑筋細胞の異常な、又は不適切な移動及び増殖、血栓、及び再狭窄によって生じる血管閉塞領域の治療に有用である。ステントは、動脈及び静脈両方の様々な血管に置くことができる。部位の代表的な例には、腸骨、腎臓、及び冠状動脈が含まれる。」との記載がある。

国際公開ＷＯ２００８／００１８６５号公報 特表２００８−５３４０６２号公報

引用文献２では、ステント等の埋め込み型デバイスを、ＰＭＥＡ等でコーティングして用いているが、引用文献２の埋め込み型デバイスは、主に血液と接触する医療デバイスや、生体通路における腫瘍によって生じる障害の治療を対象としたものであって、胆管内にステントを留置した際における、体液の変性に起因するステント内腔の閉塞を防止することについての記載がない。また、引用文献２には、ＰＭＥＡで埋め込み型デバイスをどのようにコーティングして用いるかについての具体的な構成が開示されていない。

よって、本発明の目的は、胆管内にステントを長期間留置させても、体液の変性によってステント内腔が閉塞され難い胆管留置用ステント及びその製造方法を提供することにある。

本発明者らの鋭意検討の結果、胆管内にステントを留置した際におけるステント内腔の閉塞の原因は、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性が関与していることを見出した。すなわち、胆汁に含まれる蛋白質や胆汁酸等の生体成分は、安定した水和構造を取って存在しているが、胆汁がステントに接触すると、ステント表面でこれらの生体成分が変性してステント表面に付着し、この付着物を核として胆泥等のスラッジが成長して、ステント内腔が閉塞される。そして、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーによって形成される膜は、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分を変性させにくく、これらの変性物等が付着し難いことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の胆管留置用ステントは、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体と、前記ステント本体の外周及び／又は内周を覆うカバー部材とを備えたステント、又は、筒状の樹脂チューブで構成されたステントであって、前記ステントの内周面が、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆されていることを特徴とする。

本発明によれば、ステントの内周面を、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆したことにより、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性を抑制し、これらの変性物等がステント内周面に付着することを防止できる。このため、胆管内にステントを長期間留置させても、ステント内腔が胆泥等のスラッジで閉塞され難くなり、ステントの再留置の頻度を低減できる。

本発明の胆管留置用ステントにおいて、前記耐スラッジ性樹脂層は、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１〜０．５質量％含有するコーティング液を前記ステントの内周面に塗布して形成したものであることが好ましい。この態様によれば、より平滑で、接触角の大きい耐スラッジ性樹脂層でステント内周面を被覆できる。

本発明の胆管留置用ステントにおいて、前記カバー部材は、前記ステント本体を被覆するポリウレタン膜と、前記ステント本体及び前記ポリウレタン膜の外周を被覆するシリコーン膜とを備え、前記耐スラッジ性樹脂層は、前記カバー部材の前記ポリウレタン膜の内周に形成されていることが好ましい。この態様によれば、耐スラッジ性樹脂層が、ポリウレタン膜の内周に形成されているので、両者の密着性が良好で、耐スラッジ性樹脂層が剥離し難くなり、耐久性に優れる。また、ポリウレタン膜の外周が、加水分解に強いシリコーン膜で被覆されているので、ポリウレタン膜の加水分解を防ぐことができる。また、シリコーン膜単層ではピンホールが生じやすく薄肉化が困難であるが、シリコーン樹脂との親和性の高いポリウレタン膜の外周にシリコーン膜を被覆させることにより、シリコーン膜を薄肉化して均一に形成することができ、ステントを小径化することが可能となる。それにより、内径の小さいカテーテルにもステントを収容することができ、超音波内視鏡経由で、胃−胆管、十二指腸−胆管に留置する場合、カテーテル挿通用の孔を拡径するためのチューブやダイレータ等の使用回数を減らして、胆管等に形成される孔を小さくすることが可能となり、身体への侵襲を抑制することができる。更に、胆管に孔が形成される場合には、胆管から腹腔へ漏出する胆汁量を減らして、腹膜炎を抑制することができる。

本発明の胆管留置用ステントにおいて、前記耐スラッジ性樹脂層は、２２℃の温度下における、水に対する接触角が３２°以下であることが好ましい。この態様によれば、ステント内腔を流通する胆汁の、ステント内周面における摩擦抵抗を小さくできるので、ステント内周面に、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性物が付着することをより効果的に防止でき、スラッジの付着防止効果に優れる。更には、ステント内腔を流通する胆汁の流量抵抗を小さくでき、胆汁の流通性が良好である。

本発明の胆管留置用ステントにおいて、前記ステントの外周表面に凹凸が形成されていることが好ましい。この態様によれば、ステントの外周表面に形成された凹凸が、胆管内壁に密着してアンカリング効果が得られるので、ステントの移動を抑制でき、長期にわたってステントを所定の位置に留置できる。

また、本発明の胆管留置用ステントの製造方法は、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体と、前記ステント本体の外周及び／又は内周を覆うカバー部材とを備えたステントの内周面、又は、筒状の樹脂チューブで構成されたステントの内周面に、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１〜０．５質量％含有するコーティング液を塗布して、前記ステントの内周面を、前記ポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆することを特徴とする。

本発明の胆管留置用ステントの製造方法によれば、ステントの内周面に、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１〜０．５質量％含有するコーティング液を塗布することで、ステントの内周面を、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分による変性物等が付着し難い耐スラッジ性樹脂層で被覆することができる。

本発明の胆管留置用ステントの製造方法において、前記ステントの中心軸を回転軸として前記ステントを回転させつつ、前記ステントの内周面にコーティング液を連続的または間欠的に滴下して、前記ステントの内周面に前記コーティング液を塗布することが好ましい。この態様によれば、ステントの内周面に、耐スラッジ性樹脂層をほぼ均一な膜厚で形成でき、スラッジの付着をより効果的に抑制できる。

本発明の胆管留置用ステントの製造方法において、前記アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを、水に６時間以上浸漬もしくは攪拌させて精製処理して用いることが好ましい。この態様によれば、未反応モノマー、低重合度のポリマーなどが、精製処理によって除去されるので、スラッジがより付着し難い耐スラッジ性樹脂層を形成できる。

本発明によれば、ステントの内周面を、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆したことにより、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性を抑制し、これらの変性物等がステント内周面に付着することを防止できる。このため、胆管内にステントを長期間留置させても、ステント内腔が、胆泥等のスラッジで閉塞され難くなり、長期にわたってステントとしての機能を確保でき、ステントの抜去交換等による再留置の頻度を低減できる。

本発明の胆管留置用ステントの第１の実施形態の概略図であって、一部を破断した状態の斜視図である。 同ステントのＡ−Ａ断面図である。 同ステントのＢ−Ｂ断面図である。 同ステントを構成するステント本体の概略図である。 同ステントを構成するステント本体を示しており、（ａ）その展開図であり、（ｂ）は他の例におけるステント本体の展開図である。 同ステントの製造方法を示す説明図である。 同ステントの使用状態を示す説明図である。 本発明の胆管留置用ステントの第２の実施形態の概略図であって、一部を破断した状態の斜視図である。 本発明の胆管留置用ステントの第３の実施形態の概略図である。 同ステントのＡ−Ａ断面図である。 同ステントのＢ−Ｂ断面図である。 試験例１の３７℃での試験結果を示す図である 試験例１の５０℃での試験結果を示す図である。 試験例２の試験結果を示す図である。 試験例４で用いた試験装置の概略図である。

以下、図面を参照して、本発明の胆管留置用ステントの第１の実施形態について説明する。

図１〜３に示すように、この実施形態の胆管留置用ステント（以下、「ステント」ともいう）１０は、筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体２０と、ステント本体２０の外周及び／又は内周を覆うカバー部材３０と、ステントの内周面を被覆する耐スラッジ性樹脂層４０とを有している。そして、本発明のステントは、耐スラッジ性樹脂層４０が、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む樹脂層で構成されていることを特徴としている。以下、ステント１０について詳しく説明する。

まず、図４を併せて参照して、ステント本体２０について説明する。このステント本体２０は、金属筒や金属板を加工するか、又は金属線材を編んで形成した部材であって、メッシュ状の開口２１を有する、筒状をなしている。

図５（ａ）の展開図を併せて説明すると、この実施形態では、ステント本体２０は、金属円筒がレーザー加工やエッチング等で加工されてメッシュ状の開口を有する筒状に成形されている。すなわち、周方向に沿ってジグザグ状に伸び、このジグザグ状部分２３の両端が環状に連結されて周方向単位２５が形成されている。各周方向単位２５のジグザグ状部分２３の屈曲部どうしは、連結部２７を介して連結している。これによって、複数の周方向単位２５が連結部２７を介して軸方向に連結されて、全体として円筒状をなしている。

なお、ステント本体２０は上記の形態に限定されない。メッシュ状の開口２１を有する、筒状の外径形状を有するものであればよい。例えば、図５（ｂ）に示すように、開口２１を有する複数の枠状体２４を周方向に連結して周方向単位２５とし、これらを複数の連結部２７を介して軸方向に連結して、円筒状に形成したものであってもよい。ステント本体２０のメッシュ状の開口２１の配置パターンは、上記図５（ａ），（ｂ）に記載されたものに限らず、縮径及び拡径が可能な形状であれば特に限定されない。

また、ステント本体２０は、金属板を加工して、ジグザグ状部分２３や枠状体２４を有する周方向単位２５を複数形成し、この金属板を円筒状に屈曲させて形成したり、或いは、金属線材を織ったり、組んだり、絡ませたりして編むことで、円筒状に形成したものでもよい。

また、上記ステント本体２０は、常時は拡径した状態となる自己拡張型のステントであるが、ステントの内側にバルーンを配置し、バルーンを膨らませて拡径させるバルーン拡径型のステントであってもよい。

ステント本体２０の材質は、特に限定されない。例えば、ステンレス、Ｔａ、Ｔｉ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｗ等や、Ｎｉ−Ｔｉ系合金、Ｃｏ−Ｃｒ系合金、Ｃｏ−Ｃｒ−Ｎｉ系合金、Ｃｕ−Ｚｎ−Ｘ（Ｘ＝Ａｌ，Ｆｅ等）合金、Ｎｉ−Ｔｉ−Ｘ（Ｘ＝Ｆｅ，Ｃｕ，Ｖ，Ｃｏ等）合金等の形状記憶合金などが好ましい。

次に、図２，３を併せて参照して、カバー部材３０について説明する。この実施形態では、カバー部材３０は、ポリウレタン膜３１と、シリコーン膜３２とで構成されている。

ポリウレタン膜３１は、ステント本体２０のメッシュ状の開口２１を塞ぐようにステント本体２０を被覆している。この実施形態では、ステント本体２０は、ポリウレタン膜３１中に埋設されている。

ポリウレタン膜３１を構成する材料としては、例えば、ポリエーテル系ポリウレタン、ポリエステル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン、ポリカプロラクトン系ポリウレタン等を好ましく用いることができる。

ポリウレタン膜３１の膜厚は、特に限定は無いが、１０〜６０μｍが好ましく、２０〜４０μｍがより好ましい。ポリウレタン膜３１の膜厚が１０μｍ未満であると、ポリウレタン膜３１の外周にシリコーン膜３２を形成する場合、シリコーン膜３２の成膜性が低下することがある。６０μｍを超えると、ステント１０全体が大径化する傾向にある。

シリコーン膜３２は、ステント本体２０及びポリウレタン膜３１の外周を被覆するように形成されている。なお、この実施形態では、ステント本体２０がポリウレタン膜３１中に埋設されているので、ポリウレタン膜３１の外周にシリコーン膜３２が被覆されている。

シリコーン膜３２を構成する材料としては、例えば、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、シリコーンエラストマー等を好ましく用いることができる。

シリコーン膜３２の膜厚は、５〜６０μｍが好ましく、１０〜４０μｍがより好ましい。シリコーン膜３２の膜厚が５μｍ未満であると、ポリウレタン膜３１の加水分解を抑制する効果が得られ難くなる。６０μｍを超えると、ステント１０全体が大径化する。

また、ポリウレタン膜３１とシリコーン膜３２との合計の膜厚、すなわち、カバー部材３０の膜厚は、１５〜１２０μｍが好ましく、２０〜１００μｍがより好ましい。

この実施形態では、カバー部材３０は、ポリウレタン膜３１とシリコーン膜３２との積層体で構成されているが、カバー部材３０は、ポリウレタン膜３１の単層であってもよい。また、カバー部材３０は、ポリウレタン膜３１とシリコーン膜３２との間に、シリコーン樹脂、ポリウレタン樹脂、ナイロン樹脂、ナイロンエラストマー、ポリブタジエン等のオレフィン系エラストマー、スチレン系エラストマー等の樹脂や、それらの樹脂で形成された平膜を巻き付けてなる介在層が挿入されていてもよい。

次に、ステント内周面を被覆する耐スラッジ性樹脂層４０について説明する。

本発明では、耐スラッジ性樹脂層４０が、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む樹脂層で構成されていることを特徴としている。

この実施形態では、耐スラッジ性樹脂層４０は、カバー部材３０のポリウレタン膜３１の内周側に形成されて、ステント内周面が耐スラッジ性樹脂層４０で被覆されている。

アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む樹脂層は、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分との相互作用が弱く、これらの生体成分の変性を抑制でき、これらの生体成分の変性物等の付着を抑制できる。このため、ステントの内周面を、上記ポリマーを含む樹脂層で被覆することで、ステント内腔が胆泥等のスラッジで閉塞されることを防止でき、長期にわたってステントとしての機能を維持できる。

この理由は、次によるものであると考えられる。すなわち、ＰＭＥＡ等の、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーは、ポリマーとの相互作用が強く０℃以下でも凍結しない水（束縛水）と、ポリマーとの相互作用が低く０℃付近で凍結する水（自由水）との他に、ポリマーとの相互作用が中程度で、０℃以下でも凍結しないが、−１００℃程度まで過冷却した後、徐々に温度を上げていく昇温過程において、−４０℃付近で凍結する性質を備えた水（以下、「中間水」という）を有している。胆汁中において、蛋白質や胆汁酸等の生体成分は、安定した水和構造を取って存在しているが、中間水の存在によって、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の水和構造が破壊され難くなり、その結果、これらの生体成分の変性物等が付着し難くなったものと考えられる。

なお、ポリマーが中間水を有しているかどうかは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて、平衡含水状態のポリマー中の水の構造を調べることで確認できる。

本発明において、耐スラッジ性樹脂層４０を構成する上記ポリマーは、アクリル酸２−メトキシエチルを単独重合させた、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（以下、ＰＭＥＡという）であっても良く、アクリル酸２−メトキシエチルと、アクリル酸２−メトキシエチル以外のモノマー（以下、他のモノマーという）とを共重合させたものであっても良い。他のモノマーとしては、アクリル酸２―メトキシメチル、アクリル酸２―メトキシプロピル、アクリル酸２―メトキシブチル、アクリル酸２―エトキシメチル、アクリル酸２―エトキシエチル、アクリル酸２―エトキシプロピル、アクリル酸２―エトキシブチル等のアクリル酸アルコキシアルキル、メタクリル酸２―メトキシエチル、メタクリル酸２―メトキシメチル、メタクリル酸２―メトキシプロピル、メタクリル酸２―メトキシブチル、メタクリル酸２―エトキシメチル、メタクリル酸２―エトキシエチル、メタクリル酸２―エトキシプロピル、メタクリル酸２―エトキシブチル等のメタクリル酸アルコキシアルキル等が挙げられる。

上記ポリマーとしては、ＰＭＥＡが特に好ましい。ＰＭＥＡは、中間水を多く含んでおり、より優れたスラッジの付着防止効果が得られる。また、ＰＭＥＡの数平均分子量は、１００００〜５０００００が好ましく、３００００〜１０００００がより好ましい。１００００未満であると、スラッジの付着を十分に防止できないことがある。また、５０００００を超えると、ＰＭＥＡが凝集し易くなり、成膜した際に表面に微小の凹凸が生じ易くなり、表面平滑性に優れた皮膜を成膜することが困難になる傾向にある。

上記ポリマーの含水率は、７〜１５質量％が好ましく、８〜１０質量％がより好ましい。含水率が上記範囲であれば、スラッジの付着防止効果をより良好にできる。ポリマーの含水率は、以下の式から求めることができる。

含水率＝（（ポリマー中の水の質量）／（含水ポリマーの質量））×１００
ここで含水ポリマーの質量は、乾燥ポリマーの質量と水の質量の合計値である。

耐スラッジ性樹脂層４０の膜厚は、０．１〜１０μｍが好ましく、１〜１０μｍがより好ましい。１０μｍを超えると成膜時にポリマーが凝集して表面に凹凸が生じ易くなる。０．１μｍ未満であると耐久性が低下する傾向にある。

耐スラッジ性樹脂層４０の、２２℃の温度下における、水に対する接触角は、３２°以下が好ましく、３０°以下がより好ましい。水に対する接触角が３２°以下であれば、ステント内腔を流通する胆汁の、ステント内周面における摩擦抵抗を小さくできるので、ステント内周面に、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性物が付着することをより効果的に防止でき、スラッジの付着防止効果に優れる。更には、ステント内腔を流通する胆汁の流量抵抗を小さくでき、胆汁の流通性を良好にできる。なお、本発明において、接触角は、２２℃での静的接触角測定法で測定した値である。

次に、図１〜３に示す、上記実施形態の胆管留置用ステントの製造方法を例に挙げて、本発明の胆管留置用ステントの製造方法について説明する。

まず、ステント本体２０をポリウレタン膜３１で被覆する。ポリウレタン膜３１の形成方法は、特に限定は無く、従来公知の方法で行うことができる。例えば、ディッピング法、キャスティング法、コーティング法、押出し成形法、スプレー噴霧法等の方法で形成する方法が挙げられる。また、ステント本体２０の内周に、ポリウレタンチューブを挿入し、これをステント本体２０に被着させて形成することもできる。また、ステント本体２０の外周に、ポリウレタンチューブを被せ、溶剤の乾燥、熱収縮などの手段で縮径させて、ステント本体２０をポリウレタン膜３１で被覆させてもよい。この実施形態のように、ステント本体２０をポリウレタン膜３１中に埋設させる場合には、ポリウレタン膜３１は、ディッピング法やコーティング法を用いて形成することが好ましい。

次に、ポリウレタン膜３１の外周をシリコーン膜３２で被覆する。シリコーン膜３２の形成方法は、特に限定は無く、従来公知の方法で行うことができる。例えば、ディッピング法、キャスティング法、コーティング法、押出し成形法、スプレー噴霧法等の方法で形成する方法が挙げられる。また、ポリウレタン膜３１の外周に、シリコーンチューブを被せ、溶剤の乾燥、熱収縮などの手段で縮径させて、ポリウレタン膜３１の外周をシリコーン膜３２で被覆させてもよい。

次に、ステントの内周面であるポリウレタン膜３１の内周面に、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含有するコーティング液を塗布し、乾燥させて、ステントの内周面を、上記ポリマーを含む樹脂層で構成される耐スラッジ性樹脂層４０で被覆する。このようにして、図１〜３に示されるステントを製造できる。

上記におけるコーティング液の塗布方法の好ましい一例について図６を用いて説明する。

まず、ステント１０の一端を、円筒状の治具１００に挿入して、治具１００でステント１０を支持する。治具１００の材質としては、特に限定は無い。例えば、ポリテトラフルオロエチレン等が挙げられる。そして、治具１００を、図示しない駆動装置により、図中の矢印の方向に回転させる。これにより、治具１００に支持されたステント１０は、ステント１０の中心軸を回転軸として回転する。そして、この状態で、ステント内周に、１つないし複数の吐出口を備えたノズル１０１を挿入し、各吐出口からコーティング液１０２をステントの内周面に連続的または間欠的に滴下する。これにより、遠心力の作用によって、ステント内周面をほぼ均一な膜厚でコーティング液を塗布できる。

なお、ステント１０の回転するタイミングと、コーティング液を滴下するタイミングは同時であっても良い。また、コーティング液を滴下した後、ステント１０を回転させても良い。また、ステント１０の回転速度は、特に限定は無い。ステントの内径等により異なる。更に、ステント内周にコーティング液を均一な膜厚で塗布できる条件を、適宜選択することが好ましい。また、図６では、ステント１０の一端を治具１００で保持しているが、ステント１０の外周全体を治具１００で保持しても良い。

本発明において、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーは、水に６時間以上浸漬もしくは攪拌させて精製処理して用いることが好ましい。重合後のポリマーには、未反応モノマーや、低重合度のポリマーなどが含まれているが、精製処理を行うことで、未反応モノマーや、低重合度のポリマーなどが除去されるので、スラッジがより付着し難い耐スラッジ性樹脂層を形成できる。

本発明において、コーティング液は、上記ポリマーを０．１〜０．５質量％含有する物を用いることが好ましく、０．２〜０．５質量％がより好ましく、０．２〜０．４質量％が特に好ましい。上記ポリマーの含有量が０．１質量％未満であると、スラッジの付着防止効果が十分得られないことがある。０．５質量％を超えると、ポリマーが凝集し易くなり、膜表面に凹凸が生じてスラッジが付着し易くなる傾向にある。

コーティング液に含まれる溶媒は、特に限定は無く、従来公知の溶媒を用いることができる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、クロロホルム、アセトン、トルエン、キシレン、ヘキサン等が挙げられる。

本発明において、ステントの内周面に塗布したコーティング液の乾燥条件は、特に限定は無い。常温乾燥であっても良く、加熱乾燥であっても良い。加熱乾燥の場合、乾燥温度は１００℃未満が好ましく、８０℃未満がより好ましい。乾燥温度が１００℃を超えると、乾燥時にポリマーが凝集して、膜表面に凹凸が生じることがある。

次に上記構造からなるステント１０の使用方法の一例について、図７を用いて説明する。

まず、ステント１０を縮径させて、シースやカテーテル等の図示しない医療用チューブの先端部内周に収容する。そして、周知の方法によって、図示しない内視鏡を口腔や胃等を通して十二指腸Ｖ１（図７参照）まで移動させて、内視鏡のルーメンを通して、図示しないガイドワイヤを胆管Ｖ２に導入し、その先端部を、胆管Ｖ２の狭窄した患部をやや通り越えた位置に到達させる。

その後、ガイドワイヤを介して、ステント１０を収容した医療用チューブを搬送し、その先端部を胆管Ｖ２の患部に到達させる。その状態で医療用チューブ内にプッシャ等を挿入し、このプッシャ等を介して医療用チューブの先端からステント１０を押し出すことで、図７に示すようにステント１０が拡径し、胆管Ｖ２内にステント１０が留置される。

このステント１０は、ステントの内周面が、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層４０で被覆されているので、胆汁中の蛋白質や胆汁酸等の生体成分の変性を抑制でき、これらの変性物等がステント内周面に付着することを防止できる。このため、胆管内にステント１０を長期間留置させても、ステント内腔が、胆泥等のスラッジで閉塞され難くなり、長期にわたってステントとしての機能を確保でき、ステントの再留置の頻度を低減できる。

また、この実施形態のステント１０は、ポリウレタン膜３１の外周に、ポリウレタンとの親和性が良いシリコーン膜３２が被覆されているので、ピンホールが生じやすく薄肉化が難しいシリコーン膜を、薄肉化して均一に形成することができ、ステント１０を小径化することができる。したがって、内径の小さいカテーテルにも、ステント１０を収容することができるので、超音波内視鏡経由で、胃−胆管や十二指腸−胆管に、ステント１０をバイパスするように留置する場合において、各器官や組織等への穿刺孔拡径のためのチューブやダイレータの使用回数を減らすことができ、胆管Ｖ２などから胆汁が漏れ出ることをなるべく防いで、身体への侵襲を抑制することができる。

また、加水分解しにくいシリコーン膜３２によって、ポリウレタン膜３１の加水分解を防ぐことができるので、ステント１０を長期に亘って留置することができる。

次に、本発明の胆管留置用ステントの第２の実施形態について、図８を用いて説明する。

このステント１０’は、外周表面に突起５０が形成されている点が、上述した第１の実施形態と相違する。

突起５０の形状は、特に限定は無い。周方向に所定幅でかつ軸方向に所定長さで伸びると共に、次第に盛り上がり次第に低くなるように滑らかに突出した形状が好ましい。

この実施形態における突起５０は、軸方向の先端５１側が尖った先細形状をなすと共に、両側縁５３，５３が曲線を描きながら軸方向基端側に向けて次第に幅広となるように拡径した、略水滴形状に形成されている。

また、突起５０の、ステント１０の軸方向に沿った外周は、先端５１側から次第に高く盛り上がって最頂部５５（ステント１０の外周で最も高く突出した部分）に至り、この最頂部５５から基端側に向けて次第に低くなる形状をなしている。

また、突起５０の、ステント１０の周方向に沿った外周は、周方向一端側から次第に高く盛り上がって最頂部５５に至り、該最頂部５５から周方向他端側に向けて次第に低くなる形状をなしている。そのため、突起５０は、その周面に角部やエッジ部等のない、全体として滑らかに膨出した形状となっている。

また、突起５０の、ステント１０の軸方向に沿った傾斜は、最頂部５５に対してステント１０の抜き出し方向の斜面、すなわち、軸方向の先端５１から最頂部５５に至るまでの先端側斜面５７の傾斜が、その反対側の斜面、すなわち、最頂部５５から軸方向基端までの基端側斜面５９よりも緩やかになるように形成されている。

この実施形態のステントによれば、胆管内にステント１０’を留置した際、ステント１０'の外周に形成された突起５０が、胆管の内壁に食い込んで密接する。このため、アンカリング効果によって、胆管内でステント１０’が移動することを効果的に抑制でき、長期間に亘ってステント１０’を胆管内の所定の位置に安定して留置することができる。

次に、本発明の胆管留置用ステントの第３の実施形態について、図９〜１１を用いて説明する。

このステント１０’’は、筒状の樹脂チューブで構成されたステント本体２０’と、ステントの内周面を被覆する耐スラッジ性樹脂層４０とを有している。

ステント本体２０’を構成する材料としては、特に限定は無い。ポリウレタン樹脂等の柔軟性を有する樹脂が好ましく用いられる。

以下の実施例において、「アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマー」として、アクリル酸２−メトキシエチルを、アゾビスイソブチロニトリルの存在下でラジカル重合して得られた、分子量８５０００のＰＭＥＡを、６時間純水中に浸漬および攪拌して精製処理したものを用いた。以下、ＰＭＥＡと記載した場合は、上記の精製処理を行ったＰＭＥＡのことを意味するものとする。

（試験例１）
ガラス板に、各コーティング液を、スピンコート法で塗布し、０．５μｍの膜を成膜した。コーティング液として、メタノール中に、ＰＭＥＡ、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、シリコーンを、それぞれ０．２質量％溶解させたものを用いた。

各種コーティング液を塗布したガラス板、及びコーティング液を塗布していないガラス板を、１６ｗｅｌｌ容器（ポリエチレン製）にセッティングした。そして、各ガラス板上に、胆汁溶液（リン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）にウシ胆汁粉末（和光純薬工業）を０．０２ｇ／ｍｌ溶解させた溶液）を、０．５ｍｌ注入し、３７℃又は５０℃で６日間放置した。

その後、各Ｗｅｌｌ内の胆汁溶液を吸引除去し、Ｗｅｌｌ内をリン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）５００μｌで３回洗浄した後、純水１０００μｌで１回洗浄した。そして、Ｗｅｌｌ内に純水を注入し、光学顕微鏡で付着物を観察した。３７℃での試験結果を図１２に示し、５０℃での試験結果を図１３に示す。

図１２，１３に示す結果より、ＰＭＥＡは、スラッジ（図中の黒い斑点）が小さく、また、スラッジの付着量が少なかった。このため、ＰＭＥＡは耐スラッジ性に優れていることが分かる。

（試験例２）
ガラス板に、コーティング液を、スピンコート法で塗布し、０．５μｍの膜を成膜した。コーティング液として、メタノールに、ＰＭＥＡを０．２〜１．５質量％溶解させたものを用いた。

各種コーティング液を塗布したガラス板を、１６ｗｅｌｌ容器（ポリエチレン製）にセッティングした。そして、各ガラス板上に、胆汁溶液（リン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）にウシ胆汁粉末（和光純薬工業）を０．０２ｇ／ｍｌ溶解させた溶液）を、０．５ｍｌ注入し、３７℃で７日間放置した。

その後、各Ｗｅｌｌ内の胆汁溶液を吸引除去し、Ｗｅｌｌ内をリン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）５００μｌで３回洗浄した後、純水１０００μｌで１回洗浄した。そして、Ｗｅｌｌ内に純水を注入し、光学顕微鏡で付着物を観察した。結果を図１４に示す。

図１４に示す結果より、ＰＭＥＡ濃度が０．２質量％のコーティング液を用いた場合、スラッジが特に付着し難くなり、耐スラッジ性に優れていた。この理由は、ＰＭＥＡを高濃度含むコーティング液を用いた場合、ＰＭＥＡが凝集して表面に凹凸のムラが発生し、そこへスラッジが堆積したためであると考えられる。

（試験例３）
筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体の外周を、メッシュ状の開口を塞ぐようにポリウレタン膜で被覆し、さらにその外側をシリコーン膜で被覆した。そして、図６に示すように、ステントの一端を、円筒状の治具１００に挿入し、治具１００を、図中の矢印の方向に回転させた。そして、メタノールにＰＭＥＡを添加して調製したコーティング液（ＰＭＥＡ濃度０．２質量％）を、ステント内周に、０．２〜１．０ｍＬ／ｃｍ２の塗布量で塗布し、４０℃で６時間間乾燥した。

乾燥後、ステント内周の、２２℃における水の接触角を測定した。結果を表１に記す。

（試験例４）
金属メッシュチューブの外周にシリコーン膜からなるカバー部材を配置したステント（以下、「シリコーン膜系ステント」という）（２種類）、金属メッシュチューブの外周にポリウレタン膜からなるカバー部材を配置したステント（以下、「ポリウレタン膜系ステント」という）（ｎ＝３）、金属メッシュチューブの外周にフッ素樹脂膜からなるカバー部材を配置したステント（以下、「フッ素樹脂膜系ステント」という）（ｎ＝１）、金属メッシュチューブの外周にポリウレタン膜からなるカバー部材を配置し、カバー部材を配置した金属メッシュチューブの内側（ステント内周面）に、ＰＭＥＡ／メタノール溶液（ＰＭＥＡ濃度０．２質量％）のコーティング液をコーティングして、ステント内周をＰＭＥＡで被覆したステント（以下、「０．２質量％ＰＭＥＡコーティングステント」という）（ｎ＝３）、金属メッシュチューブの外周にポリウレタン膜からなるカバー部材を配置し、カバー部材を配置した金属メッシュチューブの内側（ステント内周面）に、ＰＭＥＡ／メタノール溶液（ＰＭＥＡ濃度０．５質量％）のコーティング液をコーティングして、ステント内周をＰＭＥＡで被覆したステント（以下、０．５質量％ＰＭＥＡコーティングステント」という）（ｎ＝３）を用いた。

上記各ステント（外径８ｍｍ×長さ８０ｍｍ）を、図１５に示す試験装置のシリコーンチューブ（外径８．４ｍｍ、内径６ｍｍ）の内管側に配置した。そして、ペリスターポンプと、輸液バッグとを接続して回路を形成した。そして、輸液バッグ内に胆汁溶液（リン酸バッファー溶液（ＰＢＳ溶液）にウシ胆汁粉末（和光純薬工業）を０．０２ｇ／ｍｌ溶解させた溶液）を入れ、輸液バッグをウォータバスで５０℃に加温しながら、ペリスターポンプを作動させて、流量１０００ｍｌ／ｈｒで胆汁溶液を循環させた。１４日後、各ステントのスラッジの有無について目視で観察した。

シリコーン膜系ステント、フッ素樹脂膜系ステントは、内管側に白い藻状の固形物が多く発生していた。また、ポリウレタン膜系ステントは、内管側に白い藻状の固形物がやや発生していた。

これに対し、０．２質量％ＰＭＥＡコーティングステント、０．５質量％ＰＭＥＡコーティングステントは、白い藻状の固形物が殆ど発生していなかった。特に、０．２質量％ＰＭＥＡコーティングステントは、白い藻状の固形物の発生量が極めて少なかった。

この試験結果より、ＰＭＥＡは、循環系でも非常に耐スラッジ性に優れていることが分かる。

１０、１０’，１０’’：ステント
２０，２０’：ステント本体
３０：カバー部材
４０：耐スラッジ性樹脂層

Claims (8)

1. 筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体と、前記ステント本体の外周及び／又は内周を覆うカバー部材とを備えたステント、又は、筒状の樹脂チューブで構成されたステントであって、
   前記ステントの内周面が、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆されていることを特徴とする胆管留置用ステント。
2. 前記耐スラッジ性樹脂層は、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１〜０．５質量％含有するコーティング液を、前記ステントの内周面に塗布して形成したものである請求項１に記載の胆管留置用ステント。
3. 前記カバー部材は、前記ステント本体を被覆するポリウレタン膜と、前記ステント本体及び前記ポリウレタン膜の外周を被覆するシリコーン膜とを備え、
   前記耐スラッジ性樹脂層は、前記カバー部材の前記ポリウレタン膜の内周に形成されている請求項１又は２に記載の胆管留置用ステント。
4. 前記耐スラッジ性樹脂層は、２２℃の温度下における、水に対する接触角が３２°以下である請求項１〜３のいずれか１項に記載の胆管留置用ステント。
5. 前記ステントの外周表面に凹凸が形成されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の胆管留置用ステント。
6. 筒状の金属メッシュチューブからなるステント本体と、前記ステント本体の外周及び／又は内周を覆うカバー部材とを備えたステントの内周面、又は、筒状の樹脂チューブで構成されたステントの内周面に、アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを０．１〜０．５質量％含有するコーティング液を塗布して、前記ステントの内周面を、前記ポリマーを含む耐スラッジ性樹脂層で被覆することを特徴とする胆管留置用ステントの製造方法。
7. 前記ステントの中心軸を回転軸として前記ステントを回転させつつ、前記ステントの内周面に前記コーティング液を連続的または間欠的に滴下して、前記ステントの内周面に前記コーティング液を塗布する請求項６に記載の胆管留置用ステントの製造方法。
8. 前記アクリル酸２−メトキシエチルを重合して得られるポリマーを、水に６時間以上浸漬もしくは攪拌させて精製処理して用いる請求項６又は７に記載の胆管留置用ステントの製造方法。

Images