JPWO2012141285A1 - 乳癌のバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
(1)試料に本発明の標識化抗LAT抗体を接触させる工程;および
(2)当該試料中のLATに結合した標識化抗体を、当該標識化抗体に結合している標識物質の種類に応じて、蛍光、化学発光または放射活性を検出することにより測定する工程。
(工程1)被検体から採取された試料を、パラフォルムアルデヒドなどにより固定化し、固定化試料を作製する工程;
(工程2)当該固定化試料に、ビオチンまたはペルオキシダーゼなどの酵素により標識した本発明の標識化抗体を加え抗原抗体反応を行わせる工程;
(工程3)次いで、当該固定化試料を必要に応じ洗浄した後、用いた酵素の種類に応じて種々の基質またはアビジンまたはストレプトアビジン−β−ガラクトシダーゼなどの酵素修飾アビジンを加え、該基質、アビジンまたは酵素修飾アビジンと標識抗体上の標識物質とを反応させる工程;
(工程4)工程3で酵素修飾アビジンを加えた場合には、該修飾に用いた酵素の種類に応じて種々の基質(例えば、4−メチル−ウンベリフェリル−β−D−ガラクトシドなど)を加え、アビジンに結合した酵素と基質を反応させる工程;
(工程5)必要に応じ、固定化試料を洗浄し、酵素反応および発色反応を停止させる工程;および
(工程6)固定化試料を顕微鏡下で観察することにより、比色強度、蛍光強度または発光強度を測定する工程。
摘出組織をホルマリン固定・パラフィン包埋後に3μm厚さの組織切片を作製して、スライドガラス上に乗せる。この切片を脱パラフィン後に、それぞれアミノ酸トランスポーターに特異的に結合する抗LAT1およびLAT2抗体で処理する(一次抗体処理)。一次抗体処理後、サンプルをそれぞれの一次抗体に特異的に結合する酵素またはDAB(3,3’−ジアミノベンジジン4塩酸塩)、メチルグリーン、メイヤーズヘマトキシリンなどの蛍光色素などで標識された二次抗体により処理する(標識二次抗体処理)。酵素標識した二次抗体を用いた場合は基質溶液を加え、発色させた後、光学顕微鏡を用いて細胞を観察し陽性または陰性の判定を行う。蛍光色素により標識した二次抗体を用いる場合は二次抗体処理後、蛍光顕微鏡を用いて観察し、癌細胞の有無を判定する。なお、スメア法では、摘出細胞をそのままガラスに塗布ないし遠心分離機で分離し、細胞成分と液成分に分け、細胞成分(沈渣)について免疫染色を行う。すなわち、沈渣をスライドガラス上に塗布し、エタノール液または10%ホルマリン液などで固定した後、組織切片と同様の免疫染色を行って判定する。
摘出組織をOCTコンパウンド包埋後に液体窒素で急速凍結して、クリオスタットで薄切してスライド標本を作製する。この標本を10%ホルマリンやエタノール液などで固定後に、前記(1)に記載した方法で免疫染色を行う。摘出細胞の場合には遠心分離機で分離し、沈渣成分に10%ホルマリンで固定した後、再度遠心して、上清を捨てて細胞成分得る。細胞成分をヒートブロックなどで温めながら、2%アガロースを50μL加えて混和し、4℃下で固化させ、沈渣成分をゲル内に封入する。固化したゲルをOCTコンパウンドで封入し、凍結ブロックを作製し、凍結ブロックをクリオスタットで薄切してスライド標本を作製する。スライド標本上の細胞を定法に従って処理し、免疫組織蛍光染色を行った後、染色後の標本を蛍光顕微鏡で観察し、癌細胞の有無を判定する。
状況に応じ、沈渣を封入したゲルを以下の方法で処理し、パラフィン標本での検査も可能である。ゲルを4%ホルマリンにより4℃で一晩処理した後、PBSで洗浄し、定法に従って脱水、透徹を行う。透徹後、ゲルを定法に従い、パラフィンに包埋してパラフィンブロックを作製する。作製したブロックをミクロトームで薄切し、スライド標本を作製する。作製したスライド標本を定法に従って脱パラフィン処理した後、免疫組織蛍光染色を行った後、染色後の標本を蛍光顕微鏡で観察し、癌細胞の有無を判定する。本方法により、乳癌組織を免疫組織化学の手法などで識別することができる。
ELISA法を用いて、摘出組織に含まれるLATタンパクを検出することにより、摘出組織中のLATタンパク質量を数値化することができ、より定量的な判定が可能になる。サンプルを界面活性剤および超音波で処理した後、超遠心で4℃、100,000×gで遠心分離し、上清を捨ててタンパクペレットを得る。ペレットに10%BSA/PBSTを適量加えて、超音波処理により懸濁させる。これをサンプルとして、ELISA法を行う。
さらに本発明は、前記本発明の各方法のいずれかを行うための診断キットを提供する。すなわち本発明は、乳腺腫瘍の診断においてLAT1の検出、同定または定量のための、抗LAT1モノクローナル抗体を含有する診断キットに関する。かかる診断キットは、乳腺腫瘍が乳管内腫瘍であって、その悪性度を診断するためのものであってもよく、乳腺腫瘍がエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2のいずれにも陰性であるトリプルネガティブ乳癌であるものであってもよい。また、本発明は、エストロゲン受容体の免疫染色キット、プロゲステロン受容体の免疫染色キットおよびHER2の免疫染色キットと、LAT1の免疫染色キットからなる組み合わせを含有する、乳腺腫瘍の診断キットにも関する。なお、本発明は、乳腺腫瘍のエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体やHER2の検索結果が陽性・陰性にかかわらず、LAT1の発現を同定するキットにも関する。
本発明におけるLATの作用についてより具体的に説明する。まず、本発明者らは、LATの免疫組織学的検討を行った。外科的処置により摘出し、パラフィン包埋した乳腺腫瘍細胞の組織標本を脱パラフィンおよびブロッキングを行った後、最終濃度2μg/mLの抗LAT抗体(LAT1はマウス抗ヒトLAT1モノクローナル抗体(非特許文献1の23,631頁図3A参照)、LAT2はラビット抗ヒトLAT2ポリクローナル抗体(抗hEST3A−N抗体、株式会社トランスジェニック、熊本)で4℃下一晩処理する。PBSによる洗浄の後、いずれもChemMate DAKO ENVISION System Kit(DAKO ChemMate ENVISION System HRP kit)のユニバーサル抗体を添加し、室温で30分間処理後、DAB(3,3’−ジアミノベンジジン4塩酸塩)基質溶液により発色する。
図2は、ともに乳管内腫瘍である、乳管内乳頭腫と非浸潤性乳管内癌の比較を示す。上段はHE(ヘマトキシリン・エオジン)染色、下段はLAT1免疫染色による処理を行ったものである。左上が良性である乳管内乳頭腫、右上が悪性である非浸潤性乳管内癌のHE染色写真である。左下がLAT1処理を行った乳管内乳頭腫、右下がLAT1処理を行った非浸潤性乳管内癌の写真である。図2から明らかなように、乳管内乳頭腫においては、LAT1の発現がほとんど見られない一方、非浸潤性乳管内癌の細胞膜にLAT1の強い発現が見られる。非浸潤乳管内癌群のLAT1発現スコアは、乳管内乳頭腫群のLAT1発現スコアと比較して有意に高い。したがって、LAT1をバイオマーカーとすることによって、これまで鑑別が困難であった乳管内乳頭腫と非浸潤性乳管内癌を簡便な方法で診断することができる。
図3は、ER(エストロゲン受容体)、PgR(プロゲステロン受容体)、HER2のいずれにも陰性であるトリプルネガティブ乳癌細胞におけるLAT1発現の所見を示す。左から順にHE(ヘマトキシリン・エオジン)染色(標準染色)、HER2、ER、PgR、LAT1で処理した場合を示す。この例は、ER、PgRおよびHER2のいずれにも陰性であったトリプルネガティブ乳癌細胞がLAT1においては強度3(高強度)の陽性を示した例である。トリプルネガティブ群17例のうち14例(約83%)がLAT1高発現(スコア6以上)していることから、LAT1がトリプルネガティブ乳癌のバイオマーカーとして有用であると考えられる。
本発明者らが所属する施設において2005年から2009年までに外科的に切除された乳腺の腫瘍性病変を無作為的に抽出し、乳管内乳頭腫(intraductal papilloma)10例、非浸潤性乳管癌(DCIS)10例および浸潤癌(invasive carcinoma)67例の計87例の手術材料の病理検体を使用した。このうち、ER、PgR、HER2とも陰性のトリプルネガティブ浸潤癌は17例であった。
参考例1で抽出した乳腺の腫瘍性病変についてすべて、10%ホルマリン固定パラフィン包埋ブロックを作製し、さらに腫瘍性病変の最大割面の代表的ブロックから3μmの薄切切片を作製して、5分間のマイクロウェーブによる賦活後に本発明者らが作製したマウス抗LAT1モノクローナル抗体(非特許文献1の23,631頁図3A参照)を4℃以下の温度で一晩反応させた。DAKO ChemMate ENVISION System HRP kitのユニバーサル抗体を添加し、室温で30分間反応させた後に、DAB(3,3’−ジアミノベンジジン4塩酸塩)基質溶液により発色させた。核染色にはメチルグリーンまたはメイヤーズヘマトキシリン染色を施工した。ERおよびPgRの免疫染色にはベンタナXTシステム(ベンタナジャパン、東京、日本)を用い、HER2の免疫染色はDAKO EGFR pharmDx kit(Dako North America Inc.,Carpinteria,CA,USA)により行った。なお、LAT2については、ラビット抗ヒトLAT2ポリクローナル抗体(抗hEST3A−N抗体、株式会社トランスジェニック、熊本)を使用した。
実施例1の結果を図6に示す。図6は、乳腺腫瘍におけるLAT1発現の比較を示す。
悪性の非浸潤性乳管癌(DCIS)群のLAT1発現スコアは5.1±3.2であり、良性の乳管内乳頭腫(intraductal papilloma)群の1.5±2.1と比較して有意に高かった(p=0.0156)。
浸潤性癌(invasive carcinoma)のうち、HER2陽性例(Hercep Testにおけるスコア3)群におけるLAT1発現スコアは6.6±2.8であり、HER2陰性例(Hercep Testにおけるスコア0)群の3.6±2.4と比較して有意に高かった(p=0.0008)。このことから、HER2陽性例はLAT1スコアが高く、細胞増殖の面から、悪性度が高いといえる。
ER、PgRおよびHER2のいずれも陰性である、トリプルネガティブ乳癌群の多くはLAT1高発現症例(スコアが6以上だったのが17例のうち14例、すなわち約83%)であり、その17例のLAT1発現スコアは6.8±2.6と高値を示した。このことから、トリプルネガティブ乳癌群の多くはLAT1スコアが高く、LAT1を対象とした分子標的治療が有効であると考えられる。
Claims (8)
- 乳腺腫瘍の診断においてLAT1の検出、同定または定量のための、抗LAT1モノクローナル抗体を含有する診断キット。
- 前記乳腺腫瘍が乳管内腫瘍であって、その悪性度を診断するための、請求項1記載の診断キット。
- 前記乳腺腫瘍が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2のいずれにも陰性であるトリプルネガティブ乳癌である、請求項1記載の診断キット。
- エストロゲン受容体の免疫染色キット、プロゲステロン受容体の免疫染色キットおよびHER2の免疫染色キットと、LAT1の免疫染色キットからなる組み合わせを含有する、乳腺腫瘍の診断キット。
- 被験者から摘出された乳腺組織に、抗LAT1モノクローナル抗体を接触させ、前記組織中のLAT1を検出、同定または定量する工程を含む、乳腺腫瘍の診断方法。
- 前記乳腺腫瘍が乳管内腫瘍であって、その悪性度を診断する、請求項5記載の診断方法。
- 前記乳腺腫瘍が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2のいずれにも陰性であるトリプルネガティブ乳癌である、請求項5記載の診断方法。
- エストロゲン受容体の免疫染色、プロゲステロン受容体の免疫染色、HER2の免疫染色、およびLAT1の免疫染色を含有してなる、乳腺腫瘍の診断方法。
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