JP7432578B2 - がんマーカーおよびその用途 - Google Patents
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Description
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、HIRIP3、抗FNDC11抗体、FNDC11、抗SLC1A3抗体、SLC1A3、抗TMEM33抗体、TMEM33、抗ABCF1抗体、ABCF1、抗CFDP1抗体、CFDP1、抗POLR3GL抗体、POLR3GL、抗CADM1抗体、CADM1、抗RNF128抗体、RNF128、抗ATP6V1B1抗体、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つをを含む。
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前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、HIRIP3、抗FNDC11抗体、FNDC11、抗SLC1A3抗体、SLC1A3、抗TMEM33抗体、TMEM33、抗ABCF1抗体、ABCF1、抗CFDP1抗体、CFDP1、抗POLR3GL抗体、POLR3GL、抗CADM1抗体、CADM1、抗RNF128抗体、RNF128、抗ATP6V1B1抗体、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つを含む。
本発明のがんマーカーは、前述のように、抗HIRIP3抗体、HIRIP3、抗FNDC11抗体、FNDC11、抗SLC1A3抗体、SLC1A3、抗TMEM33抗体、TMEM33、抗ABCF1抗体、ABCF1、抗CFDP1抗体、CFDP1、抗POLR3GL抗体、POLR3GL、抗CADM1抗体、CADM1、抗RNF128抗体、RNF128、抗ATP6V1B1抗体、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つを含む。本発明のがんマーカーによれば、例えば、被検者の生体試料における前記がんマーカーの発現量を測定することで、前記被検者のがんの罹患危険度を試験できる。以下において、抗HIRIP3抗体、抗FNDC11抗体、抗SLC1A3抗体、抗TMEM33抗体、抗ABCF1抗体、抗CFDP1抗体、抗POLR3GL抗体、抗CADM1抗体、抗RNF128抗体、および、抗ATP6V1B1抗体を、本発明の抗体ともいう。また、HIRIP3、FNDC11、SLC1A3、TMEM33、ABCF1、CFDP1、POLR3GL、CADM1、RNF128、および、ATP6V1B1を、本発明の抗原タンパク質ともいう。
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本発明のがんの罹患危険度の試験方法は、前述のように、被検者の生体試料におけるがんマーカーの発現量を測定する工程(測定工程)を含み、前記がんマーカーが、前記本発明のがんマーカーを含むことを特徴とする。本発明は、がんマーカーとして、前記本発明の抗体および抗原タンパク質の発現量を測定することが特徴であって、その他の工程および条件は、特に制限がない。本発明の試験方法は、前記本発明のがんマーカーの説明を援用できる。
本発明のがんの試験キットは、前述のように、がんマーカーの発現測定試薬を含み、前記がんマーカーが、前記本発明のがんマーカーを含む。本発明の試験キットによれば、前記本発明のがんの罹患危険度の試験方法を簡便に行える。本発明の試験キットは、がんの罹患危険度の試験を本発明のがんマーカーの発現に基づいて行うことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の試験キットは、本発明のがんマーカーの発現が測定できればよく、例えば、前記本発明の試験方法に使用できる。本発明の試験キットは、本発明のがんマーカーおよび試験方法の説明を援用できる。
本発明のがんマーカーの測定方法は、前述のように、被検者の生体試料と、がんマーカーの発現測定試薬とを接触させ、前記生体試料におけるがんマーカーの発現量を測定する工程を含み、前記がんマーカーが、前記本発明のがんマーカーを含む。本発明の測定方法は、被験者の生体試料と、がんマーカーの発現測定試薬とを接触させ、前記生体試料におけるがんマーカーの発現量を測定する工程を含むことが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明の測定方法は、前記本発明のがんマーカー、試験方法および、試験キットの説明を援用できる。
本発明のスクリーニング方法は、がん治療薬候補物質のスクリーニング方法であって、被検物質から、がんマーカーの発現を抑制する発現抑制物質を、前記治療用候補物質として選択する工程を含み、前記がんマーカーが、前記本発明のがんマーカーを含む。本発明は、前記選択工程において、前記本発明のがんマーカーに基づき、前記治療薬候補物質を選択することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明のスクリーニング方法は、前記本発明のがんマーカー、試験方法、試験キット、および測定方法の説明を援用できる。
乳がん患者および健常者の血清中において、本発明の抗体(本発明のがんマーカーに対する自己抗体)の抗体価を測定した。
自己抗原タンパク質として、HIRIP3、FNDC11、SLC1A3、TMEM33、ABCF1、CFDP1、POLR3GL、CADM1、RNF128、および、ATP6V1B1を、コムギ無細胞タンパク質合成系を用いて合成した。前記コムギ無細胞タンパク質合成は、下記参考文献1に記載の方法に従って行った。なお、前記各自己抗原タンパク質のDNA鋳型には、あらかじめアミノ末端にHisタグおよびblsタグをコードする配列を付加した。そして、下記参考文献2に記載の方法により、前記無細胞合成時に、反応系にビオチンリガーゼ(BirA)およびD-ビオチンを加え、前記自己抗原タンパク質に付加したblsタグのリジン残基をビオチン化しながら合成した。また、比較例として、乳がんマーカーであるTP53(p53)を、同様にして合成した。
参考文献1:Takai, K et.al.,. “Practical cell-free protein synthesis system using purified wheat embryos.” Nat Protoc. 2010, volume 5, pages 227-238
参考文献2:Sawasaki, Tet.al. “Arabidopsis HY5 protein functions as a DNA-binding tag for purification and functional immobilization of proteins on agarose/DNA microplate.”, FEBS Letters, 2008, volume 582, pages 221-228
参考文献3:Ishigami, T et.al., “Anti-interleukin-5 and multiple autoantibodies are associated with human atherosclerotic diseases and serum interleukin-5 levels.”, The FASEB Journal, 2013, volume 27, pages3437-3445
参考文献4:Onishi, S. et.al., “Novel Autoantigens Associated with Lupus Nephritis.”, PLoS ONE, 2015, volume 10, page e0126564
乳がんのステージによる、本発明の抗体(本発明のがんマーカーに対する自己抗体)の抗体価の変化を確認した。
乳がんのサブタイプと、本発明の抗体(本発明のがんマーカーに対する自己抗体)抗体価との関係を確認した。
組織免疫染色により、本発明のがんマーカーであるHIRIP3が乳がん組織で発現していることを確認した。
組織免疫染色により、本発明のがんマーカーが様々ながん組織で発現していることを確認した。
組織免疫染色により、本発明のがんマーカーであるSLC1A3が乳がん組織で発現していることを確認した。
乳がん患者および健常者の血清中において、本発明の抗体(本発明のがんマーカーに対する自己抗体)の抗体価を測定した。
乳がんのステージによる、本発明の抗体(本発明のがんマーカーに対する自己抗体)の抗体価の変化を確認した。
乳がんのサブタイプと、本発明の抗体(本発明のがんマーカーに対する自己抗体)の抗体価の関係を確認した。
初発の乳がんと、再発の乳がんとで、本発明の(本発明のがんマーカーに対する自己抗体)の関係を確認した。
上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
(付記1)
抗HIRIP3抗体、HIRIP3、抗FNDC11抗体、FNDC11、抗SLC1A3抗体、SLC1A3、抗TMEM33抗体、TMEM33、抗ABCF1抗体、ABCF1、抗CFDP1抗体、CFDP1、抗POLR3GL抗体、POLR3GL、抗CADM1抗体、CADM1、抗RNF128抗体、RNF128、抗ATP6V1B1抗体、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つを含む、がんマーカー。
(付記2)
抗ヒト由来HIRIP3抗体、抗ヒト由来FNDC11抗体、抗ヒト由来SLC1A3抗体、抗ヒト由来TMEM33抗体、抗ヒト由来ABCF1抗体、抗ヒト由来CFDP1抗体、抗ヒト由来POLR3GL抗体、抗ヒト由来CADM1抗体、抗ヒト由来RNF128抗体、および抗ヒト由来ATP6V1B1抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体を含む、付記1記載のがんマーカー。
(付記3)
抗ヒト由来HIRIP3抗体、抗ヒト由来FNDC11抗体、抗ヒト由来SLC1A3抗体、および抗ヒト由来TMEM33抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体を含む、付記1または2記載のがんマーカー。
(付記4)
前記がんは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、胆管がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、口腔がん、および肺がんからなる群から選択される少なくとも1つのがんである、付記1から3のいずれかに記載のがんマーカー。
(付記5)
前記がんは、乳がんである、付記1から4のいずれかに記載のがんマーカー。
(付記6)
被検者の生体試料におけるがんマーカーの発現量を測定する工程を含み、
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、HIRIP3、抗FNDC11抗体、FNDC11、抗SLC1A3抗体、SLC1A3、抗TMEM33抗体、TMEM33、抗ABCF1抗体、ABCF1、抗CFDP1抗体、CFDP1、抗POLR3GL抗体、POLR3GL、抗CADM1抗体、CADM1、抗RNF128抗体、RNF128、抗ATP6V1B1抗体、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つを含む、がんの罹患危険度を試験する方法。
(付記7)
前記がんマーカーは、抗ヒト由来HIRIP3抗体、抗ヒト由来FNDC11抗体、抗ヒト由来SLC1A3抗体、抗ヒト由来TMEM33抗体、抗ヒト由来ABCF1抗体、抗ヒト由来CFDP1抗体、抗ヒト由来POLR3GL抗体、抗ヒト由来CADM1抗体、抗ヒト由来RNF128抗体、および抗ヒト由来ATP6V1B1抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体を含む、付記6記載の試験方法。
(付記8)
前記がんマーカーは、抗ヒト由来HIRIP3抗体、抗ヒト由来FNDC11抗体、抗ヒト由来SLC1A3抗体、および抗ヒト由来TMEM33抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体を含む、付記6または7記載の試験方法。
(付記9)
前記がんは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、胆管がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、口腔がん、および肺がんからなる群から選択される少なくとも1つのがんである、付記6から8のいずれかに記載の試験方法。
(付記10)
前記がんは、乳がんである、付記6から9のいずれかに記載の試験方法。
(付記11)
前記生体試料は、血液試料である、付記6から10のいずれかに記載の試験方法。
(付記12)
がんマーカーの発現測定試薬を含み、
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、HIRIP3、抗FNDC11抗体、FNDC11、抗SLC1A3抗体、SLC1A3、抗TMEM33抗体、TMEM33、抗ABCF1抗体、ABCF1、抗CFDP1抗体、CFDP1、抗POLR3GL抗体、POLR3GL、抗CADM1抗体、CADM1、抗RNF128抗体、RNF128、抗ATP6V1B1抗体、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つを含む、がんの試験キット。
(付記13)
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、抗FNDC11抗体、抗SLC1A3抗体、抗TMEM33抗体、抗ABCF1抗体、抗CFDP1抗体、抗POLR3GL抗体、抗CADM1抗体、抗RNF128抗体、および抗ATP6V1B1抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体であり、
前記発現測定試薬は、前記がんマーカーに対応する抗原と、前記がんマーカーを検出する検出試薬とを含む、付記12記載の試験キット。
(付記14)
前記検出試薬は、標識化されている、付記13記載の試験キット。
(付記15)
前記検出試薬は、前記がんマーカーである抗体を認識する抗体である、付記13または14記載の試験キット。
(付記16)
前記がんマーカーに対応する抗原は、担体に固定化されている、付記13から15のいずれかに記載の試験キット。
(付記17)
前記がんマーカーは、HIRIP3、FNDC11、SLC1A3、TMEM33、ABCF1、CFDP1、POLR3GL、CADM1、RNF128、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つのがんマーカーのタンパク質であり、
前記発現測定試薬は、前記がんマーカーのタンパク質に結合する物質、および前記がんマーカーのタンパク質と前記結合物質との結合を検出する結合検出試薬を含む、付記12記載の試験キット。
(付記18)
前記がんマーカーは、HIRIP3、FNDC11、SLC1A3、TMEM33、ABCF1、CFDP1、POLR3GL、CADM1、RNF128、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つのがんマーカーの遺伝子であり、
前記発現測定試薬が、がんマーカーの遺伝子のmRNAを逆転写により増幅する試薬である、付記12記載の試験キット。
(付記19)
前記がんは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、胆管がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、口腔がん、および肺がんからなる群から選択される少なくとも1つである、付記12から18のいずれかに記載の試験キット。
(付記20)
前記がんは、乳がんである、付記12から19のいずれかに記載の試験キット。
(付記21)
付記6から11のいずれかに記載の試験方法に使用する、付記12から20のいずれかに記載の試験キット。
(付記22)
被検者の生体試料と、がんマーカーの発現測定試薬とを接触させ、前記生体試料におけるがんマーカーの発現量を測定する工程を含み、
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、HIRIP3、抗FNDC11抗体、FNDC11、抗SLC1A3抗体、SLC1A3、抗TMEM33抗体、TMEM33、抗ABCF1抗体、ABCF1、抗CFDP1抗体、CFDP1、抗POLR3GL抗体、POLR3GL、抗CADM1抗体、CADM1、抗RNF128抗体、RNF128、抗ATP6V1B1抗体、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つを含む、がんマーカーの測定方法。
(付記23)
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、抗FNDC11抗体、抗SLC1A3抗体、抗TMEM33抗体、抗ABCF1抗体、抗CFDP1抗体、抗POLR3GL抗体、抗CADM1抗体、抗RNF128抗体、および抗ATP6V1B1抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体であり、
前記発現測定試薬は、前記がんマーカーに対応する抗原と、前記がんマーカーを検出する検出試薬とを含み、
前記被検者の生体試料と、前記発現測定試薬とを接触させ、前記生体試料におけるがんマーカーと、前記がんマーカーに対応する抗原と、前記がんマーカーを検出する検出試薬との複合体を形成する工程と、
前記複合体を測定する工程とを含む、付記22記載の測定方法。
(付記24)
前記検出試薬は、標識化されている、付記23記載の測定方法。
(付記25)
前記検出試薬は、前記がんマーカーである抗体を認識する抗体である、付記23または24記載の測定方法。
(付記26)
前記がんマーカーに対応する抗原は、担体に固定化されている、付記23から25のいずれかに記載の測定方法。
(付記27)
前記がんマーカーは、HIRIP3、FNDC11、SLC1A3、TMEM33、ABCF1、CFDP1、POLR3GL、CADM1、RNF128、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つのがんマーカーのタンパク質であり、
前記発現測定試薬は、前記がんマーカーのタンパク質に結合する物質、および前記がんマーカーのタンパク質と前記結合物質との結合を検出する結合検出試薬を含み、
前記被検者の生体試料と、前記発現測定試薬とを接触させ、前記生体試料におけるがんマーカーとの複合体を形成する工程と、
前記複合体を測定する工程とを含む、付記22記載の測定方法。
(付記28)
前記がんマーカーは、HIRIP3、FNDC11、SLC1A3、TMEM33、ABCF1、CFDP1、POLR3GL、CADM1、RNF128、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つのがんマーカーの遺伝子であり、
前記発現測定試薬が、がんマーカーの遺伝子のmRNAを逆転写により増幅する試薬であり、
前記被検者の生体試料と、前記発現測定試薬とを接触後、前記がんマーカーの遺伝子を増幅する工程と、
得られた増幅産物を測定する工程とを含む、付記22記載の測定方法。
(付記29)
前記がんは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、胆管がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、口腔がん、および肺がんからなる群から選択される少なくとも1つである、付記22から28のいずれかに記載の測定方法。
(付記30)
前記がんは、乳がんである、付記22から29のいずれかに記載の測定方法。
(付記31)
被検物質から、がんマーカーの発現を抑制する発現抑制物質を、前記治療用候補物質として選択する工程を含み、
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、HIRIP3、抗FNDC11抗体、FNDC11、抗SLC1A3抗体、SLC1A3、抗TMEM33抗体、TMEM33、抗ABCF1抗体、ABCF1、抗CFDP1抗体、CFDP1、抗POLR3GL抗体、POLR3GL、抗CADM1抗体、CADM1、抗RNF128抗体、RNF128、抗ATP6V1B1抗体、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つを含む、がん治療薬の候補物質のスクリーニング方法。
(付記32)
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体、抗FNDC11抗体、抗SLC1A3抗体、抗TMEM33抗体、抗ABCF1抗体、抗CFDP1抗体、抗POLR3GL抗体、抗CADM1抗体、抗RNF128抗体、および抗ATP6V1B1抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体であり、
前記被検物質を生体に投与する工程と、
前記生体において、前記がんマーカーを発現させる工程と、
前記投与後の生体から生体試料を取得する工程と、
前記生体試料におけるがんマーカーの発現を測定する工程と、
前記生体試料におけるがんマーカーの発現量が、前記被検物質を投与していないコントロール由来の生体試料よりも低い前記被検物質を、前記治療用候補物質として選択する工程とを含む、付記31記載のスクリーニング方法。
(付記33)
前記がんマーカーは、HIRIP3、FNDC11、SLC1A3、TMEM33、ABCF1、CFDP1、POLR3GL、CADM1、RNF128、およびATP6V1B1からなる群から選択される少なくとも1つのがんマーカーのタンパク質または遺伝子であり、
前記がんマーカーの発現系に前記被検物質を共存させて、がんマーカーを発現させる工程、前記発現系におけるがんマーカーの発現を検出する工程と、
前記がんマーカーの発現量が、前記被検物質を共存させていないコントロールの発現系よりも低い前記被検物質を、前記治療用候補物質として選択する工程とを含む、付記31記載のスクリーニング方法。
(付記34)
前記被検物質が、低分子化合物、ペプチド、タンパク質および核酸からなる群から選択された少なくとも1つである、付記31から33のいずれかに記載のスクリーニング方法。
Claims (27)
- 抗HIRIP3抗体を含む、がんマーカー。
- 抗ヒト由来HIRIP3抗体を含む、請求項1記載のがんマーカー。
- 前記がんは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、胆管がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、口腔がん、および肺がんからなる群から選択される少なくとも1つのがんである、請求項1又は2記載のがんマーカー。
- 前記がんは、乳がんである、請求項1から3のいずれか一項に記載のがんマーカー。
- 被検者の生体試料におけるがんマーカーの発現量を測定する工程を含み、
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体を含む、がんの罹患危険度を試験する方法。 - 前記がんマーカーは、抗ヒト由来HIRIP3抗体を含む、請求項5記載の試験方法。
- 前記がんは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、胆管がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、口腔がん、および肺がんからなる群から選択される少なくとも1つのがんである、請求項5又は6記載の試験方法。
- 前記がんは、乳がんである、請求項5から7のいずれか一項に記載の試験方法。
- 前記生体試料は、血液試料である、請求項5から8のいずれか一項に記載の試験方法。
- がんマーカーの発現測定試薬を含み、
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体を含む、がんの試験キット。 - 前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体であり、
前記発現測定試薬は、前記がんマーカーに対応する抗原と、前記がんマーカーを検出する検出試薬とを含む、請求項10記載の試験キット。 - 前記検出試薬は、標識化されている、請求項11記載の試験キット。
- 前記検出試薬は、前記がんマーカーである抗体を認識する抗体である、請求項11または12記載の試験キット。
- 前記がんマーカーに対応する抗原は、担体に固定化されている、請求項11から13のいずれか一項に記載の試験キット。
- 前記がんは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、胆管がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、口腔がん、および肺がんからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項10から14のいずれか一項に記載の試験キット。
- 前記がんは、乳がんである、請求項10から15のいずれか一項に記載の試験キット。
- 請求項5から9のいずれか一項に記載の試験方法に使用する、請求項10から16のいずれか一項に記載の試験キット。
- 被検者の生体試料と、がんマーカーの発現測定試薬とを接触させ、前記生体試料におけるがんマーカーの発現量を測定する工程を含み、
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体を含む、がんマーカーの測定方法。 - 前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体であり、
前記発現測定試薬は、前記がんマーカーに対応する抗原と、前記がんマーカーを検出する検出試薬とを含み、
前記被検者の生体試料と、前記発現測定試薬とを接触させ、前記生体試料におけるがんマーカーと、前記がんマーカーに対応する抗原と、前記がんマーカーを検出する検出試薬との複合体を形成する工程と、
前記複合体を測定する工程とを含む、請求項18記載の測定方法。 - 前記検出試薬は、標識化されている、請求項19記載の測定方法。
- 前記検出試薬は、前記がんマーカーである抗体を認識する抗体である、請求項19または20記載の測定方法。
- 前記がんマーカーに対応する抗原は、担体に固定化されている、請求項19から21のいずれか一項に記載の測定方法。
- 前記がんは、乳がん、卵巣がん、膵がん、肝臓がん、胆管がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、口腔がん、および肺がんからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項18から22のいずれか一項に記載の測定方法。
- 前記がんは、乳がんである、請求項18から23のいずれか一項に記載の測定方法。
- 被検物質から、がんマーカーの発現を抑制する発現抑制物質を、治療用候補物質として選択する工程を含み、
前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体を含む、がん治療薬の候補物質のスクリーニング方法。 - 前記がんマーカーは、抗HIRIP3抗体であり、
前記被検物質を生体に投与する工程と、
前記生体において、前記がんマーカーを発現させる工程と、
前記投与後の生体から生体試料を取得する工程と、
前記生体試料におけるがんマーカーの発現を測定する工程と、
前記生体試料におけるがんマーカーの発現量が、前記被検物質を投与していないコントロール由来の生体試料よりも低い前記被検物質を、前記治療用候補物質として選択する工程とを含む、請求項25記載のスクリーニング方法。 - 前記被検物質が、低分子化合物、ペプチド、タンパク質および核酸からなる群から選択された少なくとも1つである、請求項25又は26記載のスクリーニング方法。
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