JP2017083455A - 乳がんの早期発見用バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本研究は、早期発見研究ネットワーク(Early Detection Research Network)により授与された助成番号第7U01CA117374号により一部資金提供を受けた(NIH/NCI 7U01CA117374)。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
早期発見および治療における近年の進歩にもかかわらず、乳がんは米国の多発的かつ重要な健康問題であり続けている。II期およびIII期の乳がんと診断された女性は遠隔再発のリスクが高く、またこれらの女性のうち最大で半数が、現在の治療法では依然不治の転移性疾患を発症することになる。この背景のもと、初期の疾患を検出することが可能なバイオマーカーの探索、ならびに疾患の進行および再発の監視に、懸命な努力がなされている。分子を標的とする治療法の出現で、がんの生物学的サブタイプに関連するバイオマーカーは、治療的介入に対する応答を予測するのに有用な可能性がある。
支持体に結合した、ATP6AP1(配列番号13)、PDCD6IP(配列番号21)、DBT(配列番号25)、CSNK1E(配列番号9)、FRS3(配列番号3)、RAC3(配列番号15)、HOXD1(配列番号7)、SF3A1(配列番号1)、CTBP1(配列番号29)、C15orf48(配列番号35)、MYOZ2(配列番号33)、EIF3E(配列番号39)、BAT4(配列番号5)、ATF3(配列番号19)、BMX(配列番号45)、RAB5A(配列番号23)、UBAP1(配列番号47)、SOX2(配列番号31)、GPR157(配列番号43)、BDNF(配列番号17)、ZMYM6(配列番号41)、SLC33A1(配列番号11)、TRIM32(配列番号37)、ALG10(配列番号27)、TFCP2(配列番号49)、SERPINH1(配列番号51)、SELL(配列番号55)、ZNF510(配列番号53)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された少なくとも2つの異なる単離ポリペプチド
を含むポリペプチドプローブセットを提供する。
(a)支持体と、
(b)該支持体に結合した、ATP6AP1(配列番号14)、PDCD6IP(配列番号22)、DBT(配列番号26)、CSNK1E(配列番号10)、FRS3(配列番号4)、RAC3(配列番号16)、HOXD1(配列番号8)、SF3A1(配列番号2)、CTBP1(配列番号30)、C15orf48(配列番号36)、MYOZ2(配列番号34)、EIF3E(配列番号40)、BAT4(配列番号6)、ATF3(配列番号20)、BMX(配列番号46)、RAB5A(配列番号24)、UBAP1(配列番号48)、SOX2(配列番号32)、GPR157(配列番号44)、BDNF(配列番号18)、ZMYM6(配列番号42)、SLC33A1(配列番号12)、TRIM32(配列番号38)、ALG10(配列番号28)、TFCP2(配列番号50)、SERPINH1(配列番号52)、SELL(配列番号56)、ZNF510(配列番号54)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された、ポリペプチドをコードする少なくとも2つの異なる単離核酸と
を含むポリヌクレオチドアレイを提供する。
(a)乳がんのリスクを有する対象者から得られた適切な体液試料を、ATP6AP1(配列番号13)、PDCD6IP(配列番号21)、DBT(配列番号25)、CSNK1E(配列番号9)、FRS3(配列番号3)、RAC3(配列番号15)、HOXD1(配列番号7)、SF3A1(配列番号1)、CTBP1(配列番号29)、C15orf48(配列番号35)、MYOZ2(配列番号33)、EIF3E(配列番号39)、BAT4(配列番号5)、ATF3(配列番号19)、BMX(配列番号45)、RAB5A(配列番号23)、UBAP1(配列番号47)、SOX2(配列番号31)、GPR157(配列番号43)、BDNF(配列番号17)、ZMYM6(配列番号41)、SLC33A1(配列番号11)、TRIM32(配列番号37)、ALG10(配列番号27)、TFCP2(配列番号49)、SERPINH1(配列番号51)、SELL(配列番号55)、ZNF510(配列番号53)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された1つ以上の単離ポリペプチドと接触させるステップであって、接触は、体液試料中の抗体が該1つ以上のポリペプチドに選択的に結合するのに適した条件下で行われる、ステップと、
(b)体液試料中における該ポリペプチドに対する抗体の存在を検出するステップと
を含み、
該1つ以上のポリペプチドに対する抗体の存在は対象者における乳がんの可能性を示す、方法を提供する。
第1の態様では、本発明は、
(a)支持体に結合した、ATP6AP1(配列番号13)、PDCD6IP(配列番号21)、DBT(配列番号25)、CSNK1E(配列番号9)、FRS3(配列番号3)、RAC3(配列番号15)、HOXD1(配列番号7)、SF3A1(配列番号1)、CTBP1(配列番号29)、C15orf48(配列番号35)、MYOZ2(配列番号33)、EIF3E(配列番号39)、BAT4(配列番号5)、ATF3(配列番号19)、BMX(配列番号45)、RAB5A(配列番号23)、UBAP1(配列番号47)、SOX2(配列番号31)、GPR157(配列番号43)、BDNF(配列番号17)、ZMYM6(配列番号41)、SLC33A1(配列番号11)、TRIM32(配列番号37)、ALG10(配列番号27)、TFCP2(配列番号49)、SERPINH1(配列番号51)、SELL(配列番号55)、ZNF510(配列番号53)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された少なくとも2つの異なる単離ポリペプチド、
を含むポリペプチドプローブセットを提供する。
本発明のすべての実施形態において、プローブセットのポリペプチドは、検出可能部分のようなタグをさらに含むことができる。これは、ポリペプチドプローブセットが溶液中にあるか、またはプローブセット中の異なるポリペプチドを支持体上の異なる配置場所によって識別することができない任意の他の様式である場合に特に好ましい。そのような実施形態では、プローブセット中に存在する異なるポリペプチドまたはその抗原性フラグメントが、相違によって検出可能なタグの使用を通じて、当業者に既知の技術を使用して識別可能であることが特に好ましい。タグは、共有結合、例えば限定するものではないがジスルフィド結合、水素結合、静電気結合、組換え融合および立体配座結合を通じてポリペプチドに連結されうる。別例として、タグは、1つ以上の連結化合物によってポリペプチドに連結されうる。ポリペプチドにタグをコンジュゲートするための技術は当業者に良く知られている。検出可能なタグを含む、プローブセットのポリペプチドは、診断に関して、例えば、試料中の該ポリペプチドに対する抗体の存在を評価するために、また、その結果として乳がんの存在を検出するかまたは臨床試験手順の一部として乳がんの発症もしくは進行を監視するために、使用可能である。任意の適切な検出タグ、例えば、限定するものではないが酵素、補欠分子団、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射性物質、陽電子放出金属、および非放射性の常磁性金属イオンが使用されうる。使用されるタグは、使用される特定の検出/分析/診断の技術および方法のうち少なくともいずれか、例えば(組織)試料の免疫組織化学的染色、フローサイトメトリー検出法、レーザースキャンニングサイトメトリー検出法、蛍光免疫検定法、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、バイオアッセイ(例えば中和アッセイ)、ウェスタンブロッティングの適用などに応じて変化することになろう。組織試料の免疫組織化学的染色については、好ましいタグは検出可能な生成物の生産および局所堆積を触媒する酵素である。ポリペプチドの免疫組織化学的視覚化を可能にするために該ポリペプチドに一般的にコンジュゲートされる酵素はよく知られており、例えば、限定するものではないが、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β‐ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、およびウレアーゼが挙げられる。視覚的に検出可能な生成物の生産および堆積のための一般的な基質も当業者に良く知られている。ポリペプチドはコロイド金を使用して標識されてもよいし、33P、32P、35S、3Hおよび125Iのような放射性同位元素で標識されてもよい。プローブセットのポリペプチドは、当分野で周知の方法によりキレート剤を介して直接または間接的に放射性核種に結合させることができる。
(a)支持体;および
(b)該支持体に結合した、ATP6AP1(配列番号14)、PDCD6IP(配列番号22)、DBT(配列番号26)、CSNK1E(配列番号10)、FRS3(配列番号4)、RAC3(配列番号16)、HOXD1(配列番号8)、SF3A1(配列番号2)、CTBP1(配列番号30)、C15orf48(配列番号36)、MYOZ2(配列番号34)、EIF3E(配列番号40)、BAT4(配列番号6)、ATF3(配列番号20)、BMX(配列番号46)、RAB5A(配列番号24)、UBAP1(配列番号48)、SOX2(配列番号32)、GPR157(配列番号44)、BDNF(配列番号18)、ZMYM6(配列番号42)、SLC33A1(配列番号12)、TRIM32(配列番号38)、ALG10(配列番号28)、TFCP2(配列番号50)、SERPINHl(配列番号52)、SELL(配列番号56)、ZNF510(配列番号54)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された、ポリペプチドをコードする少なくとも2つの異なる単離核酸、を含むポリヌクレオチドアレイを提供する。この態様では、該アレイは、例えば、初期の乳がんのような乳がんの患者の腫瘍抗原特異的自己抗体を検出するためにも使用されうる。支持体に核酸を結合させるために任意の適切な技術が使用されうる。一実施形態では、支持体のフィーチャに、標的タンパク質、またはその抗原性フラグメントをコードするfcDNAをプリントすることによりNAPPAアレイが生成される。支持体に核酸をプリントするための他の技術も、使用可能でありかつ当分野において周知である。
第3の態様では、本発明は、乳がんを検出する方法であって;
(a)乳がんのリスクを有する対象者から得られた適切な体液試料を、ATP6AP1(配列番号13)、PDCD6IP(配列番号21)、DBT(配列番号25)、CSNK1E(配列番号9)、FRS3(配列番号3)、RAC3(配列番号15)、HOXD1(配列番号7)、SF3A1(配列番号1)、CTBP1(配列番号29)、C15orf48(配列番号35)、MYOZ2(配列番号33)、EIF3E(配列番号39)、BAT4(配列番号5)、ATF3(配列番号19)、BMX(配列番号45)、RAB5A(配列番号23)、UBAP1(配列番号47)、SOX2(配列番号31)、GPR157(配列番号43)、BDNF(配列番号17)、ZMYM6(配列番号41)、SLC33A1(配列番号11)、TRIM32(配列番号37)、ALG10(配列番号27)、TFCP2(配列番号49)、SERPINHl(配列番号51)、SELL(配列番号55)、ZNF510(配列番号53)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された1つ以上の単離ポリペプチドと接触させるステップであって、接触は、体液試料中の抗体が該1つ以上のポリペプチドに選択的に結合するのに適した条件下で行われる、ステップと;
(b)体液試料中における該ポリペプチドに対する抗体の存在を検出するステップと
を含み、
1つ以上のポリペプチドに対する、体液試料中の抗体の存在は、対象者の乳がんの可能性を示す、方法を提供する。
一実施形態では、乳がんのリスクを有する対象者由来の試料中の、該ポリペプチドに対する相当量の抗体の存在は、該対象者の乳がんの可能性を示すことができる。別の実施形態では、ポリペプチドに対する抗体が、乳がんのリスクを有する対象者由来の試料中に、対照試料(すなわち乳がんではない対象者由来の試料)より高いレベルで存在する場合、その乳がんのリスクを有する対象者は乳がんの可能性を有する。その後、乳がんの可能性を有する対象者は、当業者に周知の標準的な診断法、例えばマンモグラフィ、生体組織検査法、または乳房MRIを使用して、実際の乳がんの存在に関して検査を受けることができる。様々な実施形態において、該方法は症例の少なくとも70%、より好ましくは症例の少なくとも75%、80%、85%、90%、またはそれ以上において正確な診断をもたらす。好ましい実施形態では、乳がんの可能性はI期またはII期の乳がんの可能性である。
独自のNAPPAタンパク質マイクロアレイが、早期乳がん患者の血清中の腫瘍抗原特異的AAbを検出するために使用された。4988個の腫瘍抗原からの、AAbを選択するための連続スクリーニング戦略を使用して、本発明者らは、乳がん早期発見用の119個のAAbバイオマーカー候補を同定した。盲検化バリデーション研究から、これらのバイオマーカー候補のうち28個について裏付け証拠が得られた。
Claims (18)
- 乳がんを検出する方法であって、
(a)乳がんのリスクを有する対象者から得られた適切な体液試料を、ATP6AP1(配列番号13)、PDCD6IP(配列番号21)、DBT(配列番号25)、CSNK1E(配列番号9)、FRS3(配列番号3)、RAC3(配列番号15)、HOXD1(配列番号7)、SF3A1(配列番号1)、CTBP1(配列番号29)、C15orf48(配列番号35)、MYOZ2(配列番号33)、EIF3E(配列番号39)、BAT4(配列番号5)、ATF3(配列番号19)、BMX(配列番号45)、RAB5A(配列番号23)、UBAP1(配列番号47)、SOX2(配列番号31)、GPR157(配列番号43)、BDNF(配列番号17)、ZMYM6(配列番号41)、SLC33A1(配列番号11)、TRIM32(配列番号37)、ALG10(配列番号27)、TFCP2(配列番号49)、SERPINH1(配列番号51)、SELL(配列番号55)、ZNF510(配列番号53)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された1つ以上の単離ポリペプチドと接触させるステップであって、接触は、体液試料中の抗体が前記1つ以上のポリペプチドに選択的に結合するのに適した条件下で行われる、ステップと、
(b)体液試料中における前記ポリペプチドに対する抗体の存在を検出するステップと
を含み、
前記1つ以上のポリペプチドに対する抗体の存在は対象者における乳がんの可能性を示す、方法。 - 前記1つ以上の単離ポリペプチドは、ATP6AP1(配列番号13)、またはその抗原性フラグメントを含む、請求項1に記載の方法。
- 対象者は、乳房組織、リンパ節、もしくは腋窩における1つ以上のしこり、乳房の大きさもしくは形状の変化、皮膚えくぼ、陥没乳頭、自然発生的な片側乳頭分泌、乳がんの家族歴/個人歴を有するか、または、前記対象者は前記対象者を乳がんに罹患しやすくするBRCAもしくは他の遺伝子の突然変異のキャリアである、請求項1または2に記載の方法。
- 症例の少なくとも70%において乳がんの正確な診断をもたらす、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記乳がんの可能性はI期またはII期の乳がんの可能性である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記体液は血清または血漿を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 乳がんの可能性を有する患者は、マンモグラフィ、生体組織検査法、または核磁気共鳴撮像法からなる群から選択された技法を使用して、乳がんの存在に関してさらに検査を受ける、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- ATP6AP1(配列番号13)、PDCD6IP(配列番号21)、DBT(配列番号25)、CSNK1E(配列番号9)、FRS3(配列番号3)、HOXD1(配列番号7)、SF3A1(配列番号1)、C15orf48(配列番号35)、MYOZ2(配列番号33)、BAT4(配列番号5)、BMX(配列番号45)、RAB5A(配列番号23)、UBAP1(配列番号47)、GPR157(配列番号43)、ZMYM6(配列番号41)、SLC33A1(配列番号11)、TRIM32(配列番号37)、ALG10(配列番号27)、TFCP2(配列番号49)、SERPINH1(配列番号51)、SELL(配列番号55)、ZNF510(配列番号53)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された少なくとも2つの異なる単離ポリペプチドを含むポリペプチドプローブセットであって、100個以下の異なるポリペプチドを含む、ポリペプチドプローブセット。
- 前記少なくとも2つの異なる単離ポリペプチドは、ATP6AP1(配列番号13)、またはその抗原性フラグメントを含む、請求項8に記載のポリペプチドプローブセット。
- プローブセットは支持体上に存在する、請求項8または9に記載のポリペプチドプローブセット。
- プローブセットは溶液中に存在する、請求項8または9に記載のポリペプチドプローブセット。
- プローブセットは50個以下の異なるポリペプチドを含む、請求項8〜11のいずれか1項に記載のポリペプチドプローブセット。
- プローブセットは25個以下の異なるポリペプチドを含む、請求項8〜11のいずれか1項に記載のポリペプチドプローブセット。
- (a)支持体と、
(b)前記支持体に結合した、ATP6AP1(配列番号14)、PDCD6IP(配列番号22)、DBT(配列番号26)、CSNK1E(配列番号10)、FRS3(配列番号4)、HOXD1(配列番号8)、SF3A1(配列番号2)、C15orf48(配列番号36)、MYOZ2(配列番号34)、BAT4(配列番号6)、BMX(配列番号46)、RAB5A(配列番号24)、UBAP1(配列番号48)、GPR157(配列番号44)、ZMYM6(配列番号42)、SLC33A1(配列番号12)、TRIM32(配列番号38)、ALG10(配列番号28)、TFCP2(配列番号50)、SERPINH1(配列番号52)、SELL(配列番号56)、ZNF510(配列番号54)、またはこれらの抗原性フラグメントからなる群から選択された、ポリペプチドをコードする少なくとも2つの異なる単離核酸と
を含むポリヌクレオチドアレイであって、100個以下の異なる単離核酸を含む、ポリヌクレオチドアレイ。 - 前記少なくとも2つの異なる単離核酸は、ATP6AP1(配列番号14)、またはこれらの抗原性フラグメントをコードしている、請求項14に記載のポリヌクレオチドアレイ。
- アレイは核酸プログラム型タンパク質アレイ(Nucleic Acid Protein Programmable Array)である、請求項14または15に記載のポリヌクレオチドアレイ。
- アレイは50個以下の異なる単離核酸を含む、請求項14〜16のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドアレイ。
- アレイは25個以下の異なる単離核酸を含む、請求項14〜16のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドアレイ。
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