JP5798916B2 - Hmgcrタンパク質に関係する処置予測 - Google Patents
Hmgcrタンパク質に関係する処置予測 Download PDFInfo
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Description
癌は、西洋における最も多い疾患および死亡の原因である。一般に、罹患率は、ほとんどの形態の癌について、年齢と共に増加している。一般的健康状態の向上によりヒト集団の寿命が続伸しているため、癌が影響を及ぼし得る個体数が増加している。最も多い癌タイプの原因はなお、大部分が不明であるが、環境因子(食事、喫煙、UV照射など)および遺伝的因子(p53、APC、BRCA1、XPなどのような「癌遺伝子」における生殖細胞系列変異)と癌の発達の危険性との間の関連を提供する知識体系が増大している。
腫瘍から採取した組織切片の顕微鏡的評価は、依然として、癌の診断を決定するための絶対的基準のままである。例えば、顕微鏡的診断では、疑わしい腫瘍由来の生検材料を回収し、そして顕微鏡下で調べる。確定診断を得るためには、腫瘍組織をホルマリン中で固定し、組織学的に処理(histo−processed)し、そしてパラフィン包埋する。得られるパラフィンブロックから、組織切片を生成し、そして組織化学的、即ち、ヘマトキシリン−エオシン染色、および免疫組織化学的方法の両方を使用して、染色する。次いで、外科的標本を、肉眼および顕微鏡分析を含む病理学的技術により評価する。この分析は、しばしば、特異的診断、即ち、腫瘍タイプを分類し、そして腫瘍の悪性度を格付けするための基礎を形成する。
乳癌は、世界中で2番目に多い形態の癌であり、そして女性の頻度のはるかに高い癌である。Parkinらによって提示されたGLOBOCAM2002データベースのデータから、2002年では115万人の新たな症例および同じ期間中に41万人の死亡例が示された(非特許文献1)。早期のステージにおいて検出される場合、先進国に住む患者の予後は比較的良好であり、一般的な5年生存率は、後進国の57%と比較して、73%である。発症率は緩徐に増加しており、そして先進国の女性の約9名中1名が、生涯に乳癌に罹患すると考えられている。外因性ホルモンへの暴露を含む女性のステロイドホルモンに関連するライフスタイルの変化は、乳癌の発達の危険性に影響を及ぼすが、これらの要因は、病因のほんの一部を占めるに過ぎず、予防措置の利益は低いと考えられる。死亡率の減少は、主に、マンモグラフィースクリーニングによる早期検出および現代のアジュバント全身処置の使用による。
70年代後半における導入以来、腫瘍の根治的切除術を良好な美容的結果と組み合わせることができる乳房温存手術と術後放射線療法とを組み合わせた乳房温存療法が、女性の第1選択処置になっている。乳房切除術はなお、いくらかの患者、即ち、乳房部が小さい、腫瘍が大きい(>4cm)または多病巣性/多中心性疾患を伴う女性において好適である。
形態学的基準はなお、一般的に、乳癌の診断、上皮内(in situ)および浸潤性の癌の両方の確定において重要であると考えられている。浸潤性乳癌のうち、浸潤性乳管癌は、最も多い腫瘍タイプ(約80%)であり、そして小葉癌は、2番目に多く存在する(約10〜15%)。管状癌および髄様癌は、より有病率が低い異なるタイプである(非特許文献22)。
髄様癌のような所定の亜型は、一般に、より好適な予後を有するため、腫瘍タイプの正確な組織学的分類は、予後に関連する事柄である。それにもかかわらず、Nottingham Histological Grade(NHG)システムを使用する組織学的格付けの評価はなお、予後のツールである(非特許文献23;非特許文献24)。
エンドポイント分析は、患者が所定の療法にどのように応答するかの情報を提供するため、これを使用して、癌に対するアジュバント処置による治験が評価される。エンドポイント分析はまた、潜在的なバイオマーカーの研究に有用であり得る。
本開示のいくつかの態様の目的は、処置予測、特に、乳癌を有する哺乳動物被験体に関する乳癌処置予測に有用な手段、方法および/または使用を提供することである。
a)前記被験体からより早期に得られるサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)において得られるサンプル値と対照値とを比較する工程;および
前記サンプル値が前記対照値より高い場合、
d)被験体は、内分泌処置から利益を得る可能性があると結論付ける工程。
a)前記被験体からより早期に得られるサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)において得られるサンプル値と対照値とを比較する工程;および
前記サンプル値が前記対照値より高い場合、
d)被験体は、内分泌処置を経験すべきであると結論付ける工程。
a)前記被験体からより早期に得られるサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)において得られるサンプル値と対照値とを比較する工程;および
前記サンプル値が前記対照値以下である場合、
d)内分泌処置による前記被験体の処置を中断する工程。
a)前記被験体からより早期に得られるサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程c)において得られるサンプル値と対照値とを比較し、それによって、前記被験体のHMGCR状態を決定する工程;
d)前記被験体のER状態を得る工程;および
前記ER状態または前記HMGCR状態が陽性である場合、
e1)被験体は、内分泌処置から利益を得る可能性があると結論付ける工程、あるいは
前記ER状態および前記HMGCR状態が陰性である場合、
e2)被験体は、内分泌処置から利益を得る可能性がないと結論付ける工程。
a)被験体からより早期に得られるサンプルを提供する工程;
b)サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)において得られるサンプル値と対照値とを比較する工程;および
サンプル値が対照値より高い場合、
d1)サンプル値が、内分泌処置で被験体を処置する決定に好適であると結論付ける工程、および/または
サンプル値が対照値以下である場合、
d2)サンプル値が、内分泌処置による被験体の処置を中断する決定に好適であると結論付ける工程。
a)被験体由来のサンプルを提供する工程;
b)サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして評価される量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)のサンプル値を、被験体の内分泌処置予測に相関させる工程。
a)前記被験体由来のサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)において得られるサンプル値と対照値とを比較する工程;および
前記サンプル値が前記対照値より高い場合、
d)内分泌処置レジメンにより前記被験体を処置する工程。
a)前記被験体由来のサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程c)において得られるサンプル値と対照値とを比較し、それによって、前記被験体のHMGCR状態を決定する工程;
d)前記被験体のER状態を得る工程;および
前記ER状態または前記HMGCR状態が陽性である場合、
e1)内分泌処置レジメンにより前記被験体を処置する工程、または
前記ER状態および前記HMGCR状態が陰性である場合、
e2)非内分泌処置レジメンにより前記被験体を処置する工程。
i)配列番号1;および
ii)配列番号1に少なくとも85%同一である配列。
i)配列番号2;および
ii)配列番号2に少なくとも85%同一である配列。
b1)前記サンプルに、評価しようとするHMGCRタンパク質との選択的相互作用が可能である定量可能な親和性リガンドを適用する工程であって、前記適用は、前記サンプルに存在するHMGCRタンパク質への前記親和性リガンドの結合を可能にする条件下で実施される;
b2)非結合親和性リガンドを取り出す工程;および
b3)前記サンプルとの会合において残留する親和性リガンドを定量して、前記量を評価する工程。
bI)前記サンプルに、評価しようとするHMGCRタンパク質との選択的相互作用が可能である定量可能な親和性リガンドを適用する工程であって、前記適用は、前記サンプルに存在するHMGCRタンパク質への前記親和性リガンドの結合を可能にする条件下で実施される工程;
bII)前記サンプルに結合した親和性を定量して、前記量を評価する工程。
a)HMGCRタンパク質との選択的相互作用が可能な定量可能な親和性リガンド;および
b)親和性リガンドの量を定量するのに必要な試薬。
a’)エストロゲン受容体との選択的相互作用が可能な定量可能な親和性リガンド;およびb’)そのような親和性リガンドの量を定量するのに必要な試薬;ならびに/あるいは
a’’)プロゲステロン受容体との選択的相互作用が可能な定量可能な親和性リガンド;およびb’’)そのような親和性リガンドの量を定量するのに必要な試薬。
i)HMGCRタンパク質を抗原として使用して、動物を免疫する工程;
ii)免疫動物から内分泌処置適応因子を含む血清を入手する工程;および場合により、
iii)血清から内分泌処置適応因子を単離する工程。
ii’) 免疫動物から細胞を入手する工程であって、細胞は、内分泌処置適応因子をコードするDNAを含む工程、
iii’) 細胞と骨髄腫細胞とを融合させて、少なくとも1つのクローンを入手する工程、および
iv’) クローンによって発現される内分泌処置適応因子を入手する工程。
i)配列番号1;および
ii)配列番号1に少なくとも85%同一である配列。
i)配列番号2;および
ii)配列番号2に少なくとも85%同一である配列。
1.抗原の作製
a)材料および方法
テンプレートとしてヒトゲノム配列を有するバイオインフォマティクスツールを使用して、EnsEMBL Gene ID ENSG00000113161によってコードされる標的タンパク質の適切なフラグメントを選択した(Lindskog M et al. (2005) Biotechniques 38:723-727, EnsEMBL, www.ensembl.org)。HMGCRタンパク質(配列番号2;EnsEMBL登録番号ENSP00000287936)のアミノ酸742〜881(配列番号1)に対応する140アミノ酸長フラグメントの産生のためのテンプレートとして、フラグメントを使用した。
HMGCR遺伝子の長い転写物(配列番号3)のヌクレオチド2274〜2693に対応し、そして標的タンパク質HMGCR(配列番号2)のアミノ酸742〜881からなるペプチド(配列番号1)をコードする遺伝子フラグメントを、このタンパク質フラグメントに特異的なプライマーを使用するヒトRNAプールからのRT−PCRによって、首尾よく単離した。標的タンパク質(配列番号2)の140アミノ酸フラグメント(配列番号1)は、成熟タンパク質において切断除去されるため、膜貫通領域を含まず、大腸菌(E.coli)における効率的な発現を確実にし、そしていずれのシグナルペプチドも含まないように設計した。加えて、タンパク質フラグメントを、他のヒトタンパク質と低い相同性を有する独特な配列からなり、作製されるアフィニティー試薬の交差反応性を最小限にし、そしてコンフォメーショナルエピトープの形成を可能にし、そしてなお細菌系における効率的なクローニングおよび発現を可能にするのに適切なサイズであるように設計した。
a)材料および方法
上記で得られた精製したHMGCRフラグメントを抗原として使用して、国のガイドライン(スウェーデン許可番号A84−02)に従って、ウサギを免疫した。ウサギの筋肉内に、1次免疫化としてフロイント完全アジュバント中200μgの抗原を免疫し、そして4週間間隔で、フロイント不完全アジュバント中100μg抗原で3回ブーストした。
ポリクローナル抗体製剤の品質は、抗体精製におけるストリンジェンシーの程度に依存することが証明され、そして標的タンパク質に由来するものではないエピトープに対する抗体の枯渇が、他のタンパク質との交差反応性およびバックグランド結合を回避するのに必要であることがすでに証明されている(Agaton C et al. (2004) J. Chromatogr. A 1043:33-40)。それ故、タンパク質マイクロアレイ分析を実施して、特異性が高い単一特異的ポリクローナル抗体が、His6−タグに対する抗体ならびにABP−タグに対する抗体の枯渇によって作製されたことを確実にした。
a)材料および方法
ヒト組織を含有する全部で576のパラフィンコアを、実施例、セクション2で得た単一特異的抗体サンプルを使用して分析した。組織マイクロアレイ(TMA)の生成のためのドナーブロックとして使用する全組織を、地方倫理委員会(local ethical committee)からの認可に従う、Department of Pathology,University Hospital,Uppsalaのアーカイブから選択した。TMA分析に使用するすべての組織切片を調べて、診断を決定し、そしてドナーブロックの代表的領域を選択した。正常組織を、顕微鏡的に正常(非腫瘍性)と定義し、外科的に取り出された腫瘍周辺から回収した標本から選択することが最も多かった。癌組織を診断および分類のために精査した。診断目的で、全組織をホルマリン固定し、パラフィン包埋し、そして切片化した。
実施例、セクション2において得られたヒト標的タンパク質HMGCRの組み換えタンパク質フラグメントに対して作製された単一特異的抗体による組織プロファイリングの結果は、いくつかの正常組織において特定の免疫反応性を示した。表2は、正常ヒト組織におけるHMGCRタンパク質発現パターンを示す。IHCおよびTMA技術を使用して、48の異なるタイプの正常組織を表す144のスポット(直径1mm)を、HMGCRの発現についてスクリーニングした。ほとんどの組織の細胞質において、主に免疫反応性が観察された。いくつかの症例は、さらなる核または膜の陽性を示した。最も強い染色が、腺上皮において見出された。若干の症例では、代表的な組織が観察されなかった(N.R.)。
a)材料および方法
1984年〜1991年の間、スウェーデンの南部および東南部領域における原発性乳癌を有する564例の閉経期前の女性を、多施設臨床治験に登録し、そして無作為に、2年間のアジュバントタモキシフェン(n=276)またはコントロールグループ(n=288)のいずれかに振り分けた。コントロールグループには、アジュバント内分泌処置、即ち、タモキシフェンを投与しなかった。参加基準は、非定型的乳房切除術または腋窩リンパ節郭清を伴う乳房温存手術によって処置したステージII(pT2 N0 M0、pT1〜2 N1 M0)浸潤性乳癌の閉経期前患者、または50歳未満の患者であった。術後放射線療法(50Gy)を、乳房温存手術後に行い、そしてすべてのリンパ節陽性患者に局所領域放射線療法を施行した。アジュバント全身化学療法を施行した患者は2%未満であった。乳癌事象を伴わない患者の追跡期間中央値は、13.9年であった。診断時の年齢の中央値は、45(25〜57)歳であった。研究デザインについては、他で詳述されている(Ryden L et al, Eur J Cancer, 2005, 41(2): 256-64)。倫理的許可は、Lund and Linkoeping Universitiesの地方倫理委員会(Local Ethics Committees)から得た。
本結果セクションでは、「HMGCR」は、HMGCRタンパク質を指す。本研究では、423の腫瘍についてHMGCR発現の免疫組織化学的分析を実施することができた。残りのコアは、浸潤性癌を含有しないか、または組織処理中に失われたかのいずれかであった。423の分析した腫瘍のうち、324の腫瘍はER陽性(即ち、ERα+)であり、>10%ER核画分として定義されたが、この画分は、ホルモン受容体評価に使用される臨床的に確立されたカットオフに沿っている。
5)非制限的例
乳癌患者は、明白なしこり/腫瘍、乳頭からの分泌物または皮膚変形のような症状または徴候を呈し得る。一般的に症状を伴わない乳癌の割合はまた、マンモグラフィーをスクリーニングすることによっても検出される。それらの試験が診断に対して決定的でない場合、乳腺生検を実施することができる(即ち、疑わしい腫瘍からの組織の選択された物理的片の取り出し)。
Claims (11)
- 乳癌を有する哺乳動物被験体が、内分泌処置から利益を得る可能性があるかどうかを決定するための方法であって、以下の工程:
a)前記被験体からより早期に得られるサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCR(ヒドロキシメチルグルタリル−CoAレダクターゼ)タンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)において得られるサンプル値と対照値とを比較する工程;および、
前記サンプル値が前記対照値より高い場合、
d)被験体は、内分泌処置から利益を得る可能性があると結論付ける工程
を含み、前記内分泌処置は、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される、方法。 - 乳癌を有する哺乳動物被験体のための非処置ストラテジー方法であって:
a)前記被験体からより早期に得られるサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)において得られるサンプル値と対照値とを比較する工程;および、
前記サンプル値が前記対照値以下である場合、
d)内分泌処置による前記被験体の処置を中断する工程
を含み、前記内分泌処置は、SERM処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される、方法。 - 前記乳癌はER(エストロゲン受容体)陰性またはPR(プロゲステロン受容体)陰性である、請求項1または2に記載の方法。
- 乳癌を有する哺乳動物被験体が、内分泌処置から利益を得る可能性があるかどうかを決定するための方法であって、以下の工程:
a)前記被験体からより早期に得られるサンプルを提供する工程;
b)前記サンプルの少なくとも一部に存在するHMGCRタンパク質の量を評価し、そして前記量に対応するサンプル値を決定する工程;
c)工程b)において得られるサンプル値と対照値とを比較し、それによって、前記被験体のHMGCR状態を決定する工程;
d)前記被験体のER状態を得る工程;および、
前記ER状態または前記HMGCR状態が陽性である場合、
e1)被験体は、内分泌処置から利益を得る可能性があると結論付ける工程、あるいは
前記ER状態および前記HMGCR状態が陰性である場合、
e2)被験体は、内分泌処置から利益を得る可能性がないと結論付ける工程
を含み、前記内分泌処置は、SERM処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される、方法。 - ER状態は、工程a)のサンプルから得られる、請求項4に記載の方法。
- a)HMGCRタンパク質との選択的相互作用が可能な定量可能な親和性リガンド;
b)前記定量可能な親和性リガンドの量を定量するのに必要な試薬;
a’)エストロゲン受容体との選択的相互作用が可能な定量可能な親和性リガンド;および
b’)a’)の定量可能な親和性リガンドの量を定量するのに必要な試薬
を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。 - 乳癌を有する哺乳動物被験体に対する内分泌処置適応マーカーとしてのHMGCRタンパク質の使用であって、前記内分泌処置は、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される、使用。
- 乳癌を有する哺乳動物被験体に対する内分泌処置適応因子の産生、選択もしくは精製のためのHMGCRタンパク質、またはその抗原活性なフラグメントの使用であって、前記内分泌処置は、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される、使用。
- 前記内分泌処置適応因子は、HMGCRタンパク質、またはその抗原活性なフラグメントとの選択的相互作用が可能な親和性リガンドである、請求項8に記載の使用であって、前記内分泌処置は、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される、使用。
- 乳癌を有する哺乳動物被験体に対する内分泌処置適応因子としての、乳癌を有する哺乳動物被験体において内分泌処置適応因子としてインビボで使用するためにHMGCRタンパク質との選択的相互作用が可能な親和性リガンドであって、前記内分泌処置は、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される該親和性リガンドのインビトロでの使用であって、前記内分泌処置は、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される、使用。
- 乳癌を有する哺乳動物被験体が内分泌処置から利益を得るかどうかを示すための、乳癌を有する哺乳動物被験体において内分泌処置適応因子としてインビボで使用するためにHMGCRタンパク質との選択的相互作用が可能な親和性リガンドであって、前記内分泌処置は、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される該親和性リガンドのインビトロでの使用であって、前記内分泌処置は、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)処置、アロマターゼ阻害剤処置、およびステロイド性エストロゲン受容体アンタゴニスト処置から選択される、使用。
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