JPWO2008066070A1 - ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、式(1):
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有するDPPIV阻害剤、
〔2〕前記ペプチドが
Gly-Pro-Arg、
Gly-Pro-Ser-Gly-Asn-Ala、
Gly-Pro-Ala-Gly-Pro-Ala、
Gly-Pro-Val-Gly-Ala-Arg、
Gly-Pro-Val-Gly-Pro-Ala、
Gly-Pro-Ile-Gly-Ser-Ala、
Gly-Pro-Ser-Gly-Glu-Arg-Gly-Pro-Hyp、
Gly-Pro-Arg-Gly-Arg-Thr-Gly-Asp-Ala-Gly-Pro-Val、
Gly-Pro-Val-Gly-Pro、
Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Hyp、
からなる群より選ばれる1種類以上のアミノ酸配列からなるペプチドである前記〔1〕記載のDPPIV阻害剤、
〔3〕前記〔1〕または〔2〕に記載のDPPIV阻害剤を有効成分として含有する糖尿病治療・予防剤、
〔4〕哺乳動物に対して、前記〔1〕または〔2〕に記載のDPPIV阻害剤の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防・治療法。
〔5〕コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、前記式(1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、糖尿病に随伴する高脂血症の改善作用を有するDPPIV阻害剤、
〔6〕コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、前記式(1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、糖尿病に随伴する痛風あるいは高尿酸血症の改善作用を有するDPPIV阻害剤、
〔7〕コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、前記式(1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、分子量が1,500以下のぺプチドを50%以上含有することを特徴とするDPPIV阻害剤、
〔8〕コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、前記式(1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、分子量が1,500以下のぺプチドを70%以上含有することを特徴とするDPPIV阻害剤、
〔9〕コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、前記式(1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、分子量が1,500以下のぺプチドを90%以上含有することを特徴とするDPPIV阻害剤、
〔10〕コラゲナーゼ処理されたコラーゲンまたはゼラチンの分解物を、有機溶媒を用いた沈殿法あるいは樹脂を用いた精製法のいずれかもしくは両方を組み合わせた方法により精製し、前記式(1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチド組成物を得る工程を含む、ペプチド組成物の製造方法。
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有する。
Gly-Pro-Arg、
Gly-Pro-Ser-Gly-Asn-Ala(配列番号1)、
Gly-Pro-Ala-Gly-Pro-Ala(配列番号2)、
Gly-Pro-Val-Gly-Ala-Arg(配列番号3)、
Gly-Pro-Val-Gly-Pro-Ala(配列番号5)、
Gly-Pro-Ile-Gly-Ser-Ala(配列番号6)、
Gly-Pro-Ser-Gly-Glu-Arg-Gly-Pro-Hyp(配列番号4)、
Gly-Pro-Arg-Gly-Arg-Thr-Gly-Asp-Ala-Gly-Pro-Val(配列番号8)、
Gly-Pro-Val-Gly-Pro(配列番号9)および
Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Hyp(配列番号7)
からなる群より選ばれる1種類以上のアミノ酸配列からなるペプチドであることが好ましい。なお、上記式中において、アミノ酸残基はいずれも公知の3文字表記に準じて表示され、Hypはヒドロキシプロリン残基(3−ヒドロキシプロリン残基(3Hyp)または4−ヒドロキシプロリン残基(4Hyp))を示す。
これらのコラゲナーゼ分解物は、各種の精製方法に供することが好ましい。
本発明のDPPIV阻害剤としては、本発明のペプチド等を含有していればよいが、本発明のペプチド等の含有率が高く、DPPIV阻害活性が高いという観点から、分子量が1,500以下のぺプチドを50%以上、好ましくは70%以上、より好ましくは90%以上含有することが望ましい。
前記DPPIV阻害剤を糖尿病の予防・治療剤として使用する場合は、常套手段に従って、その有効量をヒトまたは非ヒトの哺乳動物に対して投与することができる。
コラーゲンペプチドHACP-01(ゼライス社製、豚皮由来のゼラチンのコラゲナーゼ処理品)およびHACP-U2(ゼライス社製、魚鱗由来のゼラチンのコラゲナーゼ処理品)、コラーゲンペプチドSCP-5000(新田ゼラチン社製)、ゼラチン、卵白ペプチド、大豆ペプチドをそれぞれ25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)に10mg/mlとなるように溶解した。
コラーゲンペプチドHACP-01、HACP-U2およびSCP-5000をそれぞれ25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)に25, 50, 100mg/mlとなるように溶解した。
コラーゲンペプチド(HACP-01:ゼライス社製)をカプセルパックC18 UG80(20x250mm:資生堂社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製)によって分画した。分画は、以下の条件で行った。
試料濃度:10mg/ml
負荷量:2ml
流速:10ml/分
溶出条件:リニアグラジエント溶出
水(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む)100%から開始し、アセトニトリル(0.1%TFAを含む)濃度を100分間で0%から100%まで上昇させる(以下、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−100%(100分)と表記)。
検出条件:215nm
分取条件:0分から開始、1本/分
この分画操作を5回繰り返し、同じフラクションを集めて濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)1mlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害率は14番目のフラクションで35.8%、15番目のフラクションで42.4%、16番目のフラクションで15.1%、17番目のフラクションで22.5%、19番目のフラクションで32.5%、20番目のフラクションで24.9%、21番目のフラクションで26.3%、22番目のフラクションで25.0%、23番目のフラクションで35.4%、24番目のフラクションで31.8%、25番目のフラクションで12.1%、26番目のフラクションで19.1%、27番目のフラクションで16.1%、28番目のフラクションで31.8%であった。
実施例3においてカプセルパックC18UG80カラム(2回目)で分画したフラクションのうち比較的阻害活性の高かった30番目のフラクションを、デベロシルC30-UG-5(20x250mm:野村化学社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速10ml/分)で、215nmで検出を行い、0分から1本/分で分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)200μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害率は、31番目のフラクションで29.4%であった。
実施例3においてカプセルパックC18UG80カラム(1回目)で分画したフラクションのうち比較的阻害活性の高かった19番目と20番目のフラクションを合わせて、カプセルパックC18 UG80(20x250mm:資生堂社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速10ml/分)で、215nmで検出を行い、0分から1本/分で分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)200μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害率は41番目のフラクションで13.2%、42番目のフラクションで34.5%、43番目のフラクションで16.4%、44番目のフラクションで31.0%、45番目のフラクションで23.5%、46番目のフラクションで20.8%、47番目のフラクションで49.2%、48番目のフラクションで47.2%、49番目のフラクションで16.7%、50番目のフラクションで19.8%、51番目のフラクションで22.0%、52番目のフラクションで11.1%、53番目のフラクションで12.6%であった。
実施例5においてカプセルパックC18UG80カラムで分画したフラクションのうち比較的阻害活性の高かった47番目と48番目のフラクションを合わせて、デベロシルC30-UG-5(20x250mm:野村化学社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速10ml/分)で、215nmで検出を行い、0分から1本/分で分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)200μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害率は、53番目のフラクションで17.1%、54番目のフラクションで36.5%、55番目のフラクションで24.2%、56番目のフラクションで17.4%であった。
実施例6においてデベロシルC30-UG-5カラムで分画したフラクションのうち比較的阻害活性の高かった55番目のフラクションを、カプセルパックPhenyl UG120(4.6x250:資生堂社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(ウォーターズ社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速1ml/分)で、215nmで検出を行い、ピークごとに分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)100μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害活性は4番目のピーク部分にのみ認められ、阻害率は21.8%であった。
実施例3においてカプセルパックC18UG80カラム(1回目)で分画したフラクションのうち比較的阻害活性の高かった23番目と24番目のフラクションを合わせて、カプセルパックC18 UG80(20x250mm:資生堂社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速10ml/分)で、215nmで検出を行い、0分から1本/分で分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)200μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害率は59番目のフラクションで42.4%、60番目のフラクションで13.0%、61番目のフラクションで43.6%、62番目のフラクションで56.4%、64番目のフラクションで21.9%、65番目のフラクションで26.3%、66番目のフラクションで33.7%、67番目のフラクションで17.7%、70番目のフラクションで27.9%、71番目のフラクションで34.5%、72番目のフラクションで25.9%、75番目のフラクションで10.8%であった。
実施例8においてカプセルパックC18UG80カラムで分画したフラクションのうち阻害活性のあった64番目と65番目のフラクションを合わせて、カプセルパックPhenyl UG120(4.6x250:資生堂社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(ウォーターズ社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速1ml/分)で、215nmで検出を行い、ピークごとに分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)50μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害活性は2番目のピーク部分にのみ認められ、阻害率は38.2%であった。
実施例8においてカプセルパックC18UG80カラムで分画したフラクションのうち阻害活性のあった66番目と67番目のフラクションを合わせて、カプセルパックPhenyl UG120(4.6x250:資生堂社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(ウォーターズ社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速1ml/分)で、215nmで検出を行い、ピークごとに分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)50μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害活性は5番目と6番目のピーク部分に認められ、阻害率は5番目のピークで37.4%、6番目のピークで11.0%であった。
実施例8においてカプセルパックC18UG80カラムで分画したフラクションのうち比較的阻害活性の高かった70番目と71番目と72番目のフラクションを合わせて、デベロシルC30-UG-5(20x250mm:野村化学社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速10ml/分)で、215nmで検出を行い、0分から1本/分で分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)200μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害活性は76番目のフラクションにのみ認められ、阻害率は5.9%であった。
実施例3においてカプセルパックC18UG80カラム(1回目)で分画したフラクションのうち比較的阻害活性の高かった28番目のフラクションを、カプセルパックC18 UG80(20x250mm:資生堂社製)カラムおよびUV検出器を連結した高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製)によってさらに分画した。分画条件は、0.1%TFAを含むアセトニトリル0−20%(100分)のリニアグラジエント溶出(流速10ml/分)で、215nmで検出を行い、0分から1本/分で分取を行った。各フラクションを濃縮した後に、それぞれを25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)200μlに溶解し、そのうちの5μlを用いて実施例1と同様にDPPIVに対する活性阻害実験を行った。実施例1と同様にDPPIV阻害率を求めたところ、DPPIV阻害活性は82番目のフラクションにのみ認められ、阻害率は16.9%であった。
コラーゲンペプチドHACP-01に含まれると予想される3残基のペプチドGly-Pro-Met、Gly-Pro-Ala、Gly-Pro-Ser、Gly-Pro-Hypの合成品を標準品として用いて、HPLCによる保持時間を元にHACP-01中からこれらの3残基のペプチドの単離を試みた。それぞれ単一ピークまで精製した後にプロテインシーケンサにより、配列が目的のペプチドと一致していることを確認した。すなわち、予想された3残基のペプチドがHACP-01中に含まれていることが明らかとなった。これらのペプチドにもDPPIVの阻害活性があることが予想されたので、それぞれのペプチドのDPPIV阻害活性を調べた。
糖尿病モデルラットを用いた糖負荷試験を行った。実験動物はZucker Fattyラットを用いた。飼育環境は恒温恒湿、12時間明/12時間暗のサイクルの実験動物飼育室で、市販の固型飼料(CRF-1、オリエンタル酵母工業社製)を用い、自由に水を摂取させた。一般状態を5日以上毎日観察し、健康状態が良好であることを確認し、入荷時、カニュレーション挿入時および試験物質投与時に体重測定を行った。採血のための留置カニュレーション挿入手術は、糖負荷試験の前日に行った。群分けは試験物質投与前に体重層別化無作為抽出法により行った。
糖尿病モデルラットを用いた長期投与試験を行った。実験動物はZucker Fattyラットを用いた。飼育環境は恒温恒湿、12時間明/12時間暗のサイクルの実験動物飼育室で、飼料は群分け前の1週間(馴化期間)は、糖尿病・肥満研究用高脂肪飼料(「Quick Fat」、日本クレア社製)を用い、群分け後6週間は試験物質(コラーゲンペプチド:HACP-01)あるいは対照物質(アミノ酸混合物)を10%添加したQuick Fatを用い、自由に水を摂取させた。なお、対照物質のアミノ酸混合物は試験物質のコラーゲンペプチドのアミノ酸組成と同じになるように混合した。一般状態を5日以上毎日観察し、健康状態が良好であることを確認した。群分けは試験物質投与前に体重層別化無作為抽出法により行なった。
10名の社内ボランティアによる血糖値測定試験をクロスオーバーにて行った。ヘルシンキ宣言の精神に従い、被験者に対しては本試験の主旨を十分説明したうえで文書による同意を得て試験を実施した。被験者は、前日から9時間以上絶食した状態で、血糖自己測定器(ワンタッチウルトラ:ジョンソン・エンド・ジョンソン社製)により血糖値を測定後、コラーゲンペプチド(HACP-01)10gと水、卵白ペプチド10gと水、あるいは水のみのいずれかを摂取した。その30分後に再び血糖値を測定した後、経口糖忍容力試験用糖溶液(トレーランG75:味の素社製)を摂取した。その後、被験者は糖溶液摂取後10, 20, 30, 45, 60, 90, 120分に各自で血糖値を測定した。8名の被験者がコラーゲンペプチド・卵白ペプチド・水のみの3日間、2名の被験者がコラーゲンペプチド・水のみの2日間の試験に参加した。なお、被験者にはウォッシュアウト期間として最低2日間を設けた。
コラーゲンペプチドHACP-01(ゼライス社製)を合成吸着剤DIAION HP20(三菱化学社製)を用いて分画した。合成吸着剤100gとコラーゲンペプチド10gを水中で混合し、1時間撹拌した後、静置して上清をろ過および回収した。その後、100mlの10%エタノール水溶液を加えて、10分間撹拌した後、静置して上清をろ過および回収した。同様の操作を20%、30%、40%、50%、75%のエタノール水溶液および100%のエタノール溶液についても行い、ろ液を回収した。
コラーゲンペプチドHACP-01(ゼライス社製)をエタノールを用いて沈殿法により分画した。コラーゲンペプチド1.5gと70%、75%、80%、85%、90%および95%のエタノール水溶液15mlをそれぞれよく混合し、‐20℃で一晩静置した。上清画分を回収し、減圧下のロータリーエバポレーターで濃縮し、エタノールを除去した後、凍結乾燥を行ってペプチド粉末を得た。沈殿画分は水に溶解した後、凍結乾燥を行ってペプチド粉末を得た。
実施例18にて得られたエタノール濃度85%の上清画分をさらに合成吸着剤DIAION HP20(三菱化学社製)を用いて分画した。合成吸着剤とエタノール濃度85%の上清画分を水中で混合し、1時間撹拌した後、静置して上清をろ過および回収した。その後、100%のエタノール溶液を加えて10分間撹拌した後、静置して上清をろ過および回収した。それぞれの画分を減圧下のロータリーエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥を行ってペプチド粉末を得た。
コラーゲンペプチドHACP-01およびE85S-0(HP20)をそれぞれ25mMのトリス‐塩酸バッファー(pH 8.0)に20, 50, 100mg/mlおよび10, 20, 50mg/mlとなるように溶解した。
実施例18と同様にして得られたエタノール濃度85%の上清画分をさらに合成吸着剤SEPABEADS SP850(三菱化学社製)を用いて実施例16と同様に分画した。回収した各画分のろ液を減圧下のロータリーエバポレーターで濃縮し、エタノールを除去した後、凍結乾燥を行ってペプチド粉末を得た。このようにして得られたペプチドをE85S-0, 10, 20, 30, 40, 50, 100(SP850)(エタノール濃度85%上清画分をSP850を用いて分画したエタノール濃度0%、10%、20%、30%、40%、50%、100%の画分)と呼ぶこととする。
実施例18、19および21にて得られたペプチドの分子量分布を調べた。AKTApurifierおよびSuperdex Peptide 10/300 GL(アマシャムバイオサイエンス社製)を用いたゲルろ過クロマトグラフィーにより検出を行った。その結果、分子量1500以下のペプチドがE85S(エタノール濃度85%における上清画分)には72.2%、E85P(エタノール濃度85%における沈殿画分)には30.9%、E85S-0(HP20)には90.7%、E85S-100(HP20)には46.1%、E85S-0(SP850)には99.9%、E85S-10(SP850)には92.3%、E85S-20(SP850)には72.8%、E85S-30(SP850)には55.2%、E85S-40(SP850)には41.1%、E85S-50(SP850)には32.7%、E85S-100(SP850)には26.5%含まれていることが確認できた(表4を参照)。
また、本発明のペプチド等は、安全性に優れるため、食品、菓子等に有効量を配合することができる。これらの食品、菓子等を継続的に摂取することで糖尿病の発症を予防し得る食品、菓子等の開発も可能である。さらには、糖尿病に随伴する各種の疾患(例えば、高脂血、症痛風あるいは高尿酸血症)の予防用あるいは、これらの疾患に罹患した患者用の食品、菓子の開発も可能である。
本発明の範囲が添付の請求の範囲に述べられている文言により限定されることは勿論である。
Claims (10)
- コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、式(1):
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有するジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。 - 前記ペプチドが
Gly-Pro-Arg、
Gly-Pro-Ser-Gly-Asn-Ala、
Gly-Pro-Ala-Gly-Pro-Ala、
Gly-Pro-Val-Gly-Ala-Arg、
Gly-Pro-Val-Gly-Pro-Ala、
Gly-Pro-Ile-Gly-Ser-Ala、
Gly-Pro-Ser-Gly-Glu-Arg-Gly-Pro-Hyp、
Gly-Pro-Arg-Gly-Arg-Thr-Gly-Asp-Ala-Gly-Pro-Val、
Gly-Pro-Val-Gly-Proおよび
Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Hyp、
からなる群より選ばれる1種類以上のアミノ酸配列からなるペプチドである請求項1記載のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。 - 請求項1または2に記載のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤を有効成分として含有する糖尿病治療・予防剤。
- 哺乳動物に対して、請求項1または2に記載のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防・治療法。
- コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、式(1):
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、糖尿病に随伴する高脂血症の改善作用を有するジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。 - コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、式(1):
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、糖尿病に随伴する痛風あるいは高尿酸血症の改善作用を有するジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。 - コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、式(1):
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、分子量が1,500以下のぺプチドを50%以上含有することを特徴とするジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。 - コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、式(1):
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、分子量が1,500以下のぺプチドを70%以上含有することを特徴とするジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。 - コラーゲンまたはゼラチン由来のペプチドであって、式(1):
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチドあるいはその塩を含有し、分子量が1,500以下のぺプチドを90%以上含有することを特徴とするジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。 - コラゲナーゼ処理されたコラーゲンまたはゼラチンの分解物を、有機溶媒を用いた沈殿法あるいは樹脂を用いた精製法のいずれかもしくは両方を組み合わせた方法により精製し、式(1):
Gly−X−Y−(Gly−Z−W)n (1)
(式中、nは0〜4の整数、XはProまたはLeu、Y、ZおよびWはそれぞれ独立して同一または異なる任意のアミノ酸残基(ただし、Glyを除く)を示す。)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、前記のアミノ酸配列の末端のアミノ酸残基Wが1個欠失されたアミノ酸配列からなるペプチド組成物を得る工程を含む、ペプチド組成物の製造方法。
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