CN108367044A - 新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有脯氨酸的二肽用于预防和/或治疗与改变的、受损的或有功能障碍的皮脂腺相关联的皮肤病症的新用途。

Description

新用途
本发明涉及含有脯氨酸的二肽用于预防和/或治疗与改变的、受损的或有功能障碍的皮脂腺相关联的皮肤病症的新用途。
皮脂腺是健康皮肤的基本组分。其产生和分泌皮脂，皮脂则负责滋润及保护皮肤和头发。然而，受损的或有功能障碍的皮脂腺在许多令人讨厌的皮肤病症，诸如油性发亮的皮肤、增加的毛孔大小、皮脂腺增生以及寻常性痤疮中起着核心作用。
皮脂腺能够以几种方式促进痤疮的发展。痤疮患者面临的最常见问题之一包括过度活跃的皮脂腺和/或皮脂腺增生(增大的皮脂腺)。这些病症导致皮脂的过度产生。然而，过多的皮脂不仅会导致油性和/或发亮的皮肤，而且还会促进有助于粉刺症状的细菌，诸如痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的生长。此外，过多的皮脂还可能促成角化堵塞，其会阻塞毛囊并刺激炎性病变的发展。
DPP4(二肽基肽酶IV)抑制剂被描述成抑制皮脂细胞(即皮脂腺细胞)的增生，以增强其终末分化并减少总的中性脂质的产生。因此，据说DPP4抑制剂具有影响痤疮的主要致病因素，诸如皮脂腺增生、毛囊角化过度和炎症的能力(Thielitz等人，JID(2007)，127；1042-1051)。
因此，持续需要适于皮肤应用的DPP4抑制剂，其能够被用于预防或治疗与改变的、受损的或有功能障碍的皮脂腺相关联的皮肤病症。
令人惊讶地，已经发现某些含有脯氨酸的二肽是高度有效的DPP4抑制剂且能够减少皮脂产生以及皮肤的毛孔大小。
因此，本发明的第一个目的涉及一种包括至少一种式(I)的DPP4抑制剂的组合物，
其中
n表示0、1或2，
R1和R4彼此独立地选自H、C1-C6烷基、脒基或四-C1-C6-烷基脒鎓(alkylamidinium)所组成的组；
R2是H或C1-C6烷基，或R1和R2及其所结合的残基一起形成5至7元饱和环；
R3选自C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基和杂芳基C1-C6烷基所组成的组；以及
R5是H或，当n是1时，还是NH2，或R5和R1及其所结合的残基一起形成5至7元饱和环；
或其皮肤病学上可接受的盐，其用于预防或治疗皮脂腺疾病，诸如特别是皮脂腺增生、皮脂分泌过多、痤疮(特别是寻常性痤疮)、脂溢性皮炎、特应性皮炎和红斑痤疮。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的DPP4抑制剂用于预防或治疗油性和/或发亮的皮肤、瑕疵、红斑点和/或减小皮肤的毛孔大小的化妆品(非治疗性)用途。
由于式(I)化合物是高活性的DPP4抑制剂，因此本发明还涉及其用于预防或治疗与增加的DPP4活性有关的或能够通过减少DPP-IV的活性而进行预防或缓解的疾病或病症，诸如，例如毛囊角化过度、炎症以及增殖性(hyproproliferative)疾病(例如，牛皮癣)的用途，但却不限于此。
如本文使用的术语“C1-C6烷基”是指非支链的C1-C6烷基或支链的C3-C6烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
如本文使用的术语“芳基C1-C6烷基”是指-C1-C6烷基-芳基，其中术语“芳基”是例如，苯基、茚满基或萘基。
如本文使用的术语“杂芳基C1-C6烷基”是指-C1-C6烷基-杂芳基，其中术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子，即，N、O或S的5或6元芳环；这些杂芳环可以被稠和至其他芳香族系统。
R1和R2或R1和R5可以分别与其所结合的残基一起形成的5至7元饱和环的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂基、恶唑烷基、噻唑烷基和1,2,3,4-四氢喹啉基。
众所周知，本发明包括式(I)化合物，其为光学纯的异构体，诸如例如为纯的对映异构体或立体异构体，以及不同异构体例如外消旋体的混合物，或非对映异构体的混合物。
术语“或其皮肤病学上可接受的盐”是指采用酸加成盐的形式，诸如采用氯化物、乙酸盐或三氟乙酸盐的形式的式(I)化合物。替代地，该盐可以通过与碱或碱土碱的反应而形成，产生各自的碱或碱土盐，诸如特别是各自的锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。在本发明的所有实施方式中，最优选的是采用其乙酸盐或三氟乙酸盐的形式的式(I)化合物。本领域的技术人员很容易制备这种盐。
如本文所使用的术语“预防”不旨在用作绝对的术语。相反地，(例如痤疮的)预防是指与各个皮肤病症相关联的发作延迟、症状的频率降低或症状的严重程度降低。因此，预防是指本领域的技术人员将理解的广泛的预防措施。类似地，术语“治疗”不旨在用作绝对的术语。在一些情况下，根据本发明的DPP4抑制剂试图减少(可能例如导致痤疮症状的)皮脂产生。在一些情况下，用本发明的DPP4抑制剂进行治疗导致了症状的频率或严重程度的降低。
在本发明的所有实施方式中，R1、R4和R5优选为H。
在本发明的所有实施方式中，R2优选为H和甲基，最优选为H。
在本发明的所有实施方式中，R3优选为芳基C1-C6烷基，最优选为苄基。
在本发明的所有实施方式中，n优选为0或1，最优选为1。
在本发明的所有实施方式中，最优选的是下述式(I)化合物，其中R1、R2、R4和R5是H，R3是苄基且n是1。
能够按例如US2009/0111731中所公开的内容制备式(I)化合物。
在本发明的所有实施方式中，特别有利的是具有序列H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-苄基的二肽，特别是二乙酸盐。该化合物也被称为二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐(INCI)[CAS 823202-99-9]，且可作为-AKE从帝斯曼营养品有限公司(DSM Nutritionalproducts Ltd.)商购获得。
在另一个目的中，本发明涉及一种用于预防或治疗皮脂腺疾病，诸如特别是皮脂腺增生、皮脂分泌过多、痤疮、脂溢性皮炎、特应性皮炎和红斑痤疮的方法，该方法包括向需要这种治疗的人的适当皮肤区域局部施用有效量的包括至少一种式(I)的DPP4抑制剂的药物组合物以及可选地评价效果。
在又一个目的中，本发明涉及一种用于预防或治疗油性和/或发亮的皮肤、瑕疵和/或红斑点和/或减小皮肤的毛孔大小的方法，该方法包括向需要这种治疗的人的适当皮肤区域局部施用有效量的包括至少一种式(I)的DPP4抑制剂的化妆品组合物以及可选地评价效果。
至少一种式(I)化合物在根据本发明的相应组合物中的量基于组合物的总重量在0.5ppm至5,000ppm的范围中，优选地在2.5ppm至250ppm的范围中，最优选地在25ppm至100ppm的范围中进行选择。
术语“有效量”是指要获得生理效应所必需的量。生理效应可以通过一次施用剂量或通过重复施用来实现。当然，施用的剂量可以根据已知因素而进行改变且能够由本领域的技术人员调整，所述因素诸如包括至少一种式(I)化合物的特定组合物的生理学特征和其施用方式和途径；患者的年龄、健康和重量；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；和所需的效果。优选地，要被施用于皮肤的组合物的量在0.1至3mg/cm2皮肤的范围中，优选地在0.1至2mg/cm2皮肤的范围中，最优选地在0.5至2mg/cm2皮肤的范围中进行选择。
众所周知，本文中的用途，如果没有另外说明外，应特别地指化妆的非治疗性用途，其旨在美容皮肤，优选地是通过向皮肤局部施用根据本发明的化合物，优选为经化妆品组合物进行的。
如本文所使用的术语“化妆品组合物”指被用于治疗、护理或改善皮肤和/或头皮外观的组合物。特别有利的化妆品组合物是护肤制剂。
如本文使用的术语“药物组合物”是指被用于治疗皮脂腺的皮肤病的组合物。特别有利的药物组合物是皮肤治疗制剂。
根据本发明的组合物优选地旨在用于局部施用，其要被理解为对角质物质，诸如特别是皮肤进行的外部施用。
由于根据本发明的组合物旨在用于局部施用，因此其包含生理上可接受的介质，即与角质物质诸如皮肤、粘膜和角蛋白纤维相容的介质。特别地，生理上可接受的介质是化妆品可接受的亦或药学上可接受的载体。
如本文使用的术语“化妆品上可接受的载体”或“药学上可接受的载体”指与角质物质相容的生理上可接受的介质。合适的载体在本领域中是公知的且是基于最终用途的应用进行选择的。优选地，本发明的载体适于向皮肤施用(例如，防晒剂、霜剂、乳剂、乳液、面膜、精华、水分散剂、粉底、霜剂、凝胶霜或凝胶等)。这样的载体对于本领域的普通技术人员来说是公知的，且能够包括适于向皮肤施用的一种或多种相容的液体或固体填料稀释剂、赋形剂、添加剂或溶媒(vehicle)。载体的确切量将取决于式(I)化合物以及本领域的普通技术人员将归类为不同于载体的任何其他可选的成分(例如，其他活性组件)的水平。本发明的组合物优选地包含按组合物的重量计的约75％至约99.999％，更优选为约85％至约99.99％，还更优选为90％至约99％，以及最优选为约93％至约98％的载体。
本发明的组合物能够被配制成各种产品类型，包括霜剂、蜡剂、糊剂、乳液、乳剂、摩丝、凝胶、油、化妆水和喷剂。优选地，式(I)化合物被配制成乳液、霜剂、凝胶和化妆水。这些产品形式可以被用于多个应用，包括但不限于手部和身体乳液、面部保湿剂、抗衰老制剂、包括粉底的彩妆(make-ups)等。配制这些产品所需的任何额外的组分随产品类型变化且能够由本领域的技术人员进行常规选择。
如果将本发明的组合物配制成气溶胶并将其作为喷雾产品施用于皮肤，则将推进剂添加至组合物中。
根据本发明的组合物能够通过本领域中的常规方法制备，诸如将具有本文给出的所有定义和偏好的式(I)化合物与化妆品可接受的载体混合来进行制备。
本发明的组合物(包括载体)可以包括另外的常规佐剂和添加剂，诸如防腐剂/抗氧化剂、脂肪物质/油、水、有机溶剂、硅酮、增稠剂、软化剂、乳化剂、消泡剂，美学组分，诸如香精、表面活性剂、填料、阴离子、阳离子、非离子或两性聚合物或其混合物，推进剂、酸化或碱化剂、染料、染色剂/着色剂、研磨剂、吸收剂、螯合剂和/或隐蔽剂、精油、皮肤感觉剂、收敛剂、颜料或通常被配制进这种组合物中的任何其他成分。
根据本发明，根据本发明的组合物还可以包括常规地用于化妆品和/或药物组合物中的另外的化妆品活性成分。示例性的活性成分包括亮肤剂；UV过滤剂、用于治疗色素沉着过度的药剂；用于预防或减少炎症的药剂；紧致、保湿、舒缓和/或赋能剂以及用于提高弹性和皮肤屏障的药剂。
例如，适于用于本发明的化妆品组合物中的化妆品赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂以及常用于护肤行业中的活性成分的实例为可通过在线的INFO BASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)来访问的个人护理产品协会(PersonalCare Product Council)的国际化妆品原料字典和手册(International CosmeticIngredient Dictionary&Handbook)中所述的(http://www.personalcarecouncil.org/)，但却不限于此。
活性成分以及赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂等的必要量能够由技术人员很容易地基于所需的产品形式和应用进行确定。视情况而定，能够将额外的成分添加至油相、水相或分别添加。
在本文中有用的化妆品活性成分在一些情况下能够提供多于一个好处或经多于一种作用方式进行操作。
当然，本领域的技术人员将小心地选择上述可选的额外成分、佐剂、稀释剂和添加剂和/或其量，以使得与根据本发明的组合内在关联的有利特性不会或基本上不会受到设想的添加或多个添加的不利影响。
根据本发明的组合物可以采用在溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散剂的形式，或替代地采用乳液或微乳液的形式(特别是水包油(O/W)或油包水(W/O)型、水包硅酮(Si/W)或硅酮包水(W/Si)型、PIT乳液、多重乳液(例如，油包水包油(O/W/O)或水包油包水(W/O/W)型)、皮克林乳液、水凝胶、醇凝胶、脂质凝胶、单相或多相溶液或泡状分散体或其他常用形式，其能够通过笔、作为面膜或作为喷剂而施用。
如果组合物是乳液，诸如特别是O/W、W/O、Si/W、W/Si、O/W/O、W/O/W多重或皮克林乳液，则存在于这种化妆品乳液中的油相的量则优选为基于组合物的总重量的至少10重量％，诸如在10至60重量％的范围中，优选为在15至50重量％的范围中，最优选为在15至40重量％的范围中。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物有利地是采用水包油(O/W)乳液的形式，其包括在O/W乳化剂存在的情况下分散在水相中的油相。这种O/W乳液的制备是本领域的技术人员所公知的。
如果根据本发明的组合物是O/W乳液，则其有利地含有至少一种O/W或Si/W乳化剂，其选自甘油硬脂酸酯柠檬酯、甘油硬脂酸酯SE(自乳化)、硬脂酸、硬脂酸的盐和聚甘油-3-甲基葡糖二硬脂酸酯的列表。另外合适的乳化剂为磷酸酯及其盐，诸如鲸蜡基磷酸酯(例如，购自帝斯曼营养品有限公司的A)、二乙醇胺鲸蜡基磷酸酯(例如，购自帝斯曼营养品有限公司的DEA)、鲸蜡醇磷酸酯钾(例如，购自帝斯曼营养品有限公司K)、鲸蜡硬脂基硫酸钠、甘油油酸酯磷酸酯钠、氢化植物油甘油酯磷酸酯及其混合物。另外合适的乳化剂为失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇异硬脂酯、失水山梨醇三油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷、硬脂酰谷氨酸钠、蔗糖多硬脂酸酯和水合聚异丁烯。此外，一种或多种合成聚合物可以被用作乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联共聚物及其混合物。
至少一种O/W，亦或Si/W乳化剂的使用量优选为基于组合物的总重量的0.5至10重量％的量，特别是在0.5至6重量％的范围中，诸如更特别地在0.5至5重量％的范围中，诸如最特别地在1至4重量％的范围中。
要用于根据本发明的组合物中的特别合适的O/W乳化剂包括磷酸酯乳化剂，诸如有利地8-10烷基磷酸乙酯、C9-15烷基磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-5磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡基-10醚磷酯、鲸蜡磷酸酯、C6-10链烷醇聚醚-4磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-2磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-3磷酸酯、DEA-鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、DEA-鲸蜡基磷酸酯、DEA-油醇聚醚-3磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯钾、癸醇聚醚-4磷酸酯、癸醇聚醚-6磷酸酯和三月桂醇聚醚-4磷酸酯。
要用于根据本发明的组合物中的特别合适的O/W乳化剂是鲸蜡醇磷酸酯钾，例如，可在凯泽劳斯特的帝斯曼营养品有限公司商购获得的K。
另一类特别合适的O/W乳化剂是从橄榄油衍生的非离子自乳化体系，例如，以商品名OLIVEM 1000进行销售的名为(INCI名称)橄榄油鲸蜡醇酯和失水山梨醇橄榄酸酯(化学组成：橄榄油脂肪酸的失水山梨醇酯和鲸蜡硬脂基酯)的产品。
在一个特别的实施方式中，本发明涉及下述组合物，具有本文给出的所有定义和偏好，且采用包括在O/W乳化剂存在的情况下分散在水相中的油相的O/W乳液的形式，其中O/W乳化剂为鲸蜡醇磷酸酯钾。在这种O/W乳液中的油相的量优选为至少10重量％，更优选为在10至60重量％的范围中，最优选为在15至50重量％的范围中，诸如在15至40重量％的范围中。
根据本发明的组合物通常具有在3至10的范围中的pH，优选为在4至8的范围中的pH，且最优选为在4至7.5的范围中的pH。根据本领域中的标准方法，能够根据需要用合适的酸，诸如例如柠檬酸或碱，诸如氢氧化钠(例如，水溶液)、三乙醇胺(TEA护理)、氨丁三醇(Trizma碱)和氨甲基丙醇(AMP-Ultra PC 2000)来很容易地调节pH。
提供以下实施例来进一步地说明本发明的组合物和效果。这些实例仅仅是说明性的且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实验部分
1.二肽基肽酶4(DPP4)蛋白酶检测方法
使用购自Enzo生命科学(Enzo Life Sciences)的DPP4药物发现试剂盒(DPP4Drug Discovery Kit)来测试H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-苄基[CAS 823202-99-9]或N-Pal-Gly-His-Lys[147732-56-7]/N-Pal-Gly-Gln-Pro-Arg[221227-05-0](2:1)抑制DPP4的可能性。简单来说：用抑制剂将DPP4预培养10分钟，随后将其添加至淬灭的荧光底物(H-Gly-Pro-AMC)中。通过DPP4从肽底物的C-末端切割AMC-部分会增加其在460nm处的荧光强度。然后使用荧光酶标仪在Ex/Em＝380/460处每分钟记录AMC信号，总共进行20分钟。用前10-20分钟的数据点和计算出的斜率来生成“最佳拟合”线。按如下方式计算在抑制剂存在的情况下的剩余活性：剩余活性％(使用抑制剂)＝(抑制剂-样本的斜率/对照-样本的斜率)*100。
表1：使用H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-苄基进行的蛋白酶检测的结果
表2：使用N-Pal-Gly-His-Lys/N-Pal-Gly-Gln-Pro-Arg(2：1)的混合物进行的蛋白酶检测的结果
*参考物(可按MATRIXYLTM 3000商购获得的)
如能够从表1和2看出的，只有根据本发明的二肽能够抑制DPP4，而参考物甚至会刺激DPP4活性。
2.用皮脂腺(SG)进行的体外检测
为了验证H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-苄基对皮脂分泌的调节活性，已执行了人类皮脂腺的器官培养。已并行地执行了生存力测试。已使用了源于皮肤样本小阴唇的人类皮脂腺(供体：女性37岁)。已小心地去除了全厚度样本的表皮且已对皮脂腺进行了微切。
皮脂腺已被分成八组并被培养至第6天。将SG在24孔板中浸入500μl的SG培养基(经过改良的Williams’E培养基)中进行培养。在24小时之后，培养基已经改变并用含有要进行测试的物质的培养基进行替换。培养基已在培养的第3天和第5天进行了更新。在第6天收集了该腺体且用于脂质和蛋白质的定量化。简而言之，SG已经在异丙醇(IPOH)中进行了均质化以提取脂质并使蛋白质不溶解。抽出IPOH的一等份以测量脂质，而其余部分则在真空离心机中蒸发。在蛋白质裂解缓冲液存在的情况下，再次切碎剩余的干燥颗粒。通过红外光谱法(Millipore Direct Detect)对溶解在IPOH中的脂质和溶解在裂解缓冲液中的蛋白质进行了定量。通过基于量化的蛋白质对量化的脂质进行归一化来获得总脂质的量(即，毫克的脂质/毫克的蛋白质)。
表3：总脂肪定量(毫克脂质/毫克蛋白质)
结论：与未治疗的相比，H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-苄基(10M)在体外使皮脂腺内的皮脂分泌减少了19％。
3.临床研究
以40-55岁的白人女性志愿者执行双盲并行组研究。30名志愿者(平均年龄为46+/-1岁)接受安慰剂制剂，且29名志愿者(平均年龄为48+/-1岁)接受含有-AKE的verum制剂。将安慰剂或verum制剂每天两次地施用于面部，共28天。在研究结束时，获取图片以用于毛孔的计算分析：用Color face拍摄整张脸(90°)的1张照片以进行毛孔大小的分析。而且，由志愿者填写调查问卷。
表3
表4：毛孔计算分析的结果
如能够从表4看出的，用含有根据本发明的DPP4抑制剂的verum制剂进行治疗有效地减小了毛孔大小。
表5：光泽度的计算分析的结果
如能够从表5看出的，Verum制剂有效地降低了光泽度(反映皮肤的油性/发亮性)。
表6：调查问卷的结果
如能够从表6看出的，志愿者观察到了可感知的毛孔大小的减小以及油性/发亮皮肤的有效减少。

Claims (15)

1.用于预防或治疗皮脂腺疾病的一种组合物，其包含至少一种式(I)的DPP4抑制剂或其皮肤病学上可接受的盐，
其中，
n表示0、1或2，
R1和R4彼此独立地选自H、C1-C6烷基、脒基或四-C1-C6-烷基脒鎓(alkylamidinium)所组成的组，
R2是H或C1-C6烷基，或R1和R2及其所结合的残基一起形成5至7元饱和环，
R3选自C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基和杂芳基C1-C6烷基所组成的组，以及
R5是H或，当n是1时，还是NH2，或R5和R1及其所结合的残基一起形成5至7元饱和环。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病选自皮脂腺增生、皮脂分泌过多、痤疮、脂溢性皮炎、特应性皮炎和红斑痤疮所组成的组。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病为寻常性痤疮。
4.式(I)的化合物或其皮肤病学上可接受的盐用于预防或治疗油性和/或发亮的皮肤、瑕疵和/或减小皮肤毛孔大小的化妆品用途，
其中
n表示0、1或2，
R1和R4彼此独立地选自H、C1-C6烷基、脒基或四-C1-C6-烷基脒鎓(alkylamidinium)所组成的组，
R2是H或C1-C6烷基，或R1和R2及其所结合至的残基一起形成5至7元饱和环，
R3选自C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基和杂芳基C1-C6烷基所组成的组，以及
R5是H或，当n是1时，还是NH2，或R5和R1及其所结合的残基一起形成5至7元饱和环。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的组合物或用途，其特征在于R1、R4和R5为H。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的组合物或用途，其特征在于R3为芳基C1-C6烷基，优选为苄基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的组合物或用途，其特征在于n是0或1，优选为1。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的组合物或用途，其特征在于R1、R2、R4和R5是H，R3是苄基且n是1。
9.一种用于预防或治疗皮脂腺疾病，诸如特别是皮脂腺增生、皮脂分泌过多、痤疮、脂溢性皮炎、特应性皮炎和红斑痤疮的方法，所述方法包括向需要这种治疗的人的适当皮肤区域局部施用有效量的根据权利要求1和5至8中的任一项所述的包括至少一种式(I)的DPP4抑制剂的药物组合物。
10.一种用于预防或治疗油性和/或发亮的皮肤、瑕疵和/或红斑点和/或减小皮肤毛孔大小的方法，所述方法包括向需要这种治疗的人的适当皮肤区域局部施用有效量的根据权利要求1和5至8中的任一项所述的包括至少一种式(I)的DPP4抑制剂的化妆品组合物。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于在所述组合物中的所述至少一种式(I)的DPP4抑制剂的所述量基于所述组合物的总量在0.5ppm至5,000ppm的范围中，优选地在2.5ppm至250ppm的范围中，最优选地在25ppm至100ppm的范围中进行选择。
12.根据权利要求9至11中的任一项所述的方法，其特征在于要被施用于所述皮肤的所述组合物的所述量在0.1至3mg/cm2皮肤的范围中，优选地在0.1至2mg/cm2皮肤的范围中，最优选地在0.5至2mg/cm2皮肤的范围中进行选择。
13.根据权利要求10至12中的任一项所述的方法，其特征在于所述化妆品组合物是护肤制剂。
14.根据权利要求9至13中的任一项所述的方法，其特征在于所述组合物是O/W乳液，其包括在O/W乳化剂的存在下分散在水相中的油相。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述O/W乳化剂是鲸蜡醇磷酸酯钾。
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