JP2005206469A - 新規なヘクサペプチド及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】次式;Lys−Gly−Thr−Pro−Ala−Gln
で示されるL体のアミノ酸の配列によるペプチド構造を有する新規なヘクサペプチド。及びそのヘクサペプチドを有効成分として含有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤。このヘクサペプチドは鰻骨のタンパク質分解酵素の分解液から精製分離するか又は合成法によって製することができる。
【選択図】 なし
Description
次式; Lys−Gly−Thr−Pro−Ala−Gln
で示されるL体のアミノ酸の配列によるペプチド構造を有する新規なヘクサペプチドである。(式中、アミノ残基を表す各記号は、アミノ酸化学において慣用の表示法によるものである。)
また、本発明のうち、請求項2に記載する発明は、
次式; Lys−Gly−Thr−Pro−Ala−Gln
で示されるL体のアミノ酸の配列によるペプチド構造を有するヘクサペプチドを有効成分として含有することを特徴とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤である。(式中、アミノ残基を表す各記号は、アミノ酸化学において慣用の表示法によるものである。)
なお、この新規なヘクサペプチドは、構造的にそのアミノ酸配列を部分構造とするペプチドにおいて、構造中に採用することもできる。
本発明のヘクサペプチドは、化学的に合成する方法又は魚介類の骨、特に鰻骨のタンパク質分解酵素の分解液から分離精製する方法によって得ることができる。
鰻骨500gに2規定の酢酸水5Lを加え、ホモジナイズ後、室温で1週間攪拌しながら、鰻骨由来のタンパク質、所謂、鰻骨コラーゲンの抽出を行った。1週間後、ホモジネイト液を濾過助剤;ラジオライト♯100による珪藻土濾過を行い、得られた清澄濾液を透析チューブ(36inch、和光純薬工業製)に詰め、流水に対して3日間透析を行い、透析内液を得た。この透析内液を凍結乾燥して、93gの鰻骨コラーゲンを得た。この鰻骨コラーゲン粉末に脱イオン水600mLを加えて溶解し、1規定の塩酸にてpHを2.0に調整した後、ペプシン(メルク社製、酵素番号EC3.4.23.1)2.79gを添加し、37℃で24時間攪拌しながら酵素分解を行った。反応後、分解液を直ちに限外濾過膜(アミコン社製、YM10型、φ76mm)に通過させ、通過液をDowex 50W ×4[H+]カラム(φ4.5 ×20cm)に負荷した。そのカラムを脱イオン水で十分洗浄した後、2規定のアンモニア水800mLを用いて溶出した。減圧濃縮操作によりアンモニアを除去して濃縮液60mLを得た。この濃縮液4mLを予め脱イオン水で緩衝化したSephadex G-25(φ2.3 ×140cm)に負荷し、流速20mL/hr、各分画量10mLでゲル濾過を行った。ゲル濾過を繰り返し、大量分取したACE阻害活性の高いペプチド画分を集めて凍結乾燥し、鰻骨コラーゲン由来のペプチド粉末(以下「鰻骨ペプチド」と略記する。)とした。この鰻骨ペプチド粉末4gを脱イオン水30mLに溶解後、予め脱イオン水で緩衝化したSP-Sephadex C-25[H+]カラム(φ1.5 ×47.2cm)に負荷し、脱イオン水1000mLから3%塩化ナトリウム水1000mLの濃度勾配を行い、溶出した。流速80mL/hr、各分画量10mLでカラムクロマトグラフィーを行った。SP-Sephaex C-25 クロマトグラフ中のACE阻害活性画分を集めて凍結乾燥し、精製鰻骨ペプチド粉末を得た。この精製鰻骨ペプチド粉末20mgを60μLの脱イオン水に溶解した後、逆相HPLCを行った。カラムとしては野村化学社製 Develosil ODS-5 (4.5mmID ×25cmL)を使用し、移動相としては0.05%トリフルオロ酢酸(以下「TFA」と略記する。)から25%アセトニトリル/0.05%TFAの濃度勾配法を行い、流速1.0mL/分、波長220nmでHPLCを行った結果、溶出時間;47分にACE阻害活性の高いペプチドフラグメントのピークを得た。この逆相HPLC分析の結果は図1に示す。
Lys−Gly−Thr−Pro−Ala−Gln
で示されるL体のアミノ酸配列で表されるヘクサペプチドであることが確認された。
この新規なヘクサペプチドの常温における性状は、白色の粉末である。
アプライドバイオシステム(ABI)社製のペプチド自動合成装置430A型を用いた固相法によって、本発明のペプチドを合成した。固相担体としては、スチレンジビニルベンゼン共重合体(ポリスチレン樹脂)をクロロメチル化した樹脂を使用した。まず、本発明のヘクサペプチドのアミノ酸配列にしたがって、常法どおり、そのC末端側のグルタミンからクロロメチル樹脂に反応させ、ペプチド結合樹脂を得た。このときのアミノ酸は、t−ブトキシカルボニル(以下「t−Boc」と略記する。)基で保護されたt−Bocアミノ酸を使用した。次に、このペプチド結合樹脂をエタンジチオールとチオアニソールからなる混合液に懸濁し、室温で10分間攪拌後、氷冷下でトリフルオロ酢酸を加え、さらに10分間攪拌した。この混合液にトリフルオロメタンスルホン酸を滴下し、室温で30分間攪拌した後、無水エーテルを加えてその生成物を沈殿させて分離し、その沈殿物を無水エーテルで数回洗浄した後、減圧下で乾燥した。このようにして得られた未精製の合成ペプチドは蒸留水に溶解した後、逆相系のカラムC18(5μm)を用いたHPLCにより精製した。移動相として(A)0.1%TFA含有蒸留水、(B)0.1%TFA含有アセトニトリル溶液を使用し、(A)液が86分間で71%→22%の濃度勾配により流速1.5mL/min でクロマトグラフィーを行った。紫外部波長218nmで検出し、最大の吸収を示した溶出画分を分散し、これを凍結乾燥することによって目的とする合成ヘクサペプチドを得た。
ACE(シグマ社製、酵素番号EC3.4.15.1)2.5mU、合成基質ヒプリル−L−ヒスチジル−L−ロイシン(ペプチド研究所製)12.5mMを用い、Lieberman の測定法を改良した山本等の方法(非特許文献5)に準じて測定した。すなわち、生成した馬尿酸を酢酸エチルにて抽出し、225nmの吸光度で測定した。被検液での吸光度の値をEs、被検液の代わりに緩衝液を加えたときの値をEc、予め反応停止液を加えて反応させたときの値をEbとして、次式から阻害率を求めた。
なお、本発明のACE阻害剤の上記の阻害活性IC50値は、ACEの酵素活性を50%(阻害率)阻害するために必要な試料の濃度(M)で示したものである。
(1)試験方法
実験動物として日本チャールズ・リバー社より15週令雄性高血圧自然発症ラット(以下「SHR」と略記する。)を購入し、1週間の予備飼育後、収縮期血圧が160mmHg以上(体重280〜330g)のラットを6匹1群として、「コントロール群」と「ヘクサペプチド群」とに分けて用いた。
ラットは、室温23±2℃、湿度55±10%及び12時間明暗(午前6時〜午後6時点灯)に調整された飼育室でステンレスワイヤー製ラット用個別ゲージに1匹ずつ収容して飼育した。ヘクサペプチド群には、被験剤としてのヘクサペプチド(実施例1で製したもの)を体重1kg当たり20mg見当で生理食塩水に溶解して、強制経口投与した。コントロール群には、被験剤の代わりに生理食塩水のみを投与した。飼料はオリエンタル酵母社製MF粉末飼料を、飲水は自家揚水(水道水質基準適合)をそれぞれ自由に摂取させた。
血圧は、非観血的尾動脈血圧測定装置(理研開発社製、PS-100型)を用い、tail-cuff
法により、投与前、投与後6時間後のSHR尾動脈の収縮期血圧値(mmHg)の測定を測定時間ごとに5回行い、得られた測定値の最高値と最低値を棄却し、3回の平均値をもって各時間の測定値とした。本発明のヘクサペプチド20mg/kgをSHRに経口投与したときの収縮期血圧値(mmHg)への作用の結果については、表1に示す。
(2)試験結果
表1に示すとおりである。
(3)所見
以上の試験の結果、本発明のヘクサペプチドは、in vitro(試験管内)においてACE阻害活性を有し、in vivo (生体内)においても有意な血圧降下作用を示すことが確認された。したがって、本発明のヘクサペプチドは、高血圧症の治療又は予防薬として有用である。
Claims (2)
- 次式; Lys−Gly−Thr−Pro−Ala−Gln
で示されるL体のアミノ酸の配列によるペプチド構造を有する新規なヘクサペプチド。 - 次式; Lys−Gly−Thr−Pro−Ala−Gln
で示されるL体のアミノ酸の配列によるペプチド構造を有する新規なヘクサペプチドを有効成分として含有することを特徴とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
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