JPH09255698A - 血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤 - Google Patents
血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤Info
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 アミノ酸配列Val-Val-Tyr-Pro からなる
ペプチド並びに当該ペプチドを有効成分として含む血中
トリグリセリド濃度上昇抑制剤、特定保健用食品（いわ
ゆる機能性食品）及び飼料。 【効果】 血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド並
びに当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセ
リド濃度上昇抑制剤、機能性食品及び飼料が得られ、こ
れらにより人若しくは動物の肥満や高脂血症及びそれら
に伴う高血圧症や動脈硬化症等の循環器系疾患の予防や
治療が可能になり、さらには家畜や養殖魚の肉質の改善
が可能になる。
ペプチド並びに当該ペプチドを有効成分として含む血中
トリグリセリド濃度上昇抑制剤、特定保健用食品（いわ
ゆる機能性食品）及び飼料。 【効果】 血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド並
びに当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセ
リド濃度上昇抑制剤、機能性食品及び飼料が得られ、こ
れらにより人若しくは動物の肥満や高脂血症及びそれら
に伴う高血圧症や動脈硬化症等の循環器系疾患の予防や
治療が可能になり、さらには家畜や養殖魚の肉質の改善
が可能になる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規の血中トリグ
リセリド濃度上昇抑制ペプチド並びに当該ペプチドを有
効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤、
血中トリグリセリド濃度上昇抑制機能を付与した特定保
健用食品（いわゆる機能性食品）及び血中トリグリセリ
ド濃度上昇抑制機能を付与した飼料に関する。
リセリド濃度上昇抑制ペプチド並びに当該ペプチドを有
効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤、
血中トリグリセリド濃度上昇抑制機能を付与した特定保
健用食品（いわゆる機能性食品）及び血中トリグリセリ
ド濃度上昇抑制機能を付与した飼料に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂肪や糖質を過剰に摂取すると肥満や高
脂血症の原因となることが知られている。そして高脂血
症における血中トリグリセリド（以下、ＴＧと記載する
ことがある）濃度の上昇は、高血圧症や動脈硬化症を引
き起こす原因となるといわれている。そこで、ＴＧの血
中濃度の上昇を抑制して肥満や高脂血症を改善する試み
が多くなされている。
脂血症の原因となることが知られている。そして高脂血
症における血中トリグリセリド（以下、ＴＧと記載する
ことがある）濃度の上昇は、高血圧症や動脈硬化症を引
き起こす原因となるといわれている。そこで、ＴＧの血
中濃度の上昇を抑制して肥満や高脂血症を改善する試み
が多くなされている。
【０００３】現在、ＴＧの血中濃度の上昇を抑制するた
めに、食事制限やダイエット食（例えば、低エネルギー
食（ＬＣＤ）や超低エネルギー食（ＶＬＣＤ））の摂
取、さらには各種の医薬品の投与が行われている。この
ような医薬品としては、例えば血中リポ蛋白リパーゼ活
性を高めるデキストラン硫酸、脂質吸収を抑制するニコ
モール、脂質代謝改善剤であるクロフィブラートやブラ
バスタチン等が用いられている。
めに、食事制限やダイエット食（例えば、低エネルギー
食（ＬＣＤ）や超低エネルギー食（ＶＬＣＤ））の摂
取、さらには各種の医薬品の投与が行われている。この
ような医薬品としては、例えば血中リポ蛋白リパーゼ活
性を高めるデキストラン硫酸、脂質吸収を抑制するニコ
モール、脂質代謝改善剤であるクロフィブラートやブラ
バスタチン等が用いられている。
【０００４】しかし、食事制限はそれをする者にとって
苦痛であり、また上記医薬品の投与による副作用の惹起
も懸念されている。よって、より強力な血中ＴＧ濃度の
上昇抑制効果を有し、かつ副作用が起こることが懸念さ
れない血中ＴＧ濃度上昇抑制剤の開発が待たれている。
苦痛であり、また上記医薬品の投与による副作用の惹起
も懸念されている。よって、より強力な血中ＴＧ濃度の
上昇抑制効果を有し、かつ副作用が起こることが懸念さ
れない血中ＴＧ濃度上昇抑制剤の開発が待たれている。
【０００５】一方、家畜や養殖魚に対しては、現在、成
長の促進を企図して濃厚飼料が与えられている。その結
果として、これらの家畜や養殖魚中においても脂肪代謝
異常が起こり、血中ＴＧの濃度が上昇する傾向にある。
この血中ＴＧ濃度の上昇により家畜や養殖魚中の脂肪含
有率が過剰になるため、これらを食することは脂肪摂取
過多の原因となる。その上、味覚の点でも消費者の嗜好
に合わなくなってきている。また、これらの脂肪含有率
の増加は飼料の浪費問題、ひいては屠体に付着した脂肪
の廃棄問題等にも関連する重要な問題である。よって血
中のＴＧの上昇を抑制することは、特に我が国の畜産界
や水産界にとって急務となっている。
長の促進を企図して濃厚飼料が与えられている。その結
果として、これらの家畜や養殖魚中においても脂肪代謝
異常が起こり、血中ＴＧの濃度が上昇する傾向にある。
この血中ＴＧ濃度の上昇により家畜や養殖魚中の脂肪含
有率が過剰になるため、これらを食することは脂肪摂取
過多の原因となる。その上、味覚の点でも消費者の嗜好
に合わなくなってきている。また、これらの脂肪含有率
の増加は飼料の浪費問題、ひいては屠体に付着した脂肪
の廃棄問題等にも関連する重要な問題である。よって血
中のＴＧの上昇を抑制することは、特に我が国の畜産界
や水産界にとって急務となっている。
【０００６】最近では、本発明者の一人が加わって開発
したオリゴペプチド含有物についての出願がされ（国際
特許番号 WO420979A1 ，特公平5-87052 号公報）、それ
に類似した技術が特開平2-154693号公報に記載されてい
る。また、ある種のオリゴペプチドが血中ＴＧの上昇抑
制効果を含む脂質代謝改善効果を有することが明らかに
されている（香川恭一：月刊フードケミカル，６，80(1
990), 福浜千津子等：日本薬理学雑誌，97,p38(1991))
。上記の出願公報等において開示されたオリゴペプチ
ド含有物は、その組成が蛋白質の分解物の混合物であ
り、真の有効成分、すなわち有効成分としてのペプチド
のアミノ酸配列は明らかにされていない。
したオリゴペプチド含有物についての出願がされ（国際
特許番号 WO420979A1 ，特公平5-87052 号公報）、それ
に類似した技術が特開平2-154693号公報に記載されてい
る。また、ある種のオリゴペプチドが血中ＴＧの上昇抑
制効果を含む脂質代謝改善効果を有することが明らかに
されている（香川恭一：月刊フードケミカル，６，80(1
990), 福浜千津子等：日本薬理学雑誌，97,p38(1991))
。上記の出願公報等において開示されたオリゴペプチ
ド含有物は、その組成が蛋白質の分解物の混合物であ
り、真の有効成分、すなわち有効成分としてのペプチド
のアミノ酸配列は明らかにされていない。
【０００７】このことは、当該ペプチド含有物を医薬品
として応用するには純度が低いことを示唆するものであ
る。さらに、食品に配合した場合には食品中のペプチド
と区別して定量することが困難であり、品質管理上の問
題がある。そのため、当該ペプチド含有物の真の有効成
分、すなわち有効成分としての血中ＴＧ濃度上昇抑制ペ
プチドを探索する必要がある。なお、特開平7-188284号
公報には、血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及
び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリ
ド濃度上昇抑制剤が記載されているが、これらのペプチ
ド又は抑制剤による血中トリグリセリド濃度上昇抑制効
果は、依然として十分ではなかった。
として応用するには純度が低いことを示唆するものであ
る。さらに、食品に配合した場合には食品中のペプチド
と区別して定量することが困難であり、品質管理上の問
題がある。そのため、当該ペプチド含有物の真の有効成
分、すなわち有効成分としての血中ＴＧ濃度上昇抑制ペ
プチドを探索する必要がある。なお、特開平7-188284号
公報には、血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及
び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリ
ド濃度上昇抑制剤が記載されているが、これらのペプチ
ド又は抑制剤による血中トリグリセリド濃度上昇抑制効
果は、依然として十分ではなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、上記有効成分として活性の高いペプチドのアミノ酸
配列を解析すること、並びに当該ペプチドを有効成分と
して含む血中ＴＧ濃度上昇抑制剤、血中ＴＧ濃度上昇抑
制機能を付与した機能性食品及び血中ＴＧ濃度上昇抑制
機能を付与した飼料を提供することである。
は、上記有効成分として活性の高いペプチドのアミノ酸
配列を解析すること、並びに当該ペプチドを有効成分と
して含む血中ＴＧ濃度上昇抑制剤、血中ＴＧ濃度上昇抑
制機能を付与した機能性食品及び血中ＴＧ濃度上昇抑制
機能を付与した飼料を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題の解
決のために鋭意検討した結果、以下の発明により上記課
題が解決され得ることを見出した。すなわち、本発明
は、配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるペプチ
ドである。また、本発明は、配列番号１で示されるアミ
ノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む血中ト
リグリセリド濃度上昇抑制剤、特定保健用食品及び飼料
である。
決のために鋭意検討した結果、以下の発明により上記課
題が解決され得ることを見出した。すなわち、本発明
は、配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるペプチ
ドである。また、本発明は、配列番号１で示されるアミ
ノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む血中ト
リグリセリド濃度上昇抑制剤、特定保健用食品及び飼料
である。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明のペプチドは、配列番号１で示されるアミ
ノ酸配列からなるものである。このペプチドは、自然界
に存在する蛋白質から分離精製することもできるし、公
知の方法により直接化学合成することもできる。また、
上記ペプチド配列に対応した塩基配列を有する遺伝子を
調製してこれを適切な発現ベクターに組み込んで、当該
遺伝子を適切な宿主中で発現させることにより本発明の
ペプチドを調製することもできる。
する。本発明のペプチドは、配列番号１で示されるアミ
ノ酸配列からなるものである。このペプチドは、自然界
に存在する蛋白質から分離精製することもできるし、公
知の方法により直接化学合成することもできる。また、
上記ペプチド配列に対応した塩基配列を有する遺伝子を
調製してこれを適切な発現ベクターに組み込んで、当該
遺伝子を適切な宿主中で発現させることにより本発明の
ペプチドを調製することもできる。
【００１１】Ａ．本発明のペプチドの製造法 本発明のペプチドは、例えば以下のような方法により得
ることができる。A-1. 自然界に存在する蛋白質から本発明のペプチドを
分離精製する方法 本発明のペプチドの原材料としては、魚肉蛋白、魚粉、
グロビン等の動物性蛋白質；コーン蛋白質（ゼイン）、
大豆蛋白質等の植物性蛋白質等を広く用いることができ
る。これらの蛋白質の中でも、ヘモグロビンやミオグロ
ビン等のグロビン蛋白は、血中ＴＧ濃度の上昇を抑制す
るという所期の効果を強く奏し得るという点において特
に好ましい。このグロビン蛋白の提供源である動物の種
類は特に限定されず、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヒト、ウマ
等の血液を広く用いることができる。
ることができる。A-1. 自然界に存在する蛋白質から本発明のペプチドを
分離精製する方法 本発明のペプチドの原材料としては、魚肉蛋白、魚粉、
グロビン等の動物性蛋白質；コーン蛋白質（ゼイン）、
大豆蛋白質等の植物性蛋白質等を広く用いることができ
る。これらの蛋白質の中でも、ヘモグロビンやミオグロ
ビン等のグロビン蛋白は、血中ＴＧ濃度の上昇を抑制す
るという所期の効果を強く奏し得るという点において特
に好ましい。このグロビン蛋白の提供源である動物の種
類は特に限定されず、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヒト、ウマ
等の血液を広く用いることができる。
【００１２】本発明のペプチドを得るには、まず上記蛋
白質を加水分解する。この加水分解に関する操作等は、
前出の国際公開番号 WO89/06970 公報記載の方法に従っ
て行うことができる。このとき、例えば酸性プロテアー
ゼ、中性プロテアーゼ又はアルカリ性プロテアーゼの１
種若しくは２種以上の加水分解酵素を用いることができ
る。
白質を加水分解する。この加水分解に関する操作等は、
前出の国際公開番号 WO89/06970 公報記載の方法に従っ
て行うことができる。このとき、例えば酸性プロテアー
ゼ、中性プロテアーゼ又はアルカリ性プロテアーゼの１
種若しくは２種以上の加水分解酵素を用いることができ
る。
【００１３】グロビン蛋白を加水分解するには、例え
ば、まずグロビン蛋白含有物を固形分として水に５〜30
重量％になるように分散させ、酸若しくはアルカリによ
ってプロテアーゼの至適pHに調整し、プロテアーゼを一
度に若しくは逐次的に添加して、20〜70℃の温度で３〜
48時間、当該酵素を反応させればよい。
ば、まずグロビン蛋白含有物を固形分として水に５〜30
重量％になるように分散させ、酸若しくはアルカリによ
ってプロテアーゼの至適pHに調整し、プロテアーゼを一
度に若しくは逐次的に添加して、20〜70℃の温度で３〜
48時間、当該酵素を反応させればよい。
【００１４】得られた蛋白分解物は、そのまま又は当該
蛋白分解物にカルボキシメチルセルロース若しくはデキ
ストリン等の増量剤を適量加えて、乾燥・固化する。こ
のようにして、血中ＴＧ濃度上昇抑制効果を有する蛋白
分解物を得ることができるが、この蛋白分解物は本発明
のペプチドを最低でも0.3重量％含有する。
蛋白分解物にカルボキシメチルセルロース若しくはデキ
ストリン等の増量剤を適量加えて、乾燥・固化する。こ
のようにして、血中ＴＧ濃度上昇抑制効果を有する蛋白
分解物を得ることができるが、この蛋白分解物は本発明
のペプチドを最低でも0.3重量％含有する。
【００１５】次に、得られた蛋白分解物の精製を行う。
この精製工程は公知の精製工程を採用することができ
る。例えば、イオン交換樹脂法、限外濾過法、逆相クロ
マトグラフィー法等を適宜組み合わせて、本発明のペプ
チドを包含するフラクションを精製することができる。
イオン交換樹脂法や限外濾過法による操作は必ずしも必
須のものではないが、分離・精製度を向上させ得るとい
う観点から分離・精製工程に組み入れるのが好ましい。
また、逆相クロマトグラフィーは、酸性下における逆相
クロマトグラフィーと中性下における逆相クロマトグラ
フィーとを組み合わせて行うのが好ましい。
この精製工程は公知の精製工程を採用することができ
る。例えば、イオン交換樹脂法、限外濾過法、逆相クロ
マトグラフィー法等を適宜組み合わせて、本発明のペプ
チドを包含するフラクションを精製することができる。
イオン交換樹脂法や限外濾過法による操作は必ずしも必
須のものではないが、分離・精製度を向上させ得るとい
う観点から分離・精製工程に組み入れるのが好ましい。
また、逆相クロマトグラフィーは、酸性下における逆相
クロマトグラフィーと中性下における逆相クロマトグラ
フィーとを組み合わせて行うのが好ましい。
【００１６】フラクション中の蛋白量は、公知の蛋白定
量法、例えばニンヒドリン法等によって測定することが
可能である。また、選別したフラクションのアミノ酸配
列は、公知の方法により同定することができ、それによ
って本発明のペプチドの存在を確認することができる。
このように分離したフラクションに由来する本発明のペ
プチドは、血中ＴＧ濃度上昇抑制剤の有効成分として用
いることができるが、フラクション自体も直接血中ＴＧ
濃度上昇抑制剤の有効成分として用いることができる。
量法、例えばニンヒドリン法等によって測定することが
可能である。また、選別したフラクションのアミノ酸配
列は、公知の方法により同定することができ、それによ
って本発明のペプチドの存在を確認することができる。
このように分離したフラクションに由来する本発明のペ
プチドは、血中ＴＧ濃度上昇抑制剤の有効成分として用
いることができるが、フラクション自体も直接血中ＴＧ
濃度上昇抑制剤の有効成分として用いることができる。
【００１７】A-2. 化学合成により本発明のペプチドを
製造する方法 本発明のペプチドは、公知のペプチド合成法によって化
学合成することもできる。例えば、アジド法、酸クロラ
イド法、酸無水物法、混合酸無水物法、DCC法、活性エ
ステル法、カルボイミダゾール法、酸化還元法、DCC-ア
ディディブ(HOMB,HOBt,HOSu)法( 「ザ ペプチド(The P
eptide) 」第１巻（1966年),Schreder＆Luhke 著,Acade
mic Press,New York,USA；あるいは「ペプチド合成」泉
谷ら著，丸善株式会社（1975年) 等) 等のペプチド合成
法を例示することができる。これらのペプチド合成法
は、固相合成法又は液相合成法のいずれによっても行う
ことができる。
製造する方法 本発明のペプチドは、公知のペプチド合成法によって化
学合成することもできる。例えば、アジド法、酸クロラ
イド法、酸無水物法、混合酸無水物法、DCC法、活性エ
ステル法、カルボイミダゾール法、酸化還元法、DCC-ア
ディディブ(HOMB,HOBt,HOSu)法( 「ザ ペプチド(The P
eptide) 」第１巻（1966年),Schreder＆Luhke 著,Acade
mic Press,New York,USA；あるいは「ペプチド合成」泉
谷ら著，丸善株式会社（1975年) 等) 等のペプチド合成
法を例示することができる。これらのペプチド合成法
は、固相合成法又は液相合成法のいずれによっても行う
ことができる。
【００１８】上記ペプチド合成法では、側鎖官能基を有
するアミノ酸、例えばチロシンやスレオニンは、当該側
鎖官能基を保護しておくのが好ましい。保護基として
は、公知の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基
(Cbz-)、t-ブトキシカルボニル基(Boc-)、ベンジル基(B
z-) 等を用いることができる。この保護基は、本発明の
ペプチドの合成工程において、公知の方法により脱保護
を行うことができる。
するアミノ酸、例えばチロシンやスレオニンは、当該側
鎖官能基を保護しておくのが好ましい。保護基として
は、公知の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基
(Cbz-)、t-ブトキシカルボニル基(Boc-)、ベンジル基(B
z-) 等を用いることができる。この保護基は、本発明の
ペプチドの合成工程において、公知の方法により脱保護
を行うことができる。
【００１９】Ｂ．血中ＴＧ濃度上昇抑制剤 本発明のペプチド又は本発明のペプチドを含むフラクシ
ョン（A-1 節参照）を有効成分として、血中ＴＧ濃度上
昇抑制剤を調製することができる。血中ＴＧ濃度上昇抑
制剤の担体としては、使用形態に応じた製剤を調製する
のに慣用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤等の賦形剤ないしは希釈剤をいずれも使
用できる。製剤組成形態は、それが本発明のペプチドを
効果的に含有する形態であれば特に限定はなく、例えば
錠剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤等の固剤であってもよい
し、液剤、懸濁剤、乳剤等の注射剤形態とすることもで
きる。また、使用前に適当な担体の添加によって液状と
なし得る乾燥品とすることもできる。これらはいずれも
常法に従い調製できる。
ョン（A-1 節参照）を有効成分として、血中ＴＧ濃度上
昇抑制剤を調製することができる。血中ＴＧ濃度上昇抑
制剤の担体としては、使用形態に応じた製剤を調製する
のに慣用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤等の賦形剤ないしは希釈剤をいずれも使
用できる。製剤組成形態は、それが本発明のペプチドを
効果的に含有する形態であれば特に限定はなく、例えば
錠剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤等の固剤であってもよい
し、液剤、懸濁剤、乳剤等の注射剤形態とすることもで
きる。また、使用前に適当な担体の添加によって液状と
なし得る乾燥品とすることもできる。これらはいずれも
常法に従い調製できる。
【００２０】このようにして得られる血中ＴＧ濃度上昇
抑制剤の投与量は、当該製剤の投与方法、投与形態、投
与する患者の症状等に応じて適宜選択される。一般に
は、本発明のペプチドを約0.001〜80重量％程度を含有
する製剤形態に調製して、当該製剤に含有される本発明
のペプチドの量が１日成人一人当り、約0.1mg〜10mg程
度となる範囲で投与するのが好ましい。なお、当該投与
は必ずしも１日１回である必要はなく１日３〜４回に分
割して投与することも可能である。上記各種形態の医薬
製剤は、その形態に応じた適切な投与経路、例えば注射
剤形態においては、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔
内投与等により、固剤形態の医薬製剤は、経口投与等に
より投与され得る。
抑制剤の投与量は、当該製剤の投与方法、投与形態、投
与する患者の症状等に応じて適宜選択される。一般に
は、本発明のペプチドを約0.001〜80重量％程度を含有
する製剤形態に調製して、当該製剤に含有される本発明
のペプチドの量が１日成人一人当り、約0.1mg〜10mg程
度となる範囲で投与するのが好ましい。なお、当該投与
は必ずしも１日１回である必要はなく１日３〜４回に分
割して投与することも可能である。上記各種形態の医薬
製剤は、その形態に応じた適切な投与経路、例えば注射
剤形態においては、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔
内投与等により、固剤形態の医薬製剤は、経口投与等に
より投与され得る。
【００２１】Ｃ．特定保健用食品 本発明のペプチド又は本発明のペプチドを含むフラクシ
ョン（A-1 節参照）を有効成分として、血中ＴＧ濃度上
昇抑制機能を付与した特定保健用食品（いわゆる機能性
食品）を調製することができる。また、本発明のペプチ
ドを一般食品の食品添加物として用いることもできる。
ョン（A-1 節参照）を有効成分として、血中ＴＧ濃度上
昇抑制機能を付与した特定保健用食品（いわゆる機能性
食品）を調製することができる。また、本発明のペプチ
ドを一般食品の食品添加物として用いることもできる。
【００２２】上記食品の種類としては特に限定されず、
ミルク、プリン、カレー、シチュー、ミートソース、ハ
ム、ケーキ、チョコレート等に適用することが可能であ
る。特にミルクは、小児が直接摂取することが味覚の点
で困難である本発明のペプチドの摂取を容易にし得ると
いう点において好ましい。また、本発明のペプチドをケ
ーキ、チョコレート等の本来的に肥満を助長する食品に
添加することは、当該食品の摂取による肥満を予防し得
るという点において好ましい。
ミルク、プリン、カレー、シチュー、ミートソース、ハ
ム、ケーキ、チョコレート等に適用することが可能であ
る。特にミルクは、小児が直接摂取することが味覚の点
で困難である本発明のペプチドの摂取を容易にし得ると
いう点において好ましい。また、本発明のペプチドをケ
ーキ、チョコレート等の本来的に肥満を助長する食品に
添加することは、当該食品の摂取による肥満を予防し得
るという点において好ましい。
【００２３】本発明のペプチドの上記食品中における配
合量は、食品の種類、添加する目的、当該食品の摂取に
よって期待する効果等に応じて適宜選択される。一般に
は、本発明のペプチド換算で一食当たり0.5mg〜５mg程
度の摂取が可能な程度に、本発明のペプチドを上記食品
中に含有させるのが好ましい。
合量は、食品の種類、添加する目的、当該食品の摂取に
よって期待する効果等に応じて適宜選択される。一般に
は、本発明のペプチド換算で一食当たり0.5mg〜５mg程
度の摂取が可能な程度に、本発明のペプチドを上記食品
中に含有させるのが好ましい。
【００２４】Ｄ．飼料 本発明のペプチド又は本発明のペプチドを含むフラクシ
ョン（A-1 節参照）を飼料に配合することによって、家
畜等の血中ＴＧ濃度の上昇抑制能が付与された飼料を調
製することができる。本発明のペプチドが配合される飼
料は、牛、豚、鶏等の家畜用飼料であってもよいし、タ
イ、ハマチ等の養殖魚用飼料であってもよく、特に限定
されない。本発明のペプチドの飼料中への配合量は、飼
料の種類や、当該飼料の摂取により期待される効果等に
応じて適宜選択される。一般には、飼料中に本発明のペ
プチド換算で0.01〜0.5 重量％の割合で配合するのが好
ましい。
ョン（A-1 節参照）を飼料に配合することによって、家
畜等の血中ＴＧ濃度の上昇抑制能が付与された飼料を調
製することができる。本発明のペプチドが配合される飼
料は、牛、豚、鶏等の家畜用飼料であってもよいし、タ
イ、ハマチ等の養殖魚用飼料であってもよく、特に限定
されない。本発明のペプチドの飼料中への配合量は、飼
料の種類や、当該飼料の摂取により期待される効果等に
応じて適宜選択される。一般には、飼料中に本発明のペ
プチド換算で0.01〜0.5 重量％の割合で配合するのが好
ましい。
【００２５】以上説明した本発明の血中ＴＧ濃度上昇抑
制剤、特定保健用食品及び飼料は脂血清浄作用を有する
ため、それらの投与により、人若しくは動物の肥満や高
脂血症及びそれらに伴う高血圧症や動脈硬化症等の循環
器系疾患の予防や治療が可能になり、さらには、家畜や
養殖魚の肉質の改善が可能になる。
制剤、特定保健用食品及び飼料は脂血清浄作用を有する
ため、それらの投与により、人若しくは動物の肥満や高
脂血症及びそれらに伴う高血圧症や動脈硬化症等の循環
器系疾患の予防や治療が可能になり、さらには、家畜や
養殖魚の肉質の改善が可能になる。
【００２６】
【実施例】以下に実施例等を記載して本発明をさらに具
体的に説明する。ただし本発明の技術的範囲が本実施例
等によって限定されるものではない。
体的に説明する。ただし本発明の技術的範囲が本実施例
等によって限定されるものではない。
【００２７】〔参考例〕グロビン蛋白分解物の製造 以下にウシ赤血球を用いたグロビン蛋白分解物の製法の
詳細を示す。新鮮なウシ赤血球100kg に水250リットル
を加えて充分溶血させ、リン酸を加えてpHを2.8に調整
した後、アスペルギルス・ニガーの酸性プロテアーゼ2.
6×107単位を添加し、50℃で３時間反応させた。
詳細を示す。新鮮なウシ赤血球100kg に水250リットル
を加えて充分溶血させ、リン酸を加えてpHを2.8に調整
した後、アスペルギルス・ニガーの酸性プロテアーゼ2.
6×107単位を添加し、50℃で３時間反応させた。
【００２８】反応後、反応液を80℃で30分間加熱して反
応を停止させた後、水酸化カルシウムの水懸濁液を加え
てpHを6.5に調整し、硅藻土10kgを加え、フィルタープ
レスを用いて濾過し、得られた濾液を噴霧乾燥して、グ
ロビン蛋白分解物の粉末23kgを得た。得られたグロビン
蛋白分解物の分子量分布は、ゲル濾過クロマトグラフィ
ー法を用いて調べた。当該クロマトグラフィーは以下の
条件で実施した。
応を停止させた後、水酸化カルシウムの水懸濁液を加え
てpHを6.5に調整し、硅藻土10kgを加え、フィルタープ
レスを用いて濾過し、得られた濾液を噴霧乾燥して、グ
ロビン蛋白分解物の粉末23kgを得た。得られたグロビン
蛋白分解物の分子量分布は、ゲル濾過クロマトグラフィ
ー法を用いて調べた。当該クロマトグラフィーは以下の
条件で実施した。
【００２９】 装置 ：高速液体クロマトグラフ ( (株) 島津製作所,LC-6A型) カラム ：PolyHYDROXYETHYL A, ５μm, 9.4×200mm, PolyC Inc製 溶出溶媒：50mMギ酸 流速 ：0.5ml／分 検出 ：紫外吸収 221nm 上記ゲル濾過クロマトグラフィー法によるグロビン蛋白
分解物のゲルクロマトグラムを図１に示す。
分解物のゲルクロマトグラムを図１に示す。
【００３０】〔実施例１〕血中ＴＧ濃度上昇抑制ペプチ
ドの分画精製 蛋白質由来の本発明のペプチドは、以下の (1)イオン交
換、 (2)限外濾過、(3)酸性下における逆相カラムクロ
マトグラフィーによる分離、及び (4)中性下における逆
相クロマトグラフィーによる分離という手順を経ること
により得られた。
ドの分画精製 蛋白質由来の本発明のペプチドは、以下の (1)イオン交
換、 (2)限外濾過、(3)酸性下における逆相カラムクロ
マトグラフィーによる分離、及び (4)中性下における逆
相クロマトグラフィーによる分離という手順を経ること
により得られた。
【００３１】(1) イオン交換 参考例で得られたグロビン蛋白分解物13.7ｇの10重量％
水溶液を、弱酸性陽イオン交換樹脂（アンバーライトIR
C50,Ｈ+ 型, オルガノ (株) ）に加え、１時間撹拌して
吸着させた後、未吸着画分を得た。
水溶液を、弱酸性陽イオン交換樹脂（アンバーライトIR
C50,Ｈ+ 型, オルガノ (株) ）に加え、１時間撹拌して
吸着させた後、未吸着画分を得た。
【００３２】(2) 限外濾過 イオン交換処理により得られた未吸着画分について、撹
拌型限外濾過装置 (アドバンテック (株) 製,UHP 90K)
及び限外濾過膜 (アドバンテック (株) 製, ＵIIH-１,
分画分子量1000) を用いて限外濾過を行い、残液を採取
した。
拌型限外濾過装置 (アドバンテック (株) 製,UHP 90K)
及び限外濾過膜 (アドバンテック (株) 製, ＵIIH-１,
分画分子量1000) を用いて限外濾過を行い、残液を採取
した。
【００３３】得られた画分は、酸加水分解した後ニンヒ
ドリン法を行うことにより定量した。酸加水分解は、蛋
白量３〜５mgに対して、最終濃度６N 塩酸１mlを試験管
に入れ、常圧下にて封管し、110℃で22時間加熱するこ
とにより行った。また、ニンヒドリン法は次のようにし
て行った。すなわち、加水分解後の検体を水酸化ナトリ
ウムによりpH5.0に調整し、0.2Mクエン酸緩衝液 (pH5.
0)を含有したニンヒドリン試薬を用いて 100℃で15分間
反応させ、570nmにおける吸光度を測定した。別に、標
準溶液としてL-ロイシン水溶液 (0.75, 150, 225, 300n
mol/ml) についてニンヒドリン反応を行い、得られた吸
光度から検量線を求め、検体のL-ロイシン相当アミノ基
量を算出した。定量した結果を表１に示す。また、原料
として用いたグロビン蛋白分解物に対する収率を併せて
表１に示す。
ドリン法を行うことにより定量した。酸加水分解は、蛋
白量３〜５mgに対して、最終濃度６N 塩酸１mlを試験管
に入れ、常圧下にて封管し、110℃で22時間加熱するこ
とにより行った。また、ニンヒドリン法は次のようにし
て行った。すなわち、加水分解後の検体を水酸化ナトリ
ウムによりpH5.0に調整し、0.2Mクエン酸緩衝液 (pH5.
0)を含有したニンヒドリン試薬を用いて 100℃で15分間
反応させ、570nmにおける吸光度を測定した。別に、標
準溶液としてL-ロイシン水溶液 (0.75, 150, 225, 300n
mol/ml) についてニンヒドリン反応を行い、得られた吸
光度から検量線を求め、検体のL-ロイシン相当アミノ基
量を算出した。定量した結果を表１に示す。また、原料
として用いたグロビン蛋白分解物に対する収率を併せて
表１に示す。
【００３４】(3) 逆相 (酸性) クロマトグラフィ 限外濾過で得られた残液について、以下の条件で逆相
(酸性) クロマトグラフィを行った。
(酸性) クロマトグラフィを行った。
【００３５】 装置 ：高速液体クロマトグラフ ( (株) 島津製作所,LC-10A 型) カラム ：SuperPac Pep-S, 15μm, 22.5×250mm, ファルマシア (株) 製 溶出溶媒：0.1％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル水溶液 グラジエント：アセトニトリル濃度２％から35％まで直線的濃度勾配 アセトニトリル濃度変化１％／分 流速 ：５ml／分 温度 ：40℃ 検出 ：紫外吸収 220nm 分取時間：53.8〜54.5分（画分Ａ） 上記逆相 (酸性) クロマトグラフィによるゲルクロマト
グラムを図２に示す。
グラムを図２に示す。
【００３６】得られた画分は、酸加水分解した後アミノ
酸分析を行うことにより定量した。酸加水分解は、蛋白
量３〜５mgに対して、最終濃度６N 塩酸１mlを試験管に
入れ、減圧下にて封管し、110℃で22時間加熱すること
により行った。また、アミノ酸分析は以下の条件で次の
ようにして行った。
酸分析を行うことにより定量した。酸加水分解は、蛋白
量３〜５mgに対して、最終濃度６N 塩酸１mlを試験管に
入れ、減圧下にて封管し、110℃で22時間加熱すること
により行った。また、アミノ酸分析は以下の条件で次の
ようにして行った。
【００３７】 装置 ：高速液体クロマトグラフ ( (株) 島津製作所,LC-6A型) カラム ：Shim-pack ISC-07／S1504 Na, ７μm, 4.0×150mm, (株) 島津製作 所製 溶出溶媒：島津製作所 (株) 製アミノ酸移動相キット (Na型) 流速 ：0.3 ml／分 温度 ：55℃ 反応液１：島津製作所 (株) 製分析キットOPA 試薬 検出 ：蛍光吸収 (Ex 348nm, Em 450nm)
【００３８】酸加水分解した溶液をロータリーエバポレ
ーターにより濃縮乾固し、さらに減圧下で12時間以上乾
燥させ、完全に塩酸を除去した。次に、各アミノ酸含量
が100 nmol／ml程度となるように0.2Mクエン酸緩衝液
(pH2.20) に溶解し、0.45μmフィルター濾液を10μl 注
入した。一方、標準溶液としては、アミノ酸混合標準液
18成分 H型 (和光純薬工業 (株) ) を0.2Mクエン酸緩衝
液 (pH2.20) により25倍希釈後、10μl 注入した (各ア
ミノ酸１nmol／10μl ) 。アミノ酸のピーク面積算出を
クロマトパックC-R4A( (株) 島津製作所製) により解析
し、標準溶液とのピーク面積比によりアミノ酸量を算出
した。結果を表１に示す。また、グロビン蛋白分解物に
対する収率を併せて表１に示す。
ーターにより濃縮乾固し、さらに減圧下で12時間以上乾
燥させ、完全に塩酸を除去した。次に、各アミノ酸含量
が100 nmol／ml程度となるように0.2Mクエン酸緩衝液
(pH2.20) に溶解し、0.45μmフィルター濾液を10μl 注
入した。一方、標準溶液としては、アミノ酸混合標準液
18成分 H型 (和光純薬工業 (株) ) を0.2Mクエン酸緩衝
液 (pH2.20) により25倍希釈後、10μl 注入した (各ア
ミノ酸１nmol／10μl ) 。アミノ酸のピーク面積算出を
クロマトパックC-R4A( (株) 島津製作所製) により解析
し、標準溶液とのピーク面積比によりアミノ酸量を算出
した。結果を表１に示す。また、グロビン蛋白分解物に
対する収率を併せて表１に示す。
【００３９】(4) 逆相 (中性) クロマトグラフィ 逆相 (酸性) クロマトグラフィで溶出し、分取した画分
について、さらに以下の条件で逆相 (中性) クロマトグ
ラフィを行った。
について、さらに以下の条件で逆相 (中性) クロマトグ
ラフィを行った。
【００４０】 装置 ：高速液体クロマトグラフ ( (株) 島津製作所, LC-10A型) カラム ：SuperPac Pep-S, 15μm, 22.5×250mm, ファルマシア (株) 製 溶出溶媒：20mM酢酸アンモニウム緩衝液 (pH6.5)含有アセトニトリル水溶液 グラジエント：アセトニトリル濃度０％〜25％まで直線的濃度勾配 アセトニトリル濃度変化 0.5％／分 流速 ：５ml／分 温度 ：40℃ 検出 ：紫外吸収 220nm 分取時間：41.7分〜43.2分（画分Ｂ） 45.8分〜51.0分 (画分Ｃ） 上記逆相 (中性) クロマトグラフィによるゲルクロマト
グラムを図３に示す。
グラムを図３に示す。
【００４１】得られた画分は、上記(3) と同様にして定
量するとともに、さらに同定を行った。アミノ酸組成
は、得られたアミノ酸含量の合計に対する各アミノ酸量
の比率により算出した。その結果、画分ＢはＶＴＬ（Va
l-Thr-Leu）、画分ＣはＶＶＹＰ（Val-Val-Tyr-Pro）で
あることが分かった。これらをヘモグロビンのアミノ酸
配列と照合したところ、いずれの配列も存在することが
確認された。定量した結果は、グロビン蛋白分解物に対
する収率と併せて表１に示す。
量するとともに、さらに同定を行った。アミノ酸組成
は、得られたアミノ酸含量の合計に対する各アミノ酸量
の比率により算出した。その結果、画分ＢはＶＴＬ（Va
l-Thr-Leu）、画分ＣはＶＶＹＰ（Val-Val-Tyr-Pro）で
あることが分かった。これらをヘモグロビンのアミノ酸
配列と照合したところ、いずれの配列も存在することが
確認された。定量した結果は、グロビン蛋白分解物に対
する収率と併せて表１に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】〔実施例２〕配列番号１で示されるアミノ
酸配列からなるペプチドの合成 SAM2ペプチド合成装置(Biosearch社製) により、同装置
のプロトコールに従ってVal-Val-Tyr-Proを合成した。
すなわち、１ｇあたり0.3 mmolの４番目の保護アミノ酸
Boc-Pro-OHを結合したアシルオキシメチル樹脂２ｇを上
記ペプチド合成装置の反応容器にセットし、45v/v ％ト
リフルオロ酢酸(TFA) 、2.5v/v％アニソール及び52.5v/
v ％塩化メチレン(DCM) を含むデブロック液と20分間接
触させて、Boc 基を除いた。DCM による洗浄の後、10v/
v ％ジイソプロピルエチレンアミンを含むDCM によって
樹脂を中和し、これをさらにDCM により洗浄した。その
後、4.0mmol のジイソプロピルカルボジイミド（それぞ
れ理論当量の6.7 倍）を含む20mlのDCM とジメチルホル
ムアミド(DMF) の混合液中で２時間室温にて反応させ
た。上記DMF とDCM で順次洗浄して、Boc-Tyr(BrZ)-Pro
-PAM樹脂を得た。
酸配列からなるペプチドの合成 SAM2ペプチド合成装置(Biosearch社製) により、同装置
のプロトコールに従ってVal-Val-Tyr-Proを合成した。
すなわち、１ｇあたり0.3 mmolの４番目の保護アミノ酸
Boc-Pro-OHを結合したアシルオキシメチル樹脂２ｇを上
記ペプチド合成装置の反応容器にセットし、45v/v ％ト
リフルオロ酢酸(TFA) 、2.5v/v％アニソール及び52.5v/
v ％塩化メチレン(DCM) を含むデブロック液と20分間接
触させて、Boc 基を除いた。DCM による洗浄の後、10v/
v ％ジイソプロピルエチレンアミンを含むDCM によって
樹脂を中和し、これをさらにDCM により洗浄した。その
後、4.0mmol のジイソプロピルカルボジイミド（それぞ
れ理論当量の6.7 倍）を含む20mlのDCM とジメチルホル
ムアミド(DMF) の混合液中で２時間室温にて反応させ
た。上記DMF とDCM で順次洗浄して、Boc-Tyr(BrZ)-Pro
-PAM樹脂を得た。
【００４４】同様の工程に従って、Boc-Val-OHを２回カ
ップリングした。このようにカップリングした保護ペプ
チド樹脂を、10v/v ％アニソールを含む無水フッ化水素
中、０℃で１時間反応させた後、フッ化水素を留去して
エーテルによる洗浄を行った。得られたペプチド及び樹
脂の混合物から、50％酢酸でペプチドを抽出し、凍結乾
燥によって約250mgの粗ペプチドを得た。
ップリングした。このようにカップリングした保護ペプ
チド樹脂を、10v/v ％アニソールを含む無水フッ化水素
中、０℃で１時間反応させた後、フッ化水素を留去して
エーテルによる洗浄を行った。得られたペプチド及び樹
脂の混合物から、50％酢酸でペプチドを抽出し、凍結乾
燥によって約250mgの粗ペプチドを得た。
【００４５】当該粗ペプチドを0.1 ％TFA に溶解した
後、オクタデシルシリカ(ODS) カラム(Cosmosil 5C18,2
50×20mm: ナカライテスク社製) により、0.1 ％のTFA
を含むアセトニトリルの直線的濃度勾配( 20〜70％/50
分,10ml/分) にて展開した。目的とするペプチドは、ア
セトニトリルの濃度約50％にて溶出された。
後、オクタデシルシリカ(ODS) カラム(Cosmosil 5C18,2
50×20mm: ナカライテスク社製) により、0.1 ％のTFA
を含むアセトニトリルの直線的濃度勾配( 20〜70％/50
分,10ml/分) にて展開した。目的とするペプチドは、ア
セトニトリルの濃度約50％にて溶出された。
【００４６】〔試験例１〕血中ＴＧ濃度上昇抑制ペプチ
ド（化学合成品）の効果（in vivo) はじめに、参考例で得られたグロビン蛋白分解物（Ｇ
Ｄ）と、実施例１でイオン交換及び限外濾過を行って得
られた画分について、以下のようにして血清ＴＧ上昇抑
制作用を調べた。
ド（化学合成品）の効果（in vivo) はじめに、参考例で得られたグロビン蛋白分解物（Ｇ
Ｄ）と、実施例１でイオン交換及び限外濾過を行って得
られた画分について、以下のようにして血清ＴＧ上昇抑
制作用を調べた。
【００４７】オリーブ油10ｇ／kg体重及びペプチド水溶
液（0.3 ml／mouse）を注射筒内で混合し、軽いミセル
を形成した後、一夜絶食したICR 系雄性マウス（６週
齢，体重25〜28ｇ）に経口投与した。２時間後、ネンブ
タール麻酔下で腹部大静脈から採血を行い、血清ＴＧ濃
度を測定した（トリグリセライドＧテストワコー，和光
純薬工業製）。ペプチド投与量とＴＧ値から用量反応曲
線を求め、50％抑制量 ID50 を算出し、同様にして測定
したグロビン蛋白分解物（ＧＤ）の活性と比較した。結
果を表２に示す。
液（0.3 ml／mouse）を注射筒内で混合し、軽いミセル
を形成した後、一夜絶食したICR 系雄性マウス（６週
齢，体重25〜28ｇ）に経口投与した。２時間後、ネンブ
タール麻酔下で腹部大静脈から採血を行い、血清ＴＧ濃
度を測定した（トリグリセライドＧテストワコー，和光
純薬工業製）。ペプチド投与量とＴＧ値から用量反応曲
線を求め、50％抑制量 ID50 を算出し、同様にして測定
したグロビン蛋白分解物（ＧＤ）の活性と比較した。結
果を表２に示す。
【００４８】
【表２】
【００４９】表２より、ＧＤをイオン交換処理後、限外
濾過により遊離アミノ酸を除去すると、血清ＴＧ上昇抑
制活性が高くなることが分かった。次に、実施例２で合
成した配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチド（Ｖ
ＶＹＰ）、実施例２と同様の方法により合成したペプチ
ドVal-Tyr-Pro（ＶＹＰ）及びVal-Thr-Leu（ＶＴＬ）並
びに参考例で得られたグロビン蛋白分解物（ＧＤ）につ
いて、血清ＴＧ上昇抑制作用を検討した。
濾過により遊離アミノ酸を除去すると、血清ＴＧ上昇抑
制活性が高くなることが分かった。次に、実施例２で合
成した配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチド（Ｖ
ＶＹＰ）、実施例２と同様の方法により合成したペプチ
ドVal-Tyr-Pro（ＶＹＰ）及びVal-Thr-Leu（ＶＴＬ）並
びに参考例で得られたグロビン蛋白分解物（ＧＤ）につ
いて、血清ＴＧ上昇抑制作用を検討した。
【００５０】一夜絶食したICR 系雄性マウス（６週齢，
体重25〜28ｇ）にオリーブ油18ｇ／kg体重を経口投与
し、１時間後に上記ペプチド水溶液（0.3 ml／mouse）
を経口投与した。さらに１時間後、ネンブタール麻酔下
で腹部大静脈から採血を行い、血清ＴＧ濃度を測定した
（トリグリセライドＧテストワコー，和光純薬工業
製）。ペプチド投与量とＴＧ値から用量反応曲線を求
め、50％抑制量 ID50 を算出し、活性を比較した。結果
を表３に示す。
体重25〜28ｇ）にオリーブ油18ｇ／kg体重を経口投与
し、１時間後に上記ペプチド水溶液（0.3 ml／mouse）
を経口投与した。さらに１時間後、ネンブタール麻酔下
で腹部大静脈から採血を行い、血清ＴＧ濃度を測定した
（トリグリセライドＧテストワコー，和光純薬工業
製）。ペプチド投与量とＴＧ値から用量反応曲線を求
め、50％抑制量 ID50 を算出し、活性を比較した。結果
を表３に示す。
【００５１】
【表３】
【００５２】表３に示されるように、比活性（mg蛋白
比）は、ＶＶＹＰ6500倍、ＶＹＰ1130倍、ＶＴＬ448 倍
となり、３種のペプチドともＧＤより著しく強い活性が
認められたが、なかでも特にＶＶＹＰはＧＤの6500倍も
の高い活性を持つことが分かった。以上のことから、グ
ロビン蛋白分解物における脂肪吸収抑制作用の活性本体
がテトラペプチドＶＶＹＰである可能性が高いことが示
唆された。
比）は、ＶＶＹＰ6500倍、ＶＹＰ1130倍、ＶＴＬ448 倍
となり、３種のペプチドともＧＤより著しく強い活性が
認められたが、なかでも特にＶＶＹＰはＧＤの6500倍も
の高い活性を持つことが分かった。以上のことから、グ
ロビン蛋白分解物における脂肪吸収抑制作用の活性本体
がテトラペプチドＶＶＹＰである可能性が高いことが示
唆された。
【００５３】〔試験例２〕血中ＴＧ濃度上昇抑制ペプチ
ド（化学合成品）の消化酵素に対する安定性（in vitr
o） 実施例２で合成した配列番号１のアミノ酸配列からなる
ペプチド（ＶＶＹＰ）並びに実施例２と同様の方法によ
り合成したペプチドVal-Tyr-Pro（ＶＹＰ）及びVal-Thr
-Leu（ＶＴＬ）について、in vitroにおける消化酵素に
対する安定性試験を行った。
ド（化学合成品）の消化酵素に対する安定性（in vitr
o） 実施例２で合成した配列番号１のアミノ酸配列からなる
ペプチド（ＶＶＹＰ）並びに実施例２と同様の方法によ
り合成したペプチドVal-Tyr-Pro（ＶＹＰ）及びVal-Thr
-Leu（ＶＴＬ）について、in vitroにおける消化酵素に
対する安定性試験を行った。
【００５４】上記ＶＶＹＰ、ＶＹＰ及びＶＴＬの0.1 N
塩酸溶液（３mg／ml）127.5 mlに、同じく0.1 N 塩酸に
溶解した22.5mlの0.67mg／mlペプシン（人工胃液）を加
え、37℃で４時間反応させた。続いて、30mlの0.5 N ホ
ウ酸緩衝液（pH8.0 ）に溶解した75mlの0.53mg／mlパン
クレアチン（人工膵液）を加え、37℃で２時間反応させ
た。人工胃液消化前、人工胃液消化後及び人工膵液消化
後のサンプルを、以下に示す条件で分析した。
塩酸溶液（３mg／ml）127.5 mlに、同じく0.1 N 塩酸に
溶解した22.5mlの0.67mg／mlペプシン（人工胃液）を加
え、37℃で４時間反応させた。続いて、30mlの0.5 N ホ
ウ酸緩衝液（pH8.0 ）に溶解した75mlの0.53mg／mlパン
クレアチン（人工膵液）を加え、37℃で２時間反応させ
た。人工胃液消化前、人工胃液消化後及び人工膵液消化
後のサンプルを、以下に示す条件で分析した。
【００５５】 使用機種：ＨＰＬＣ（Waters. LC Modulel） カラム ：SuperPac Pep-S, ５μm, ファルマシア (株) 製 移動相Ａ：0.1 ％トリフルオロ酢酸 Ｂ：アセトニトリル−水（50：50，0.1 ％トリフルオロ酢酸含有） 流速 ：0.8 ml／分（ＶＹＰ，ＶＴＬ），0.4 ml／分（ＶＶＹＰ） 検出波長：220nm 温度 ：室温 注入量 ：50倍希釈液20μl 上記ＨＰＬＣによる逆相クロマトグラムを図４に示す。
また、消化物の保持時間とピーク面積を表４に示す。
また、消化物の保持時間とピーク面積を表４に示す。
【００５６】
【表４】
【００５７】図４及び表４から明らかなように、ＶＴＬ
のピークは人工胃液消化後に消失したが、ＶＹＰとＶＶ
ＹＰのピークは人工膵液消化後にも存在した。これらの
結果より、本発明のペプチドＶＶＹＰは、消化管内にお
いて消化酵素により分解を受けることなく、消化管管腔
内のみならず小腸粘膜細胞及び血中に移行して効果を発
揮する可能性が示唆された。
のピークは人工胃液消化後に消失したが、ＶＹＰとＶＶ
ＹＰのピークは人工膵液消化後にも存在した。これらの
結果より、本発明のペプチドＶＶＹＰは、消化管内にお
いて消化酵素により分解を受けることなく、消化管管腔
内のみならず小腸粘膜細胞及び血中に移行して効果を発
揮する可能性が示唆された。
【００５８】〔試験例３〕本発明のペプチドの安全性試
験 雌雄のICR 系マウスに、実施例２で合成した配列番号１
のアミノ酸配列からなるペプチド（ＶＶＹＰ）を10g/Kg
体重以上（投与可能最大量）経口投与したが、死亡例は
なかった。
験 雌雄のICR 系マウスに、実施例２で合成した配列番号１
のアミノ酸配列からなるペプチド（ＶＶＹＰ）を10g/Kg
体重以上（投与可能最大量）経口投与したが、死亡例は
なかった。
【００５９】〔実施例３〕本発明のペプチドを含む食品
の調製 (1) 粉ミルクの調製 100gの小児用粉ミルクに、実施例２で合成した配列番号
１で示されるアミノ酸配列からなるペプチド（ＶＶＹ
Ｐ）を10mg添加して、血中ＴＧ濃度上昇抑制能を有する
粉ミルクを調製した。 (2) チョコレートの調製 100gのチョコレートに、実施例２で合成した配列番号１
で示されるアミノ酸配列からなるペプチド（ＶＶＹＰ）
を50mg添加して、血中ＴＧ濃度上昇抑制能を有するチョ
コレートを調製した。
の調製 (1) 粉ミルクの調製 100gの小児用粉ミルクに、実施例２で合成した配列番号
１で示されるアミノ酸配列からなるペプチド（ＶＶＹ
Ｐ）を10mg添加して、血中ＴＧ濃度上昇抑制能を有する
粉ミルクを調製した。 (2) チョコレートの調製 100gのチョコレートに、実施例２で合成した配列番号１
で示されるアミノ酸配列からなるペプチド（ＶＶＹＰ）
を50mg添加して、血中ＴＧ濃度上昇抑制能を有するチョ
コレートを調製した。
【００６０】〔実施例４〕本発明のペプチドを含む飼料
の調製 ビタミン、ミネラル等が配合されたプレミックスに、実
施例２で合成した配列番号１で示されるアミノ酸配列か
らなるペプチド（ＶＶＹＰ）を0.1 重量％の割合で配合
して、これを市販の養魚用飼料に10重量％の割合で添加
し、血中ＴＧ濃度上昇抑制能を有する養魚用飼料を調製
した。
の調製 ビタミン、ミネラル等が配合されたプレミックスに、実
施例２で合成した配列番号１で示されるアミノ酸配列か
らなるペプチド（ＶＶＹＰ）を0.1 重量％の割合で配合
して、これを市販の養魚用飼料に10重量％の割合で添加
し、血中ＴＧ濃度上昇抑制能を有する養魚用飼料を調製
した。
【００６１】
【発明の効果】本発明によれば、血中トリグリセリド濃
度上昇抑制ペプチド並びに当該ペプチドを有効成分とし
て含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤、血中トリグ
リセリド濃度上昇抑制機能を付与した特定保健用食品
（いわゆる機能性食品）及び血中トリグリセリド濃度上
昇抑制機能を付与した飼料が得られ、これらにより人若
しくは動物の肥満や高脂血症及びそれらに伴う高血圧症
や動脈硬化症等の循環器系疾患の予防や治療が可能にな
り、さらには家畜や養殖魚の肉質の改善が可能になる。
度上昇抑制ペプチド並びに当該ペプチドを有効成分とし
て含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤、血中トリグ
リセリド濃度上昇抑制機能を付与した特定保健用食品
（いわゆる機能性食品）及び血中トリグリセリド濃度上
昇抑制機能を付与した飼料が得られ、これらにより人若
しくは動物の肥満や高脂血症及びそれらに伴う高血圧症
や動脈硬化症等の循環器系疾患の予防や治療が可能にな
り、さらには家畜や養殖魚の肉質の改善が可能になる。
【００６２】
配列番号：１ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列： Val Val Tyr Pro
【図１】グロビン蛋白分解物のゲルクロマトグラムであ
る。
る。
【図２】実施例１における逆相（酸性）クロマトグラム
である。
である。
【図３】実施例１における逆相（中性）クロマトグラム
である。
である。
【図４】胃液処理前、胃液処理後、胃液／膵液処理後に
おけるＶＶＹＰ、ＶＹＰ及びＶＴＬの逆相クロマトグラ
ムである。
おけるＶＶＹＰ、ＶＹＰ及びＶＴＬの逆相クロマトグラ
ムである。
フロントページの続き (72)発明者 松高 寿子 大阪府池田市古江町180番地 阪急共栄物 産株式会社薬理研究所内 (72)発明者 福浜 千津子 大阪府池田市古江町180番地 阪急共栄物 産株式会社薬理研究所内 (72)発明者 藤野 博昭 大阪府池田市古江町180番地 阪急共栄物 産株式会社薬理研究所内 (72)発明者 沼田 正寛 茨城県北相馬郡守谷町久保ヶ丘１−２ 伊 藤ハム株式会社中央研究所内 (72)発明者 本田 和久 茨城県北相馬郡守谷町久保ヶ丘１−２ 伊 藤ハム株式会社中央研究所内 (72)発明者 中村 豊郎 茨城県北相馬郡守谷町久保ヶ丘１−２ 伊 藤ハム株式会社中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 配列番号１で示されるアミノ酸配列から
なるペプチド。 - 【請求項２】 配列番号１で示されるアミノ酸配列から
なるペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド
濃度上昇抑制剤。 - 【請求項３】 配列番号１で示されるアミノ酸配列から
なるペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド
濃度上昇抑制機能を付与した特定保健用食品。 - 【請求項４】 配列番号１で示されるアミノ酸配列から
なるペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド
濃度上昇抑制機能を付与した飼料。
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|---|---|---|---|
| JP8066916A JP2805194B2 (ja) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | 血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤 |
| AU59120/96A AU690853B2 (en) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | Peptide for inhibiting blood triglyceride level rise and inhibitor for blood triglyceride level rise comprising the peptide as active ingredient |
| PCT/JP1996/001570 WO1997035875A1 (fr) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | Peptide destine a inhiber l'elevation du taux de triglycerides dans le sang et agent d'inhibition contenant ce peptide en tant qu'ingredient actif |
| KR1019970708355A KR100264344B1 (ko) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | 혈액내 트리글리세라이드의 농도 증가를 저해하는 펩타이드 및 전기 펩타이드를 활성성분으로 함유하는 혈액내 트리글리세라이드 농도 증가 억제제 |
| DK96916354T DK0838473T3 (da) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | Peptid til inhibering af blodtriglyceridkoncentrationsstigning og inhibitor for blodtriglycerid-koncentrationsstigning omfattende peptidet som aktiv bestanddel |
| ES96916354T ES2184865T3 (es) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | Peptido para inhibir el aumento del nivel de trigliceridos en sangre einhibidor para el aumento del nivel de trigliceridos en sangre que comprende el peptido como ingrediente activo. |
| AT96916354T ATE225803T1 (de) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | Peptid zur verringerung des triglyzeridspiegels des blutes und inhibitor für den anstieg des triglyzeridspiegels des blutes, der das peptid als aktiven bestandteil enthält |
| US08/973,539 US5958885A (en) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | Peptide and formulations thereof inhibiting elevations of triglyceride levels in blood |
| EP96916354A EP0838473B1 (en) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | Peptide for inhibiting blood triglyceride level rise and inhibitor for blood triglyceride level rise comprising the peptide as active ingredient |
| CA002221767A CA2221767C (en) | 1996-03-22 | 1996-06-10 | A peptide inhibiting elevations of triglyceride levels in blood and an agent for inhibiting elevations of triglyceride levels in blood comprising the peptide as an active component |
| NO19975360A NO325836B1 (no) | 1996-03-22 | 1997-11-21 | Peptid som inhiberer forhoyede triglyseridnivaer i blod, samt anvendelse derav |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8066916A JP2805194B2 (ja) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | 血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09255698A true JPH09255698A (ja) | 1997-09-30 |
| JP2805194B2 JP2805194B2 (ja) | 1998-09-30 |
Family
ID=13329785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8066916A Expired - Lifetime JP2805194B2 (ja) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | 血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958885A (ja) |
| EP (1) | EP0838473B1 (ja) |
| JP (1) | JP2805194B2 (ja) |
| KR (1) | KR100264344B1 (ja) |
| AT (1) | ATE225803T1 (ja) |
| AU (1) | AU690853B2 (ja) |
| CA (1) | CA2221767C (ja) |
| DK (1) | DK0838473T3 (ja) |
| ES (1) | ES2184865T3 (ja) |
| NO (1) | NO325836B1 (ja) |
| WO (1) | WO1997035875A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000095794A (ja) * | 1998-09-22 | 2000-04-04 | Itoham Foods Inc | エンケファリン分解酵素の阻害剤 |
| JP2000264845A (ja) * | 1999-02-04 | 2000-09-26 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | コレステロール降下剤及びその用途 |
| JP2004526704A (ja) * | 2001-02-05 | 2004-09-02 | ノイロテル・アーゲー | 神経変性疾患の処置のためのトリペプチド及びトリペプチド誘導体 |
| WO2006038327A1 (ja) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Suntory Limited | グロビン蛋白分解物を含有する酵母発酵飲料 |
| JP2007137816A (ja) * | 2005-11-17 | 2007-06-07 | Mg Pharma Kk | コレステロール再上昇抑制用組成物およびその用法 |
| JP2007527384A (ja) * | 2003-07-04 | 2007-09-27 | ベルゲ・バイオメッド・アクティーゼルスカブ | 魚肉タンパク質加水分解物 |
| JP2008247838A (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Nagoya Seiraku Kk | ペプチド及び血中中性脂肪濃度上昇抑制剤 |
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|---|---|---|---|---|
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| US20070254889A1 (en) * | 2001-04-23 | 2007-11-01 | Lee-Way Jin | Compounds and methods useful for rescuing cells from beta-amyloid toxicity and treatment of Alzheimer's disease |
| WO2003092614A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Hickle Randall S | Lipid removal from the body |
| GB0211849D0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-07-03 | Mok Kenneth H | Improvments to retro-inverso isomers |
| ATE439854T1 (de) * | 2004-11-15 | 2009-09-15 | Mg Pharma Inc | Proteinhydrolysat mit antidiabetischer wirkung |
| CN107556363B (zh) * | 2016-06-30 | 2021-03-30 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 肽或其盐及其制备方法 |
| WO2018001273A1 (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-04 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 肽或其盐、其制备方法、及其制备预防和/或治疗肝损伤药物的用途 |
| CN107551258B (zh) * | 2016-06-30 | 2021-01-05 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 用于预防和/或治疗肝损伤的vvyp |
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| CA1335567C (en) * | 1988-02-02 | 1995-05-16 | Kyoichi Kagawa | Lipid metabolism promoting agent |
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| JPH03120224A (ja) * | 1989-10-04 | 1991-05-22 | Ajinomoto Co Inc | 新規ペプチドおよびこれを含有する降圧剤 |
| JP3312944B2 (ja) * | 1993-03-24 | 2002-08-12 | 伊藤ハム株式会社 | 脂肪細胞分化抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤 |
| JP2800877B2 (ja) * | 1993-12-28 | 1998-09-21 | 伊藤ハム株式会社 | 血中トリグリセリド濃度上昇抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分として含む血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤 |
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1996
- 1996-03-22 JP JP8066916A patent/JP2805194B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1996-06-10 ES ES96916354T patent/ES2184865T3/es not_active Expired - Lifetime
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