TW202228755A - 育毛劑及包含其之飲食品 - Google Patents

Abstract

本發明之育毛劑含有選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體。

Description

育毛劑及包含其之飲食品

本發明係關於一種育毛劑及包含其之飲食品。

眾所周知，膠原蛋白水解物(以下亦記為「膠原蛋白肽混合物」)對生物體表現出各種生理活性。例如，國際公開第2012/102308號(專利文獻1)揭示了由於膠原蛋白肽混合物表現出對控制胰島素分泌之酶之作用，因此將膠原蛋白肽混合物用作糖尿病之治療或預防劑。日本專利特開2009-120512號公報(專利文獻2)揭示了由於膠原蛋白肽混合物顯示出促進軟骨再生之作用，因此將膠原蛋白肽混合物用作關節軟骨再生促進劑。日本專利特開2005-029488號公報(專利文獻3)揭示了由於膠原蛋白肽混合物顯示出降低血壓之作用，因此將膠原蛋白肽混合物用作降壓劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2012/102308號 [專利文獻2]日本專利特開2009-120512號公報 [專利文獻3]日本專利特開2005-029488號公報 [專利文獻4]日本專利特開2009-161509號公報 [非專利文獻]

[非專利文獻1]Tanimura S et al., Cell Stem Cell, 2011年, Vol 8, pp.177-87

[發明所欲解決之問題]

此處，雖然日本專利特開2009-161509號公報(專利文獻4)及上述非專利文獻1揭示了XVII型膠原蛋白具有脫毛抑制作用及毛髮之脫色素化抑制作用，但是迄今為止，一直不知道上述膠原蛋白肽混合物顯示出促進頭髮之生長或發育之作用、或預防脫毛之進行之作用。因此，對膠原蛋白肽混合物、及其包含之來自膠原蛋白之胺基酸及肽等所具有之新的生理活性進行了銳意研究，以探索頭髮之生長或發育之促進作用、或脫毛之進行預防作用。

鑒於上述情況，本發明之目的在於提供一種包含發揮促進頭髮之生長或發育、或預防脫毛之進行之至少任一種作用的胺基酸、肽等之育毛劑及包含該育毛劑之飲食品。 [解決問題之技術手段]

本發明人等在探索膠原蛋白肽混合物所具有之新的生理活性之過程中，發現膠原蛋白肽混合物中所包含之規定之胺基酸、及規定之肽等發揮促進頭髮之生長或發育之作用、或者預防脫毛之進行之作用中之至少任一種，從而達成本發明。本發明具體如下。

本發明之育毛劑含有選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體。

上述胺基酸及上述肽較佳為來自膠原蛋白。 上述育毛劑較佳為至少包含上述胺基酸或上述肽中之任一者之膠原蛋白肽混合物。

上述膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量較佳為100 Da以上8000 Da以下。

上述育毛劑較佳為毛乳頭細胞之細胞增殖促進劑。 上述育毛劑較佳為頭髮之生長或發育促進劑、或脫毛進行預防劑。

本發明之飲食品包含上述育毛劑。 [發明之效果]

根據本發明，可提供一種包含發揮促進頭髮之生長或發育、或預防脫毛之進行之至少任一種作用的胺基酸、肽等之育毛劑及包含該育毛劑之飲食品。

以下，進一步詳細地對本發明之實施方式進行說明。此處，於本說明書中，「A～B」這一形式之記法係指範圍之上限下限(即，A以上B以下)，未於A處記載單位而僅於B處記載單位時，A之單位與B之單位相同。於本說明書中，「育毛劑」中之「育毛」這一術語不僅包含表示培育毛髮之作用之「育毛」之含義，亦包含表示生出新的毛髮並促進其生長之作用之「生毛」之含義、及表示使毛髮不易脫落之作用之「預防脫毛之進行」之含義中之任一者。

[育毛劑] 本發明之育毛劑含有選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體。具備此種特徵之育毛劑具有促進毛乳頭細胞之細胞增殖之作用，並且可發揮促進頭髮之生長或發育之作用、或預防脫毛之進行之作用中之至少任一種。

[發揮促進頭髮之生長或發育、或預防脫毛之進行之作用的規定之胺基酸、或規定之肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體] 如上所述，育毛劑含有選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體。於本說明書中，若無特別註明，則「胺基酸」以三個字母符號之縮寫表示。進而，若無特別註明，則「胺基酸」係指L型胺基酸。於本說明書中，「肽」若為例如「Pro-Hyp」，則係指自N末端側向C末端側依次排列有脯胺酸、羥基脯胺酸之肽(二肽)，若為「Glu-Hyp-Gly」，則係指自N末端側向C末端側依次排列有麩胺酸、羥基脯胺酸、甘胺酸之肽(三肽)。該情況對於除「Pro-Hyp」及「Glu-Hyp-Gly」以外之二肽及三肽之記載亦同樣如此。

育毛劑較佳為含有選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly及Pro-Ala-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸、或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體。育毛劑更佳為含有Pro-Hyp或Hyp-Gly中之至少任一種肽、或其鹽、或其化學修飾體。進而，育毛劑亦可為含有Hyp與Pro之組合之態樣、或含有Hyp與Gly之組合之態樣。於此情形時，育毛劑可更顯著地顯示毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用。

上述胺基酸及肽之「鹽」例如形成為上述胺基酸或肽之鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽等有機酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無機鹼鹽，三乙基銨鹽等有機鹼鹽等。

上述胺基酸及肽之「化學修飾體」係指作為結構單元之胺基酸殘基所具有之游離官能基被化學修飾而成之化合物。化學修飾例如可對羥基脯胺酸之羥基、N端(胺基末端)側之胺基酸之胺基及C端(羧基末端)側之胺基酸之羧基執行。化學修飾之具體手段及其處理條件應用以先前公知之胺基酸及肽為對象之化學修飾技術。藉由此種化學修飾，上述胺基酸及肽之化學修飾體可發揮在弱酸性至中性中的溶解性提高之效果、與其他有效成分之相容性提高之效果等。

例如可對三肽Glu-Hyp-Gly進行O-乙醯化等作為羥基脯胺酸中羥基之化學修飾。該O-乙醯化例如可藉由在水溶劑中或非水溶劑中使乙酸酐作用而執行。作為甘胺酸中羧基之化學修飾，可進行酯化、醯胺化等。上述酯化可藉由將上述肽懸浮於甲醇後，於其中通入乾燥之氯化氫氣體而執行。上述醯胺化可藉由使碳二醯亞胺等作用於上述肽而執行。

進而，作為肽中之游離胺基之化學修飾，可進行甲基化。作為肽中之游離羥基之化學修飾，可進行磷酸化及硫酸化中之至少任一者。

上述胺基酸及肽較佳為來自膠原蛋白。於此情形時，作為原料之膠原蛋白可藉由對例如以牛、豬、羊、雞、鴕鳥等為代表之動物的皮、皮膚、骨、軟骨、肌腱等，或魚類之骨、皮、鱗等執行先前公知之脫脂或脫鈣處理、萃取處理等而獲得。進而，作為上述肽之原料，亦可使用明膠。明膠可藉由利用熱水萃取等先前公知之方法對以上述方式獲得之膠原蛋白進行處理而獲得。膠原蛋白及明膠亦可使用市售者作為原料。

上述胺基酸及肽可藉由將內型蛋白酶及外型蛋白酶之2種以上組合，對上述膠原蛋白及明膠之兩者或任一者進行水解而獲得。上述胺基酸及肽藉由上述水解而以與其他膠原蛋白肽混合存在之膠原蛋白肽混合物之形態獲得，可將該膠原蛋白肽混合物本身、及將其部分純化所得之混合物用作本發明之育毛劑。即，育毛劑亦較佳為至少包含上述胺基酸或上述肽中之任一者之膠原蛋白肽混合物。進而，藉由將上述膠原蛋白肽混合物進一步純化，能夠以高純度獲得包含上述胺基酸、或肽之任一者之純化物。於上述胺基酸及肽來自膠原蛋白之情形時，較佳為藉由使用將下述膠原蛋白或明膠分2個階段進行酶處理之方法而獲得。

進而，上述膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量較佳為100 Da以上8000 Da以下。上述膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量更佳為100 Da以上6000 Da以下，進而較佳為100 Da以上4000 Da以下。於上述膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量為上述範圍內之情形時，育毛劑可更顯著地顯示出毛乳頭細胞之細胞增殖作用，並且更充分地獲得促進頭髮之生長及發育之作用、及預防脫毛之進行之作用中之至少任一種。於上述重量平均分子量超過8000 Da之情形時，有育毛劑之上述效果變得不充分之虞。

上述膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量可藉由在以下測定條件下執行尺寸排除層析法(SEC)而求出。 機器：高效液相層析儀(HPLC)(東曹股份有限公司製造) 管柱：TSKgel(註冊商標)G2000SW _XL管柱溫度：40℃ 管柱尺寸：7.8 mmI.D.×30 cm、5 μm 溶離液：45質量%乙腈(包含0.1質量%三氟乙酸) 流速：1.0 mL/min 注入量：10 μL 檢測：UV214 nm 分子量標記：使用以下5種 細胞色素C(Cytochrom C)        Mw：12000 抑肽酶(Aprotinin)                  Mw：6500 桿菌肽(Bacitracin)                 Mw：1450 Gly-Gly-Tyr-Arg                   Mw：451 Gly-Gly-Gly                         Mw：189。

具體而言，將包含約0.2 g上述膠原蛋白肽混合物之試樣添加至約100 ml之蒸餾水中並攪拌後，使用0.2 μm過濾器進行過濾，藉此製備測定重量平均分子量之試樣(被測定物)。藉由將該被測定物供至上述尺寸排除層析法，可求出上述膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量。

[育毛劑之製造方法] 育毛劑中所含之上述胺基酸或肽可藉由先前公知之方法而獲得。例如，上述胺基酸(Hyp)可藉由購入市售之胺基酸而獲得。上述胺基酸亦可藉由使用將膠原蛋白或明膠水解之方法而獲得。

上述肽(Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly)分別可藉由使用先前公知之液相或固相肽之合成方法、或將膠原蛋白或明膠水解之方法而獲得。就效率性之觀點而言，上述肽較佳為藉由使用如下方法製造：使用下述胺基酸之化學合成方法、或將下述膠原蛋白或明膠分2個階段進行酶處理之方法。進而，上述肽亦可藉由使用省略一元酶並僅利用二元酶進行酶處理之方法、同時進行利用一元酶及二元酶之酶處理之方法而製造，代替將膠原蛋白或明膠分2個階段進行酶處理之方法。以下，將從育毛劑中所含之肽中著眼於「Glu-Hyp-Gly」，將其製造方法作為育毛劑中所含之肽之製造方法之例示進行說明。

＜化學合成方法＞ 上述肽可使用一般之肽合成法而獲得。作為該肽合成法，已知有固相合成法及液相合成法。固相合成法已知有Fmoc法及Boc法。使用Fmoc法及Boc法中之任一方法皆可獲得上述肽。作為肽之固相合成法，Glu-Hyp-Gly所表示之三肽之合成方法可以如下方式進行。

首先，準備表面經胺基修飾之直徑0.1 mm左右之聚苯乙烯高分子凝膠珠粒作為固相。另外準備二異丙基碳二醯亞胺作為縮合劑。繼而，利用Fmoc(茀基甲氧基羰基，fluorenyl-methoxy-carbonyl)基保護上述胺基酸序列中C端(羧基末端)側之作為胺基酸之甘胺酸之胺基，並且藉由使用上述縮合劑之脫水反應使上述甘胺酸之羧基與上述固相之上述胺基進行肽鍵結。進而，利用溶劑將上述固相洗淨，藉此去除殘存之縮合劑及胺基酸後，將肽鍵結於上述固相之甘胺酸的胺基之保護基去除(去保護)。

接下來，準備胺基被Fmoc基保護之羥基脯胺酸，藉由使用上述縮合劑使該羥基脯胺酸之羧基與上述甘胺酸之去保護之胺基進行肽鍵結。之後，以同樣之要領執行上述羥基脯胺酸之胺基之去保護、經Fmoc基保護之麩胺酸之準備、及使該麩胺酸與上述羥基脯胺酸進行肽鍵結之反應，藉此於上述固相中合成Glu-Hyp-Gly所表示之三肽。最後，進行上述麩胺酸之胺基之去保護，進而利用三氟乙酸進行溫浸，使上述三肽自上述固相中分離，藉此可製造上述三肽。

＜使用膠原蛋白或明膠之製造方法＞ 進而，藉由將膠原蛋白或明膠分2個階段進行酶處理而製造Glu-Hyp-Gly所表示之三肽之方法可以如下方式進行。

此處，將膠原蛋白或明膠「分2個階段進行酶處理」之含義如下。即，藉由切斷膠原蛋白或明膠之肽鍵的先前公知之方法執行一級酶處理後，藉由具有胺肽酶N活性之酶、兼具胺肽酶N活性及脯胺醯三肽胺基肽酶活性之酶、或具有胺肽酶N活性之酶與具有脯胺醯三肽胺基肽酶活性之酶之組合執行二級酶處理。藉由執行一級酶處理，可獲得膠原蛋白肽混合物前驅物。進而，藉由執行二級酶處理，可自上述膠原蛋白肽混合物前驅物獲得包含上述Glu-Hyp-Gly之膠原蛋白肽混合物。關於將膠原蛋白或明膠分2個階段進行酶處理之方法，以下進一步進行詳細敍述。

(一級酶處理) 作為一級酶處理中所使用之酶，只要為能夠切斷膠原蛋白或明膠之肽鍵的酶，則無特別限定，可使用任意之蛋白質分解酶。具體而言，可列舉膠原酶、硫醇蛋白酶、絲胺酸蛋白酶、酸性蛋白酶、鹼性蛋白酶、金屬蛋白酶等，可單獨使用選自該等之群中之1種，亦可併用2種以上。作為上述硫醇蛋白酶，可使用來自植物之木瓜凝乳酶、木瓜酶、鳳梨蛋白酶、無花果蛋白酶，來自動物之組織蛋白酶、鈣依賴性蛋白酶等。作為絲胺酸蛋白酶，可使用胰蛋白酶、組織蛋白酶D等。作為酸性蛋白酶，可使用胃蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等。作為一級酶處理中所使用之酶，於考慮將本發明之育毛劑用於醫藥、特定保健用食品等之情形時，較佳為不使用來自病原微生物之酶，而使用除此以外之酶。

作為一級酶處理中之酶量，例如較佳為將上述酶設為相對於膠原蛋白或明膠100質量份為0.1～5質量份。較佳為將一級酶處理中之處理溫度設為30～65℃，將處理時間設為10分鐘～72小時。藉由上述一級酶處理而獲得之膠原蛋白肽混合物前驅物之重量平均分子量較佳為500～20000 Da，更佳為500～10000 Da，進而較佳為500～8000 Da。若重量平均分子量為上述範圍，則可以說充分地生成了分子量適當之肽。於一級酶處理後，可視需要使酶失活。作為此時之失活溫度，較佳為設為例如70～100℃。膠原蛋白肽混合物前驅物之重量平均分子量可藉由上述使用SEC之方法而求出。

(二級酶處理) 作為二級酶處理中所使用之酶，可列舉：具有胺肽酶N活性之酶、兼具胺肽酶N活性及脯胺醯三肽胺基肽酶活性之酶、或具有胺肽酶N活性之酶與具有脯胺醯三肽胺基肽酶活性之酶之組合。此處，本說明書中「具有胺肽酶N活性之酶」係指具有使胺基酸自肽鏈之N端側游離之作用之肽酶，係當除脯胺酸或羥基脯胺酸以外之胺基酸存在於N端側的第2位時發揮作用之酶。本說明書中「具有脯胺醯三肽胺基肽酶活性之酶」係指僅使N端側之第3個胺基酸殘基從N端側起的第3位為脯胺酸或羥基脯胺酸之肽游離之肽酶。作為二級酶處理中所使用之酶，於考慮將本發明之育毛劑用於醫藥、特定保健用食品等之情形時，亦較佳為不使用來自病原微生物之酶，而使用除此以外之酶。

作為具有胺肽酶N活性之酶，例如可列舉胺肽酶N(EC3.4.11.2.; T.Yoshimoto et al., Agric. Biol. Chem., 52:217-225(1988))等。又，例如可列舉來自麴菌(Aspergillus)屬之具有胺肽酶N活性之酶。作為具有脯胺醯三肽胺基肽酶活性之酶，例如可列舉脯胺醯三肽胺基肽酶(EC3.4.14.; A.Banbula et al., J.Biol. Chem., 274:9246-9252(1999))等。

藉由執行二級酶處理，可獲得包含上述膠原蛋白肽混合物前驅物中未包含之肽之膠原蛋白肽混合物。具體而言，可獲得包含上述Glu-Hyp-Gly之膠原蛋白肽混合物。

作為二級酶處理中之酶量，例如較佳為將上述酶設為相對於上述膠原蛋白肽混合物前驅物100質量份為0.01～5質量份。較佳為將二級酶處理中之處理溫度設為30～65℃，將處理時間設為10分鐘～72小時。藉由上述二級酶處理而獲得之膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量較佳為100～10000 Da，更佳為100～8000 Da，進而較佳為100～4000 Da。膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量亦可藉由上述使用SEC之方法而求出。

二級酶處理以生成上述三肽Glu-Hyp-Gly為主要目的而執行。因此，較佳為以使上述膠原蛋白肽混合物前驅物中所含之肽不過度水解之方式調整二級酶處理中之酶量、處理溫度、處理時間及pH值。較佳為藉此將膠原蛋白肽混合物設為上述重量平均分子量之範圍內。於二級酶處理後，需要使酶失活。作為此時之失活溫度，例如較佳為70～100℃。較佳為進而於120℃下進行數秒以上之殺菌處理。又，亦可對其施加200℃以上之熱而進行噴霧乾燥。

於二級酶處理中，除上述具有胺肽酶N活性之酶、具有脯胺醯三肽胺基肽酶活性之酶以外，可使用兼具不同活性之酶，且亦可併用2種以上具有不同活性之酶。藉此可將副產物分解去除。作為此時所使用之酶，較佳為根據作為原料之膠原蛋白之種類、一級酶處理中所使用之酶之種類而適當選擇。作為上述不同活性，例如可列舉脯肽酶活性、羥基脯肽酶活性等二肽酶活性。藉此可將作為副產物之二肽等分解去除。

進而，胺肽酶N活性基本上是使N末端側之胺基酸逐一游離之活性。因此，於藉由一級酶處理而獲得之膠原蛋白肽混合物前驅物中包含分子量極大之肽之情形時，當僅藉由具有胺肽酶N活性之酶執行二級酶處理時，該處理時間顯著變長。為了應對此種情形，可於二級酶處理中使用例如脯胺醯寡肽酶，其係具有將脯胺酸之羧基側水解之活性(脯肽酶活性)之內肽酶。藉此可有效率地進行二級酶處理。

於將膠原蛋白或明膠分2個階段進行酶處理之方法中，可藉由一級酶處理生成分子量相對較大之肽。該肽例如可具有[X ₁-Gly-X ₂-Glu-Hyp-Gly](X ₁及X ₂≠Hyp)所表示之胺基酸序列。於接下來之二級酶處理中，具有胺肽酶N活性之酶作用於上述[X ₁-Gly-X ₂-Glu-Hyp-Gly]所表示之肽，使N末端之X ₁游離，藉此獲得具有[Gly-X ₂-Glu-Hyp-Gly]所表示之胺基酸序列之肽。繼而，具有胺肽酶N活性之酶再次作用於上述[Gly-X ₂-Glu-Hyp-Gly]所表示之肽，使甘胺酸及X ₂游離，藉此獲得[Glu-Hyp-Gly]所表示之肽。

(膠原蛋白肽混合物之純化) 藉由執行上述2個階段之酶處理，可製造包含Glu-Hyp-Gly之膠原蛋白肽混合物。上述膠原蛋白肽混合物亦包含除Glu-Hyp-Gly所表示之三肽以外之肽，因此較佳為視需要進行純化。作為此時之純化方法，可使用先前公知之方法，例如可使用超過濾、尺寸排除層析法、離子交換層析法、逆相層析法、親和層析法等各種液相層析法等。

具體而言，可藉由以下操作對膠原蛋白肽混合物進行純化。即，將約2 g/10 mL上述膠原蛋白肽混合物負載於離子交換管柱(例如商品名：「Toyopearl(註冊商標)DEAE-650」、東曹股份有限公司製造)後，回收溶出於蒸餾水中之第1空隙體積組分。繼而，將第1空隙體積組分負載於具有與上述離子交換管柱相反之離子交換基的管柱(例如商品名：「Toyopearl(註冊商標)SP-650」、東曹股份有限公司製造)後，回收溶出於蒸餾水中之第2空隙體積組分。

繼而，將第2空隙體積組分負載於凝膠過濾管柱(例如商品名：「Sephadex LH-20」、GE Healthcare Japan股份有限公司製造)，以30質量%甲醇水溶液進行溶出，藉此回收包含三肽Glu-Hyp-Gly之組分。最後，對於對該組分，使用裝填有逆相管柱(例如商品名：「μBondasphere 5μC18 300Å管柱」、Waters公司製造)之高效液相層析法(HPLC)，藉由包含0.1質量%三氟乙酸之32質量%以下之乙腈水溶液之直線濃度梯度進行區分，藉此能夠以高純度獲得Glu-Hyp-Gly。

[毛乳頭細胞之細胞增殖促進劑、頭髮之生長或發育促進劑、脫毛進行預防劑] 本發明之育毛劑較佳為毛乳頭細胞之細胞增殖促進劑。育毛劑可如上所述含有選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸、或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體，並且顯示出毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用。藉此，育毛劑可發揮促進頭髮之生長或發育之作用、或預防脫毛進行之作用中之至少任一種。因此，育毛劑可作為毛乳頭細胞之細胞增殖促進劑應用於促進毛乳頭細胞之細胞增殖之用途中。

育毛劑含有上述胺基酸、或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體，因此，亦較佳為頭髮之生長或發育促進劑、或脫毛進行預防劑。育毛劑如上所述具有促進毛乳頭細胞之細胞增殖之作用，因此，作為頭髮之生長或發育促進劑而使毛乳頭細胞增殖，從而可用於促進頭髮生長或發育之治療中。進而，育毛劑作為頭髮之脫毛進行預防劑而使毛乳頭細胞增殖，從而亦可用於抑制及預防因毛乳頭細胞減少而產生之脫毛之進行。

育毛劑可經口或非經口地以各種形態投予。作為該形態，於經口投予之情形時，例如可製成錠劑、顆粒劑、膠囊劑、粉劑、液劑、懸浮製劑、乳化製劑等劑型。進而，亦可將上述劑型之育毛劑與飲食品混合。育毛劑例如包含上述胺基酸、胺基酸之組合、或肽之至少任一者，但該等於腸道中會被迅速吸收，故而能以經口投予之方式攝取。

育毛劑於非經口投予之情形時，例如可製成軟膏、霜劑、洗劑等外用劑、經皮劑等劑型。進而，亦可製成用以直接塗抹於頭皮之液劑或塗佈劑。

育毛劑之投予量會因對象者之年齡、性別、體重、敏感性差異、投予方法、投予間隔、製劑之種類等而有所不同。於經口投予上述育毛劑之情形時，投予量例如較佳為成人每日0.0001～2500 mg/kg，更佳為0.0001～500 mg/kg。育毛劑於其劑型為例如錠劑之情形時，製成每片包含0.001～80質量%育毛劑之錠劑，於其劑型為例如粉劑之情形時，可製成包含0.001～100質量%育毛劑之粉劑。關於上述投予量，於非經口投予之情形時，以其他形態之製劑進行投予時，可參考經口投予時之投予量來適當確定。育毛劑可分為每日1次～數次進行投予，或亦可每日～數日投予1次。

育毛劑可於不對本發明之效果造成不良影響之範圍內適當含有其他有效成分、製劑用載體等。作為其他有效成分，可列舉：菊糖、咖啡酸、奎尼酸及該等之衍生物、來自馬郁蘭之萃取物、羅勒、瓜子金(遠志)及白眉草、假鷹爪等各種天然藥、蜂王漿、來自紫錐菊之萃取物、來自阿薩伊漿果之萃取物、來自大花可可之萃取物等。進而，作為製劑化成醫藥製劑時所使用之藥學上容許之載體，可列舉：稀釋劑、結合劑(糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯啶酮)、賦形劑(乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇、甘胺酸)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、矽石)、崩解劑(馬鈴薯澱粉)及濕潤劑(月桂基硫酸鈉)等。

[用途發明] 本發明之育毛劑如上所述含有選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體。育毛劑具有作為上述胺基酸、或肽之未知屬性的毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用，並且可發揮促進頭髮之生長或發育之作用、或預防脫毛進行之作用中之至少任一種。換言之，本發明可以說是一種用於促進頭髮之生長或發育、或用於預防脫毛進行之上述胺基酸或肽、或其鹽、或其化學修飾體。

[飲食品] 本發明之飲食品包含上述育毛劑。例如較佳為育毛劑中所含之上述肽如上所述地會在腸道中被迅速吸收，故而能以經口投予之方式攝取。因此，本發明可作為包含上述育毛劑之飲食品混合在膳食或飲料中以供攝取。進而，本發明之飲食品亦可用作特定保健用食品、或功能性食品。作為飲食品中所含之育毛劑之濃度，較佳為0.001～100質量%。 [實施例]

以下，列舉實施例對本發明進行更詳細地說明，但本發明並不限定該等。

[實施例1：細胞生物學試驗(活體外試驗)] [試樣之準備] ＜胺基酸、肽及膠原蛋白肽混合物之準備＞ 作為評估毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用之試樣，藉由利用上述方法製造或自下述製造商獲取下述表1～2中示出之胺基酸、胺基酸之組合、二肽、三肽及膠原蛋白肽混合物來準備。

此處，表1中示出之胺基酸、胺基酸之組合及肽使用以一個字母表示胺基酸之縮寫。表1中，「PO」為脯胺酸-羥基脯胺酸所表示之二肽(商品名：「G-3025」、BACHEM公司製造)，「OG」為羥基脯胺酸-甘胺酸所表示之二肽(商品名：「G-2365」、BACHEM公司製造)。「GPO」為甘胺酸-脯胺酸-羥基脯胺酸所表示之三肽(PH Japan股份有限公司製造)。再者，「PO」係指自N末端側向C末端側依次排列有脯胺酸、羥基脯胺酸之肽。該情況對於除「PO」以外之肽之記載亦同樣如此。

進而，表1中，「AOG」為丙胺酸-羥基脯胺酸-甘胺酸所表示之三肽(PH Japan股份有限公司製造)，「EOG」為麩胺酸-羥基脯胺酸-甘胺酸所表示之三肽(PH Japan股份有限公司製造)。「SOG」為絲胺酸-羥基脯胺酸-甘胺酸所表示之三肽(PH Japan股份有限公司製造)，「GP」為甘胺酸-脯胺酸所表示之二肽(商品名：「G-3015」、BACHEM公司製造)。「LO」為白胺酸-羥基脯胺酸所表示之二肽(PH Japan股份有限公司製造)，「FO」為苯丙胺酸-羥基脯胺酸所表示之二肽(PH Japan股份有限公司製造)，「EO」為麩胺酸-羥基脯胺酸所表示之二肽(PH Japan股份有限公司製造)。

「PA」為脯胺酸-丙胺酸所表示之二肽(PH Japan股份有限公司製造)，「PAG」為脯胺酸-丙胺酸-甘胺酸所表示之三肽(PH Japan股份有限公司製造)。「PG」為脯胺酸-甘胺酸所表示之二肽(PH Japan股份有限公司製造)。「PP」為脯胺酸-脯胺酸所表示之二肽(PH Japan股份有限公司製造)。「O」為羥基脯胺酸(商品名：「080-01642」、富士膠片和光純藥股份有限公司製造)，「G」為甘胺酸(商品名：「073-00732」、富士膠片和光純藥股份有限公司製造)，「P」為脯胺酸(商品名：「161-04602」、富士膠片和光純藥股份有限公司製造)，「P＋O」為上述脯胺酸與羥基脯胺酸之組合，「O＋G」為上述羥基脯胺酸與甘胺酸之組合。

進而，表2中示出之膠原蛋白肽混合物A(商品名：「TYPE-S」、新田明膠股份有限公司製造、重量平均分子量(Mw)：約750 Da)於下述條件下執行之LC-MS/MS之定量分析中，包含以下組成。 Pro-Hyp：8 ppm、Hyp-Gly：7389 ppm、Gly-Pro-Hyp：8 ppm、Ala-Hyp-Gly：199 ppm、Glu-Hyp-Gly：9 ppm、Ser-Hyp-Gly：176 ppm、Gly-Pro：1159 ppm、Pro-Ala-Gly：2229 ppm、合計：11177 ppm。

表2中示出之膠原蛋白肽混合物B(商品名：「Collapep PU」、新田明膠股份有限公司製造、重量平均分子量(Mw)：約630Da)於下述條件下執行之LC-MS/MS之定量分析中，包含以下組成。 Pro-Hyp：8 ppm、Hyp-Gly：3447 ppm、Gly-Pro-Hyp：36 ppm、Ala-Hyp-Gly：436 ppm、Glu-Hyp-Gly：4 ppm、Ser-Hyp-Gly：120 ppm、Gly-Pro：2379 ppm、Pro-Ala-Gly：2645 ppm、合計：9074 ppm。

LC-MS/MS之定量分析於以下條件下執行。 HPLC裝置：「ACQUITY UPLC H-Class Bio」(Waters Corporation製造) 管柱：「Hypersil GOLD PFP 2.1×150 mm、5 μm(Thermo Fisher Scientific. Inc製造) 管柱溫度：40℃(線性梯度) 流動相：(A)含有0.2%甲酸及2 mM乙酸銨之水溶液 (B)100%甲醇 (梯度設定) 時間(分鐘)        流速(μL/分鐘)     流動相(A)之質量% 初始                 200                    98 3.50                 200                    98 3.51                 400                    5 7.00                 400                    5 7.10                 200                    98 17.00               200                    98 注入量：0.5 μl。

MS/MS裝置：「Xevo TQ-XS」，Waters Corporation公司製造 離子化法：正ESI(electron spray ionization，電灑離子化法) 毛細管 (kV)：1 脫溶劑溫度(℃)：500 源溫度(℃)：150 MRM條件： 肽(簡稱)                     前驅物離子(m/z)       產物離子(m/z) Gly-Pro(GP)                              173                         116 Hyp-Gly(OG)                             189                         86 Pro-Hyp(PO)                              229                         132 Ala-Hyp-Gly(AOG)                     260                         189 Glu-Hyp-Gly(EOG)                     318                         225 Gly-Pro-Hyp(GPO)                     286                         155 Ser-Hyp-Gly(SOG)                     276                         189 Pro-Ala-Gly(PAG)                      244                         141。

＜毛乳頭細胞之準備＞ 首先，獲取人類正常毛乳頭細胞HFDPC-C(塔卡拉生物股份有限公司製造)，繼而，將上述毛乳頭細胞以成為0.2×10 ⁴個/皿之方式播種於細胞培養用96孔板(Corning公司製造)之各孔中。進而，針對各孔逐個供給200 μL之獲取上述毛乳頭細胞時所附帶之包含生長因子之基礎培養基(商品名：「Follicle Dermal Papilla Cell Basal Medium」、塔卡拉生物股份有限公司製造)，並且於各孔中將上述毛乳頭細胞於37℃下預培養24小時。

繼而，確認上述毛乳頭細胞亞融合後，將各孔中之上述基礎培養基替換成200 μL不包含上述生長因子之其他基礎培養基(商品名：「Follicle Dermal Papilla Cell Basal Medium」、塔卡拉生物股份有限公司製造)。藉此，準備用以藉由添加上述試樣來判斷是否促進細胞增殖之毛乳頭細胞。

[細胞增殖試驗] 對於如上所述準備之毛乳頭細胞，以成為表1～2中所示之最終濃度之方式添加作為上述各試樣之胺基酸、胺基酸之組合、肽及膠原蛋白肽混合物，並且於各孔中將上述毛乳頭細胞於37℃下培養72小時。此處，對包含如上所述準備之毛乳頭細胞之一個孔添加20 μL純化水，與其他毛乳頭細胞相同地於37℃下培養72小時，藉此準備對照試驗體(對照組)。其後，針對添加有純化水或各試樣之孔中之毛乳頭細胞，分別藉由中性紅法計數存活之細胞數(活細胞數)。此處之「中性紅法」係指如下方法：以最終濃度成為150 μg/mL之方式將中性紅添加至培養有細胞之孔中並培養20分鐘後，利用PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水)進行洗淨，進而於上述孔中添加200 μL作為萃取液的包含1質量%乙酸之50質量%乙醇溶液並加以攪拌。其後，測定包含中性紅之上述孔之波長540 nm下之吸光度，藉此測定上述孔中之活細胞數。

進而，求出添加有各試樣之孔中之毛乳頭細胞之活細胞數相對於添加有純化水之孔中之毛乳頭細胞(對照試驗體)之活細胞數作為細胞增殖率(%)，藉此評估各試樣所具有之毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用。進而，藉由對上述細胞增殖率(%)進行統計處理，評估各試樣所具有之毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用之顯著性。關於該顯著性之評估，統計處理係使用軟體(商品名：「excel統計(Ver2.1)」、Social Survey Research Information股份有限公司製造)執行Smirnov-Grubbs(雙側檢定)，且將閾值設定為0.05作為顯著水準(P值)。其後，藉由執行Student's t-test(t檢定)進行判斷。將結果示於表1及表2。於表1～2中，對於標附有「++」之試樣，判斷為毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用具有顯著性。於標附有「+」之試樣中，細胞增殖率(%)超過100。

[表1]

表1
胺基酸或肽	含量 (最終濃度)	增殖率 對照＝100	對照比 t檢定	判定
PO	0.05 mM	126 ± 8	0.011	++
0.5 mM	127 ± 3	0.002	++
5 mM	129 ± 6	0.004	++
OG	0.05 mM	124 ± 4	0.005	++
0.5 mM	121 ± 1	0.004	++
5 mM	117 ± 5	0.022	++
GPO	0.05 mM	126 ± 3	0.003	++
0.5 mM	125 ± 4	0.003	++
5 mM	120 ± 4	0.009	++
AOG	0.05 mM	127 ± 5	0.003	++
0.5 mM	126 ± 2	0.002	++
5 mM	119 ± 2	0.006	++
EOG	0.05 mM	126 ± 10	0.018	++
0.5 mM	131 ± 1	0.001	++
5 mM	121 ± 8	0.024	++
SOG	0.05 mM	113 ± 10	0.120	+
0.5 mM	116 ± 3	0.015	++
5 mM	109 ± 2	0.084	+
GP	0.05 mM	105 ± 4	0.174	+
0.5 mM	109 ± 2	0.005	++
5 mM	114± 2	0.001	++
LO	0.05 mM	104 ± 6	0.285	+
0.5 mM	105 ± 2	0.049	+
5 mM	104 ± 5	0.279	+
FO	0.05 mM	104 ± 4	0.186	+
0.5 mM	106 ± 2	0.028	+
5 mM	104 ± 1	0.036	++
EO	0.05 mM	102 ± 6	0.720	+
0.5 mM	109 ± 4	0.070	+
PA	0.05 mM	105 ± 2	0.079	+
0.5 mM	111 ± 1	0.002	+
5 mM	107 ± 5	0.094	+
PAG	0.05 mM	110 ± 4	0.040	+
0.5 mM	113 ± 1	0.010	++
5 mM	115 ± 4	0.010	++
PG	0.05 mM	120 ± 5	0.005	++
0.5 mM	120 ± 1	0.001	++
5 mM	120 ± 5	0.004	++
PP	0.05 mM	116 ± 3	0.004	++
0.5 mM	113 ± 6	0.024	++
5 mM	109 ± 2	0.019	++
O	0.05 mM	114 ± 1	0.002	++
0.5 mM	114 ± 3	0.006	++
5 mM	110 ± 5	0.045	++
P＋O	0.05 mM	116 ± 3	0.003	++
0.5 mM	120 ± 5	0.005	++
5 mM	113 ± 2	0.005	++
O＋G	0.05 mM	110 ± 4	0.029	++
0.5 mM	110 ± 3	0.020	++
5 mM	107 ± 2	0.038	++

[表2]

表2
胺基酸或肽	含量(質量%) (最終濃度)	增殖率 對照=100	對照比 t檢定	判定
膠原蛋白肽 混合物A	0.025%	109 ± 5	0.080	+
0.050%	119 ± 4	0.003	++
0.100%	127 ± 3	0.0003	++
膠原蛋白肽 混合物B	0.025%	109 ± 3	0.007	++
0.050%	110 ± 2	0.001	++
0.100%	111 ± 3	0.004	++

[考察] 根據表1～2可知，選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸、或肽均具有促進毛乳頭細胞之細胞增殖之作用。包含該等胺基酸、或肽之膠原蛋白肽混合物亦具有促進毛乳頭細胞之細胞增殖之作用。進而，胺基酸Pro及Hyp之組合、胺基酸Hyp及Gly之組合亦具有促進毛乳頭細胞之細胞增殖之作用。由此得出如下啟示：上述胺基酸及肽、及包含該等之膠原蛋白肽混合物作為育毛劑有效，具體而言，作為毛乳頭細胞之細胞增殖促進劑、頭髮之生長或發育促進劑、或脫毛進行預防劑有效。

[實施例2：使用無毛小鼠之生毛效果及育毛效果之確認試驗(活體內試驗)] 藉由自星野實驗動物股份有限公司獲取30隻8週齡之雌雄混合存在之無毛小鼠來準備。將上述無毛小鼠不分雌雄地分為5組，每組6隻。即，上述複數組包括以下幾組：普通組，其飼餵普通飼料(商品名：「Labo MR Stock」、日本農產工業股份有限公司製造)；對照組，其飼餵缺鎂特殊飼料(商品名：「HR-AD飼料」、日本農產工業股份有限公司製造)；第1群，其飼餵將Pro-Hyp以其含量成為0.3質量%之方式添加至上述缺鎂特殊飼料中所得之混餌；第2群，其飼餵將上述膠原蛋白肽混合物A以其含量成為5質量%之方式添加至上述缺鎂特殊飼料中所得之混餌；及第3群，其飼餵將包含下述組成之膠原蛋白肽混合物C以其含量成為2.5質量%之方式添加至上述缺鎂特殊飼料中所得之混餌。

上述膠原蛋白肽混合物C係新田明膠股份有限公司正在開發中之膠原蛋白肽混合物，於上述條件下執行之LC-MS/MS之定量分析中，包含以下組成。 Pro-Hyp：12772 ppm、Hyp-Gly：6353 ppm、Gly-Pro-Hyp：32010 ppm、Ala-Hyp-Gly：454 ppm、Glu-Hyp-Gly：24 ppm、Ser-Hyp-Gly：239 ppm、Gly-Pro：26387 ppm、Pro-Ala-Gly：2183 ppm、合計：80422 ppm。

將上述各組無毛小鼠於溫度23±2℃、相對濕度55±10%、照明週期12小時、光期7：00～19：00、自由進食之條件下飼養3週，觀察11週齡時之頭部。此處，已知無毛小鼠經過2週齡時開始脫毛，4週齡時無毛。於獲取時，上述無毛小鼠之頭部無毛。圖1表示飼餵缺鎂特殊飼料之對照組的11週齡之無毛小鼠之頭部。圖2表示飼餵包含Pro-Hyp之缺鎂特殊飼料之第1群的11週齡之無毛小鼠之頭部。

其結果，根據圖1及圖2之對比可理解，於進食包含Pro-Hyp之混餌之無毛小鼠中確認有頭髮生長。

進而，於自星野實驗動物股份有限公司獲取脫毛開始前之2週齡之無毛小鼠，且使該無毛小鼠之髮量為10之情形時，藉由目視來測定各組之11週齡之無毛小鼠之髮量。將結果示於表3。表中之數值表示各組之6隻無毛小鼠之髮量之平均值。

[表3]

表3
組	分數
普通組	0
對照群	0
第1群	8
第2群	3
第3群	7

[考察] 根據上述內容得出如下啟示：Pro-Hyp、膠原蛋白肽混合物A及膠原蛋白肽混合物C具有促進毛乳頭細胞之細胞增殖之作用，並且作為育毛劑有效，具體而言，作為毛乳頭細胞之細胞增殖促進劑、頭髮之生長及發育促進劑、及脫毛進行預防劑有效。

[實施例3：對照試驗(細胞生物學試驗：活體外試驗)] [試樣之準備] ＜胺基酸、肽及膠原蛋白肽混合物之準備＞ 作為評估毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用之試樣，準備作為市售之胺基酸之丙胺酸(商品名：「L-丙胺酸」、關東化學股份有限公司製造、目錄編號：01101-30)、精胺酸(商品名：「L-精胺酸」、富士膠片和光純藥股份有限公司製造、目錄編號：015-04613)、麩胺酸(商品名：「L-麩胺酸」、富士膠片和光純藥股份有限公司製造、目錄編號：074-00522)及脯胺酸(商品名：「L-脯胺酸」、富士膠片和光純藥股份有限公司製造、目錄編號：161-04602)。

＜毛乳頭細胞之準備＞ 藉由與上述實施例1中之＜毛乳頭細胞之準備＞這一項目中所說明之方法相同之方法準備毛乳頭細胞。

[細胞增殖試驗] 藉由與上述實施例1中之[細胞增殖試驗]這一項目中之說明相同之要領，對各試樣(胺基酸)所具有之毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用及其顯著性進行評估。將結果示於表4。於任一試樣中，均未確認到顯著地顯示出毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用。

[表4]

表4
胺基酸或肽	含量 (最終濃度)	增殖率 對照＝100	對照比 t檢定	判定
Ala	0.05 mM	94 ± 1	0.00	-
0.5 mM	100 ± 8	0.96	-
5 mM	95 ± 1	0.01	-
Arg	0.05 mM	93 ± 6	0.14	-
0.5 mM	98 ± 3	0.35	-
5 mM	101 ± 2	0.40	-
Gln	0.05 mM	92 ± 2	0.01	-
0.5 mM	94 ± 5	0.12	-
5 mM	100 ± 4	0.91	-
Pro	0.05 mM	91 ± 4	0.03	-
0.5 mM	93 ± 5	0.09	-
5 mM	96 ± 1	0.02	-

[考察] 根據表4得出如下啟示：丙胺酸、精胺酸、麩胺酸及脯胺酸之毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用為負，只有Hyp等特定之胺基酸具有毛乳頭細胞之細胞增殖促進作用。

如上所述對本發明之實施方式及實施例進行了說明，並且一開始就計劃將上述各實施方式及實施例之構成適當地組合。

此次揭示之實施方式及實施例應被認為於所有方面均為例示而非限制性者。本發明之範圍由發明申請專利範圍而非上述說明示出，其目的是包含與發明申請專利範圍均等之含義及範圍內之所有變更。

圖1係表示飼餵缺鎂特殊飼料之對照組的11週齡之無毛小鼠之頭部之附圖代用照片。 圖2係表示飼餵包含Pro-Hyp之缺鎂特殊飼料之第1組的11週齡之無毛小鼠之頭部之附圖代用照片。

Claims (7)

1. 一種育毛劑，其含有選自由Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-Gly及Ser-Hyp-Gly所組成之群中之1種以上胺基酸或肽、或該等之鹽、或該等之化學修飾體。
2. 如請求項1之育毛劑，其中上述胺基酸及上述肽來自膠原蛋白。
3. 如請求項1之育毛劑，其中上述育毛劑係至少包含上述胺基酸或上述肽中之任一者之膠原蛋白肽混合物。
4. 如請求項3之育毛劑，其中上述膠原蛋白肽混合物之重量平均分子量為100 Da以上8000 Da以下。
5. 如請求項1至4中任一項之育毛劑，其中上述育毛劑為毛乳頭細胞之細胞增殖促進劑。
6. 如請求項1至4中任一項之育毛劑，其中上述育毛劑為頭髮之生長或發育促進劑、或脫毛進行預防劑。
7. 一種飲食品，其包含如請求項1至6中任一項之育毛劑。

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