WO2021015040A1 - 育毛剤、およびこれを含む飲食品 - Google Patents
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Abstract
Description
上記育毛剤は、上記アミノ酸または上記ペプチドのいずれかを少なくとも含むコラーゲンペプチド混合物であることが好ましい。
上記育毛剤は、頭髪における発毛または育毛の促進剤、あるいは脱毛進行予防剤であることが好ましい。
本発明に係る育毛剤は、Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-GlyならびにSer-Hyp-Glyからなる群より選ばれる1以上のアミノ酸またはペプチド、もしくはそれらの塩、あるいはそれらの化学修飾体を含有する。このような特徴を備える育毛剤は、毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を有し、もって頭髪における発毛または育毛の促進作用、あるいは脱毛の進行予防作用の少なくともいずれかを奏することができる。
上述のとおり育毛剤は、Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-GlyならびにSer-Hyp-Glyからなる群より選ばれる1以上のアミノ酸またはペプチド、もしくはそれらの塩、あるいはそれらの化学修飾体を含有する。本明細書において「アミノ酸」は、別段の表記がない限り、3文字表記の略号で表される。さらに「アミノ酸」は、別段の表記がない限り、L型アミノ酸を意味する。本明細書において「ペプチド」は、たとえば「Pro-Hyp」であれば、N末端側からプロリン、ヒドロキシプロリンの順にC末端側へ向けて配列したペプチド(ジペプチド)を意味し、「Glu-Hyp-Gly」であれば、N末端側からグルタミン酸、ヒドロキシプロリン、グリシンの順にC末端側へ向けて配列したペプチド(トリペプチド)を意味する。このことは、「Pro-Hyp」および「Glu-Hyp-Gly」以外のジペプチドおよびトリペプチドの記載についても同様である。
機器 :高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(東ソー株式会社製)
カラム:TSKgel(登録商標)G2000SWXL
カラム温度:40℃
カラムサイズ:7.8mmI.D.×30cm、5μm
溶離液:45質量%アセトニトリル(0.1質量%トリフルオロ酢酸を含む)
流速 :1.0mL/min
注入量:10μL
検出 :UV214nm
分子量マーカー:以下の5種を使用
Cytochrom C Mw:12000
Aprotinin Mw:6500
Bacitracin Mw:1450
Gly-Gly-Tyr-Arg Mw:451
Gly-Gly-Gly Mw:189。
育毛剤に含まれる上記アミノ酸またはペプチドは、従来公知の方法により得ることができる。たとえば上記アミノ酸(Hyp)は、市販のアミノ酸を購入することにより得ることができる。上記アミノ酸は、コラーゲンまたはゼラチンを加水分解する方法を用いることにより得ることもできる。
上記ペプチドは、一般的なペプチド合成法を用いて得ることができる。このペプチド合成法としては、固相合成法および液相合成法が公知である。固相合成法には、Fmoc法とBoc法とが知られている。上記ペプチドは、Fmoc法およびBoc法のいずれの方法を用いても得ることができる。ペプチドの固相合成法として、Glu-Hyp-Glyで表されるトリペプチドの合成方法は、次のように行うことができる。
さらにコラーゲンまたはゼラチンを2段階で酵素処理することにより、Glu-Hyp-Glyで表されるトリペプチドを製造する方法は、次のように行うことができる。
1次酵素処理で用いる酵素としては、コラーゲンまたはゼラチンのペプチド結合を切断することが可能な酵素であれば、特に限定されるべきではなく、任意のタンパク質分解酵素を用いることができる。具体的には、コラゲナーゼ、チオールプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、メタルプロテアーゼなどを挙げることができ、これらの群から選ばれる1種を単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。上記チオールプロテアーゼとしては、植物由来のキモパパイン、パパイン、ブロメライン、フィシン、動物由来のカテプシン、カルシウム依存性プロテアーゼなどを用いることができる。セリンプロテアーゼとしては、トリプシン、カテプシンDなどを用いることができる。酸性プロテアーゼとしては、ペプシン、キモトリプシンなどを用いることができる。1次酵素処理で用いる酵素としては、本発明に係る育毛剤を医薬、特定保健用食品などに用いることを考慮した場合、病原性微生物由来の酵素を用いることなく、それ以外の酵素を用いることが好ましい。
2次酵素処理で用いる酵素としては、アミノペプチダーゼN活性を有する酵素、アミノペプチダーゼN活性およびプロリルトリペプチジルアミノペプチダーゼ活性を併有する酵素、またはアミノペプチダーゼN活性を有する酵素およびプロリルトリペプチジルアミノペプチダーゼ活性を有する酵素の組合せを挙げることができる。ここで本明細書において「アミノペプチダーゼN活性を有する酵素」とは、ペプチド鎖のN末側からアミノ酸を遊離させる働きを有するペプチダーゼであって、N末側から2番目にプロリンあるいはヒドロキシプロリン以外のアミノ酸が存在する場合に作用する酵素をいう。本明細書において「プロリルトリペプチジルアミノペプチダーゼ活性を有する酵素」とは、N末側から3番目がプロリンあるいはヒドロキシプロリンであるペプチドから、N末側の3アミノ酸残基のみを遊離するペプチダーゼをいう。2次酵素処理で用いる酵素も、本発明に係る育毛剤を医薬、特定保健用食品などに用いることを考慮した場合、病原性微生物由来の酵素を用いることなく、それ以外の酵素を用いることが好ましい。
上述した2段階での酵素処理を実行することにより、Glu-Hyp-Glyを含むコラーゲンペプチド混合物を製造することができる。上記コラーゲンペプチド混合物には、Glu-Hyp-Glyで表されるトリペプチド以外のペプチドも含まれているため、必要に応じて精製することが好ましい。この場合の精製方法としては、従来公知の方法を用いることができ、たとえば限外濾過、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィーなどの各種液体クロマトグラフィーなどを用いることができる。
本発明に係る育毛剤は、毛乳頭細胞の細胞増殖促進剤であることが好ましい。育毛剤は、上述のようにHyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-GlyならびにSer-Hyp-Glyからなる群より選ばれる1以上のアミノ酸、またはペプチド、もしくはそれらの塩、あるいはそれらの化学修飾体を含有し、もって毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を示すことができる。これにより育毛剤は、頭髪における発毛または育毛の促進作用、あるいは脱毛進行予防作用の少なくともいずれかを奏することができる。したがって育毛剤は、毛乳頭細胞の細胞増殖促進剤として毛乳頭細胞の細胞増殖を促進させる用途に適用することができる。
本発明に係る育毛剤は、上述のようにHyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-GlyならびにSer-Hyp-Glyからなる群より選ばれる1以上のアミノ酸またはペプチド、もしくはそれらの塩、あるいはそれらの化学修飾体を含有する。育毛剤は、上述したアミノ酸、またはペプチドの未知の属性として毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を有し、もって頭髪における発毛または育毛の促進作用、あるいは脱毛進行予防作用の少なくともいずれかを奏することができる。換言すれば本発明は、頭髪における発毛または育毛の促進用、あるいは脱毛進行予防用の上記アミノ酸またはペプチド、またはその塩、もしくはその化学修飾体であるといえる。
本発明に係る飲食品は、上記育毛剤を含む。たとえば育毛剤に含まれることが好ましい上記のペプチドは、上述のとおり腸管で迅速に吸収されるため、経口投与による摂取が可能である。したがって、本発明は、上記育毛剤を含む飲食品として食事または飲料に混ぜて摂取することができる。さらに本発明に係る飲食品は、特定保健用食品、または機能性表示食品として用いることもできる。飲食品に含まれる育毛剤の濃度としては、0.001~100質量%であることが好ましい。
〔試料の準備〕
<アミノ酸、ペプチドおよびコラーゲンペプチド混合物の準備>
毛乳頭細胞に対する細胞増殖促進作用を評価する試料として、後述する表1~2に表すアミノ酸、アミノ酸の組合せ、ジペプチド、トリペプチドおよびコラーゲンペプチド混合物を、上述した方法により製造し、または後述するメーカーから入手することにより準備した。
Pro-Hyp:8ppm、Hyp-Gly:7389ppm、Gly-Pro-Hyp:8ppm、Ala-Hyp-Gly:199ppm、Glu-Hyp-Gly:9ppm、Ser-Hyp-Gly:176ppm、Gly-Pro:1159ppm、Pro-Ala-Gly:2229ppm、合計:11177ppm。
Pro-Hyp:8ppm、Hyp-Gly:3447ppm、Gly-Pro-Hyp:36ppm、Ala-Hyp-Gly:436ppm、Glu-Hyp-Gly:4ppm、Ser-Hyp-Gly:120ppm、Gly-Pro:2379ppm、Pro-Ala-Gly:2645ppm、合計:9074ppm。
HPLC装置:「ACQUITY UPLC H-Class Bio」、Waters
Corporation製)
カラム:「Hypersil GOLD PFP 2.1×150mm、5μm(Thermo Fisher Scientific. Inc製)
カラム温度:40℃(リニアグラジエント)
移動相:(A)0.2%ギ酸および2mM酢酸アンモニウム含有水溶液
(B)100%メタノール
(グラジエント設定)
Time(分) 流速(μL/分) 移動相(A)の質量%
イニシャル 200 98
3.50 200 98
3.51 400 5
7.00 400 5
7.10 200 98
17.00 200 98
注入量:0.5μl。
イオン化法:Positive ESI
Capilary (kV):1
Desolvation temperature(℃):500
Source temperature(℃):150
MRM条件:
ペプチド(略号) precursor ion(m/z) product ion(m/z)
Gly-Pro(GP) 173 116
Hyp-Gly(OG) 189 86
Pro-Hyp(PO) 229 132
Ala-Hyp-Gly(AOG) 260 189
Glu-Hyp-Gly(EOG) 318 225
Gly-Pro-Hyp(GPO) 286 155
Ser-Hyp-Gly(SOG) 276 189
Pro-Ala-Gly(PAG) 244 141。
まず、ヒト正常毛乳頭細胞HFDPC-C(タカラバイオ株式会社製)を入手し、次いで上記毛乳頭細胞を細胞培養用96ウェルプレート(Corning社製)の各ウェルに0.2×104個/dishとなるように播種した。さらに上記毛乳頭細胞の入手時に付属していた成長因子を含む基本培地(商品名:「Follicle Dermal Papilla Cell Basal Medium」、タカラバイオ株式会社製)を、各ウェルに対し200μLずつ供給するとともに、各ウェル中で上記毛乳頭細胞を24時間、37℃で前培養した。
上述のように準備された毛乳頭細胞に対し、上記の各試料であるアミノ酸、アミノ酸の組合せ、ペプチドおよびコラーゲンペプチド混合物を表1~2に示す最終濃度となるように添加するとともに、各ウェル中で上記毛乳頭細胞を72時間、37℃で培養した。ここで上述のように準備された毛乳頭細胞を含むウェルの一つに対し、精製水を20μL添加し、他の毛乳頭細胞と同様に72時間、37℃で培養することにより対照試験体(コントロール)を準備した。その後、精製水または各試料を添加したウェル中の毛乳頭細胞に対し、それぞれニュートラルレッド法により生存している細胞数(生細胞数)をカウントした。ここで「ニュートラルレッド法」とは、細胞が培養されているウェル中へ最終濃度が150μg/mLとなるようにニュートラルレッドを添加し、20分培養した後、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄し、さらに上記ウェル中へ抽出液として1質量%酢酸を含む50質量%エタノール溶液200μL添加し、撹拌する。その後、ニュートラルレッドを含む上記ウェルの波長540nmにおける吸光度を測定することにより、上記ウェル中の生細胞数を測定する方法をいう。
表1~2によれば、Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-GlyならびにSer-Hyp-Glyからなる群より選ばれる1以上のアミノ酸、またはペプチドは、いずれも毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を有することが分かった。これらのアミノ酸、またはペプチドを含むコラーゲンペプチド混合物も、毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を有していた。さらにProおよびHypのアミノ酸の組合せ、HypおよびGlyのアミノ酸の組合せも、毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を有していた。これにより上記アミノ酸およびペプチド、ならびにこれらを含むコラーゲンペプチド混合物は、育毛剤として、具体的には毛乳頭細胞の細胞増殖促進剤、頭髪における発毛または育毛の促進剤、あるいは脱毛進行予防剤として有効であることが示唆された。
生後8週齢の雌雄が混在したヘアレスマウス30匹を、星野実験動物株式会社から入手することにより準備した。上記ヘアレスマウスについて、雌雄を区別することなく6匹ずつ次の5群に分けた。すなわち上記の複数群は、通常飼料(商品名:「ラボMRストック」、日本農産工業株式会社製)を与えたノーマル群と、マグネシウム欠乏特殊飼料(商品名:「HR-AD飼料」、日本農産工業株式会社製)を与えたコントール群と、上記マグネシウム欠乏特殊飼料にPro-Hypを、その含有量が0.3質量%となるように加えた混餌を与えた第1群と、上記マグネシウム欠乏特殊飼料に上記コラーゲンペプチド混合物Aを、その含有量が5質量%となるように加えた混餌を与えた第2群と、上記マグネシウム欠乏特殊飼料に後述する組成からなるコラーゲンペプチド混合物Cを、その含有量が2.5質量%となるように加えた混餌を与えた第3群とからなる。
Pro-Hyp:12772ppm、Hyp-Gly:6353ppm、Gly-Pro-Hyp:32010ppm、Ala-Hyp-Gly:454ppm、Glu-Hyp-Gly:24ppm、Ser-Hyp-Gly:239ppm、Gly-Pro:26387ppm、Pro-Ala-Gly:2183ppm、合計:80422ppm。
上記によれば、Pro-Hyp、コラーゲンペプチド混合物Aおよびコラーゲンペプチド混合物Cは、毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を有し、もって育毛剤として、具体的には毛乳頭細胞の細胞増殖促進剤、頭髪における発毛および育毛の促進剤、ならびに脱毛進行予防剤として有効であることが示唆された。
〔試料の準備〕
<アミノ酸、ペプチドおよびコラーゲンペプチド混合物の準備>
毛乳頭細胞に対する細胞増殖促進作用を評価する試料として、市販のアミノ酸であるアラニン(商品名:「L-アラニン」、関東化学株式会社製、カタログ番号:01101-30)、アルギニン(商品名:「L-アルギニン」、富士フィルム和光純薬株式会社製、カタログ番号:015-04613)、グルタミン(商品名:「L-グルタミン」、富士フィルム和光純薬株式会社製、カタログ番号:074-00522)およびプロリン(商品名:「L-プロリン」、富士フィルム和光純薬株式会社製、カタログ番号:161-04602)を準備した。
上述した実施例1における<毛乳頭細胞の準備>の項目で説明したことと同じ方法により、毛乳頭細胞を準備した。
上述した実施例1における〔細胞増殖試験〕の項目で説明したことと同じ要領により、各試料(アミノ酸)が有する毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用およびその有意性を評価した。結果を表4に示す。いずれの試料においても、毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を有意に示すとは認められなかった。
表4によれば、アラニン、アルギニン、グルタミおよびプロリンは毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用がネガティブであり、Hypなどの特定のアミノ酸に限って毛乳頭細胞の細胞増殖促進作用を有することが示唆された。
Claims (7)
- Hyp、Pro-Hyp、Hyp-Gly、Gly-Pro、Leu-Hyp、Phe-Hyp、Pro-Ala、Pro-Gly、Pro-Pro、Glu-Hyp、Gly-Pro-Hyp、Ala-Hyp-Gly、Glu-Hyp-Gly、Pro-Ala-GlyならびにSer-Hyp-Glyからなる群より選ばれる1以上のアミノ酸またはペプチド、もしくはそれらの塩、あるいはそれらの化学修飾体を含有する、育毛剤。
- 前記アミノ酸および前記ペプチドは、コラーゲン由来である、請求項1に記載の育毛剤。
- 前記育毛剤は、前記アミノ酸または前記ペプチドのいずれかを少なくとも含むコラーゲンペプチド混合物である、請求項1または請求項2に記載の育毛剤。
- 前記コラーゲンペプチド混合物は、その重量平均分子量が100Da以上8000Da以下である、請求項3に記載の育毛剤。
- 前記育毛剤は、毛乳頭細胞の細胞増殖促進剤である、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の育毛剤。
- 前記育毛剤は、頭髪における発毛または育毛の促進剤、あるいは脱毛進行予防剤である、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の育毛剤。
- 請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の育毛剤を含む、飲食品。
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