JPWO2008047821A1 - 縮合複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)式:
(2)式:
(3)以下の化合物は、アンジオテンシンIIアンタゴニストとして報告されている(非特許文献8参照):
メチル 3−{[2’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル}−2−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート
メチル 2−ブチル−3−{[2’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート
4’−{[5−(メトキシカルボニル)−2−プロピルピロロ[2,3−d]イミダゾール−3(4H)−イル]メチル}ビフェニル−2−カルボン酸
4’−{[2−ブチル−5−(メトキシカルボニル)ピロロ[2,3−d]イミダゾール−3(4H)−イル]メチル}ビフェニル−2−カルボン酸
(4)以下の化合物は、高血圧の治療薬として報告されている(非特許文献9参照):
エチル 3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]−2−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート
エチル 2−ブチル−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート
(5)式:
(6)以下の2つの化合物は、ポルフィリン類を合成するための中間体として報告されている(非特許文献10参照):
エチル 3,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート
ベンジル 6−(アセトキシ)−3−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート
(7)式:
(8)式:
しかし、いずれの文献にも、下記式(I)で表される化合物がグルコキナーゼ活性化作用を有することは開示されていない。
[1]式(I):
R1は置換されていてもよい5ないし7員複素環基または−COR3(R3は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す)を、
R2は水素原子またはハロゲン原子を、
R4、R5及びR6は独立して、水素原子または置換基を示す(ただし、R4、R5及びR6は、これらが結合する環A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない)。]で表される化合物もしくはその塩(以下、化合物(I)と略称する場合がある)、またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤;
[2]式(I):
R1は置換されていてもよい5ないし7員複素環基または−COR3(R3は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す)を、
R2は水素原子またはハロゲン原子を、
R4、R5及びR6は独立して、水素原子または置換基を示す(ただし、R4、R5及びR6は、これらが結合する環A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない)。
ただし、
A)R1が−COR3(R3は前記と同意義を示す)であるとき、R6は置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基であり、
B)R1が−COR3(R3は前記と同意義を示す)、かつ環Aがチオフェン環またはフラン環であるとき、R6は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基である]で表される化合物
(ただし、
メチル 3−{[2’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル}−2−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
メチル 2−ブチル−3−{[2’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
4’−{[5−(メトキシカルボニル)−2−プロピルピロロ[2,3−d]イミダゾール−3(4H)−イル]メチル}ビフェニル−2−カルボン酸、
4’−{[2−ブチル−5−(メトキシカルボニル)ピロロ[2,3−d]イミダゾール−3(4H)−イル]メチル}ビフェニル−2−カルボン酸、
エチル 3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]−2−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
エチル 2−ブチル−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
エチル 3−メチル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、および
エチル 3,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート
を除く)またはその塩;
[3]環Aが、5員の芳香族複素環である、上記[2]記載の化合物;
[4]R1が置換されていてもよい5ないし7員複素環基である上記[2]記載の化合物;
[5]R2が、水素原子である、上記[2]記載の化合物;
[6]R4が、置換されていてもよい炭化水素基である、上記[2]記載の化合物;
[7]R5が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である、上記[2]記載の化合物;
[8]R6が、置換されていてもよいアミノ基である、上記[2]記載の化合物。
[9]3−ベンジル−2−メチル−3、4−ジヒドロピロロ[2、3−d]イミダゾール−5−カルボン酸エチル、
N−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド、
N−[5−(8−アセチル−1−チア−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−2−イル)−2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド、
N−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エチル−1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミドまたは
4−ベンジル−6−[メチル(2−チエニルスルホニル)アミノ]−1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−2−カルボン酸エチル、
あるいはそれらの塩;
[10]上記[2]記載の化合物のプロドラッグ;
[11]上記[2]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
[12]糖尿病または肥満の予防・治療剤である上記[11]記載の医薬;
[13]上記[2]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防・治療方法;
[14]糖尿病または肥満の予防・治療剤を製造するための、上記[2]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;
等に関する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−3アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
R1は置換されていてもよい5ないし7員複素環基または−COR3(R3は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す)を示す。
C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
このような置換基としては、例えば、
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)オキソ基、
(e)ハロゲン原子、および
(f)C7−20アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、トリチルチオ)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、チアゾリニル);
(5)(a)C1−6アルキル基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(e)C7−13アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル)、
(f)C1−6アルキル基、C6−14アリール基およびC7−13アラルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、
(g)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(h)C6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、1−ナフタレンスルホニル、2−ナフタレンスルホニル)、および
(i)C7−13アラルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)アミジノ基;
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(9)1ないし3個のアミノ基(該アミノ基は、C1−6アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基(例、チエニルスルホニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい)で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基(例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル);
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(12)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C7−13アラルキル基(例、ベンジル)、および
(d)芳香族複素環−C1−6アルキル基(例、フルフリル)、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(14)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(15)カルボキシ基;
(16)ヒドロキシ基;
(17)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(18)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(19)C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(22)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(23)メルカプト基;
(24)ハロゲン原子およびC6−14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(25)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(26)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環チオ基(例、テトラゾリルチオ);
(27)スルホ基;
(28)シアノ基;
(29)アジド基;
(30)ニトロ基;
(31)ニトロソ基;
(32)ハロゲン原子;
(33)C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル);
(34)オキソ基;
(35)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキルオキシ基(例、シクロプロピルメチルオキシ);
(36)C1−3アルキレンジオキシ基;
(37)1ないし3個のアミノ基(該アミノ基は、C1−6アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基(例、チエニルスルホニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい)で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ基(例、インドリルカルボニルチオ);
(38)ホルミル基;
等が挙げられる。
このような置換基としては、例えば、
(1)前記したC1−10アルキル基等における置換基として例示した基;
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)カルボキシ基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ)、
(vii)C1−6アルキルスルホニル基およびアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(viii)芳香族複素環基(例、チエニル、テトラゾリル)、
(ix)C1−6アルキル−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジニル))、
(x)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xi)1ないし3個のカルボキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(xii)カルボキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(xiii)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいホスホノ基、
(xiv)非芳香族複素環−カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル)、
(xv)シアノ基、および
(xvi)カルボキシ基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)ハロゲン原子、カルボキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル);
等が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4〜7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4〜7員の単環式芳香族複素環基を構成する環と、1ないし2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)、またはベンゼン環等とが1ないし2個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、4−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、イミダゾチアゾリル(例、イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら4〜7員の単環式非芳香族複素環基を構成する環と、1ないし2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族または非芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族または非芳香族複素環(例、チオフェン)、またはベンゼン環等とが1ないし2個縮合した環から誘導される基、上記基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
ピロリジニル(例、1−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、チオキソオキサゾリジニル(例、2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)、ピラニル(例、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル、ジオキサニル(例、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル)、ジオキセニル(例、4H−1,3−ジオキシン−2−イル、4H−1,3−ジオキシン−4−イル、4H−1,3−ジオキシン−5−イル、4H−1,3−ジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシン−5−イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジニル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
該置換基としては、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
本明細書において、「置換されていてもよい炭化水素で置換されたヒドロキシ基」を、「置換されていてもよい炭化水素−オキシ基」ということがある。
ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、R3で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいC1−10アルコキシ基」におけるC1−10アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、1−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1,1−ジメチルブチルオキシ、2,2−ジメチルブチルオキシ、3,3−ジメチルブチルオキシ、2−エチルブチルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。
該置換基としては、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)カルバモイル基;
(4)C1−6アルキル−カルボニル基;
(5)(a)カルボキシ基、
(b)カルバモイル基、
(c)チオカルバモイル基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル;カルボキシメトキシカルボニル、カルボキシエトキシカルボニル、カルボキシブトキシカルボニル;カルバモイルメトキシカルボニル;チオカルバモイルメトキシカルボニル;エトキシカルボニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニルエトキシカルボニル、メトキシカルボニルブトキシカルボニル、エトキシカルボニルブトキシカルボニル;tert−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル);
(6)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(g)カルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル);
(8)(a)カルボキシ基、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(c)カルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル);
(9)(a)カルボキシ基、
(b)カルバモイル基、
(c)チオカルバモイル基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子、
(f)シアノ基、
(g)ニトロ基、
(h)C1−6アルコキシ基、
(i)C1−6アルキルスルホニル基、および
(j)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、カルボキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニルベンジルオキシカルボニル、ビフェニリルメトキシカルボニル);
(10)ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基で、モノまたはジ置換されたカルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、N−メトキシエチル−N−メチルカルバモイル);
(11)(a)カルボキシ基、
(b)カルバモイル基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル);
(12)C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル);
(13)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(14)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル基(例、チエニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(15)C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル);
(16)チオカルバモイル基;
(17)C7−13アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル);
(18)(a)C1−6アルキル基、
(b)C6−14アリール基、
(c)C7−13アラルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(g)カルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル);
(19)スルファモイル基;
(20)ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基で、モノまたはジ置換されたスルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル);
等が挙げられる。
(1) C1−6アルキル基、
(2) C1−6アルキル−カルボニル基(該C1−6アルキル−カルボニル基は、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
(3) C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、および
(c)芳香族複素環−カルボニルチオ基(該芳香族複素環−カルボニルチオ基は、好ましくは、インドリルカルボニルチオ等であり、1ないし3個のアミノ基(該アミノ基は、C1−6アルキル基、芳香族複素環−スルホニル基(好ましくは、チエニルスルホニル等)等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい)等で置換されていてもよい)
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(好ましくは、C1−6アルキル基);
(2)ヒドロキシ基;
(3)C1−10アルコキシ基(好ましくは、C1−6アルコキシ基);
(4)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)C1−6アルキルチオ基(該C1−6アルキルチオ基は、1ないし3個のC6−14アリール基等で置換されていてもよい)、
(iv)カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1−6アルキル基等でモノまたはジ置換されていてもよい)、
(v)C7−20アラルキルチオ基(好ましくは、ベンジルチオ)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジニル)、
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(好ましくは、C1−6アルキル基)、
(b)C1−10アルコキシ基(好ましくは、C1−6アルコキシ基)、
(c)C6−14アリール基、
(d)C7−13アラルキル基、
(e)芳香族複素環基(好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル等)、
(f)(i)C1−6アルキル−カルボニル基(該C1−6アルキル−カルボニル基は、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;または
(5)(a)(i)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、カルボキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iv)カルボキシ基、
(v)カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい)、
(vi)C1−6アルキルスルホニル基、
(vii)芳香族複素環基(好ましくは、テトラゾリル等)、
(viii)非芳香族複素環基(該非芳香族複素環基は、好ましくは、モルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル等であり、1ないし3個のオキソ基等で置換されていてもよい)、
(ix)非芳香族複素環−カルボニル基(好ましくは、モルホリニルカルボニル等)、
(x)シアノ基、
(xi)C6−14アリールオキシ基(該C6−14アリールオキシ基は、カルボキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、
(xii)C1−6アルキルチオ基(該C1−6アルキルチオ基は、ヒドロキシ基、カルバモイル基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)C1−6アルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)カルボキシ基、
(e)ホルミル基
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル等の芳香族複素環基;ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル等の非芳香族複素環基);
であり、
さらに好ましくは、
(1) C1−10アルキル基(好ましくは、C1−6アルキル基)、
(2) ヒドロキシ基、
(3) C1−10アルコキシ基(好ましくは、C1−6アルコキシ基)、または
(4) (a) C7−20アラルキルチオ基(好ましくは、ベンジルチオ)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジニル)で置換されていてもよいC1−10アルキル基(好ましくは、C1−6アルキル基);
(b) C1−10アルコキシ基(好ましくは、C1−6アルコキシ基);および
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニル基でモノ置換されていてもよいアミノ基;
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。
該「5ないし7員芳香族複素環基」としては、R3で示される「置換されていてもよい複素環基」において単環式芳香族複素環基として例示した基のうち、5ないし7員環のものが挙げられる。
該「5ないし7員芳香族複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
該「5ないし7員非芳香族複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
あるいは、該「5ないし7員非芳香族複素環基」は、環上の同一の炭素原子に結合する2つの置換基が互いに結合して形成される「置換されていてもよい環」と、スピロ環を形成してもよい。
該「置換されていてもよい環」における環としては、例えばC3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケン、C4−10シクロアルカジエン、または5もしくは6員の非芳香族複素環が挙げられる。
該C3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケンおよびC4−10シクロアルカジエンとしては、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。該5もしくは6員の非芳香族複素環としては、R3で示される「置換されていてもよい複素環基」において単環式非芳香族複素環基として例示した基のうちの、5もしくは6員環基に対応する環が挙げられる。なかでもピペリジンなどが好ましい。
該「置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
より好ましくは、
(1) (a) C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、5ないし7員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(好ましくは、チアジアゾリル、より好ましくは、チアジアゾール−2−イル);あるいは
(2) (a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよい、または
(b) C1−6アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環(好ましくは、ピペリジン)とスピロ環(好ましくは、1−チア−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−2−イル)を形成してもよい、
5ないし7員(好ましくは5または6員)の非芳香族複素環基(好ましくは、チアゾリニル、より好ましくは、チアゾリン−2−イル)である。
R2は、好ましくは、水素原子である。
ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、R3で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記したC1−6アルキル−カルボニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
該置換基としては、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
ただし、R4は、これらが結合する環A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない。
R5は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、水素原子またはC1−6アルキル基である。ただし、R5は、これらが結合する環A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない。
(a) C1−10アルキル基、
(b) C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(好ましくは、ベンジルオキシカルボニル)、および
(c) 芳香族複素環スルホニル基(好ましくは、チエニルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。ただし、R6は、これらが結合する環A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない。
環Aで示される「5員環」としては、例えば、5員の芳香環、5員の非芳香環等が挙げられる。
5員の芳香環としては、例えば、5員の芳香族複素環等が挙げられる。
該5員の芳香族複素環としては、例えば、R3で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示したものの中で、5員の芳香族複素環基を構成する環が挙げられ、具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3−オキサジアゾール、フラザン、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール等が挙げられる。
該5員の非芳香族環状炭化水素としては、例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン等が挙げられる。
該5員の非芳香族複素環としては、例えば、R3で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した5員の非芳香族複素環基を構成する環が挙げられ、例えば、2−ピロリン、3−ピロリン、1,2−ジヒドロフラン、2、5−ジヒドロフラン、1,2−ジヒドロチオフェン、2,5−ジヒドロチオフェン、イミダゾリン、ピラゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン等が挙げられる。
環Aは、好ましくは、5員の芳香族複素環であり、より好ましくは、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環である。
[化合物(A)]
環Aが、5員の芳香族複素環(好ましくは、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環)であり、
R1が、
(1) (a) C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、5ないし7員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(好ましくは、チアジアゾリル、より好ましくは、チアジアゾール−2−イル);または
(2) (a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよい、または
(b) C1−6アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環(好ましくは、ピペリジン)とスピロ環(好ましくは、1−チア−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−2−イル)を形成してもよい、
5ないし7員(好ましくは5または6員)の非芳香族複素環基(好ましくは、チアゾリニル、より好ましくは、チアジアゾリン−2−イル);
であるか、あるいは
−COR3[ここで、R3は、好ましくは、
(1) C1−10アルキル基(好ましくは、C1−6アルキル基)、
(2) ヒドロキシ基、
(3) C1−10アルコキシ基(好ましくは、C1−6アルコキシ基)、または
(4) (a) C7−20アラルキルチオ基(好ましくは、ベンジルチオ)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジニル)で置換されていてもよいC1−10アルキル基(好ましくは、C1−6アルキル基);
(b) C1−10アルコキシ基(好ましくは、C1−6アルコキシ基);および
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル−カルボニル基でモノ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
である]
であり、
R2が、水素原子であり、
R4が、C1−6アルキル基またはC7−13アラルキル基(好ましくは、ベンジル)であり、
R5が、水素原子またはC1−6アルキル基であり、
R6が、
(a) C1−10アルキル基、
(b) C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(好ましくは、ベンジルオキシカルボニル)、および
(c) 芳香族複素環スルホニル基(好ましくは、チエニルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である
(ただし、R4、R5及びR6は、これらが結合する環A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない)、化合物。
[化合物(B)]
3−ベンジル−2−メチル−3、4−ジヒドロピロロ[2、3−d]イミダゾール−5−カルボン酸エチル(実施例1);
N−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド(実施例5);
N−[5−(8−アセチル−1−チア−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−2−イル)−2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド(実施例8);
N−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エチル−1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド(実施例17);
4−ベンジル−6−[メチル(2−チエニルスルホニル)アミノ]−1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−2−カルボン酸エチル(実施例18);
またはその塩。
A)R1が−COR3(R3は前記と同意義を示す)であるとき、R6は置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基であるか、または
B)R1が−COR3(R3は前記と同意義を示す)、かつ環Aがチオフェン環またはフラン環であるとき、R6は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基である化合物
[但し、以下の化合物を除く:
メチル 3−{[2’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル}−2−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
メチル 2−ブチル−3−{[2’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
エチル 3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]−2−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
エチル 2−ブチル−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
エチル 3−メチル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、および
エチル 3,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート]
は新規である。
さらに、化合物(I)のうち、R6が置換されていてもよいアミノ基である、化合物も新規である。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、化合物(I)は、同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
さらに、化合物(I)は、無水物であっても、水和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、あるいは、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞等の心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、とりわけ2型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
反応式1
R12またはR13で示される「置換基」としては、R3で示される「置換されていてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
R14で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類;三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類;トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド;トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が挙げられる。
これら酸および塩基の使用量は、化合物(I−A)1モルに対して、通常、約0.5〜10モル、好ましくは約0.5〜6モルである。
加水分解反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類;ギ酸、酢酸等の有機酸類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、10分〜60時間、好ましくは10分〜12時間である。反応温度は、通常、−10〜200℃、好ましくは0〜120℃である。
化合物(I−B)のカルボキシ基における反応性誘導体としては、例えば、
1)酸塩化物;
2)酸アジ化物;
3)酸(例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸;ジアルキル亜リン酸;亜硫酸;チオ硫酸;硫酸;メタンスルホン酸等のスルホン酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸;安息香酸等の芳香族カルボン酸)との混合酸無水物;
4)対称酸無水物;
5)イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド;
6)活性化エステル(例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステル等);
7)N−ヒドロキシ化合物(例、N,N−ジメチルヒドロキシアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール)とのエステル;
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物(I−B)の種類によって任意に選択することができる。
当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属;例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類;リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
化合物(V)の使用量は、化合物(I−B)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。塩基の使用量は、化合物(I−B)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(V)の使用量は、化合物(I−B)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
化合物(VI)の好適な例としては、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム類;臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、化合物(I−C)が分子内に酸性プロトンを有するときは、化合物(VI)との反応の前に、化合物(I−C)をアルカリ金属塩基で処理することにより酸性プロトンをアルカリ金属塩に変換した方が好ましい場合もある。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド;水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。
化合物(VI)の使用量は、化合物(I−C)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
反応式1において原料として用いられる化合物(I−A)は、自体公知の方法または反応式6により製造することができる。また、化合物(V)および(VI)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反応式2
R20で示される「置換基」としては、R1で示される「置換されていてもよい5ないし7員複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。R20は、任意の位置に1〜6個置換していてもよく、R20が2個以上存在する場合に、各R20の種類は互いに異なっていてもよい。また、2つのR20が、環上の同一の炭素原子上に存在する場合、これら2つのR20が互いに結合して「置換されていてもよい環」を形成してもよい。該「置換されていてもよい環」としては、R1で示される「置換されていてもよい5ないし7員複素環基」の環上の2つの置換基が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」と同様のものが挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(I−C1)、トリフェニルホスフィンオキシド、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物もしくは五塩化リンの使用量は、化合物(I−C1)1モルに対して、それぞれ通常、1〜10モル、好ましくは1〜6モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
反応式2において原料として用いられる化合物(I−C1)は、例えば前記反応式1の化合物(I−C)を製造する工程と同様な方法により製造することができる。
反応式3
R15で示される「置換基」としては、R1で示される「置換されていてもよい5ないし7員複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。
化合物(I−C5)は、化合物(I−C2)と化合物(XXVIII)またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
化合物(XXVIII)の反応性誘導体としては、化合物(I−B)のカルボキシ基における反応性誘導体として例示したものが挙げられる。
また、本反応は、反応式1における化合物(I−B)もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物(V)との反応と同様にして行われる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、化合物(I−C5)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
反応式3において原料として用いられる化合物(XXVIII)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反応式3において原料として用いられる化合物(I−C2)は、例えば前記反応式1の化合物(I−C)を製造する工程と同様な方法により化合物(I−B)より製造することができる。
反応式4
R17aおよびR17で示される置換基としては、R1で示される「置換されていてもよい5ないし7員複素環基」の置換基として例示したものが挙げられる。
L1で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子;ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例,メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ);C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、m−ニトロフェニルスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ);C1−6アルコキシスルホニルオキシ基;C6−10アリールオキシスルホニルオキシ基;C1−6アルコキシ基;ジ−C1−6アルキルアミノ基等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応では、一般に酸触媒を用いて反応を促進させることができる。該酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸;三ハロゲン化ホウ素(例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素)、四ハロゲン化チタニウム(例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタニウム)、ハロゲン化アルミニウム(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム)等のルイス酸;酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
化合物(VII’)もしくは化合物(VII)、および酸触媒の使用量は、化合物(I−P)1モルに対して、それぞれ通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
第1工程では、化合物(I−R)と化合物(VII’)とを、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で反応させることにより、化合物(I−S)を製造することができる。
本反応で使用する溶媒としては、上記の化合物(I−P)と化合物(VII’)もしくは化合物(VII)との反応において例示したものが挙げられる。
化合物(VII’)の使用量は、化合物(I−R)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
本反応は、所望により酸触媒もしくは塩基の存在下に行われる。該酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸;酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、上記の化合物(I−P)と化合物(VII’)もしくは化合物(VII)との反応において例示したものが挙げられる。
ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸および塩基の使用量は、化合物(I−S)1モルに対して、それぞれ通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、化合物(I−P)と化合物(VII’)もしくは化合物(VII)との反応において例示したものが挙げられる。
化合物(X)もしくは化合物(XI)、および塩基の使用量は、化合物(I−R)1モルに対して、それぞれ通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
反応式4において原料として用いられる化合物(I−P)および(I−R)は、例えば反応式5に記載の方法にしたがって製造することができる。また、化合物(VII’)、(VII)、(X)および(XI)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反応式5
化合物(I−R)は、化合物(I−C3)と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、化合物(I−C3)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
化合物(I−C3)は、例えば前記反応式1の化合物(I−C)を製造する工程と同様な方法により製造することができる。
反応式6
化合物(XII)は、化合物(XI)とアジド酢酸エステルとを反応させることにより製造することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、10分〜60時間、好ましくは10分〜12時間である。反応温度は、通常、−70〜200℃、好ましくは−30〜120℃である。
アジド酢酸エステルの使用量は、化合物(XI)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類;ギ酸、酢酸等の有機酸類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、10分〜60時間、好ましくは10分〜12時間である。反応温度は、通常、−10〜200℃、好ましくは0〜120℃である。
化合物(XI)は、自体公知の方法、または反応式7にしたがって製造することができる。
反応式7
化合物(XV)は、化合物(XIII)を還元反応に付すことにより製造することができる。還元反応は、還元剤を用い、常法にしたがって行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物;水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物;ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体;テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類;ジボラン;亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類;ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属/液体アンモニア(バーチ還元)などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物(XIII)1モルに対し、それぞれ約0.25〜約10モル、好ましくは約0.5〜約5モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物(XIII)1モルに対し、それぞれ約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルであり、金属類(バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む)の使用量は、化合物(XIII)1当量に対し、約1〜約20当量、好ましくは約1〜約5当量である。
還元反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約1時間〜約100時間、好ましくは約1時間〜約50時間である。反応温度は通常約−20〜約120℃、好ましくは約0〜約80℃である。
酸化剤の使用量は、化合物(XV)1モルに対し、約0.25〜約10モル、好ましくは約0.5〜約5モルである。
酸化反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は用いる酸化剤の種類や量によって異なるが、通常約1時間〜約100時間、好ましくは約1時間〜約50時間である。反応温度は通常約−70〜約120℃、好ましくは約−70〜約80℃である。
有機金属試薬の好適な例としては、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム類;臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
有機金属試薬の使用量は、化合物(XI−B)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
反応時間は、通常約1時間〜約100時間、好ましくは約1時間〜約50時間である。反応温度は通常約−70〜約120℃、好ましくは約−70〜約80℃である。
化合物(XIII)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
上記の各製造法において得られる目的化合物を、さらに自体公知の置換基変換反応に付すことによっても、化合物(I)を製造することができる。
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、本発明化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本発明化合物の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR : プロトン核磁気共鳴
TFA : トリフルオロ酢酸
MS測定機器:ウオーターズ社 ZMD、ウオーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プラットフォームII。
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)、または大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization:APCI)。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器:バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.37 (3H, s), 3.97-4.18 (4H, m), 5.99 (1H, s), 6.96 (1H, s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.29 (3H, s), 3.22 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.21-7.50 (6H, m), 9.76 (1H, s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.20 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.46 (1H, brs), 7.60 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.9Hz), 7.43-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 5.1Hz ,1.5Hz)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.48 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.2Hz)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.32 (3H, s), 3.12 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.2Hz)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.50 (3H, s), 3.19 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.44 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.2Hz), 9.66 (1H, s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.44 (6H, m), 2.96 (2H, brs), 4.18-4.28 (4H, m), 6.42 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz )。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.13 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz),
6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 4.8Hz, 3.6Hz), 7.38 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.5Hz), 7.55 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.14 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.58 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.40 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.59 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.2Hz), 9.41(1H, s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.48 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00-7.05 (3H, m), 7.25-7.29 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.14 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.15
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1H-NMR(CDCl3)δ:3.27 (3 H, s), 3.37 (3 H, s), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.74 - 3.87
(2 H, m), 4.19 (1 H, d, J=3.8 Hz), 4.38 (1 H, dd, J=13.8, 7.9 Hz), 4.68 (1 H, dd, J=13.8, 5.7 Hz), 7.24 - 7.37 (5 H, m)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.63 - 2.78 (2 H, m), 2.86 - 2.94 (1 H, m), 3.37 (3 H, s), 3.38
(3 H, s), 3.75 - 3.87 (2 H, m), 4.31 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.20 - 7.40 (5 H, m)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (9H, s), 1.79 (4H, q, J=3.7 Hz), 3.13-3.37 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.20-7.45 (5H, m)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.80 (13H, s), 2.66 (2H, s), 3.17-3.37 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.65-3.92 (2H, m), 7.16-7.45 (5H, m)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 2.31 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.33(2H, s), 6.69 (1H, s), 7.08-7.19 (2H, m), 7.22-7.43 (3H, m), 11.80 (1H, s)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.01 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=5.1Hz, 3.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J=3.6 Hz, 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 11.64 (1H, brs), 12.44 (1H, brs)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.31(2H, q, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J=4.9 Hz, 3.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J=3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J=5.0 Hz, 1.3 Hz), 11.69 (1H, brs)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.65-1.80 (1H, m), 1.81-1.93 (3H, m), 1.97 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.71-2.91 (1H, m), 3.07-3.23 (1H, m), 3.26(3H, s), 3.70-3.95 (1H, m), 4.11(2H, s), 4.15-4.30 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=4.9 Hz, 3.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J=3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J=4.9 Hz, 1.3 Hz), 11.68 (1H, s)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.87 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=3.9 Hz, 5.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J=3.9 Hz, 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 10.63 (1H, brs), 12.08 (1H, brs)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.92(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27(2H, t, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.79 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=3.8 Hz, 4.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.5 Hz, 3.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 10.45 (1H, brs)。
1H-NMR(CDCl6)δ:1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.51(2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.22-7.35 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J=1.1 Hz, 3.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.1 Hz, 5.0 Hz), 9.91 (1H, brs)。
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クロンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’(配列番号1)および5’- GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’(配列番号2))を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA (5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’(配列番号3))および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA (5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’(配列番号4))を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
参考例1Aで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク質(GST-hLGK1)を精製した。
384穴黒色プレート(ナルジェヌンク社)の各ウェルに試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液5μLを添加した。次いで、各ウェルに、参考例2Aで得たGST-hLGK1を測定用緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、200mM KCl、5mM MgCl2、2.5mM DTTおよび50μM 2'-(or-3')-O-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate (Mant-ATP)(ジェナバイオサイエンス社)を含有)で6μg/mLとなるように希釈した液35μLを添加した。
各ウェルを37℃で10分間静置後、25mM D-glucose溶液10μLを添加することにより反応を開始した。
反応開始後の各ウェルを37℃で60分間静置後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mM MgCl2、200mM EDTA、 0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。
反応停止後の各ウェルから、基質である2'-(or-3')-O-(N- methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate(Mant-ATP)および反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高+基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。
対照群として、「試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「50%ジメチルスルホキシド溶液(試験化合物を含まない)」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。
試験化合物を添加したウェル(試験化合物添加群)の反応率から対照群の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値として試験化合物の濃度依存性曲線をとり、試験化合物添加群中の最大活性値と対照群活性値の中点にあたる試験化合物濃度をEC50値として表した。結果を表1に示す。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
本出願は日本で出願された特願2006−284418を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
Claims (14)
- 式(I):
[式中、環Aは5員環を、
R1は置換されていてもよい5ないし7員複素環基または−COR3(R3は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す)を、
R2は水素原子またはハロゲン原子を、
R4、R5及びR6は独立して、水素原子または置換基を示す(ただし、R4、R5及びR6は、これらが結合する環A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない)。
ただし、
A)R1が−COR3(R3は前記と同意義を示す)であるとき、R6は置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基であり、
B)R1が−COR3(R3は前記と同意義を示す)であり、かつ環Aがチオフェン環またはフラン環であるとき、R6は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基である]で表される化合物
(ただし、
メチル 3−{[2’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル}−2−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
メチル 2−ブチル−3−{[2’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
エチル 3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]−2−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
エチル 2−ブチル−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、
エチル 3−メチル−3,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール−5−カルボキシレート、および
エチル 3,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート
を除く)またはその塩。 - 環Aが、5員の芳香族複素環である、請求項2記載の化合物。
- R1が置換されていてもよい5ないし7員複素環基である請求項2記載の化合物。
- R2が、水素原子である、請求項2記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよい炭化水素基である、請求項2記載の化合物。
- R5が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である、請求項2記載の化合物。
- R6が、置換されていてもよいアミノ基である、請求項2記載の化合物。
- 3−ベンジル−2−メチル−3、4−ジヒドロピロロ[2、3−d]イミダゾール−5−カルボン酸エチル;
N−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[5−(8−アセチル−1−チア−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−2−イル)−2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−1−エチル−1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−イル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;または
4−ベンジル−6−[メチル(2−チエニルスルホニル)アミノ]−1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−2−カルボン酸エチル;
あるいはそれらの塩。 - 請求項2記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項2記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- 糖尿病または肥満の予防・治療剤である請求項11記載の医薬。
- 請求項2記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防・治療方法。
- 糖尿病または肥満の予防・治療剤を製造するための、請求項2記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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