JPWO2007148494A1 - テストステロン増加剤 - Google Patents
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Abstract
Description
第8回Vitamin K & Bone研究会 記録集、pp 87-89、2005年12月10日、エーザイ株式会社発行 Shirakawa et al, Biochim. Biophys. Acta Vitamin K deficiency reduces testosterone production in the testis through down-regulation of the Cyp11a a cholesterol side chain cleavage enzyme in rats, ARTICLE In Press, Accepted Manuscript, Available online 6 June 2006
〔実施例1〕
本発明のテストステロン増加剤による血中テストステロン量の増強効果を、通常のラットを用いて調べた。通常のラットとは、腸内細菌の作るビタミンKを吸収しているため餌にビタミンKが含まれていなくても極端なビタミンK欠乏は起こらないラットで、通常の生活しているヒトに外挿できるモデルである。
I モデル動物の作製
(実験動物の飼育)
実験動物および飼育環境は、以下のとおりである。
実験動物:通常ラット(Wistar/Std、8週齢の雄)
飼育環境:温度23℃、湿度50±5%、午前8時点灯、午後8時消灯の12時間の明暗サイクルに設定された飼育室で飼育した。
(1)低K食群(ビタミンK無添加食)
(2)コントロール食群(ビタミンK1 0.75mg/kg添加食)
(3)MK-4添加食群(メナキノン-4 75mg/kg添加食)
ここで、コントロール食中のビタミンK1量は、AIN93Gの標準精製飼料で使用されているビタミンK1濃度であって、よってコントロール食群は、ラットの通常の飼料から摂取されるビタミンK量を配合した標準食を意味する。MK-4添加食群に添加したメナキノン-4には、製品名:メナテトレノン(日清ファルマ社製)を使用した。
(HPLC測定用サンプルの調製)
共栓付き褐色遠沈管に、組織1gを正確に量り取り、66% IPA溶液を2ml加え、氷冷下においてバイオトロン(ポリトロン型ホモジナイザー)を用いてホモジナイズした。ホモジナイズ時に、シャフトについたホモジネートを66% IPA 3mlで洗い落とし、サンプルに加えた。これに、ヘキサン5mlを内部標準としてMK-3を9.96ng/mlあるいは996ng/ml含むヘキサン溶液を1ml加え、5分間振とう抽出を行った。
作製したHPLC測定用サンプル中でのビタミンK類は、非蛍光性の酸化型である。そこで、サンプルをHPLCによって分離し、白金触媒カラムを用いることによって蛍光性の還元型として、その蛍光強度を測定するHPLC-還元蛍光法によって、ビタミンK類の定量を行った。ビタミンK類は、内部標準であるMK-3との相対値として求めた。
HPLCによるビタミンKの測定系は、以下のとおりである。
・HPLC用機器:Waters 600E system(Waters社)
・カラム:Puresil C18、5 μm、120A、4.6nm×50mm(Waters社)
・カラムヒーター:Column heater(Bio-Rad社)
・カラムヒーター温度:50℃
・還元装置:白金還元カラム IRICA-RC-10-1(IRICA社)
・蛍光検出器:F-1000(日立社、検出波長Ex 240nm、Em 430nm)
・記録計:D-2000(日立社)
・分析条件:移動層MeOH-EtOH(8:2)、流速1.0ml/min
(Total RNAの調製)
各個体の精巣を専用のチューブに約0.1gとり、RNA抽出試薬であるISOGEN(NIPPONGENE社)を1ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートをエッペンドルフチューブに移し、室温で5分間置いた。その後、クロロホルム200μlを加え、ボルテックスを用いて15秒間激しく攪拌した。2〜3分間静置後、遠心分離(13000rpm、4℃、15分)し、3層に分離したものの上層のみを分取した。これにIPAを500μl加え、軽く上下に振った後、10分間放置した。
各個体から得られたRNAを、1μg/μlとなるようにDEPC-dH2Oに溶解し、このRNA溶液をPCRチューブに4μlずつ2本に分注した。1本は、逆転写酵素加えないRT(-)用、ゲノムDNA混入の有無の確認用に作製した。
逆転写反応により調製したcDNA溶液を100倍希釈したものを、サンプルとして用いた。反応試薬は、SYBR Premix Ex Taq(Perfect Real Time)(TaKaRa)を用いた。サンプルまたはスタンダード用cDNA 4μlに、SYBR Premix Ex Taq 25μl、Rox Reference Dye 1μl、フォワードおよびリバースプライマー溶液を各1.5μl、dH2O 17μlを加えた。MicroAmp Optical 96-well Reaction Plateに、上記反応溶液を24μlずつ2wellに分注し、ABI PRISM 7000 Sequence Detection Systemにセットした。
(生体組織試料および抗体)
解剖後、-80℃で保存しておいた上記各群の精巣を用いた。抗P450scc抗体は、Chemicon社から購入した。
精巣0.2gを、1mlの1×Phosphate buffered saline(PBS、10μlの100mM phenyl methane sulfonyl fluoride(PMSF)を含む)中で氷冷しながら、バイオトロン(ポリトロン型ホモジナイザー)でホモジナイズした。これを3000rpm、5分間、4℃の遠心分離により未破砕細胞を取り除いた上清を回収し、組織ホモジネートとした。この一部をタンパク質定量に用いた。
組織ホモジネート200μlに3×SDS buffer(a)100μlを加え、沸騰湯浴中で5分間放置し、SDS化を行った。
SDS化したサンプルをタンパク質濃度が1μg/μlとなるように、1×SDS bufferで希釈した後、その15μlをポリアクリルアミドゲル(b)に供し、電気泳動(c)(100V、90分)を行った。
泳動終了後、ブロット用パット上に陽極側からtransfer buffer(d)に浸した3MM(Whatman社)3枚、ゲル、ImmobilonTM (PVDF transfer membrane(MILLIPORE社)、予めメタノール、transfer bufferで平衡化した)、3MM 3枚をのせた。これらをパットで挟み、transfer bufferが入ったブロッティング槽(Bio-Rad社)に入れ、トランスファーを行った(250mA、180分間)。
トランスファー終了後のmembraneをTBS-T(e)で洗い、5%スキムミルクを含むTBS-T(スキムミルク溶液)で1時間ブロッキングを行った。
一次抗体反応は、抗P450scc抗体(1/5000)を含むスキムミルク溶液中で1時間行った。二次抗体反応は、抗Rabbit IgG-HRP抗体(1/5000)を含むスキムミルク溶液中で1時間行った。コントロールとして抗β-actin抗体を用いた。
ECLTM Western blotting検出試薬(Amersham社製) 1mlを、membraneに全体に行き渡るようにかけ、遮光下で、5分間反応させた。発光シグナルをLas-1000 imaging system(FUJIFILM社製)で画像化し、ImageGauge(商標)画像処理ソフトで定量を行った。
70mM Tris-HCl (pH 6.8)、33mM NaCl、1mM Na2EDTA、2% SDS (w/v)、
40mM DTT、0.01% bromophenol blue (w/v)、10% glycerol
(b)ポリアクリルアミドゲル
分離ゲル:12.5%アクリルアミド、375mM Tris-HCl (pH 8.8)、0.1% SDS、
0.05% TEMED、0.075% APS (w/v)
濃縮ゲル:3.8%アクリルアミド、125mM Tris-HCl(pH 6.8)、0.1% SDS
0.05% TEMED、0.075% APS (w/v)
(c)泳動buffer
25mM Tris、0.19M glycine、0.1% SDS (w/v)
(d)Transfer buffer
48mM Tris、39mM glycine、20% methanol
(e)TBS-T buffer
0.1M Tris-HCl (pH 7.5)、0.37M NaCl、0.5% Tween 20
組織ホモジネート中のタンパク質濃度を、Bradford法により測定した。適宜希釈したサンプル溶液20μlをエッペンドルフチューブにとり、そこへ5倍希釈したBio-Rad protein assayを1ml加え、ボルテックスにより混和した。室温で5分間放置後、595nmの吸光度を測定した。標準曲線は、ウシ血清アルブミン(BSA)を用いた。
本測定では、以下のキットを用いた。
Testosterone EIA kit (Cayman chemical社製)
血漿中および精巣ホモジネート中に、アッセイを阻害する物質が含まれている可能性があるため、予め、エーテルによるステロイドホルモンの抽出を行った。
血漿0.5mlを試験管に取り、ジエチルエーテル2.5mlを加え、ボルテックスで約1分間混和し、遠心分離を行った(3000rpm、4℃、5分間)。得られたエーテル層(上層)を回収後、再び、血漿サンプルにジエチルエーテルを2.5ml加え、同様の操作を行った。
精巣組織100mgを、phosphate buffered saline 5ml中で氷冷しながらバイオトロンを用いてホモジナイズした。このホモジネート1mlを試験管に取り、ジエチルエーテル5mlを加え、ボルテックスで約1分間混和し、遠心分離を行った(3000rpm、4℃、5分間)。
データは、一元配置分散分析による群間差を確認後、Scheffeの多重比較検定により行った。
(材料および方法)
実験動物および飼育環境は、実施例1と同様に、通常ラット(Wistar/Std、8週齢の雄)を温度23℃、湿度50±5%、午前8時点灯、午後8時消灯の12時間の明暗サイクルに設定された飼育室で飼育した。
(1)コントロール食群(ビタミンK1 0.75mg/kg添加食)
(2)ビタミンK1添加食群(ビタミンK1 75mg/kg添加食)
(3)MK-4添加食群(メナキノン-4 75mg/kg添加食)
ビタミンK1は、和光純薬(株)から購入した。メナキノン-4は、日清ファルマ社製を使用した。各実験食は、実施例1の表1の組成割合となるように、ビタミンK1またはMK-4を添加して、均一に混ぜ合わせた。
精巣中のビタミンK濃度およびテストステロン濃度のデータについては、Tukey法により解析した。血中テストステロン濃度の経時変化の解析は、二元配置分散分析(繰り返しあり)法で行った。いずれも、P<0.05を有意差とした。
コントロール食群(K1 0.75mg/kg添加食)、ビタミンK1添加食群、MK-4添加食群間で、体重および摂食量は差が認められなかった(図5、6)。
1.ビタミンKを有効成分として含有するテストステロン増加剤。
2.ビタミンKの含有量が0.0001〜100重量%である、上記1項に記載のテストステロン増加剤。
3.前記ビタミンKがビタミンK2である、上記1項に記載のテストステロン増加剤。
4.前記ビタミンKがメナキノン-4および/またはメナキノン-7である、上記1項に記載のテストステロン増加剤。
5.ビタミンKを有効成分として含有するテストステロン増加剤からなる、テストステロンが低下することにより生じる症状または疾病を予防、改善および/または治療するための医薬。
6.前記症状および疾病が、筋肉、認知機能、集中力、意欲、血管の柔軟性、脂質代謝、性機能、男性機能または排尿機能の低下である、上記5項の医薬。
7.ビタミンKを有効成分として含有するテストステロン増加剤を配合したサプリメント、健康食品または機能性食品。
8.筋肉、認知機能、集中力、意欲、血管の柔軟性、脂質代謝、性機能、男性機能または排尿機能の低下の予防、改善および/または治療に用いる上記7項のプリメント、健康食品または機能性食品。
9.ビタミンKを有効成分として含有するテストステロン増加剤の有効量を患者へ投与することからなる、テストステロンが低下することにより生じる症状または疾病を、予防、改善および/または治療する方法。
10.ビタミンKの含有量が0.0001〜100重量%である、上記9項に記載の方法。
11.前記ビタミンKがビタミンK2である、上記9項に記載の方法。
12.前記ビタミンKがメナキノン-4および/またはメナキノン-7である、上記9項に記載の方法。
13.前記症状および疾病が、筋肉、認知機能、集中力、意欲、血管の柔軟性、脂質代謝、性機能、男性機能または排尿機能の低下である、上記9項の方法。
14.テストステロンが低下することにより生じる症状または疾病を予防、改善および/または治療するテストステロン増加剤を製造するためのビタミンKの使用。
15.ビタミンKの含有量が0.0001〜100重量%である、上記14項に記載の使用。
16.前記ビタミンKがビタミンK2である、上記14項に記載の使用。
17.前記ビタミンKがメナキノン-4および/またはメナキノン-7である、上記14項に記載の使用。
1.前記症状および疾病が、筋肉、認知機能、集中力、意欲、血管の柔軟性、脂質代謝、性機能、男性機能または排尿機能の低下である、上記14項に記載の使用。
好ましい。
[0026]
本発明のテストステロン増加剤は、パン、米飯、スープ、惣菜、菓子、キャンディなどの一般加工食品の製造時に原料に直接添加されてもよい。
[0027]
本発明のテストステロン増加剤を医薬として使用する場合の摂取方法は、特に限定されない。例えば、経口摂取、経皮投与、輸液、注射(筋肉内、腹腔内、皮下または静脈)などである。好ましくは、患者の負担が少ない点で、錠剤またはカプセル剤の経口摂取である。
[0028]
本発明のテストステロン増加剤の医薬としての用量用法は、患者の症状、体重、投与間隔、投与方法、ならびに他の臨床的作用を左右する種々の因子を考慮して決定され得る。典型的には、成人男性一日あたりのビタミンK摂取量として、通常、10μg〜100mgでよく、20μg〜100mgが好ましい。治療目的で使用する場合は、6mg〜100mgで使用可能である。
[0029]
本発明のテストステロン増加剤をサプリメント、機能性食品、健康食品または一般の食品に用いる場合には、安全性を考慮して、成人男性一日あたりのビタミンKの摂取量として、10μg〜30mgが好ましく、50μg〜6mgがさらに好ましい。
[0030]
本発明のテストステロン増加剤は、ヒト以外にも、雄の家畜動物、愛玩動物などの動物へ摂取する医薬や機能性食品として用いてもよい。投与方法は、注射などの非経口摂取、機能性食品や配合飼料の形態の経口摂取がある。
[0031]
本発明のテストステロン増加剤、該増加剤からなる医薬および該増加剤を添加した食品を、ヒトを含む雄の哺乳動物が摂取した場合に、ビタミンKによってテストステロン量が増加する。よって、本発明のテストステロン増加剤は、原発性または続発性精巣機能低下症や、加齢または環境因子によるテストステロン欠乏症の治療薬または予防薬としての効果が期待できる。本発明のテストステロン増加剤は、テストステロンの低下に起因する各種疾病を予防、改善および/または治療することができ、特に、筋肉、集中力、意欲、血管の柔軟性、脂質代謝、性機能、男性機能、排尿機能などの低下の予防、改善および/または治療を期待できる。
[0032]
以下に、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
Claims (5)
- ビタミンKを有効成分として含有するテストステロン増加剤。
- 前記ビタミンKがビタミンK2である、請求項1に記載のテストステロン増加剤。
- 前記ビタミンKがメナキノン-4および/またはメナキノン-7である、請求項1に記載のテストステロン増加剤。
- ビタミンKを有効成分として含有するテストステロン増加剤からなる、テストステロンが低下することにより生じる症状または疾病を予防、改善および/または治療するための医薬。
- ビタミンKを有効成分として含有するテストステロン増加剤を配合したサプリメント、健康食品または機能性食品。
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