JP2005306754A - テストステロン増加組成物、テストステロン増加食品、テストステロン増加皮膚外用およびテストステロン増加薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】テストステロン増加組成物、テストステロン増加食品、テストステロン増加皮膚外用およびテストステロン増加薬を提供する。
【解決手段】ベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートを有するマカを含有する。血中テストステロン値を上昇させる。幼弱期から成長期にマカを摂取させたラットにおける、成長期ないし成熟期より老齢期の学習能力の向上、維持および低下抑制作用を有する。男性性機能回復作用も有する。機能性食品や化粧品、皮膚外用剤、医薬品にもできる。
【選択図】図１
【解決手段】ベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートを有するマカを含有する。血中テストステロン値を上昇させる。幼弱期から成長期にマカを摂取させたラットにおける、成長期ないし成熟期より老齢期の学習能力の向上、維持および低下抑制作用を有する。男性性機能回復作用も有する。機能性食品や化粧品、皮膚外用剤、医薬品にもできる。
【選択図】図１
Description
本発明は、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれか一方を含有するテストステロン増加組成物、テストステロン増加食品、テストステロン増加皮膚外用およびテストステロン増加薬に関する。
従来から、マカ(Lepidium meyenii-Walp,Cruciferae :Maca)は、南米ペルーなどの中央アンデスの標高４０００〜４５００ｍ程度の地域で栽培されている根菜であり、アンデス地域では古くから繁殖能力の増強に用いられている。また、マカを強制経口投与で摂取した雄ラットや、飲水中にマカを混ぜて自由摂取させた雄マウスそれぞれの血中テストステロン値が増加することが報告されている(例えば、非特許文献１および２参照。)。
そして、血中テストステロンの急激な上昇と学習能力との関連については、テストステロンを４０μｇから１２０μｇの用量を０．５μｌのジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)溶剤に溶解させてから、この溶液を直接成熟雄ラット脳の海馬領域に注入し、空間学習能力を検討したところ、４０μｇを注入した群と、８０μｇを注入した群とでは脱出点に到達する距離が、対照群に比べて長いことから空間学習能力が低下する(例えば、非特許文献３参照。)。また、１２０μｇを注入した群では、脱出位置が存在する区画内に滞在する時間が対照群に比べて少ないことから空間学習障害が見られることが報告されている(例えば、非特許文献４参照。)。
さらに、胎児期および新生児期にテストステロンが欠乏すると成熱雄ラット脳の海馬のＣＡ３領域に存在する錐体細胞樹状突起の発達分化に影響を及ぼし、空間学習能力が低下することも報告されている(例えば、非特許文献５参照。)。
また、このマカとしては、栄養不良、貧血症、不妊症あるいは精力減退症などへの有効性が知られてきた。近年では、伝承作用の中でも不妊改善、妊娠促進、勃起不能など男性性機能の回復、更年期障害などの女性ホルモンバランスの調整といった作用が注目されてきている。ところが、これら生殖機能に対するマカ摂取の効果についてはほとんど実証されていないのが現状である。
一方、テストステロンは、アンドロゲン(男性ホルモン)の代表的なものとして知られている。そして、このテストステロンは、精巣のライディッヒ(Leydig)細胞で合成されて血中に分泌される。特に、成人男性では、精巣で合成されるアンドロゲンの８５％がテストステロンである。そして、成人男性におけるテストステロンの主要な生理作用としては、精子形成および骨格筋などにおけるタンパク同化作用の促進などがある。この血中テストステロン量は、男性で１７歳頃までに成人のレベルに達してから、４０歳頃から１年に約１％の割合で減少するとされているが、このテストステロンに代わってテストステロン誘導体が増加するため総テストステロン濃度は７０歳付近までほとんど低下しないことが知られている。
しかし、近年では、内分泌撹乱化学物質等の影響によって性腺機能の低下が懸念されている。特に男性の場合は、内分泌撹乱化学物質などの摂取や暴露によって血中テストステロン濃度が低下しており、この血中テストステロン量の低下が男性性機能不全の原因の一つとなっていると考えられている(例えば、非特許文献６および７参照。)。この場合に、摂取によってテストステロンなどのアンドロゲン量が血中で増加するように作用する機能性食品があれば、この食品はアンドロゲン補充療法に匹敵する男性性機能回復作用を発揮する可能性が高い。
ゴンザレス ＧＦ(Gonzales GF)、外５名，「短期間高地(４３４０ｍ)で飼育した雄ラットの精子形成に及ぼすマカの影響(Effect of Lepidium meyenii(Maca) on spermatogenesis in male rats acutely exposed high altitude(4340ｍ))」，(英国)，ジャーナル オブ エンドクリノロジ(J Endocrinology)，２００４年，第１８０巻，ｐ．８７−９５ 大島 Ｍ、外２名，「血中エストラディオール１７β、プロゲステロン、テストステロン量およびマウスの胚子着床に及ぼすマカとジャトロファマクロンサの影響(Effect Lepidium meyenii Walp and Jatropha macrontha on blood levels of estradio-17,progesterone,testosterone and the rate of embryo inplantation in mice.)」，(日本)，ジャーナル オブ ベテリナリ メディカル サイエンス(J Vet Med Sci)，２００３年，第６５巻，ｐ．１１４５−１１４６ ナグディ Ｎ(Naghdi N)、外２名，「テストステロンとフルタミドとの海馬内投与のモーリス型水迷路試験における空間認知成績に及ぼす影響(The effcts of intrahippocampal testosterone and flutamide on spatial localization in The Morris water maze.)」，(オランダ)，ブレイン リサーチ(Brain Research)，２００１年，第８９７巻，ｐ．４４−５１ ナグディ Ｎ(Naghdi N)、外２名，「テストステロンとフルタミドとの前外側類扁桃核内投与のモーリス型水迷路試験成績に及ぼす影響(The study of spatial memory in adult male rats with injection of testosterone enanthate and flutamide into The basolateral nucleus of The amygdala in Morris water maze.)」，(オランダ)，ブレイン リサーチ(Brain Research)，２００３年，第９７２巻，ｐ．１−８ イスガー Ｃ(Isgor C)、外１名，「胎生期生殖ステロイド投与がラット成熟期海馬ＣＡ３領域の錐体細胞における樹状突起の成長形態と空間認知成績に及ぼす影響(Effects of neonatal gonadal steroids on adult CA3 pyramidal neuron dendritic morphology and spatial memory in rats.)」，(米国)，ジャーナル オブ ニューロバイオロジ(J Neurobiol)，２００３年，第５５巻，ｐ．１７９−１９０ バン ビック ＪＨ(Van Wyk JH)、外２名，「抗男性ホルモンおよび抗女性ホルモン様の内分泌攪乱物質が、雄性アフリカツメガエルの性腺形態、血漿テストステロンおよびビテロゲノンレベルに及ぼす影響(The effects of anti-androgenic and estrogenic disrupting contaminants on breeding gland (nuptial pad) morpbology,plasma testosterone levels,and plasma vitellogenin levels in male Xenopus laevis(African clawed frog).)」，(独国)，アーカイブズ エンビロンメンタル コンタミネーション トキシコロジ(Arch Environ contam Toxicol)，２００３年，第４４巻，ｐ．２４７−２５６ ローレンザナ ＥＭ(Laurenzana EM)、外５名，「新生児期、成長期および成熟期ラットの血清テストステロンレベルと精巣のステロイド産生酵素活性に及ぼすノニルフェノールの影響(Effect of nonylpbenol on serum testosterone levels and testicular steroidogenic enzyme activity in neonatal,pubertal,and adult rats.)」，(米国)，ケミコ バイオロジカル インターアクションズ(Chem Biol Interact)，２００２年、第１３９巻，ｐ２３−４１
ゴンザレス ＧＦ(Gonzales GF)、外５名，「短期間高地(４３４０ｍ)で飼育した雄ラットの精子形成に及ぼすマカの影響(Effect of Lepidium meyenii(Maca) on spermatogenesis in male rats acutely exposed high altitude(4340ｍ))」，(英国)，ジャーナル オブ エンドクリノロジ(J Endocrinology)，２００４年，第１８０巻，ｐ．８７−９５ 大島 Ｍ、外２名，「血中エストラディオール１７β、プロゲステロン、テストステロン量およびマウスの胚子着床に及ぼすマカとジャトロファマクロンサの影響(Effect Lepidium meyenii Walp and Jatropha macrontha on blood levels of estradio-17,progesterone,testosterone and the rate of embryo inplantation in mice.)」，(日本)，ジャーナル オブ ベテリナリ メディカル サイエンス(J Vet Med Sci)，２００３年，第６５巻，ｐ．１１４５−１１４６ ナグディ Ｎ(Naghdi N)、外２名，「テストステロンとフルタミドとの海馬内投与のモーリス型水迷路試験における空間認知成績に及ぼす影響(The effcts of intrahippocampal testosterone and flutamide on spatial localization in The Morris water maze.)」，(オランダ)，ブレイン リサーチ(Brain Research)，２００１年，第８９７巻，ｐ．４４−５１ ナグディ Ｎ(Naghdi N)、外２名，「テストステロンとフルタミドとの前外側類扁桃核内投与のモーリス型水迷路試験成績に及ぼす影響(The study of spatial memory in adult male rats with injection of testosterone enanthate and flutamide into The basolateral nucleus of The amygdala in Morris water maze.)」，(オランダ)，ブレイン リサーチ(Brain Research)，２００３年，第９７２巻，ｐ．１−８ イスガー Ｃ(Isgor C)、外１名，「胎生期生殖ステロイド投与がラット成熟期海馬ＣＡ３領域の錐体細胞における樹状突起の成長形態と空間認知成績に及ぼす影響(Effects of neonatal gonadal steroids on adult CA3 pyramidal neuron dendritic morphology and spatial memory in rats.)」，(米国)，ジャーナル オブ ニューロバイオロジ(J Neurobiol)，２００３年，第５５巻，ｐ．１７９−１９０ バン ビック ＪＨ(Van Wyk JH)、外２名，「抗男性ホルモンおよび抗女性ホルモン様の内分泌攪乱物質が、雄性アフリカツメガエルの性腺形態、血漿テストステロンおよびビテロゲノンレベルに及ぼす影響(The effects of anti-androgenic and estrogenic disrupting contaminants on breeding gland (nuptial pad) morpbology,plasma testosterone levels,and plasma vitellogenin levels in male Xenopus laevis(African clawed frog).)」，(独国)，アーカイブズ エンビロンメンタル コンタミネーション トキシコロジ(Arch Environ contam Toxicol)，２００３年，第４４巻，ｐ．２４７−２５６ ローレンザナ ＥＭ(Laurenzana EM)、外５名，「新生児期、成長期および成熟期ラットの血清テストステロンレベルと精巣のステロイド産生酵素活性に及ぼすノニルフェノールの影響(Effect of nonylpbenol on serum testosterone levels and testicular steroidogenic enzyme activity in neonatal,pubertal,and adult rats.)」，(米国)，ケミコ バイオロジカル インターアクションズ(Chem Biol Interact)，２００２年、第１３９巻，ｐ２３−４１
上述したように、マカのテストステロンに関する諸機能については未だ明確に解明されていないという問題を有している。
本発明は、このような点に鑑みなされたもので、テストステロン増加作用を有するテストステロン増加組成物、テストステロン増加食品、テストステロン増加皮膚外用およびテストステロン増加薬を提供することを目的とする。
請求項１記載のテストステロン増加組成物は、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれか一方を含有し、テストステロン増加作用を有するものである。
そして、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれか一方を含有するので、テストステロン増加作用を期待できる。
請求項２記載のテストステロン増加組成物は、請求項１記載のテストステロン増加組成物において、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれかは、マカに含まれているものである。
そして、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれかがマカに含まれていることにより、テストステロン増加組成物をより容易に取得できる。
請求項３記載のテストステロン増加組成物は、請求項１または２記載のテストステロン増加組成物において、学習能力向上作用を有するものである。
そして、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれかを含有するので、学習能力向上作用を期待できる。
請求項４記載のテストステロン増加組成物は、請求項１ないし３いずれか記載のテストステロン増加組成物において、男性性機能回復作用を有するものである。
そして、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれかを含有するので、男性性機能回復作用を期待できる。
請求項５記載のテストステロン増加食品は、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含むものである。
そして、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む食品を食することにより、テストステロン増加作用を期待できる。
請求項６記載のテストステロン増加皮膚外用は、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含むものである。
そして、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む皮膚外用を用いることにより、テストステロン増加作用を期待できる。
請求項７記載のテストステロン増加薬は、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含むものである。
そして、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む薬を用いることにより、テストステロン増加作用を期待できる。
請求項１記載のテストステロン増加組成物によれば、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれか一方を含有するので、テストステロン増加作用を期待できる。
請求項２記載のテストステロン増加組成物によれば、請求項１記載のテストステロン増加組成物の効果に加え、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれかがマカに含まれているので、テストステロン増加組成物をより容易に取得できる。
請求項３記載のテストステロン増加組成物によれば、請求項１または２記載のテストステロン増加組成物の効果に加え、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれかを含有するので、学習能力向上作用を期待できる。
請求項４記載のテストステロン増加組成物によれば、請求項１ないし３いずれか記載のテストステロン増加組成物の効果に加え、少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれかを含有するので、男性性機能回復作用を期待できる。
請求項５記載のテストステロン増加食品によれば、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む食品を食することにより、テストステロン増加作用を期待できる。
請求項６記載のテストステロン増加皮膚外用によれば、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む皮膚外用を用いることにより、テストステロン増加作用を期待できる。
請求項７記載のテストステロン増加薬によれば、請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む薬を用いることにより、テストステロン増加作用を期待できる。
以下、本発明の一実施の形態のテストステロン増加組成物について説明する。
まず、このテストステロン増加組成物としては、血中テストステロン値を上昇させる作用、すなわち血中テストステロン濃度を高める作用を有している。ここで、このテストステロン(Testosterone)は、男性ホルモン(アンドロゲン)の代表的な一種である。また、このテストステロンは、天然に存在する物質の中で最も生理活性が強力な男性ホルモンであり、主に精巣で合成され精子形成に重要な役割を担っている。
さらに、このテストステロン増加組成物は、ハーブであるとともに生薬であるマカ(Lepidium meyenii-Walp,Cruciferae:Maca)を含有している。このマカには、少なくともベンジル類グルコシノレートとベンジル類イソチオシアネートとのいずれか一方が含まれている。なお、ベンジル類グルコシノレートとしては、主にベンジルグルコシノレートや、パラヒドロキシベンジルグルコシノレート、パラメトキシベンジルグルコシノレートなどが考えられる。また、ベンジル類イソチオシアネートとしては、主にベンジルイソチオシアネートや、パラヒドロキシベンジルイソチオシアネート、パラメトキシベンジルイソチオシアネートなどが考えられる。マカは、南米ペルーなどの中央アンデスの標高４０００〜４５００ｍ程度の地域で栽培されている根菜である。
さらに、このマカは、このマカの含水アルコール抽出エキス粉末であるマカエキス末としてテストステロン増加組成物に含有されている。具体的に、このマカエキス末は、乾燥させたマカに、含水アルコールを加えて浸漬させてから抽出した溶液にデキストリンを加えた後に噴霧して乾燥させた粉末である。また、このマカエキス末には、質量比で約４２８ｍｇ／１００ｇのベンジルグルコシノレートが含有されている。
また、このテストステロン増加組成物は、学習能力向上作用、特に脱出位置獲得学習能力向上作用を有している。このとき、このテストステロン増加組成物は、幼弱期から成長期にマカを摂取させたラットにおける、成長期ないし成熟期より老齢期の学習能力の向上、あるいは維持および低下抑制作用も有すると考えられる。さらに、このテストステロン増加組成物は、男性性機能回復作用をも有している。
さらに、このテストステロン増加組成物を含有する機能性食品、化粧料、皮膚外用あるいは医薬として用いることもできる。したがって、このテストステロン増加組成物としては、皮膚外用剤や、機能性食品、医薬品、化粧品として適宜用いることもできる。
そして、このテストステロン増加組成物を提供する形態としては、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、液剤、シロップ状のいずれであっても良く、これらは適宜助剤、賦香料とともに賦形されてもよい。用いられる賦形剤、希釈剤としては、ゼラチン、糖類、澱粉類、脂肪酸およびその塩、油脂、タルク、生理食塩水、その他のマスキング剤などが挙げられる。これらのものをそのまま服用してもよいが、各種料理品、菓子、キャンデなどの食品に混ぜて服用するのも好都合である。
次に、マカエキス末投与がラット血中テストステロン量に及ぼす影響についての実施例を説明する。
まず、実験方法について説明する。
(実験材料および飼料の調製)
マカエキス末は、乾燥させたマカに含水アルコール(６０〜７０％(Ｖ／Ｖ)アルコール)を加えて浸漬抽出した溶液にデキストリンを加えてから、噴霧させて乾燥させた粉末としたものであって、トワ商事株式会社製を使用した。また、マカエキス末のベンジルグルコシノレート含量は、分析したところ４２８ｍｇ／１００ｇであった。
マカエキス末は、乾燥させたマカに含水アルコール(６０〜７０％(Ｖ／Ｖ)アルコール)を加えて浸漬抽出した溶液にデキストリンを加えてから、噴霧させて乾燥させた粉末としたものであって、トワ商事株式会社製を使用した。また、マカエキス末のベンジルグルコシノレート含量は、分析したところ４２８ｍｇ／１００ｇであった。
また、投与飼料は、カゼインを蛋白源(質量比で２０％)とするＡＩＮ−９３Ｇ組成に準拠した半精製飼料を対照飼料、すなわちコントロール(control)食とした。さらに、この対照飼料にマカエキス末を質量比で１．０％添加して調製した実験飼料である第１の実験食を最初の２週間投与してから、このマカエキス末を質量比で２．０％添加し調製した第２の実験食である実験飼料を４週間投与した。
なお、これら実験飼料の一般組成は、常に対照飼料と同一となるように調整した。ここで、これら対照飼料、およびマカエキス末を質量比で２．０％添加した実験飼料の組成を表１に示す。
(実験動物および飼育方法)
実験動物として５週齢の成長期にある雄性ウィスター系ラット(Jcl：Wistar rats,日本クレア株式会社より納入)を使用した。そして、これらウィスター系ラット１０匹ずつを１つの群とし、対照群であるコントロール(control)群と実験群(Maca Ext.)との２つの群に分けて、１週間予備飼育をした後に実験を開始した。これら各群のウィスターラットの飼育は、温度を２２．０±２．０℃とし、湿度を５５．０±５．０％とし、７：００から１９：００までを明期とし、１９：００から７：００までを暗期とした１２時間の明暗切り替えとした。
実験動物として５週齢の成長期にある雄性ウィスター系ラット(Jcl：Wistar rats,日本クレア株式会社より納入)を使用した。そして、これらウィスター系ラット１０匹ずつを１つの群とし、対照群であるコントロール(control)群と実験群(Maca Ext.)との２つの群に分けて、１週間予備飼育をした後に実験を開始した。これら各群のウィスターラットの飼育は、温度を２２．０±２．０℃とし、湿度を５５．０±５．０％とし、７：００から１９：００までを明期とし、１９：００から７：００までを暗期とした１２時間の明暗切り替えとした。
なお、ここでの動物実験は「近畿大学医学部動物実験の指針」に則って実施した。そして、上述した飼育環境下で、各群のラットに各飼料を計６週間に亘って投与し、実験期間中の飼料と飲水(水道水)とは自由摂取させた。また、１日おきに体重および飼料摂取量のそれぞれを測定した。
(採血条件および血清の分離)
実験開始から６週間後に、無絶食条件でペントバルピタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇを各群のラットの腹腔内に投与して麻酔させた状態で、腹部大動脈から採血をして、血清を２５００ｒｐｍ，１５ｍｉｎ，４℃の条件で遠心分離した。
実験開始から６週間後に、無絶食条件でペントバルピタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇを各群のラットの腹腔内に投与して麻酔させた状態で、腹部大動脈から採血をして、血清を２５００ｒｐｍ，１５ｍｉｎ，４℃の条件で遠心分離した。
(血清中のテストステロン量の測定)
実験開始から６週間後に得られた血清中のテストステロン濃度は、放射性イムノアッセイ(Radio Immuno Assay: ＲＩＡ)固相法を用いたトータルテストステロン(ダイアグノスティックプロダクツ社製)にて測定した。
実験開始から６週間後に得られた血清中のテストステロン濃度は、放射性イムノアッセイ(Radio Immuno Assay: ＲＩＡ)固相法を用いたトータルテストステロン(ダイアグノスティックプロダクツ社製)にて測定した。
(統計処理)
実験値は、すべて平均値±標準誤差で表した。有意差検定はスタットビュー(StatView)統計解析プログラム(ver.4.5,株式会社ヒューリンクス製)を用いて分散分析およびスチューデントのｔ−テスト(student‘s t-test)による解析を使用した。さらに、このとき危険率５％以下を有意とした。
実験値は、すべて平均値±標準誤差で表した。有意差検定はスタットビュー(StatView)統計解析プログラム(ver.4.5,株式会社ヒューリンクス製)を用いて分散分析およびスチューデントのｔ−テスト(student‘s t-test)による解析を使用した。さらに、このとき危険率５％以下を有意とした。
次に、実験結果について説明する。
(体重および飼料摂取量の経時的変動)
実験期間中の体重の動向を図２に示すとともに飼料摂取量の動向を図３に示す。各飼料投与２週間目以降、実験群では体重増加が若干大きい傾向を示したが、有意な差は認められなかった。一方、飼料摂取量は、投与日によって有意な高値を示した。また、平均飼料摂取量は、実験群で高い傾向を示した(平均飼料摂取量：対照群１７．７５±０．２７；実験群１８．７５±０．３３、平均値±標準誤差(the mean±standard error of the mean)、各群１０匹それぞれのｇ／匹／日)。また、マカエキス末投与による有害作用は全く認められず、両群とも順調な生育が認められた。
実験期間中の体重の動向を図２に示すとともに飼料摂取量の動向を図３に示す。各飼料投与２週間目以降、実験群では体重増加が若干大きい傾向を示したが、有意な差は認められなかった。一方、飼料摂取量は、投与日によって有意な高値を示した。また、平均飼料摂取量は、実験群で高い傾向を示した(平均飼料摂取量：対照群１７．７５±０．２７；実験群１８．７５±０．３３、平均値±標準誤差(the mean±standard error of the mean)、各群１０匹それぞれのｇ／匹／日)。また、マカエキス末投与による有害作用は全く認められず、両群とも順調な生育が認められた。
(血清中のテストステロン量への影響)
実験開始から６週間後に得られた血清中のテストステロン量を図１に示す。各飼料投与６週間後に得られた血清のテストステロン量は、実験群では対照群と比較し、有意な高値が認められた。
実験開始から６週間後に得られた血清中のテストステロン量を図１に示す。各飼料投与６週間後に得られた血清のテストステロン量は、実験群では対照群と比較し、有意な高値が認められた。
次に、考察について説明する。
テストステロンは、アンドロゲン(男性ホルモン)の代表的なものであり、主に精巣で合成され精子の形成に重要な役割を担っている。そして、このテストステロンは、人やサルの場合、主にデヒドロアンドロステロンを経由する経路、いわゆるΔ５−経路で生合成される。これに対し、ラットやマウスの場合には、プロゲステロンを経由する経路、いわゆるΔ４−経路でテストステロンが生合成される。
そして、このテストステロンの生合成は、下垂体ゴナドトロピン、すなわちレイディッヒ(Leidig)細胞機能を刺激する黄体形成ホルモン(Luteinizing Hormone:ＬＨ)と、セルトリ(sertori)細胞機能および精子形成を制御する卵胞刺激ホルモン(Follicle-Stimulating Hormone:ＦＳＨ)とによって制御されている。したがって、個体あるいは採血時期によって、血中のテストステロン量は多少のばらつきがあると考えられる。
上記実施例１では、同一群内でかなり個体間のばらつきが認められた。ところが、実験群では対照群と比較して血清テストステロン量が有意に高値であることから、マカエキス末投与によって血清テストステロン量が増加することが示された。人の場合、正常な男性では、中程度の薬理量のアンドロゲンが増加しても生理的効果はほとんどないとされている。また、使用したラットも正常であることから、目立った生理効果は観察されなかった。
一方、性腺機能が低下した男性では、テストステロンの分泌量が低く、男性の性行動や精子形成が低下している可能性が考えられる。このような性腺機能が低下した男性に対し、男性の性行動の復活または発来を目的としたホルモン補充療法としてアンドロゲン補充療法がある。したがって、マカエキス末投与による血清テストステロン量の増加は、アンドロゲン補充療法に匹敵する効果が得られることが示唆される。すなわち、マカエキス末摂取による血清テストステロン量の増加は、性腺機能が低下した男性の性行動の回復が期待できることを示唆している。また、性腺機能が低下した男性の性行動や精子形成が回復すれば、男性の側に問題があった場合の不妊の場合には、不妊改善・妊娠促進につながると考えられる。
現在、内分泌撹乱化学物質や社会的および精神的ストレスなどで、男性は精子減退症や勃起不能等の性行動不全が増加している。このような中で、マカエキス末投与による血清テストステロン量の増加が、低下した男性の性行動や精子形成の回復に寄与すれば、性生活や不妊の改善、妊娠率の上昇、さらには出生率の増加にも繋がると考えられる。
また、マカエキス末中の血清テストステロン量を増加させる有効作用物質としては、ベンジルグルコシノレートおよびベンジルイソチオシアネートを主とするベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートが考えられる。
次に、上記実施例１にて説明した成長期にマカエキス末を摂取させた雄ラットについてモーリス型水迷路試験を用いて学習能力を実験した。実験は、採血の１週間前から開始した。実験群のラットは、計算値で１日あたり３７５ｍｇのマカを摂取したこととなる。
まず、方法について説明する。
(装置)
実験装置、手順および観察方法としては、「モーリス Ｒ(Morris R)、「ラットにおける空間学習能力の水迷路による検出方法(Development of a water maze procedure for studying spatial learning in the rat.)」，(オランダ)，ジャーナル オブ ニューロサイエンス メソッド(J Neuroscience Methods)，１９８２年，第１１巻，ｐ．４７−６０」に記載のモーリスの方法と、「松尾拓哉、「高血圧自然発症ラットと脳卒中易発症高血圧自然発症ラットの種々の水迷路における学習能力(Learning abilities in SHR and SHRSP in various water maze tasks.)」，(日本)，アクタ メディカ キンキ ユニバーシィティ(Acta Med Kinki Univ)，１９９７年，第２２巻，ｐ．１５９−１７１」に記載のモーリス迷路松尾の改変法とを用いた。
実験装置、手順および観察方法としては、「モーリス Ｒ(Morris R)、「ラットにおける空間学習能力の水迷路による検出方法(Development of a water maze procedure for studying spatial learning in the rat.)」，(オランダ)，ジャーナル オブ ニューロサイエンス メソッド(J Neuroscience Methods)，１９８２年，第１１巻，ｐ．４７−６０」に記載のモーリスの方法と、「松尾拓哉、「高血圧自然発症ラットと脳卒中易発症高血圧自然発症ラットの種々の水迷路における学習能力(Learning abilities in SHR and SHRSP in various water maze tasks.)」，(日本)，アクタ メディカ キンキ ユニバーシィティ(Acta Med Kinki Univ)，１９９７年，第２２巻，ｐ．１５９−１７１」に記載のモーリス迷路松尾の改変法とを用いた。
また、実験条件および統計解析については、「谷村孝、「日本における行動催奇形性試験法確立のための共同研究(Collaborative studies on behavioral teratology in Japan.)，(米国)，ニューロトキシコロジ(Neurotoxicology)，１９８６年，第７巻，ｐ．３５−４６」記載の日本先天異常学会行動奇形学(ビヘイビオラル テラトロジ：Behavioral Teratology)懇話会第１回共同研究と、「行動奇形学懇話会編、「統一プロトコールによる共同研究：ＭＡＭ・Ｔ型／Ｅ型水迷路実験方法」，(日本)，第３回共同研究報告集，１９８６年，第３回，ｐ９−１１．」に記載の日本先天異常学会行動奇形学懇話会第３回共同研究とを準拠した。
さらに、使用したモーリス型迷路装置は、図４に示すように、白色塩化ビニル製の直径１１５ｃｍ高さ７０ｃｍの円形水槽１に、２２±２０℃の水を水深２０ｃｍとなるように満たした。また、(白色塩ビ製の直径７ｃｍ高さ１９ｃｍの脱出用円筒台である脱出用台２を、円形水槽１の内壁から２０ｃｍ離すとともに、水面下１ｃｍに出発点と中心とを結ぶ延長線上に位置するように配置した。さらに、円形水槽１に満たした水Ｗにスキムミルクを０．８％の濃度で混ぜて不透明乳白色とし、この円形水槽１内の水面上から脱出用台２が見えないようにした。
(実験条件)
温度２３±２０℃、湿度５０±１０％の実験室内で、水温２２±２℃の条件下で実験した。このとき、円形水槽１内の水の水温は、上述した日本先天異常学会行動奇形学懇話会第１回共同研究において、水迷路試験に最適温度であると報告されている温度とした。
温度２３±２０℃、湿度５０±１０％の実験室内で、水温２２±２℃の条件下で実験した。このとき、円形水槽１内の水の水温は、上述した日本先天異常学会行動奇形学懇話会第１回共同研究において、水迷路試験に最適温度であると報告されている温度とした。
(試験手順)
図５に示す手順で試験した。すなわち、第１日は、第１試行として６０秒間自由水泳させた。また、第２日から第５日までの間は、第２試行から第１７試行として１日に４試行の水迷路脱出試行させた。このとき、円形水槽１内の出発点Ｓから水迷路脱出試行を開始させた。さらに、円形水槽１内の脱出用台２は、円形水槽１内の中心より出発点の反対側の位置Ｇに設置した。また、この脱出用台２は、円形水槽１内壁から２０ｃｍ内側に設置させた。そして、第５日水迷路脱出試行が終了した直後に脱出用台２を円形水槽１内から取り去った後、第１８試行として６０秒間自由水泳させた。
図５に示す手順で試験した。すなわち、第１日は、第１試行として６０秒間自由水泳させた。また、第２日から第５日までの間は、第２試行から第１７試行として１日に４試行の水迷路脱出試行させた。このとき、円形水槽１内の出発点Ｓから水迷路脱出試行を開始させた。さらに、円形水槽１内の脱出用台２は、円形水槽１内の中心より出発点の反対側の位置Ｇに設置した。また、この脱出用台２は、円形水槽１内壁から２０ｃｍ内側に設置させた。そして、第５日水迷路脱出試行が終了した直後に脱出用台２を円形水槽１内から取り去った後、第１８試行として６０秒間自由水泳させた。
(区画の設定)
図６に示すように、モーリス型水迷路装置における観察用区画は、円形水槽１内に三重の同心円の中心円(半径２０．５ｃｍ)、内周円(半径４７．５ｃｍ)および外周円(半径５７．５ｃｍ)にて囲まれた部分を放射状に度間隔で四分割した。そして、中心円区画(ＣＣＡ)をＩ単位区画とし、内周円区画(ＭＣＡ)をII単位区画からＶ単位区画までとし、外周円区画(ＯＣＡ)をVI単位区画からIX単位区画までとした。また、方角別の区画移動を検索するために、Ｗ区画（II単位区画およびVI単位区画であるＷ区画と、III単位区画とVII単位区画とであるＮ区画、IV単位区画とVIII単位区画とであるＥ区画、およびＶ単位区画とIX単位区画とであるＳ区画を方角区画として設けた。さらに、Ｉ区画であるＣ区画を中心区画として設けた。
図６に示すように、モーリス型水迷路装置における観察用区画は、円形水槽１内に三重の同心円の中心円(半径２０．５ｃｍ)、内周円(半径４７．５ｃｍ)および外周円(半径５７．５ｃｍ)にて囲まれた部分を放射状に度間隔で四分割した。そして、中心円区画(ＣＣＡ)をＩ単位区画とし、内周円区画(ＭＣＡ)をII単位区画からＶ単位区画までとし、外周円区画(ＯＣＡ)をVI単位区画からIX単位区画までとした。また、方角別の区画移動を検索するために、Ｗ区画（II単位区画およびVI単位区画であるＷ区画と、III単位区画とVII単位区画とであるＮ区画、IV単位区画とVIII単位区画とであるＥ区画、およびＶ単位区画とIX単位区画とであるＳ区画を方角区画として設けた。さらに、Ｉ区画であるＣ区画を中心区画として設けた。
(観察)
ラットの水泳時間、水泳軌跡(区画)の記録および観察は、図４に示すように、８ｍｍビデオカメラ(ＣＣＤ−ＴＲ５５型:ソニー株式会社製)３を円形水槽１の中央約２００ｃｍ真上に設置し、このビデオカメラ３にて撮影される画像を、観察用モニタテレビ４を通して表示させた。そして、各ラットが脱出点に到達するまでの間に通過したすべての区画、最短経路で脱出点に到達したラットの割合、および脱出までに通過滞在したすべての区画におけるラットの区画滞在時間[Ｔｔ]が、迷路脱出に用するラット水泳時間[Ｔｓ]に占める割合を区画の滞在スコア[Ｓｓ](％)とし、Ｓｓ＝(Ｔｔ／Ｔｓ)×１００の計算式で求めた。
ラットの水泳時間、水泳軌跡(区画)の記録および観察は、図４に示すように、８ｍｍビデオカメラ(ＣＣＤ−ＴＲ５５型:ソニー株式会社製)３を円形水槽１の中央約２００ｃｍ真上に設置し、このビデオカメラ３にて撮影される画像を、観察用モニタテレビ４を通して表示させた。そして、各ラットが脱出点に到達するまでの間に通過したすべての区画、最短経路で脱出点に到達したラットの割合、および脱出までに通過滞在したすべての区画におけるラットの区画滞在時間[Ｔｔ]が、迷路脱出に用するラット水泳時間[Ｔｓ]に占める割合を区画の滞在スコア[Ｓｓ](％)とし、Ｓｓ＝(Ｔｔ／Ｔｓ)×１００の計算式で求めた。
また、空間位置学習能力は、第１日の第１試行と第５日の第１８試行とに実施した６０秒間自由水泳で記録した区画滞在スコアの比較によって解析した。
(血中テストステロン量の測定)
上述したモーリス型水迷路試験の終了の後、上述した実施例１のように各群のラットから血液を採取して、この血液の血漿中のテストステロン量をＲＩＡ法にて測定した。
上述したモーリス型水迷路試験の終了の後、上述した実施例１のように各群のラットから血液を採取して、この血液の血漿中のテストステロン量をＲＩＡ法にて測定した。
(統計解析)
上述の日本先天異常学会行動奇形学懇話会第３回共同研究に基づいて統計解析した。水迷路脱出までの平均水泳時間(秒)、脱出までの通過区画数および区画滞在スコアは、分散分析法(ＡＮＯＶＡ)によって検定し、有意性の検定は、スチューデントのｔ−テストおよびマン−ホイットニーの順位和検定(Mann-Whiteny’s U test)を用いた。このとき、有意水準を５％とした。
上述の日本先天異常学会行動奇形学懇話会第３回共同研究に基づいて統計解析した。水迷路脱出までの平均水泳時間(秒)、脱出までの通過区画数および区画滞在スコアは、分散分析法(ＡＮＯＶＡ)によって検定し、有意性の検定は、スチューデントのｔ−テストおよびマン−ホイットニーの順位和検定(Mann-Whiteny’s U test)を用いた。このとき、有意水準を５％とした。
次に、結果および考察について説明する。
まず、モーリス迷路第２日から第５日までの脱出位置獲得学習能力について説明する。
(水泳時間)
図７に示すように、マカ摂取ラット・モーリス水迷路試験における迷路脱出に用する水泳時間の平均値は、第２日試行から第５日試行における脱出に要する水泳時間が、マカ群で３３．９２秒、１５．２７秒、１１．５０秒および１１．４４秒であり、対照群で３１．６３秒、２２．９２秒、１３．２０秒および１１．４１秒であった。このとき、それぞれの試行日の値は、１日４回試行ずつの平均値±標準誤差で示した。この結果、マカ群の第３日の水泳時間は、対照群に比べて短縮傾向であった(ｐ＝０．１５)。また、第２日、第４日および第５日のそれぞれでは統計的な差がなかった。
図７に示すように、マカ摂取ラット・モーリス水迷路試験における迷路脱出に用する水泳時間の平均値は、第２日試行から第５日試行における脱出に要する水泳時間が、マカ群で３３．９２秒、１５．２７秒、１１．５０秒および１１．４４秒であり、対照群で３１．６３秒、２２．９２秒、１３．２０秒および１１．４１秒であった。このとき、それぞれの試行日の値は、１日４回試行ずつの平均値±標準誤差で示した。この結果、マカ群の第３日の水泳時間は、対照群に比べて短縮傾向であった(ｐ＝０．１５)。また、第２日、第４日および第５日のそれぞれでは統計的な差がなかった。
このとき、モーリス迷路における水泳時間の短縮は、学習獲得を判断する指標の一つである。そして、マカ群の第３日の水泳時間では、対照群に比べて短縮傾向が見られたことから、わずかにマカ群の脱出位置獲得学習能力が、対照群の脱出位置獲得学習能力よりも上回っていることが示唆される。
(脱出点に到達するまでの問に通過した区画の分布)
図８および図９に示すように、マカ摂取ラット・モーリス水迷路試験第２日から第５日試行における脱出点に到達するまでの間に通過した個別区画の割合において、最少の区画数で脱出点に到達したラットの割合は、第２日試行のマカ群が対照群に比べて統計的に有意に高い割合を示した(ｐ＝０．０４５)。このとき、モーリス水迷路試験の脱出試行において通過した個別区画の分布を比較することは、空間学習獲得能力を判断する指標の一つである。したがって、マカ群第２日の通過した個別区画の分布が対照群に比べて少ないことが認められたことから、マカ群の脱出位置獲得学習能力は、対照群の脱出位置獲得学習能力よりも上回っていることが示唆される。
図８および図９に示すように、マカ摂取ラット・モーリス水迷路試験第２日から第５日試行における脱出点に到達するまでの間に通過した個別区画の割合において、最少の区画数で脱出点に到達したラットの割合は、第２日試行のマカ群が対照群に比べて統計的に有意に高い割合を示した(ｐ＝０．０４５)。このとき、モーリス水迷路試験の脱出試行において通過した個別区画の分布を比較することは、空間学習獲得能力を判断する指標の一つである。したがって、マカ群第２日の通過した個別区画の分布が対照群に比べて少ないことが認められたことから、マカ群の脱出位置獲得学習能力は、対照群の脱出位置獲得学習能力よりも上回っていることが示唆される。
(最短経路で脱出点に到達したラットの割合)
図１０に示すように、マカ摂取ラット・モーリス水迷路試験第２日試行から第５日試行までにおける脱出点に到達するまでの間に最短経路、すなわち４個の区画のみを通過して脱出点に到達したラットの割合において、第２日試行のマカ群は対照群に比べて統計的に有意に高い割合を示した(ｐ＝０．０４５)。このとき、いくつかの水迷路脱出試験において進路を迷うことなく最短のコース取りの過程を比較することは学習獲得能力を判断する指標の一つである。
図１０に示すように、マカ摂取ラット・モーリス水迷路試験第２日試行から第５日試行までにおける脱出点に到達するまでの間に最短経路、すなわち４個の区画のみを通過して脱出点に到達したラットの割合において、第２日試行のマカ群は対照群に比べて統計的に有意に高い割合を示した(ｐ＝０．０４５)。このとき、いくつかの水迷路脱出試験において進路を迷うことなく最短のコース取りの過程を比較することは学習獲得能力を判断する指標の一つである。
そして、マカ群第２日の水泳軌跡から通過した個別区画を求めた結果、対照群の第２日の水泳軌跡から通過した個別区画に比べて少ないことが認められた。よって、マカ群では水泳時間の短縮傾向と脱出点に至る最短のコースを選択するラット数が増加したことから、マカ群の脱出位置獲得学習能力は、対照群の脱出位置獲得学習能力を明らかに上回っていることが示唆される。
次に、モーリス迷路第２日から第５日までの空間位置学習能力について説明する。
(各群内における区画滞在スコア第１日と第５日との比較)
第１日第１試行と第５日第１８試行との空間位置学習能力・６０秒間自由水泳の区画滞在スコアは、マカ群と対照群ともに個別区画滞在スコアが、図１１に示すように、脱出点が存在したII区画において、マカ群が第１試行４．８および第１８試行２７．７であるのに対し、対照群が第１試行２．３および第１８試行２８．２であった。また、これらマカ群および対照群の方角区画滞在スコアは、図１２に示すように、脱出点が存在したＷ区画において、マカ群が第１試行１９．０および第１８試行３９．１であるのに対し、対照群が第１試行１７．７および第１８試行４２．２であった。さらに、これらマカ群および対照群の円周区画滞在スコアは、図１３に示すように、脱出点が存在した内周円区画において、マカ群が第１試行１３．２および第１８試行５７．２であるのに対し、対照群が第１試行１３．２および第１８試行５６．であった。
第１日第１試行と第５日第１８試行との空間位置学習能力・６０秒間自由水泳の区画滞在スコアは、マカ群と対照群ともに個別区画滞在スコアが、図１１に示すように、脱出点が存在したII区画において、マカ群が第１試行４．８および第１８試行２７．７であるのに対し、対照群が第１試行２．３および第１８試行２８．２であった。また、これらマカ群および対照群の方角区画滞在スコアは、図１２に示すように、脱出点が存在したＷ区画において、マカ群が第１試行１９．０および第１８試行３９．１であるのに対し、対照群が第１試行１７．７および第１８試行４２．２であった。さらに、これらマカ群および対照群の円周区画滞在スコアは、図１３に示すように、脱出点が存在した内周円区画において、マカ群が第１試行１３．２および第１８試行５７．２であるのに対し、対照群が第１試行１３．２および第１８試行５６．であった。
これらの結果、マカ群および対照群のそれぞれが極めて有意な変化を示した(ｐ＝０．０００１)。したがって、マカ群および対照群それぞれの空間認知能力は、ともに高い能力が示された。高濃度のテストステロンをラット脳の海馬に注入した実験で空間認知能力が低下するが、テストステロン量は空間認知能力の低下を起こした量に比べて極めて少量であるため、学習能力を低下させることはないと考えられる。
(マカ群および対照群の区画滞在スコア第１日と第５日との比較)
マカ群の第１日第１試行および対照群の第１日第１試行と、マカ群の第５日第１８試行および対照群の第５日第１８試行とのそれぞれにおける個別区画滞在スコアは、図１１に示すように、脱出点が存在したII区画において、第１試行でマカ群が４．８および対照群が２．３であるのに対し、第１８試行でマカ群が２７．７および対照群が２８．２であった。また、これら第１試行および第１８試行における方角区画滞在スコアは、図１２に示すように、脱出点が存在したＷ区画において、第１試行でマカ群が１９．０および対照群が１７．７であるのに対し、第１８試行でマカ群が３９．１および対照群が４２．２であった。さらに、これら第１試行および第１８試行における円周区画滞在スコアは、図１３に示すように、脱出点が存在した内周円区画において、第１試行でマカ群が１３．２および対照群が１３．２であるのに対し、第１８試行でマカ群が５７．２および対照群が５６．８であった。これらの結果、区画滞在スコア第１日と第５日との比較では、マカ群と対照群との間に統計的な差は認められなかった。
マカ群の第１日第１試行および対照群の第１日第１試行と、マカ群の第５日第１８試行および対照群の第５日第１８試行とのそれぞれにおける個別区画滞在スコアは、図１１に示すように、脱出点が存在したII区画において、第１試行でマカ群が４．８および対照群が２．３であるのに対し、第１８試行でマカ群が２７．７および対照群が２８．２であった。また、これら第１試行および第１８試行における方角区画滞在スコアは、図１２に示すように、脱出点が存在したＷ区画において、第１試行でマカ群が１９．０および対照群が１７．７であるのに対し、第１８試行でマカ群が３９．１および対照群が４２．２であった。さらに、これら第１試行および第１８試行における円周区画滞在スコアは、図１３に示すように、脱出点が存在した内周円区画において、第１試行でマカ群が１３．２および対照群が１３．２であるのに対し、第１８試行でマカ群が５７．２および対照群が５６．８であった。これらの結果、区画滞在スコア第１日と第５日との比較では、マカ群と対照群との間に統計的な差は認められなかった。
このとき、モーリス迷路試験第５日第１８試行における滞在スコアの比較は、空間認識能力の差を判断する重要な指標である。したがって、マカ群および対照群ともにほとんど等しいスコアを示した。このため、これらマカ群および対照群の間に空間学習能力の差は認められなかった。
Claims (7)
- 少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれか一方を含有し、テストステロン増加作用を有する
ことを特徴としたテストステロン増加組成物。 - 少なくともベンジル類グルコシノレートおよびベンジル類イソチオシアネートのいずれか一方は、マカに含まれている
ことを特徴とした請求項１記載のテストステロン増加組成物。 - 学習能力向上作用を有する
ことを特徴とした請求項１または２記載のテストステロン増加組成物。 - 男性性機能回復作用を有する
ことを特徴とした請求項１ないし３いずれか記載のテストステロン増加組成物。 - 請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む
ことを特徴としたテストステロン増加食品。 - 請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む
ことを特徴としたテストステロン増加皮膚外用。 - 請求項１ないし４いずれか記載のテストステロン増加組成物を含む
ことを特徴としたテストステロン増加薬。
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