JPS6351148B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規スズ・２―ニトロチオフエノール
錯化合物を用いるスレオ型２―ヒドロキシ―３，
３―ジ置換―プロピオン酸誘導体の製法に関し、
更に詳しくは一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子または脂肪族アシル
オキシ基を表わし、ｙは４または２を表わし、ｚ
は０，１または２を表わす） で示される新規スズ・２―ニトロチオフエノール
錯化合物を用いて一般式 （但し、Ｒはエステル残基を表わす） で示されるスレオ―２―ヒドロキシ―３―（４―
メトキシフエニル）―３―（２―ニトロフエニル
チオ）プロピオン酸エステルを製造する方法に関
する。 上記スレオ型２―ヒドロキシ―３，３―ジ置換
―プロピオン酸誘導体〔〕は、プロピオン酸の
２位に置換する水酸基と３位に置換する２―ニト
ロフエニルチオ基との配位がスレオ型であつて医
薬品の合成中間体として有用な化合物であり、例
えば抗Ca⁺⁺性冠循環増強剤として繁用されている
塩酸ジルチアゼム｛化学名：ｄ―３―アセトキシ
―シス―２，３―ジヒドロ―５―〔２―（ジメチ
ルアミノ）エチル〕―２―（４―メトキシフエニ
ル）―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オ
ン・ヒドロクロリド｝の合成中間体として有用で
ある。 従来、化合物〔〕の製法としては、２―ニト
ロチオフエノールとトランス―３―（４―メトキ
シフエニル）グリシツド酸エステルとを窒素気流
下アセトニトリル等の溶媒中で反応させる方法が
知られている〔特公昭第49−36221号；Chem.
Pharm.Bull.，18巻，2028頁（1970）〕。 しかし、この文献記載の方法によるとスレオ型
化合物〔〕が38〜56％の収率で得られるもの
の、反応の完結までに68〜120時間という長時間
を要するため工業的製法としてはなお難点があつ
た。 一方、この種の縮合反応を触媒の存在下に実施
する方法としては、トランス―３―フエニルグリ
シツド酸エステル又はトランス―３―（４―メト
キシフエニル）グリシツド酸エステルと２―ニト
ロチオフエノールとを重炭酸ソーダの存在下に反
応させる方法〔Chem.Pharm.Bull.，18巻，2284
頁（1970）〕が知られているが、この方法による
といずれも所謂２位水酸基と３位２―ニトロフエ
ニルチオ基とがエリスロ型に置換した２―ヒドロ
キシ―３―（２―ニトロフエニルチオ）―３―フ
エニルプロピオン酸エステル乃至２―ヒドロキシ
―３―（４―メトキシフエニル）―３―（２―ニ
トロフエニルチオ）プロピオン酸エステルが得ら
れるのみで、所望のスレオ型化合物は全く得るこ
とができない。また、上記文献にはトランス―３
―フエニルグリシツド酸エステルと２―ニトロチ
オフエノールとを３フツ化ホウ素の存在下に反応
させる方法も併せて報告されているが、この方法
によつても所望のスレオ型化合物は得られず、わ
ずかにエリスロ―２―ヒドロキシ―３―（２―ニ
トロフエニルチオ）―３―フエニルプロピオン酸
エステルが約15％程度の収率で得られるにすぎな
い。 かかる状況の下に、本発明者らは種々研究を重
ねた結果、２―ニトロチオフエノールとハロゲン
化スズまたは脂肪酸スズとを反応させたところ、
前記一般式〔〕で示される新規スズ・２―ニト
ロチオフエノール錯化合物が生成することを見出
すと共に、該錯化合物〔〕は、トランス―３―
（４―メトキシフエニル）グリシツド酸エステル
と反応させれば意外にもスレオ型の２―ヒドロキ
シ―３，３―ジ置換―プロピオン酸誘導体〔〕
が収率よく得られ、しかも２―ニトロチオフエノ
ールとトランス―３―（４―メトキシフエニル）
グリシツド酸エステルとを反応させる従来法、即
ち特公昭第49−36221号記載の方法に較べてその
反応完結までの所要時間を大巾に短縮させること
が出来ることを見出すに至つた。更に驚くべきこ
とに、この特公昭49−36221号記載の従来法にお
いて、反応系に本発明の新規錯化合物〔〕を触
媒量共存させておけば、スレオ型の２―ヒドロキ
シ―３，３―ジ置換―プロピオン酸誘導体〔〕
の収率が上昇し、しかも反応完結までの所要時間
を大巾に短縮させることが出来ることをも併せて
見出すに至つた。 上記スズ・２―ニトロチオフエノール錯化合物
〔〕は下記反応式で示される如く、２―ニトロ
チオフエノールとハロゲン化スズまたは脂肪酸ス
ズとを反応させることにより容易に製造すること
ができる。 （但し、Ｘ，ｙ，Ｚは前記と同一意味を有す
る） 本反応に用いられるハロゲン化スズとしては、
ハロゲン化第１スズ（例えばフツ化第１スズ、塩
化第１スズ、臭化第１スズ、ヨウ化第１スズ）、
またはハロゲン化第２スズ（例えばフツ化第２ス
ズ、塩化第２スズ、臭化第２スズ、ヨウ化第２ス
ズ）があげられ、また脂肪酸スズとしては、脂肪
酸第１スズ（例えばオクチル酸第１スズ、ステア
リン酸第１スズ）、または脂肪酸第２スズ（例え
ばオクチル酸第２スズ，ステアリン酸第２スズ）
があげられる。上記反応は適当な溶媒中で２―ニ
トロチオフエノールとハロゲン化スズまたは脂肪
酸スズとを混合することにより容易に実施するこ
とができる。原料化合物の使用割合は、ハロゲン
化スズまたは脂肪酸スズ１モルに対して２―ニト
ロチオフエノールを２モル乃至それよりやゝ過剰
用いるのが好ましい。反応溶媒としては炭化水素
系溶媒が好適に用いられ、かかる溶媒の具体例と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ｎ―ペンタン、ｎ―ヘキサン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン或いはこれらの混合溶媒が好適に
あげられる。本反応は−30゜〜60℃、とりわけ0゜
〜25℃で実施するのが好ましい。 かくして、ハロゲン化スズまたは脂肪酸スズと
して、ハロゲン化第２スズまたは脂肪酸第２スズ
を用いる場合には、下式〔−ａ〕、〔−ｂ〕、
〔−ｃ〕で示される化合物またはこれらの混合
物であるスズ・２―ニトロチオフエノール錯化合
物〔〕が得られ、とりわけハロゲン化第２スズ
を用いる場合には下式〔−ｂ〕（Ｘ＝ハロゲン
原子）に相当する錯化合物が好適に得られる。 （但し、上記式中Ｘは前記と同一意味を有す
る） 一方、ハロゲン化第１スズまたは脂肪酸第１ス
ズを用いる場合には、下式〔−ｄ〕、〔−ｅ〕、
〔−ｆ〕で示される化合物またはこれらの混合
物であるスズ・２―ニトロチオフエノール錯化合
物〔〕が得られる。 （但し、上記式中Ｘは前記と同一意味を有す
る） 本発明によれば、上記の如くして得られたス
ズ・２―ニトロチオフエノール錯化合物〔〕を
用いて、前記一般式〔〕で示されるスレオ型２
―ヒドロキシ―３，３―ジ置換―プロピオン酸誘
導体を製することができる。 すなわち、該スレオ型置換プロピオン酸誘導体
〔〕はスズ・２―ニトロチオフエノール錯化合
物〔〕と一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する） で示されるトランス―３―（４―メトキシフエニ
ル）グリシツド酸エステルとを反応させることに
より製造することができる。 本反応に用いられるトランス―３―（４―メト
キシフエニル）グリシツド酸エステルとしては、
一般式〔〕においてエステル残基Ｒが低級アル
キル基（例えばメチル基、エチル基）である化合
物が好適に使用される。 上記反応は適当な溶媒中両化合物〔〕及び
〔〕を混合するだけで容易に実施することがで
きる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シクロヘキサン、シクロペンタンの如き炭
化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン
の如きエーテル系溶媒、或いはこれらから任意に
選んだ溶媒の混合物を好適に用いることができ
る。本反応は0゜〜60℃、とりわけ10゜〜25℃で実
施するのが好ましい。反応の進行は極めて早く、
通常は10分以内に反応が完結し、好収率で所望の
スレオ型２―ヒドロキシ―３，３―ジ置換―プロ
ピオン酸誘導体〔〕を得ることができる。 また、本発明によれば、一般式〔〕で示され
るスレオ型２―ヒドロキシ―３，３―ジ置換―プ
ロピオン酸誘導体は２―ニトロチオフエノールと
トランス―３―（４―メトキシフエニル）グリシ
ツド酸エステル〔〕とをスズ・２―ニトロチオ
フエノール錯化合物〔〕の存在下に反応させる
ことによつても製造することができる。 上記反応は適当な溶媒中両原料化合物をスズ・
２―ニトロチオフエノール錯化合物〔〕の存在
下に反応させることにより容易に実施することが
できる。触媒として共存させる錯化合物〔〕の
量は２―ニトロチオフエノール１モルに対して通
常0.005〜0.01モル程度の添加で充分である。反
応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、シクロヘキサン、シクロペンタンの如き炭化
水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランの
如きエーテル系溶媒、或いはこれらから任意に選
んだ溶媒の混合物を好適に用いることができる。
本反応は0゜〜60℃、とりわけ10゜〜25℃で実施す
るのが好ましい。反応は４〜20時間、通常10〜15
時間で完結し、所望のスレオ型２―ヒドロキシ―
３，３―ジ置換―プロピオン酸誘導体〔〕を好
収率で得ることができる。 いずれにせよ、前述の公知方法では反応完結に
長時間を要するとか、所望のスレオ型２―ヒドロ
キシ―３，３―ジ置換―プロピオン酸誘導体
〔〕を収率よく取得できない等の難点があつた
のに対し、スズ・２―ニトロチオフエノール錯化
合物〔〕とトランス―３―（４―メトキシフエ
ニル）グリシツド酸エステル〔〕とを反応させ
るか、或いは２―ニトロチオフエノールとトラン
ス―３―（４―メトキシフエニル）グリシツド酸
エステル〔〕とを錯化合物〔〕の存在下に反
応させる本発明方法によれば、公知方法（特公昭
第49−36221号記載方法）に較べて、所望のスレ
オ型２―ヒドロキシ―３，３―ジ置換―プロピオ
ン酸誘導体〔〕を好収率で、しかもはるかに短
かい反応時間で取得することができるという利点
が得られ、前記プロピオン酸誘導体〔〕の工業
的製法として極めて優れた方法となるものであ
る。 上記の如くして得られる本発明の目的化合物
〔〕は例えば特公昭第49−27576号および特公昭
第53−18038号記載の方法にしたがつて処理する
ことにより、塩酸ジルチアゼムを製することがで
きる。 なお、本明細書の「特許請求の範囲」ならびに
「発明の詳細な説明」の欄で使用する“スレオ”
とは、プロピオン酸の２位に置換する水酸基と３
位に置換する２―ニトロフエニルチオ基とが互に
スレオ配位を有することを意味し、これに対し
“エリスロ”とは当該２位の水酸基と３位の２―
ニトロフエニルチオ基とが互にエリスロ配位を有
することを意味するものである。また、前掲
Chem.Pharm.Bull.，18巻，2284頁（1970）の立
体表示は、本明細書の立体表示とは相達し、プロ
ピオン酸の２位の水酸基と３位の（置換）フエニ
ル基との相対配位をもとにして立体表示をなして
いる。従つて、本明細書中の“スレオ”は前記文
献中の“エリスロ”に、また本明細書中の“エリ
スロ”は前記文献中の“スレオ”にそれぞれ対応
するものである。 実施例 １ (1) ２―ニトロチオフエノール33.05ｇ（0.213モ
ル）を無水ベンゼン30mlに溶解し、10℃に冷却
する。この溶液に塩化第２スズ25.0ｇ（0.0968
モル）の無水ベンゼン50ml溶液を30分を要して
滴下し、10℃で１時間かく拌する。析出した不
溶物をろ別し、無水ベンゼンで洗浄する。ろ液
及び洗液を合せ、減圧下に溶媒を留去する。結
晶性の残渣に無水ベンゼンとｎ―ヘキサン
（３：１）の混液100mlを加えたのち、結晶をろ
取することにより、融点138゜〜143℃（分解）
の黄色結晶15.6ｇが得られる。本品を無水ベン
ゼンより再結晶することにより、融点143゜〜
145℃の黄色柱状晶として塩化第２スズ・２―
ニトロチオフエノール錯化合物8.8ｇが得られ
る。 元素分析値 C₁₂H₉N₂O₄S₂SnCl₃ 計算値：Ｃ，26.97；Ｈ，1.70：Ｎ，5.24； Ｓ，12.00 実験値：Ｃ，27.13；Ｈ，1.71；Ｎ，5.32； Ｓ，12.06 Mass スペクトル（ｍ／ｅ）： 379

【式】225（SnCl₃）， 155

【式】 NMRスペクトル（δ，CDCl₃）： 4.05（ｓ，1H），7.26〜8.35（ｍ，8H） IR スペクトル（cm^-1，CHCl₃）； 2600，1585，1570，1510，1460，1340，
1305，1260，1140，1115，1010，855 以上のデータから本品は下式で示される錯化合
物であると推定される。 (2) 上記(1)で得られた塩化第２スズ・２―ニトロ
チオフエノール錯化合物1.5ｇ（0.0028モル）
を無水ベンゼン10mlに溶解し、この溶液にトラ
ンス―３―（４―メトキシフエニル）グリシツ
ド酸メチルエステル0.584ｇ（0.0028モル）を
室温で加え、10分間かく拌する。反応後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲル（60ｇ）を用
いてクロマトグラフイーに付す。ベンゼン―酢
酸エチル（15：１）で溶出する部分より溶媒を
留去し、得られた結晶0.69ｇをベンゼンで洗浄
することにより、スレオ―２―ヒドロキシ―３
―（４―メトキシフエニル）―３―（２―ニト
ロフエニルチオ）プロピオン酸メチルエステル
0.48ｇが得られる。収率47.1％ 融点：154゜〜156℃ 実施例 ２ ２―ニトロチオフエノール２ｇ（0.013モル）
の無水トルエン20ml溶液に、実施例１―(1)で得ら
れた塩化第２スズ・２―ニトロチオフエノール錯
化合物0.06ｇ（0.0001モル）を室温で加え、更に
トランス―３―（４―メトキシフエニル）グリシ
ツド酸メチルエステル3.2ｇ（0.0155モル）を室
温で加え、混合物を室温で17時間かく拌する。反
応後、析出結晶をろ取し、無水ベンゼンで洗浄
後、乾燥することによりスレオ―２―ヒドロキシ
―３―（４―メトキシフエニル）―３―（２―ニ
トロフエニルチオ）プロピオン酸メチルエステル
3.18ｇが得られる。収率67.9％ 融点：154゜〜156℃ 実施例 ３ (1) ２―ニトロチオフエノールと塩化第１スズを
用い、実施例１―(1)と同様に処理することによ
り、塩化第１スズ・２―ニトロチオフエノール
錯化合物が得られる。 (2) 上記(1)で得られた塩化第１スズ・２―ニトロ
チオフエノール錯化合物の存在下に、２―ニト
ロチオフエノールとトランス―３―（４―メト
キシフエニル）グリシツド酸メチルエステルと
を実施例２と同様に反応させることにより、ス
レオ―２―ヒドロキシ―３―（４―メトキシフ
エニル）―３―（２―ニトロフエニルチオ）プ
ロピオン酸メチルエステルが得られる。収率63
％ 実施例 ４ (1) ２―ニトロチオフエノールとオクチル酸第１
スズを用い、実施例１―(1)と同様に処理するこ
とにより、オクチル酸第１スズ・２―ニトロチ
オフエノール錯化合物が得られる。 (2) 上記(1)で得られたオクチル酸第１スズ・２―
ニトロチオフエノール錯化合物の存在下に２―
ニトロチオフエノールとトランス―３―（４―
メトキシフエニル）グリシツド酸メチルエステ
ルとを実施例２と同様に反応させることによ
り、スレオ―２―ヒドロキシ―３―（４―メト
キシフエニル）―３―（２―ニトロフエニルチ
オ）プロピオン酸メチルエステルが得られる。
収率68％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子または脂肪族アシル
   オキシ基を表し、ｙは４または２を表し、ｚは
   ０，１または２を表す） で示されるスズ・２―ニトロチオフエノール錯化
   合物と一般式 （但し、Ｒはエステル残基を表す） で示されるトランス―３―（４―メトキシフエニ
   ル）グリシツド酸エステルとを反応させることを
   特徴とする一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する） で示されるスレオ―２―ヒドロキシ―３―（４―
   メトキシフエニル）―３―（２―ニトロフエニル
   チオ）プロピオン酸エステルの製法。 ２ ２―ニトロチオフエノールと一般式 （但し、Ｒはエステル残基を表す） で示されるトランス―３―（４―メトキシフエニ
   ル）グリシツド酸エステルとを一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子または脂肪族アシル
   オキシ基を表し、ｙは４または２を表し、ｚは
   ０，１または２を表す） で示されるスズ・２―ニトロチオフエノール錯化
   合物の存在下に反応させることを特徴とする一般
   式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する） で示されるスレオ―２―ヒドロキシ―３―（４―
   メトキシフエニル）―３―（２―ニトロフエニル
   チオ）プロピオン酸エステルの製法。