JPS63297391A - 新規なホスフィン化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は核酸の化学合成に用いる新規なホスフィン化合
物に関する。

［従来技術］ 核酸の化学合成にはリン酸トリエステル法が知られてお
り、多くの合成用試薬が開発されている。しかし、最近
縮合反応時間が短いホスファイト法が開発され、広く用
いられつつある。

ホスファイト法に用いられるリン酸の保護基としては、
メチル基、２−シアノエチル基が一般的に知られている
が、メチル基の脱保護には特殊な試薬を必要とし、２−
シアノエチル基はアルカリに対して非常に不安定である
ため適度な安定性を有する保護基の開発がのぞまれてい
る。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者は前記問題点を解決するため種々検討を行なっ
た結果、１．１，１．３．３．３〜へキサフルオロ−２
−プロピル基を有するホスフィン化合物が核酸の化学合
成に有用なことを見出し本発明に到達した。

すなわち本発明は一般式（１） ％式％（） ［式中ＲはＮ　（Ｒ１）、　（Ｒ，はアルキル基、ピロ
リジル基、モルホリノ基を表す）を表す］で示される新
規なホスフィン化合物であり、その製造法は一般式（ｎ
） ＸＰ　（Ｒ）、　　　　　　　　　（Ｕ）（式中Ｘはハ
ロゲン原子を表し、Ｒは前記と同じ意味を有する。） で示されるハロゲン化ホスフィンと１．１’、１．３，
３゜３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを脱ハロ
ゲン化剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式
（１） ％式％（１） （式中Ｒは前記と同じ意味を有する。）で示される新規
なホスフィン化合物の製造法である。

本発明において用いる脱ハロゲン化水素剤としては特に
限定されず通常用いられる種々の化合物を用いることが
でき、例えばトリエチルアミンのごとき三級アミン類を
用いることができる。その使用量はハロゲン化ホスフィ
ンに対し当モルで十分である。また、アルコールの量も
当モルで十分である。また、本発明においては反応溶媒
を用いることが好ましく、原料のホスフィン、アルコー
ルに不活性な溶媒、例えば無水エーテル、石油エーテル
などを用いることができる。

本発明においてＲ１のアルキル基としては化合物の安定
性、蒸留精製のしやすさなどからイソプロピル基が最も
好ましい。

本発明の化合物は、リン酸を適度な安定性をもった保護
基で保護することができ、またその合成も容易なところ
から、核酸の化学合成試薬として、極めて有用である。

以下本発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１ 窒素ガス雰囲気下、ビス−ジイソプロピルアミノ−クロ
ロホスフィン３３ミリモルを無水エーテルに溶解し、ト
リエチルアミン３３ミリモルを水冷下にて滴下したのち
、１．１．１，３，３．３−ヘキサフルオロ−２−プロ
パツール３３ミリモルを無水エーテルに溶解した溶液を
加え、室温下１６時間反応させたのち無水石油エーテル
を加え析出した塩酸塩を口過除去し、口液を減圧蒸留し
てビス−ジイソプロピルアミノ−］、１．１，３．３゜
３−へキサフルオロ−２−プロポキシホスフィン１３．
３ミリモルを得た。

本化合物の分析値は以下の通りであった。

沸点　　１６８℃／　ｌ　ｍｍ１１ｇ ”Ｐ　　　ＮＭＲ１３０，Ｏｐｐｍ　　　（ＣＤＣＩ、
　　中）参考例１ ５−０−ジメトキシトリエチルチミジン１ミリモルを無
水塩化メチレンに溶解し、ジイソプロピルアミノハイド
ロテトラゾリド１ミリモルを加え、さらにビス−ジイソ
プロピルアミノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロ−２−プロポキシホスフィン１．５ミリモルを窒素
ガス雰囲気下、室温で滴下し、１時間反応させる。反応
液を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後減圧
濃縮にて得た液を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカ
ゲルカラムに吸着させたのち、塩化メチレン／酢酸エチ
ル／トリエチルアミン溶媒にて溶出させる。溶出液を濃
縮後塩化メチレン／ｎ−ヘキサンより結晶析出させて５
−０−ジメトキシトリチルチミジン−３’−１，１，１
，３，３，３−へキサフルオロ−２−プルボキシーＮ、
Ｎ−ジイソプロピルアミノホスホロアミダイトを８２％
の収率で得た。

同様にして得られたホスホロアミダイトの製造結果を第
１表に示す。

参考例２ ５−０−ジメトキシトリチルチミジン−３−１，１，１
，３，３，３−へキサフルオロ−２−プロポキシ−Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルアミノホスホロアミダイト１．４ミ
リモルと３−〇−ベンゾイルチミジン１ミリモルをＬＨ
−テトラゾール４ミリモル存在下、室温にて１５分反応
させ、ＴＬＣにより３’−０−ベンゾイルチミジンのス
ポットが消失することにより反応の終了を確認後、ヨウ
素酸化を５分間行った後、酢酸エチル抽出、シリカゲル
カラムにて積装し、ジチミジル酸を８８％の収率で得た
。

参考例３゜ 参考例２で得たジチミジル酸からの脱保護を行なった。

その結果を第２表に示す。

Ｌ　ｙ、−、−一：Ｊ ｆｆｉ１表 ＱＤ裏表中各記号は次の通りである。

Ｄ？ｆｒｒ　ｉ　ｐ、ｐ−ジメトキシトリチル基λｂｕ Ｇ　　１Ｎ−２−イソブチルグアノシン第２表 ０わ表中の各記号は次の通りである。

１Ｍ；−ＮＢＡＯ；テトラメチルグアニジウム−４−ニ
トロベンズアルドキシム、ＴＭＧ−ＰＡＯ、テトラメチ
ルグアニジウム−２−ピリジンアルドキシム混合液の組
成はｖｏｌ比である。

［発明の効果コ 本発明の新規ホスフィン化合物は、核酸の化学合成にお
いて、リン酸を適度な安定性を有する保護基で保護する
ことができ、長鎖のオリゴヌクレオチドの化学合成に極
めて有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） （ＣＦ＿３）＿２ＣＨＯＰ（Ｒ）＿２（ I ）［式中Ｒ
   はＮ（Ｒ＿１）＿２（Ｒ＿１はアルキル基、ピロリジル
   基、モルホリノ基を表す）を表す］ で示される新規なホスフィン化合物。
2. （２）一般式（II） ＸＰ（Ｒ）＿２（II） （式中Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは前記と同じ意味を
   有する。） で示されるハロゲン化ホスフィンと１，１，１，３，３
   ，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを脱ハロゲ
   ン化剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（
   I ） （ＣＦ＿３）＿２ＣＨＯＰ（Ｒ）＿２（ I ）（式中Ｒ
   は前記と同じ意味を有する。） で示される新規なホスフィン化合物の製造法。