JPH0232085A - 新規なホスホネート化合物およびその製造法およびｈ−ホスホネート化合物の製造法 - Google Patents
新規なホスホネート化合物およびその製造法およびｈ−ホスホネート化合物の製造法Info
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- JPH0232085A JPH0232085A JP18204888A JP18204888A JPH0232085A JP H0232085 A JPH0232085 A JP H0232085A JP 18204888 A JP18204888 A JP 18204888A JP 18204888 A JP18204888 A JP 18204888A JP H0232085 A JPH0232085 A JP H0232085A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、オリゴヌクレオチドの化学合成に用いる新規
なホスホネート化合物に関する。
なホスホネート化合物に関する。
［従来の技術とその解決しようとする課題］オリゴヌク
レオチドの化学合成においては、リン酸トリエステル法
が従来から用いられているが、反応時間が長く、また脱
保護などに問題があった。
レオチドの化学合成においては、リン酸トリエステル法
が従来から用いられているが、反応時間が長く、また脱
保護などに問題があった。
そこでホスホロアミデート法が開発され、テＩ・ラゾー
ルなどの活性化剤を用い゛ることによって、短時間で収
率よく反応を進行させることができるようになちた。し
かし、このホスホロアミデート法においても脱保護が必
要であり、また酸化反応を各スッテブごとに行う必要が
あるなどの問題があった。
ルなどの活性化剤を用い゛ることによって、短時間で収
率よく反応を進行させることができるようになちた。し
かし、このホスホロアミデート法においても脱保護が必
要であり、また酸化反応を各スッテブごとに行う必要が
あるなどの問題があった。
これに比べてＨ−ホスホネート法は、反応時間が短く、
縮合剤が安価であり、さらに、酸化反応を各ステップご
とに行う必要がなく、最終縮合後まとめて行うことが可
能で、リン酸保ｆｌ基の脱保讃が不要であるなどの利点
がある。
縮合剤が安価であり、さらに、酸化反応を各ステップご
とに行う必要がなく、最終縮合後まとめて行うことが可
能で、リン酸保ｆｌ基の脱保讃が不要であるなどの利点
がある。
しかし、これまで知られているＨ−ホスホネート化合物
合成用試薬トリス（トリアゾール）ホスファイトは、不
安定で取扱が難しく、大過剰の使用が必要である等の欠
点を有し、Ｈ−ホスホネート法によるオリゴヌクレオチ
ドの化学合成上の問題となっており、安定で取扱が容易
で、Ｈ−ホスホネート化合物を収率良く合成できる新し
い試薬の開発が望まれている。
合成用試薬トリス（トリアゾール）ホスファイトは、不
安定で取扱が難しく、大過剰の使用が必要である等の欠
点を有し、Ｈ−ホスホネート法によるオリゴヌクレオチ
ドの化学合成上の問題となっており、安定で取扱が容易
で、Ｈ−ホスホネート化合物を収率良く合成できる新し
い試薬の開発が望まれている。
［課題を解決するための手段］
本発明者らは前記問題点を解決するため種々検討した結
果、１，１，１．３，３．３−ヘキサフルオロイソプロ
ピル基を有するホスホネート化合物が、各種Ｈ−ホスホ
ネートユニットの合成に有用なことを見出し、本発明に
到達した。
果、１，１，１．３，３．３−ヘキサフルオロイソプロ
ピル基を有するホスホネート化合物が、各種Ｈ−ホスホ
ネートユニットの合成に有用なことを見出し、本発明に
到達した。
すなわち本発明は、化学式
で示される新規なホスホネート化合物であり、その製造
法は三塩化リンとアルコール類を適当な溶媒の存在下で
反応させ、さらにこの溶液に１．１．１゜３．３．３−
へキサフルオロプロパン−２〜オールを加えて反応させ
る方法である。また、この新規なホスホネート化合物を
用いてＨ−ホスホネートを得る方法は化学式（１）で示
されるホスホネートとヌクレオシドをアミン類の存在下
に反応させる方法であり、さらにアゾール類を添加して
反応をおこなうことによりＨ−ホスホネート化合物を容
易に製造することができるものである。
法は三塩化リンとアルコール類を適当な溶媒の存在下で
反応させ、さらにこの溶液に１．１．１゜３．３．３−
へキサフルオロプロパン−２〜オールを加えて反応させ
る方法である。また、この新規なホスホネート化合物を
用いてＨ−ホスホネートを得る方法は化学式（１）で示
されるホスホネートとヌクレオシドをアミン類の存在下
に反応させる方法であり、さらにアゾール類を添加して
反応をおこなうことによりＨ−ホスホネート化合物を容
易に製造することができるものである。
化学式（りで示されるホスホネートの製造に用いられる
アルコールとしては、メタノール等の低級アルコール類
ル用可能であるが、ｔ−ブチルアルコールが最も適当で
ある。溶媒としては、三塩化リンに不活性なハロゲン系
化合物、エーテル化合物等を用いることができる０反応
温度は、とくに限定されないが、１０℃以下で行なうこ
とが望ましい０発生する塩化水素を除くため、不活性ガ
スによる置換が有効である。
アルコールとしては、メタノール等の低級アルコール類
ル用可能であるが、ｔ−ブチルアルコールが最も適当で
ある。溶媒としては、三塩化リンに不活性なハロゲン系
化合物、エーテル化合物等を用いることができる０反応
温度は、とくに限定されないが、１０℃以下で行なうこ
とが望ましい０発生する塩化水素を除くため、不活性ガ
スによる置換が有効である。
Ｈ−ホスホネート化合物の製造に用いられるアミン類と
しては、１ｗｋから３級の各アミンを用いることが可能
であり、さらにアゾール類としてトリアゾール、テトラ
ゾールなどを用いることにより、触媒量の添加により反
応が非常に促進され、掻めて有用である。
しては、１ｗｋから３級の各アミンを用いることが可能
であり、さらにアゾール類としてトリアゾール、テトラ
ゾールなどを用いることにより、触媒量の添加により反
応が非常に促進され、掻めて有用である。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する実施例１
窒素ガス雰囲気下、ｔ−ブチルアルコール（１８，８ｍ
ｌ、２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｅｌ）溶
液を三塩化リン（１７，５ｍｌ 、 ２００醜ｍｏｌ）
のジクロロメタン（４０■ｌ）１液に０〜５℃において
清下し、さらに０℃で３００分間反応せた。
ｌ、２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｅｌ）溶
液を三塩化リン（１７，５ｍｌ 、 ２００醜ｍｏｌ）
のジクロロメタン（４０■ｌ）１液に０〜５℃において
清下し、さらに０℃で３００分間反応せた。
次に、１，１．１．３．３．３−へキサフルオロプロパ
ン−２−オール（４２，ｔｓ＋１．４００ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（４０ｅｌ）溶液を滴下し、窒素ガス雰
囲気下（２５℃）で１６時間反応させた後、蒸留により
、ビス（１，１，１゜３．３．３−へキサフルオロ−２
−プロポキシ）ホスホネート（１）を得た。 （５７
ｇ、７５％）沸点 ３５℃／１ｓｍＨｇ ”Ｐ ＮＭＲ８，５３４ｐｐｍ （ＣＤＣｌ２中）’Ｈ
ＮＭＲ５，２５ＰＰ＊ （ＣＤＣＩｓ 、ｍ、２Ｎ、
ＣＨ）１、Ｒ，（ｆｉｌｍ） ２９６０ｅｉ’ （
Ｐ−Ｈ）、１２６０ｃｉ’ （Ｐ＝０）１１１０ｅｉ’
（ＣＦ３ ） 実施例２ ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
プロポキシ）ホスホネート＜０．８９ｅｌ 、 ４．０
＋ｎｏｌ）を乾燥ピリジン雰囲気下、室温で５′−〇−
ジメトキシトリチルチミジン（５４４Ｂ、 １．０ｍｍ
ｏｌ）と９時間反応させる。
ン−２−オール（４２，ｔｓ＋１．４００ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（４０ｅｌ）溶液を滴下し、窒素ガス雰
囲気下（２５℃）で１６時間反応させた後、蒸留により
、ビス（１，１，１゜３．３．３−へキサフルオロ−２
−プロポキシ）ホスホネート（１）を得た。 （５７
ｇ、７５％）沸点 ３５℃／１ｓｍＨｇ ”Ｐ ＮＭＲ８，５３４ｐｐｍ （ＣＤＣｌ２中）’Ｈ
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ＣＨ）１、Ｒ，（ｆｉｌｍ） ２９６０ｅｉ’ （
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（ＣＦ３ ） 実施例２ ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
プロポキシ）ホスホネート＜０．８９ｅｌ 、 ４．０
＋ｎｏｌ）を乾燥ピリジン雰囲気下、室温で５′−〇−
ジメトキシトリチルチミジン（５４４Ｂ、 １．０ｍｍ
ｏｌ）と９時間反応させる。
反応液を塩化メチレンにて抽出し、ＬＭ ＴＥＡＢにて
洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した０次に塩化メチレンを蒸
発させ、残余分は、シリカゲルカラムに吸着させた後、
トリエチルアミンを含むＣＨ２Ｃｌ２中で、ＭｅＯＨを
０〜５％まで段階的に加える。 ＣＨ２Ｃ１２を蒸発さ
せると、５゛−０−ジメトキシトリチルチミジン−３゛
−ハイドロジェンホスホネー） （６４８１ｇ、９１χ
）を得た。
洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した０次に塩化メチレンを蒸
発させ、残余分は、シリカゲルカラムに吸着させた後、
トリエチルアミンを含むＣＨ２Ｃｌ２中で、ＭｅＯＨを
０〜５％まで段階的に加える。 ＣＨ２Ｃ１２を蒸発さ
せると、５゛−０−ジメトキシトリチルチミジン−３゛
−ハイドロジェンホスホネー） （６４８１ｇ、９１χ
）を得た。
実施例３
実施例２において、さらにテトラゾール（７ｍｇ。
０．１■■ｏｌ）を加え１５分間反応させ、その後実施
例２と同様の処理をしたところ、５゛−Ｏ−ジメトキシ
トリチルチミジン−３゛−ハイドロジェンホスホネー）
（６５２ｍｇ、９２ｚ）を得た。
例２と同様の処理をしたところ、５゛−Ｏ−ジメトキシ
トリチルチミジン−３゛−ハイドロジェンホスホネー）
（６５２ｍｇ、９２ｚ）を得た。
［発明の効果コ
本発明の新規ホスホネート化合物は、蒸留精製が可能で
、高純度品を得やすく、安定で取扱が容易で、Ｈ−ホス
ホネート化合物の合成用試薬として極めて有用であり、
Ｈ−ホスホネート法によるオリゴヌクレオチドの化学合
成の発展に寄与すること大である。
、高純度品を得やすく、安定で取扱が容易で、Ｈ−ホス
ホネート化合物の合成用試薬として極めて有用であり、
Ｈ−ホスホネート法によるオリゴヌクレオチドの化学合
成の発展に寄与すること大である。
Claims (4)
- （１）化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される新規なホスホネート化合物。
- （２）三塩化リンとアルコール類を溶媒の存在下で反応
させ、さらにこの溶液に１，１，１，３，３，３−ヘキ
サフルオロプロパン−２−オールを加えて反応させるこ
とを特徴とする化学式（ I ）で示される新規なホスホ
ネート化合物の製造法。 - （３）化学式（ I ）で示されるホスホネートとヌクレ
オシドをアミン類の存在下に反応させることを特徴とす
るＨ−ホスホネート化合物の製造法。 - （４）請求項（３）において、さらにアゾール類を添加
して反応をおこなうことを特徴とするＨ−ホスホネート
化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18204888A JPH0232085A (ja) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | 新規なホスホネート化合物およびその製造法およびｈ−ホスホネート化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18204888A JPH0232085A (ja) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | 新規なホスホネート化合物およびその製造法およびｈ−ホスホネート化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0232085A true JPH0232085A (ja) | 1990-02-01 |
Family
ID=16111431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18204888A Pending JPH0232085A (ja) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | 新規なホスホネート化合物およびその製造法およびｈ−ホスホネート化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0232085A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5405556A (en) * | 1993-04-13 | 1995-04-11 | National Science Council | Process of fabricating light-focusing plastic optical elements |
-
1988
- 1988-07-21 JP JP18204888A patent/JPH0232085A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5405556A (en) * | 1993-04-13 | 1995-04-11 | National Science Council | Process of fabricating light-focusing plastic optical elements |
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