JPS6327484A - ビスカベリンおよびその製造法 - Google Patents

ビスカベリンおよびその製造法

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JPS6327484A
JPS6327484A JP61170856A JP17085686A JPS6327484A JP S6327484 A JPS6327484 A JP S6327484A JP 61170856 A JP61170856 A JP 61170856A JP 17085686 A JP17085686 A JP 17085686A JP S6327484 A JPS6327484 A JP S6327484A
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viscaberin
alteromonas
culture
soluble
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Hamao Umezawa
梅沢　浜夫
Yoshiro Okami
吉郎 岡見
Shiyougo Kurasawa
倉沢　璋伍
Toshiyuki Kameyama
俊之 亀山
Atsushi Takahashi
篤 高橋
Masaaki Ishizuka
雅章 石塚
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Microbial Chemistry Research Foundation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は下記の式で表わされるビスカベリン（１，１２
−ジヒドロキシ−１，６，１２，１７−チトラアザシク
ロドコサンー２．５．１３．１６−テトロン）およびそ
の製造法に関する。 ＨＯＮ　　　ＣＨｚ　　　ＣＨ２ＣＨ２Ｃｔｌｚ　　　
Ｃ１ｌ□−ＮＨｌｌ ｏ＝ｃ”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　”ｃ＝。 Ｑ＝＝Ｃ’　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１３Ｃ＝０〔従来の技術とその問題点〕 微生物が産生ずる抗生物質は数多く知られており、最近
は抗腫瘍活性を有する物質に関する報告が多い。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、アルテロモナス属に属する微生物が抗腫
瘍活性を有する新規物質を産生ずることを見出し、かか
る知見に基いて本発明をｔＭすゐに至った。 すなわち本発明は、下記の式で表わされるビスカベリン ＨＯＮ　　　Ｃｔｌｚ　　　ＣｌＩ２　　　ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨｌｌ Ｑ　＝　（：　＊　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｉ　ｂ　ｃ　＝　。 ｏ　＝　ｃｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ３ｃ　＝　。 ならびにアルテロモナス属に属し、上記式で表わされる
ビスカベリンを生産する能力を有する微生物を培養し、
培養物から上記ビスカベリンを採取することを特徴とす
るビスカベリンの製造法を提供するものである。 上記式で表わされるビスカベリンの化合物名は１．１２
−ジヒドロキシ−１，６，１２，１７−チトラアザシク
ロドコサンー２．５，１３．１６−テトロンであり、本
物質は下記の物理化学的性状を有している。 （イ）外観　　無色結晶 （ｔｌ）融点　　１９０℃（分解） （ハ）　ＵＶ　　λｍａｘ（ε）　２１５ｎｍ（５７４
０）−メタノール中２１５ｎｎ＋（５７００）−０，Ｉ
Ｎ塩酸−メタノール中（ニ）分子量 ＳＩＭＳ”　　　　ｍ／Ｚ　　４０１　（ＭＨ″″）Ｅ
ＩＭＳ”　　　　ｍ／Ｚ　　４０１　（ＭＨつ＊ｌ　　
セ方ンタリーイオンマススベクトロメトリー＊２　　エ
レクトロンイオンマススペクトロメトリー（本）分子式
　　ＣＩｓ　Ｈ３２Ｎ　４０　＆（へ）元素分析 実測値Ｃ：５３．６９Ｘ、Ｈニア、９７Ｘ、Ｎ：１３．
２０！、　（０：２５，１４Ｘ）計算値Ｃ：５４．ＯＯ
Ｘ、　Ｈ：８．００！、　Ｎ：　１４．００Ｘ、　（０
：２４．００り（ト）赤外線吸収スペクトル　　第１図
に示す通り（チ）プロトンＮＭＲスペクトル　第２図に
示す通り（＋７）　”Ｃ−ＮＭＲスペクトル　　第３図
に示す通り（ヌ）溶解性　ジメチルスルホキシドに可溶
、メタノールに僅かに溶解、水に難溶 もしくは不溶 （ル）呈色反応　モリブチ゛ンー硫酸反応、トリジン反
応および塩化第二鉄反応に 陽性、ニンヒドリン反応に陰性 （ヲ）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ａｒｔ　５
７１５．メルク）りＴＩＯネルム：メタノ−＋Ｌ（９０
：１０）Ｒｆ　　Ｏ，５２りｕｎネルム：メタノール（
９２：８）　　Ｒｆ　　Ｏ，３Ｂ（ワ）高圧濾紙電気泳
動（３０００Ｖ、　２０分）ギ酸：酢酸：水（１：　３
　：　３６）　Ｒｍ　Ｏ，０”＊３アラニンの移動度を
１．０としたときの相対移動度 既知物質の中に上記性質を有するものは存在しないので
ビスカベリンは新規物質であると判定した。 本発明のビスカベリンは、アルテロモナス属に属する上
記ビスカベリンを生産する能力を有する微生物の培養液
中に存在し、これを採取することによって得ることがで
きる。ビスカベリンを生産する能力を有する微生物とし
ては、たとえばアルテロモナス・ハロプランクチイス（
Ａ　１　ｔｅｒｏｍｏｎａｓｈａｌｏ且朋旦ｉｓ）　５
Ｒ−１１２３株がある。本菌は本発明者らにより青森県
油深海底土から分離されたものであり、以下のような菌
学的性質を有している。 （ａ）形態 ｌ）細胞の形および大きさ：桿菌０．５〜０．８　Ｘ　
１．５〜２．０μ１２）運動性の有無：有 鞭毛の着主状態：極鞭毛 ３）胞子の有無：無 ４）ダラム染色性：陰性 （ｂ）各培地における生育 １）肉汁寒天平板培養：生育しない ２）Ｚ培地１寒天平板培養：適度の生育２円形。 扁平収〜凸円状、全縁１円滑、湿光、半透明。 淡黄色 ＊ポリペプトン０．５χ、酵母エキス０．１χ、海水（
ｐＨ７，２）３）肉汁寒天斜面培養：生育しない。 ４）Ｚ培地寒天斜面培養：適度の生育、やや拡布状、混
光、バター賞、淡黄色 ５）肉汁液体培養：生育しない ６）肉汁海水液体培養：中程度の生育 ７）肉汁ゼラチン穿刺培養：変化しない８）肉汁海水ゼ
ラチン穿刺培養：液化する（ｃ）生理学的性質 １）硝酸塩の還元：陰性 ２）脱窒反応：陰性 ３）　Ｍ　Ｒテスト：陰性 ４）ＶＰテスト：陰性 ５）硫化水素の生成：陰性 ６）デンプンの加水分解：陰性 ７）色素の生成：水溶性色素生成しない８）オキシダー
ゼ：陽性 ９）カタラーゼ：陽性 １０）生育の範囲：　（温度）１０〜３４°Ｃで良く生
育する、至適１４〜３０℃、４℃、３９℃では生育しな
い、（ｐＨ）　６〜９ １１）酸素に対する態度：好気性 １２）　Ｏ−Ｆテスト（Ｈｕｇｈ　＆　Ｌｅｉｆｓｏｎ
法）：酸を生成しない １３）デカルボキシラーゼ反応： リジン　　　陰性 アルギニン　陰性 １４）栄養要求性母毎水またはそれに近い組成の無機塩
類を入れないと生育しない １５）下記化合物の資化性 Ｄ−グルコース　十Ｎ−アセチルグルコサミン＋Ｄ−マ
ンノース　＋コハク酸　　　　　　　　十り−フラクト
ース＋フマル酸　　　　　　　　十すフカロース　　＋
クエン酸　　　　　　　　十マルトース　　　＋アコニ
ット酸　　　　　　−セロビオース　　−エリスリトー
ル　　　　　−メリビオース　　−マニトール　　　　
　　　−ラクトース　　　−グリセロール　　　　　　
−し一スレオニン　−ｆ−アミノ酪酸　　　　　−Ｌ−
チロシン　　±Ｄ−ソルビトール　　　　−プトレシン
　　　−マレイン酸　　　　　　　−デンフ゛ン　　　
　土α−ケトゲルタール酸　　−グルコン酸　　　− １６）　Ｄ　Ｎ　ＡのＧＣ含量：４４．１％上記した本
国の菌学的性質を要約すると以下のとおりである。 ＋ｌ）　　海洋性細菌である （２）好気的条件下でのみ生育する （３）ダラム陰性桿菌である （４）運動性があり、極鞭毛を有する （５）酸化により糖を分解し、かつ糖類を資化する＋６
）　　Ｄ　Ｎ　Ａ　−Ｇ　Ｃ含量が４４．１％である上
記性質からＢｅｒｇｅｙ’ｓ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｓ
ｙｓｔｅｍａｔｉｃＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、第１巻
（１９８４年）に従って検索を行うと、本国はアルテロ
モナス属によく一致している。それ故、本国をアルテロ
モナス属に属する細菌と同定した。 次に、種について検索すると、本国は４℃で生育しない
こと、Ｄ−マンノース、サッカロース。 マルトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、コハク酸、フ
マル酸、クエン酸等の化合物を炭素源として利用できる
こと、エリスリトール、グリセロール、ソルビトール、
マレイン酸、α−ケトゲルタール酸等の化合物を炭素源
として利用できないこと、可溶性色素を生成しないこと
等の重要な性質においてアルテロモナス・ハロブランク
ナイスに合致する。なお、アコニットの利用性に相違が
あるが、特に種を分ける程の相違とは考えられない。 したがって、本国をアルテロモナス・ハロプランクチイ
ス（ＺｏＢｅｌｌ　ａｎｄ　Ｕｐｈａｍ　１９４４）Ｒ
ｅｉｃｈｅｌｔ　ａｎｄＢａｕｍａｎｎ　１９７３と同
定した。本国はアルテロモナス・ハロプランクチイス５
Ｂ−１１２３株として微工研に寄託されており、その受
託番号はＦＥＲＭ　Ｐ−８８０３である。なお、本国を
人工的に変異させ、あるいは自然に変異して得られる変
異株であっても上記ビスカベリンを生産する能力を有す
るものはすべて本発明に使用することができる。 ビスカベリン生産能を有する微生物の培養は、炭素源、
窒素源、無機イオンおよび必要によりビタミン、アミノ
酸等の栄養物を海水（人工海水を含む）に溶解した培地
を用いて行う、ここで、炭素源としては微生物の培養に
通常用いられるものを任意に使用でき、たとえばグルコ
ース、シュクロース、でんぷん、デキストリンなどの炭
水化物が好ましい。窒素源としては同様に通常の微生物
培養に供されるものを使用でき、たとえばペプトン、酵
母エキス、肉エキス、コーン・ステイープ・リカー、大
豆粉、カゼイン、アンモニウムイオンなどを挙げること
ができる。なお、ビスカベリンの生産を効率よく行うた
めには、人工海水中にスレンおよび／または乾燥イワシ
（好ましくはカタクチイワシ）の処理物、たとえば粉砕
物を含む培地を用いるべきである。 培養は、液体通気攪拌培養が好ましく、培養温度は通常
、１０〜３５℃が適当であり、好ましくは２４〜３０℃
であり、ビスカベリンが培養液中に十分に畜積するまで
続ければよく、通常は１６時間〜５日間である。 培養液からビスカベリンを採取するには公知の方法を適
用すればよ（、たとえば培養液を遠心分離して得た上清
液を合成吸着樹脂にかけて活性画分を得、濃縮して結晶
を析出させ、これを精製する方法などがある。 〔発明の効果〕 本発明のビスカベリンは抗腫瘍活性を有しており、たと
えばマクロファージの癌細胞障害活性に対する増強効果
、癌細胞増殖阻害作用を有している。 〔実施例〕 次に、本発明を実施例により詳しく説明する。 実施例１ アルテロモナス・ハロブランクナイス５Ｂ−１１２３株
（ＦＥＲＭ　Ｐ−８８０３）をスルメ粉砕物２％、乾燥
カタクチイワシ粉砕物１％を含む２倍希釈の人工海水（
ジャマリンラボラトリ−製、Ｊａｍａｒｉｎ　Ｓ）の培
地（ｐＨ７，２）　１０１に接種し、２７℃で３日間振
とう培養を行った。 次いで、培養液を集め、遠心分離を行って上清液を得た
。この上清液７ＮをダイアイオンＨＰ−２０カラム（５
００ｍｊ？）にかけ、水５１で洗浄後、５０％アセトン
水を流して活性画分２１を集めた。 これを減圧濃縮し、粗結晶を析出せしめ、アセトンで洗
浄し、次いで酢酸エチルで洗浄することによりビスカベ
リンの結晶２ｇを得た。 この結晶を不純物が混入し褐色を呈した場合には、クロ
ロホルム−メタノール（９６：　４）の混合溶剤を展開
溶剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行い、活性画分を集めて濃縮することにより容易に無
色板状のビスカベリン純品結晶を得ることができる。 実施例２ この例では、マクロファージの癌細胞特異的細胞障害活
性に及ぼすビスカベリンの効果を測定した。 マクロファージは１．Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（メス８週
令）の腹腔中に１０％プロゾロースペプトン（Ｄｉｒｃ
ｏ）を注射して誘導した浸潤細胞を採取し、プラスチッ
ク非付着性細胞を除去したものを用いた。また、標的癌
細胞は、Ｃ３Ｈ／　Ｈｅ　Ｎマウスにメチルコランスレ
ンで誘発したｆ　ｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａの細胞株Ｌ−
１０２３を予めトリチウム−チミジンで標識したものを
用いた。細胞の培養はＲＰＭ１１６４０培地を用い、５
％ｃ’ｏ□存在下３７℃で行った。 実験は９６穴タイタープレートを用い、マクロファージ
２　Ｘ　１０　’　ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌに標的癌細胞１
×１０　’　ｃｅｌｌ／ｗｅ１１を加え所定量のビスカ
ベリン存在下で２日間培養し、障害された癌細胞から培
養上清に放出されるトリチウムの量を定量することによ
り行った。結果を表１に示す。なお、細胞障害活性は下
記の式により算出した。 ＊１　試料無添加 ＊２　マクロファージの代りに０．５％ＳＤＳ添加表１ ビスカベリン添加量　　　　員胆催解廉」Ｕ−ふｐｇ／
ｍｌ多も宅ｌ刀
【）　＋マクロファージ（χ）　　　　
−マク０７アージ（χ）６７　　　　　　３８．６　　
４１．５　　　　１５．３３３　　　　　　　６４．８
　　７１．８　　　　１２．０１１　　　　　　　４５
．７　　４７．１　　　　　６．５３．６　　　　　１
３．３　　１４．８　　　　　０．３１．２２．８−　
　　　　　− 実施例３ この例ではマウス白血病細胞Ｌ−１２１０．マウスＴＭ
Ｃカルシノーマ細胞に対するビスカベリンの増殖阻害作
用を調べた。 実験は以下の条件で行った。 （１）腫瘍細胞 ａ）Ｌ−１２１０：１０％仔牛血清を含むＭＥＭ培地で
継代 ｂ）１ＭＣカルシノーマ：１０％牛脂仔血清含有ＲＰＭ
Ｉ１６４０培地７゛継代 なお、前日より調整して、実験には対数増殖期の細胞を
用いた。 （２）試料 ビスカベリン：最終溶解液の１０％量のジメチルスルホ
キシド ８０を５μ！加え、ＭＥＭ培地で２■／ＩＩｌｌに合わ
せ、さらに同じ培地で４倍ずつ６段階希釈を行った。 （３）方法 ａ）９６六マイクロプレートに試料を１ｗｅｌｌあたり
１０μｐ入れ、１検体について３ｉｖｅｌｌずつ分注す
る。 ｂ）腫瘍細胞を各々の継代用培地にＩＸＩＯ’ｃｅｌｌ
／ｗｅｌｌの細胞数で浮遊させ、１ｗｅｌｌに０．２ｎ
ｊ！ずつ撒く。 ｃ）３７℃のＣＯ２インキユベータ−で４８時間培養後
、０、１　ｒｍｌの細胞浮遊液をＩ　ＳＯＴＯＮ■（ま
たは生理食塩水）で１００倍に希釈し、コールタ−カウ
ンターにて細胞数を計測する。 ｄ）試料の希釈ごとの細胞増殖の抑制率を対照との比較
により求めて作図し、５０％抑制する濃度を図面から求
め、ＩＣ，。値を決定する。結果を表２および表３に示
す。 表２ ｍｈ　　　　　試料（μｇ／ｍ　１　）細胞数（ｃｅｌ
ｌｓ）阻害度（ｚ）Ｌ−１２１０　　　　　対照　　　
　　２８８８４１０６　　　　−ビスカベリン　１００
．０　　　　　　　４２９１４７　　　　　　　　　８
５２５、０　　４２５±３８５ ６、２５　　　　　　９０８１１１　　　　　　　　６
９１、５６　２４２８±１００　　１６ ０、３９　２７２７＋１５１　　６ ＩＭＣ　　カルシノーマ　　　　対照　　　　　　　　
　　　３９１Ｏ±９６　　　　　　　　−ビスカベリン
　１００．０　　　　　　　５５７±２６　　　　　　
　　８６２５、０　　　　　　　５４７＋１６　　　　
　　　　　８６６、２５　　　　　１７１２＋２４　　
　　　　　　　５６】ζ−一」Ｌ（つづき） ｉＢ］ｍ　　　　　Ｅｆ４　（　／Ｊ　／ｍ　ｉ　）細
胞数（ｃｅｌｌｓ）　工査皮■）ＩＭＣ　　カルシノー
マ　　　　　　　　　　　１．５６　　　　　３３７４
±４４　　　　　　　　１４０、３９　　　　　３６０
２±２８ Ｌ−１２１０　　　　　　　　　　　　３．９ＩＭＣカ
ルシノーマ　　　　５．１
【図面の簡単な説明】 第１図はビスカベリンの赤外線吸収スペクトル。 第２図はビスカベリンのプロトンＮＭＲスペクトル（ｄ
ｈ−ＤＭＳＯ溶液中、ＴＭＳを基準物質として測定）、
第３図ビスカベリンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ｄｈ
−ＤＭＳＯ溶液中、ＤＭＳＯを基準物質として測定）で
ある。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の式で表わされるビスカベリン。 ▲数式、化学式、表等があります▼
  2. （２）アルテロモナス属に属し、下記の式で表わされる
    ビスカベリンを生産する能力を有する微生物を培養し、
    培養物から上記ビスカベリンを採取することを特徴とす
    るビスカベリンの製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼
  3. （３）アルテロモナス属に属するビスカベリン生産菌が
    、アルテロモナス・ハロプランクティス￥（Ａｌｔｅｒ
    ｏｍｏｎａｓ￥￥ｈａｌｏｐｌａｎｋｔｉｓ）￥ＳＢ−
    １１２３株（ＦＥＲＭＰ−８８０３）である特許請求の
    範囲第２項記載の方法。
JP61170856A 1986-07-22 1986-07-22 ビスカベリンおよびその製造法 Pending JPS6327484A (ja)

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EP87110364A EP0254223A1 (en) 1986-07-22 1987-07-17 Bisucaberin, a process for producing this compound and its use as a medicament
FI873195A FI873195A (fi) 1986-07-22 1987-07-20 Bisukaberin, foerfarande foer produktion av denna foerening och dess anvaendning som laekemedel.
HU873357A HU203131B (en) 1986-07-22 1987-07-21 Process for producing new 1,12-dihydroxy-1,6,12,13-tetraaza-dicyclodokosan-2,5,13,16-tetron and pharmaceutical compositions containing them as active components
DK380887A DK380887A (da) 1986-07-22 1987-07-21 Bisucaberin, fremgangsmaade til dens fremstilling samt dens anvendelse som laegemiddel
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