PT85372B - Processo para a preparacao de bisucaberina e de composicoes farmaceuticas que a contem - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Esta invenção diz respeito a um processo para a preparação de bisucaberina (l,12-dihidroxi-l,6,12,17-tetra~ azaciclodocosano-2,5,13,16-tetraona) da seguinte fórmula I
| 1 | 22 | 21 | 20 | 19 | 18 | 17 |
| HO - N - r | CH2 | ' CH2 | - ch2 | - ch2 | - ch2 | - NH |
| 2 0 = C | 16C = 0 |
'4 141‘
HOCCH,
2( (.
_ Á5 13'.
| 0 = C5 | 136 . 1 | 0 | |||||
| HN - | ch9 · | - CH_ - CHO - CHO - CHO | 1 - N - | OH | |||
| 6 | Λ | 8 * | 9 | 10 | 11* | 12 |
N
São conhecidos numerosos antibióticos produzi dos por microorganismos e muitos relatórios têm-se referido a substâncias que possuem actividade antitumoral.
Verificou-se agora que um microorganismo do género Anteromonas produz uma nova substância que possui actividade antitumoral.
| Consequentement e, | esta | invenção fo | raece um mé | |||||
| todo para | a preparação da | bisucaberina | da seguinte | fórmula I | ||||
| 1 | 22 | 21 | 20 | 19 | 18 | 17 | ||
| HO | - N - l2 | ch2 | - CH2 | - ch2 - | ch2 - | ch2 | - NH 161 | |
| 0 | = c2 H.C3 u HOC | c = 151 ch9 141 2 ch9 1 4 13 Jc = 1 | 0 | |||||
| 2I 1 5 = C? 1 | ||||||||
| 0 | 0 | |||||||
| 1 HN - | ch9 | - CH | - CH - | CH - | ch9 | 1 - N - | OH | |
| 6 | 7 2 | 8 2 | 9 2 | 10 | 11 | 12 |
que compreende a cultura de um microorganismo pertencente ao género Alteromonas e que possua a capacidade de produzir bisucaberina, e em seguida a recuperação da bisucaberina do cal do de cultura.
O nome químico da bisucaberina é 1,12-dihidro xi-1,6,12,17-tetraazaciclodocosano-2,5,13,16-tetraona. Esta substância possui as seguintes propriedades fisico-quxmicas:
(a) Aparência: Cristais incolores (b) Ponto de fusão: 190°C (decomposição) (c) Espectro de absorção de ultravioleta:
λ (Ó)= 215 nm (57^0) em metanol, 215 nm (57θθ) em ácido ΙΏά. X clorídrico-metanol 0,1 N (d) Peso molecular m/Z = 401 (MH+) por SIMS (espectrometrxa de massa do ião secundário) m/Z a 4 01 (MH+) por EIMS (espectrometrxa de massa do ião
electrónico
| (e) | Fórmula molecular: | C18H32N | 4°6 | ||
| (f) | Análise elementar: | C°/o | 0$ | ||
| Verificado; | 53,69 | 7,97 | 13,20 | (25,14) | |
| Calculado : | 54,00 | 8,00 | 14,00 | (24,00) |
(g) Espectro de absorção de infravermelho:
representado na Figura 1.
Espectro NMR de protães:representado na Figura 2.
Espectro C-NMR: representado na Figura 3.
(j) Solubilidade:
Solúvel em dimetilsulfóxido, levemente solúvel em metanol e moderadamente solúvel ou insolúvel em água.
(k) Reacçães coradas:
Positiva na reacção molibdénio-ácido sulfúrico, na reacção da tolidina e reacção do cloreto férrico e negativa na reacção da ninidrina (D Cromatografia em camada fina em sílica gel (art 5715, Mer ck): Rf x 0,52 para clorofórmio:metanol (90:10)
Rf = 0,38 para clorofórmio:metanol (92:8) (m)Electroforese em papel de alta-voltagem (3000 V, 20 minutos):
Rm = 0,0 para ácido fórmico:ácido acético:água (1:3:36) expresso em mobilidade relativa tomando a mobilidade da alanina como 1,0.
Nenhuma das substâncias conhecidas têm as características mencionadas. Consequentemente considerou-se a bisucaberina um composto novo.
A bisucaberina, de acordo com esta invenção, está presente no caldo de cultura do microorganismo produtor de bisucaberina do género Alteronomas e pode ser recuperada a partir dele. Um exemplo de microorganismo produtor de bisucaberina é a estirpe Alteronomas haloplankti s SB-1123· Esta estirpe foi isolada por nós a partir duma amostra de solos que foi colhida no fundo de uma região de mar profundo vizinho da Prefeitura de Aomori, Japão. Tem as seguintes características microbiológicas í (a) Características morfológicas
1) Forma e dimensões das células: Bastonetes, Ο,5θ»θ /im
1,5-2,0 pm
2) Mobilidade: Movei
3) Esporos: Nenhuns
4) Coloração de Oram: Negativa (b) Características das culturas em vários meios
1) Em meio de cultura para placa de caldo de agar: Não cresceu
2) Em meio de cultura para placa de meio Z de agar: Crescimento moderado, circular, plano a convexo, inteiro, macio, luminiscente húmido, translúcido, amarelo claro (meio Zí água do mar a pH 7,2 contendo 0,5% de polipeptona e 0,1% de extracto de levedura)
3) Em meio de cultura para cunha de caldo de agar : Não cresceu
4) Em meio de cultura para cunha de meio Z de agar: Crescimento moderado, algo disperso, luminiscente húmido, amarelo claro amanteigado
5) Em meio de cultura de caldo líquido: Não cresceu
6) Em meio de cultura líquido de caldo de água do mar: Crescimento intermédio
7) Em meio de cultura para inoculação com agulha de caldo de gelatina: Não se modificou
8) Em meio de cultura para inoculação com agulha de caldo de água do mar-gelatina: Liquefacção (c) Características fisiológicas
1) Redução de nitratos: Negativa
2) Reacção de denitrificação: Negativa
3) Ensaio MR; Negativo
4) Ensaio VP: Negativo
5) Produção de sulfureto de hidrogénio: Negativa
6) Hidrólise do amido: Negativa
7) Produção de pigmentos: Não produz pigmentos solúveis em água
8) Oxidaset Positiva
9) Catalase: Positiva
10) Gamas de crescimentos
Temperatura Bom crescimento a 10 até 34°C (gama óptimas 14 a 30°C), não há crescimento a 4°C e 35^0 pH 6 a 9
11) Comportamento em relação ao oxigénios Aeróbico
12) Ensaio 0-F pelo método de Hugh & Leifsons Não há produ ção de ácidos
13) Reacção de decarboxilase; Negativa para lisina e negativa para arginina
14) Necessidades de nutriente; Não há crescimento na ausên cia de água do mar ou de uma solução de sais inorgânicos com uma composição similar
15) Utilização de compostos:
| D-Glucose | + | • 9 | N-Acetil glucosamina | + | • 9 |
| D-Manose | + | 9 9 | Ácido succínico | + | 5 |
| D-Frutose | + | 9 | Ácido fumárico | + | • 9 |
| Sacarose | + | • 9 | Ácido cítrico | + | 9 |
| Maltose | + | • 9 | Ácido acotínico | - | • 9 |
| Celobiose | - | • 9 | Eritritol | - | • 9 |
| Melibiose | - | 9 | Manitol | - | • 9 |
| Lactose | - | • 9 | Glicerol | - | • 9 |
| L-Treonina | - | Ácido Y-aminobutírico | - | • 9 | |
| L-Tirosina | ± | • 9 | D-Sorbitol | - | 4 9 |
| Putrescina | - | * 9 | Ácido maleico | - | ♦ 9 |
| Amido | + | 4 9 | Ácido O(-cetoglutáricO | - | • 9 |
| Ácido glucónico | - | ||||
| Conteúdo de ADN | por | CG; 44,1% |
As características microbiolágicas do microor ganismo acima mencionadas são resumidas como a seguirs (1) 0 microorganismo é uma bactéria marinha.
(2) Cresce sòmente em condições aerábicas.
(3) Ê um bacilo Gram-negativo (4) Ê móvel com flagelos polares.
(5) Decompõe sacarídeos por oxidação e utiliza sacarídeos.
t
(6) Tem um conteúdo de ADN-CG de 44,1%.
Pesquisa feita no manual de Bergey de Bacteriologia Sistemática, Vol. 1 (1984) à luz das características citadas mostrou que o citado microorganismo se relaciona inti mamente com o género Alteronomas. Por isso o microorganismo foi identificado como uma bactéria do género Alteronomas.
Subsequente pesquisa sobre as espécies mostrou que o microorganismo se assemelha a Alteromonas haloplanktis baseada nas seguintes características importantes: não cresce a 4°C; pode utilizar compostos tais como D-manose, sacarose, maltose, N-acetil-glucosamina, ácido suecínico, ácido fumárico e ácido cítrico como fontes de carbono; não pode uti lizar compostos tais como eritritol, glicerol, sorbitol, ácido maleico e ácido OC-cetoglutárico como fontes de carbono; e não produz pigmentos solúveis. Apesar da sua incapacidade para utilizar ácido acotínico como fonte de carbono não estar de acordo com a descrição na literatura, não é uma diferença significativa no que diz respeito a distinguir o microorganismo da espécie Alteromonas haloplanktis. Consequentemente o microorganismo foi identificado como sendo Alteromonas haloplanktis (ZoBell and Upham 1944) Reichelt and Baumann 1973.
microorganismo foi depositado como Altero monas haloplanktis SB-1123 no Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry do ^apão, onde foi designado por FERM P-8803· Além deste microorganismo, esta invenção pode usar qualquer das variantes obtidas por sua mutação artifi ciai ou expontânea, na condição de terem a capacidade de produzir bisucaberina.
A cultura do microorganismo que produz bisuca berina é realizada usando um meio de cultura preparado dissol vendo fontes de carbono, fontes de azoto, iSes inorgânicos e, se se desejar, vitaminas e aminoácidos em água do mar (inclu6 -
indo água do mar artificial). As fontes de carbono podem ser as de uso habitual para a cultura de microorganismos. Exemplos preferidos são hidratos de carbono tais como glucose, sucrose, amido e dextrina. As fontes de azoto podem ser as que são de uso habitual para a cultura de microorganismos. Exemplos incluem peptona, extracto de levedura, extracto de carne, licor de maceração de milho, caldo de soja, caseína e iões amónia. Para a produção eficiente de bisucaberina, o método recomenda do é usar um meio de cultura de uma forma tratada, como seja numa forma moída, de choco seco e/ou sardinha seca, preferentemente a de Eugraulis japonica, em água do mar artificial.
A cultura pode ser de preferência uma cultura líquida sob agitação e arejamento. A temperatura da cultura é usualmente 10 a 35°C, de preferência 24 a 30°C. A cultura deve prosseguir até que uma quantidade suficiente de bisucaberi na se acumule no caldo de cultura. Normalmente, isto é atingi do em 16 horas a 5 dias.
A recuperação da bisucaberina do caldo de cul tura pode ser feita por um método conhecido. Um exemplo de tal método compreende centrifugar o caldo de cultura para obter um sobrenadante, passá-lo através de uma camada de resina absorvente sintética para dar fracções e em seguida concentrá-las para precipitar cristais, e purificá-los.
A bisucaberina obtida de acordo com o processo da presente invenção tem actividade antitumoral. Por exemplo, estimula a actividade citolítica de macrófagos contra cé lulas de cancro e inibe a proliferação de células de cancro.
Esta invenção será descrita com mais pormenor no que diz respeito aos Exemplos mas não fica a eles limitada.
Exemplo 1
A estirpe Alteromonas haloplanktis SB-1123
- 7 1 (FERM P-88O3) foi inoculada em 10 litros de um meio de cultura (pH 7»2) contendo 2% de choco e 1% de sardinha seca (Eugra lis japonica), ambos sob forma moída, em água do mar artificial (Jamarin S, um produto de Jamarin Laboratory Inc.) diluí da a metade da concentração. 0 inoculo foi cultivado sob agitação durante 3 dias a 27°C.
meio de cultura recolhido foi centrifugado para obter um sobrenadante. Passaram-se 7 litros do sobrenadante através de uma coluna de Diaion HP-20 (500 ml), que foi lavada com 5 litros de água. Depois eluiu-se a coluna com uma mistura de acetona e água 50:50, e recolheram-se 2 litros de fracções activas. As fracções activas reunidas foram concentradas sob pressão reduzida para precipitar cristais do produ to bruto. Lavaram-se os cristais com acetona e depois com ace tato de etilo para dar cristais de bisucaberina numa quantida de de 2 g.
Se os cristais ficaram castanhos devido a incorporação de impurezas neles, podem facilmente converter-se em cristais puros de bisucaberina, incolores, em lâminas da seguinte maneiras São submetidos a uma cromatografia em coluna de sílica gel usando clorofórmio-metanol (96:4) como siste ma de eluição. As fracções activas são reunidas e concentradas para obter bisucaberina pura.
Exemplo 2
Investigou-se o efeito da bisucaberina na acti vidade citolítica de macrofagos contra células de cancro.
Obtiveram-se macrofagos a partir de células de exsudado peritoneal induzido pela injecção intraperitoneal de proteose-peptona (Difco) a 10% em fêmeas de rato C3H/HeN de 8 semanas de idade, seguida de remoção das células não ade rentes a plásticos. As células de cancro escolhidas foram cé• lulas de fibrosarcoma L-1023 induzidas nos ratos C3H/HeN com
metil-colantreno, sendo as ditas células marcadas préviamente com timidina tritiada. A cultura das células foi levada a efei to num meio de cultura RPMI 1640 a 37°C na presença de 5% de carbono.
Uma microplaca de 96 alvéolos foi preparada com 2 x lCr células/alvéolo de macrofagos e 1 x 10 células/ alvéolo das células de cancro escolhidas e incubada durante 2 dias na presença de uma quantidade predeterminada de bisucabe rina. Depois mediu-se a quantidade de trítio cedida pelas células de cancro lisadas no sobrenadante do caldo cultivado.Os resultados são apresentados no Quadro 1. A actividade citolítica foi representada pela % de citolise calculada a partir da seguinte equação:
Citólise (%) β /'(quantidade libertada na experiência) - (quan tidade libertada expontaneamente)_///(quantida de de libertação máxima)- (quantidade libertada expontaneamente)/ em que (quantidade libertada expontaneamente) representa o va lor quando não se adicionou qualquer amostra à cultura e (quan tidade de libertação máxima) representa o valor quando 0,5% de SDS foi adicionado em vez dos macrofagos.
Quadro 1
Quantidade de bisucaberina adicionada (p.g/ml, concentração final)
Citolise (%) + Macrofagos (%) - Macrófagos (%)
| 67 | 38,6 | 41,5 | 15,3 |
| 33 | 64,8 | 71,8 | 12,0 |
| 11 | 45,7 | 47,1 | 6,5 |
| 3,6 | 13,3 | 14,8 | o,3 |
| 1,2 | 2,8 | - | - |
| 0 | 0 | — | 0 |
Exemplo 3
A actividade da bisucaberina para inibir o crescimento de células de leucemia L-1210 e de células de car cinoma IMC de rato foi investigada. As condições experimentais foram as seguintes:
(1) Células de tumor
a) L-1210: Cultivadas em passagem num meio de cultura NEM contendo soro de vitela a 10$.
b) carcinoma: Cultivado em passagem num meio de cultura
RPMI 164o contendo soro fetal de bovino.
As células de tumor na fase exponencial foram usadas nas experiências, tendo cada cultura sido iniciada um dia antes das experiências.
(2) Amostra
A bisucaberina foi dissolvida em dimetil-sulfóxido num volume que era 10% da solução final. A solução adi cionaram-se 5 /11 de Tween 80, e a mistura foi ajustada a uma concentração de 2 mg/ml com um meio de cultura. MEM. Esta solu ção de reserva foi diluida seriadamente em seis degraus com o mesmo meio de cultura, de cada vez com uma razão de diluição de 4.
(3) Método
a) Uma microplaca de 96 alvéolos foi preparada com 10 /11/ alvéolo da solução amostra, tendo cada solução amostra preenchido 3 alvéolos para cada uma das espécies ensaia das.
b) As células de tumor foram suspensas no respectivo meio por cultura de passagem a uma velocidade de 1 x 10^ cé lulas por ml, e as suspensões foram adicionadas à microplaca numa quantidade de 0,2 ml/alvéolo.
c) Depois de 48 horas de cultura a 37°C num incubador de dióxido de carbono, tomaram-se 0,1 ml da suspensão de células e diluiram-se 100 vezes com ISOTON II com uma solução salina fisiológica. 0 número de células na diluição resultante foi contado usando um Coulter Counter.
d) A inibição percentual do crescimento de células foi calculado para cada diluição da solução amostra em com paração com o guia. Os resultados foram postos num grá fico para preparar uma curva de concentração de bisuca berina relacionada com a $ de inibição. A partir desta $ de inibição e de IC^Q são e 3, respectivamente.
de bisucaberina correspondeterminada. Os valores de apresentados nos Quadros 2
Quadro 2
Células Concentração de tumor de amostra
Contagem de células % de inibidor
| L-1210 | 2888 | + | 106 | M, | |
| Bisucaberina | 100,0 | 429 | + | 47 | 85 |
| 25,0 | 425 | + | 3 | 85 | |
| 6,25 | 908 | + | 11 | 69 | |
| 1,56 | 2428 | + | 100 | 16 | |
| 0,39 | 2727 | + | 151 | 6 | |
| IMC | 3910 | + | 96 | - | |
| carci- Bisucaberina | 100,0 | 557 | + | 26 | 86 |
| no ma | 25,0 | 547 | + | 16 | 86 |
| 6,25 | 1712 | + | 24 | 56 | |
| 1,56 | 337^ | + | 44 | 14 | |
| 0,39 | 3602 | + | 2 | 8 | |
| Quadro | |||||
| Células de tumor | I050- |
3,9
5,1
L-1210
Carcinoma IMC
Breve descrição dos Desenhos (Figs. 1, 2 e 3) espectro de absorção de infraver melho da bisucaberina sucaberina medido de referência.
Fig. 2 em solução espectro de NMR de protão de bidé d^-DMSO com TMS como material medido em solução rência.
Fig. 3 é o de d^-DMSO espectro C-NMR de bisucaberina com DMSO como material de refe-
Claims (3)
• caracterizado por se cultivar um microorganismo do genero Al12 teromonas produtor de bisucaberina e se recuperar a bisucaberina do caldo de cultura.
- 1& Processo para a preparação do novo composto bisucaberina da fórmula I
- 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o microorganismo do género Alteromonas produtor de bisucaberina ser a estirpe Alteromonas haloplanktis SB-1123 (FERM P-8803).
- 3» Processo para a preparação duma composição farmacêutica útil como medicamento dotado de actividade antitumoral caracterizado por se incorporar como ingrediente acti vo o composto da formula I quando preparado pelo processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em associação com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.
A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Japão em 22 de Julho de 19θ6, sob o ns Sho 61-170856.
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