JPS6327342B2 - - Google Patents

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JPS6327342B2
JPS6327342B2 JP52029411A JP2941177A JPS6327342B2 JP S6327342 B2 JPS6327342 B2 JP S6327342B2 JP 52029411 A JP52029411 A JP 52029411A JP 2941177 A JP2941177 A JP 2941177A JP S6327342 B2 JPS6327342 B2 JP S6327342B2
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acid
methyl
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MAKUNIIRABU Inc
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗分泌活性および血糖降下活性を有
するＮ−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）−
N′−フエニル−４−モルホリン−カルボキシイ
ミドアミドならびにその医薬上許容しうる酸付加
塩および第四級塩より成る群から選ばれる化合物
に関する。 英国特許第1409768号には、ヘテロシクリツク
部分が５−もしくは６−員の飽和された１，３−
ジアザカルボシクリツク−２−イリデンである、
幾つかのグアニジンのヘテロシクリツク誘導体が
記載されている。これら誘導体は、グアニジン部
分のイミノ窒素のところが置換されていない。こ
れに対し、本発明の化合物はグアニジンの飽和モ
ノ−アザヘテロシクリツク誘導体であるという点
で異なつており、さらに本発明の化合物はグアニ
ジン部分のイミノ窒素のところに嵩高い置換基を
有する。さらに、関連する従来技術はドイツ公開
公報第2321330号および同第2502397号で代表する
ことができる。 本発明は、興味ある薬理学的性質を有する新規
なグアニジンのヘテロシクリツク誘導体に関する
ものであり、さらに詳しくは式 を有するＮ−（１−メチル−２−ピロリジニリデ
ン）−N′−フエニル−４−モルホリン−カルボキ
シイミドアミドならびにその医薬上許容しうる酸
付加および第四級塩より成る群から選ばれるグア
ニジンのヘテロシクリツク誘導体に関するもので
ある。 式（）の化合物には第三級窒素が存在するの
で、式（）化合物の酸付加塩および第四級塩が
容易に得られ、そしてかゝる医薬上許容しうる塩
も本発明の範囲内に包含される。主題の化合物
（）は、適当な酸たとえばハロゲン化水素酸
（たとえば塩化水素酸、臭化水素酸など）、硫酸、
硝酸、燐酸などのような無機酸またはたとえば酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、パモイツク
酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、マレイン
酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、
安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルフア
ミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸など
のような有機酸での処理によつて、治療上活性な
無毒性の酸付加塩の形態に変えることができる。
逆に、塩の形態を、アルカリでの処理によつて、
遊離塩基の形態に変えることもできる。 式（）化合物をアルキル化剤、すなわちアル
キル、アルケニルまたはアラルキルのハロゲン化
物、硫酸エステル、またはスルホン酸エステル、
たとえば沃化メチル、臭化エチル、臭化プロピ
ル、アリルクロライド、ベンジルクロライド、ジ
−低級アルキル硫酸エステル（ジメチルサルフエ
ート、ジエチルサルフエート）、低級アルキルア
リールスルホネート（メチルｐ−トルエンスルホ
ネート）、メチルフルオロスルホネートなどと反
応させて、治療上活性な第四級アンモニウム塩を
製造することができる。四級化反応は、四級化剤
自体が溶媒として作用しうるかどうかに応じて溶
媒の存在下または不存在下に、室温または冷却下
で、大気圧下または密閉された加圧下の容器中に
て、行なうことができる。この目的に適する、反
応に対し不活性な有機溶媒は、たとえばジエチル
エーテルおよびテトラヒドロフランのようなエー
テル、たとえばベンゼンおよびヘプタンのような
炭化水素、たとえばアセトンおよびブタノンのよ
うなケトン、たとえばエタノール、プロパノー
ル、ブタノールなどのような低級アルカノール、
たとえばホルムアミドまたはジメチルホルムアミ
ドのような有機酸アミドである。第四級塩のアニ
オン部分は慣用のイオン交換技術によつて容易に
交換することができる。 式（）の化合物は、式（）のラクタム塩
［ただし式中、Ｘはメトキシまたはエトキシのい
ずれかであり、そしてYはBF4または
OSO2Fのいずれかである］を式（）のグア
ニジン誘導体と反応させることにより便利に製造
され、その際好ましくは反応体は化学量論量で使
用される。反応を行なうに適する無水の有機溶媒
はたとえばメタノール、エタノール、２−プロパ
ノール、tert−ブタノールなどのような低級脂肪
族アルコール、たとえばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテ
ル、たとえばクロロホルム、塩化メチレン、１，
２−ジクロルエタンなどのような低級ハロゲン化
炭化水素、およびたとえばベンゼン、トルエン、
キシレンなどのような芳香族炭化水素を包含す
る。周囲温度乃至０℃の温度を一般に使用するこ
とができる。対応するHY塩の形態の生成物
（）は、慣用手段、たとえば適当なアルカリ
（たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩など）での処理により、対
応する塩基の形態（）に変えられる。反応は下
記のように表わすことができる。 式（）のラクタム・フルオボレート［式中、
YはBF4である］は一般に公知であり、文献
［たとえばカナダ特許第850116号および同第
950464号、米国特許第3876658号、Ber.89、2063
（1956）、およびOrg.Synth.46、113、120（1966）
参照］に記載された方法により得ることができ
る。式（）のラクタムフルオロスルホネート
［式中、YはOSO2Fである］も同様に製造さ
れる。通常、式（）のラクタムを適当なトリア
ルキルオキソニウムフルオボレート（）または
メチルフルオロスルホネート（）と反応させ
て、対応するラクタム塩を得る。反応は、好まし
くはたとえばクロロホルム、１，２−ジクロルエ
タン、塩化メチレン（最も好ましい）などのよう
な不活性の無水低級ハロ炭化水素溶媒中におい
て、不活性な乾燥雰囲気（たとえば窒素、アルゴ
ンなど）の下で、０℃乃至周囲温度にて行なわれ
る。使用しうるその他の不活性な無水有機溶媒
は、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン（THF）、１，２−ジメトキシ
エタンなどのようなエーテル、およびたとえばベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族
炭化水素を包含する。この反応は下記のように表
わすことができる。 或いは、式（−ｃ）の対応する２−低級アル
キルチオラクチムエーテルは、文献［R.
GompperおよびW.Elser、Org.Syn.、Coll.Vol.
V、p780〜783］の方法に従い、式（）のラク
タムをP2S5と反応させて式（ａ）のチオラク
タムを得ることにより製造することもできる。こ
のチオラクタムをたとえば沃化メチル、メチルフ
ルオロスルホネート、ジメチルサルフエート、メ
チルトシレート、メチルメシレートなどのような
低級アルキル化剤で処理すると、所望の２−低級
アルキルチオラクチムエーテルが対応する塩とし
て得られる。かく誘導された低級アルキルチオラ
クチムエーテル塩と式の適当なグアニジンとの
反応により、対応する式の塩が得られる。 式（−ｂ）のラクタムフルオロスルホネート
と式（）がグアニジンとを反応させる上記の条
件下では、副反応が起こつて下記の型 を有する副生物が生じるということが見出され、
このものは慣用の回収技術によつて単離すること
ができる。そのような塩は、抗分泌活性および血
糖降下活性を有する式（）の第四級誘導体であ
る。 式（）化合物を製造する別法は、文献
［Bredereck et al.、Chem.Ber.96、1350（1963）］
に記載された反応条件に従い、ラクタム（）と
ジメチルサルフエート（XI）とを反応させて対応
する（）のメトサルフエート塩を生ぜしめるこ
とである。反応は好ましくはたとえば芳香族炭化
水素（たとえばベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、
ジオキサンなど）またはハロ炭化水素（たとえば
１，２−ジクロルエタン、クロロホルムなど）の
ような無水かつ不活性の有機溶媒の中で行なわれ
る。かく得られたメトサルフエート塩（XII）を次
いで上記と同様に望ましいグアニジン誘導体
（）と好ましくは25゜〜100℃において反応させ、
対応する式（）のメチルサルフエート塩を得、
次いでこのものをアルカリでの処理によつて対応
する式（）の遊離塩基に変えることができる。 式（）の遊離塩基はまた、メトサルフエート
塩（XII）とアルカリ金属低級アルコキシド、好ま
しくはナトリウムメトキシドもしくはナトリウム
エトキシドとの反応を、文献［H.Bredereck et
al、Ber.、97、3081〜3087（1964）］に記載された
反応条件に従つて、対応する低級アルカノール溶
媒の中で行ない、対応する式（XIIａ）のラクタム
アセタールを生ぜしめることにより、メトサルフ
エート塩（XII）から得ることもできる。このラク
タムアセタールを次いで適当な式（）のグアニ
ジンと反応させて、式（）の遊離塩基を得るこ
とができる。この反応は下式のように示すことが
できる。 式（）化合物を製造するもう一つの方法は、
たとえばエーテル（たとえばジエチルエーテル、
ジオキサン、THFなど）、ハロ炭化水素（たとえ
ばクロロホルム、メチレンダイクロライド、１，
２−ジクロルエタンなど）および好ましくは芳香
族炭化水素（たとえばベンゼン、トルエン、キシ
レンなど）のような無水の非プロトン溶媒の中
で、グアニジン先駆体（）と式（）のクロ
ライド塩とを反応させることである。クロライド
塩（）は、文献［W.Jentzsch and M.
Seefelder、Chem.Ber.、98、274（1965）］の指針
に従い、ホスゲン（ClCOCl）または塩化チオニ
ル（SOCl2）によるラクタム（）の活性化によ
つて容易に得られ、この際それぞれCO2または
SO2の発生を伴なう。この反応は下式のように示
すことができる。 上記のラクタム（）出発物質の代りに、式
（）の２−イミノ化合物からも式（）の主
題化合物の多くを製造することができる。該２−
イミノ化合物（）は大部分が文献に記載され
ている。記載されていないものについては、カナ
ダ特許第950464号（たとえば実施例14参照）の方
法に従つて得ることができる。そのような２−イ
ミノ先駆体を、たとえばベンゼン、CH2Cl2、ク
ロロホルムのような反応に対して不活性な有機溶
媒の中で、０℃乃至周囲温度にて、式（）の
イソチオシアネートと、ほゞ等モル量で約２〜24
時間反応させることができる。かく得られたチオ
尿素（）（そのうちの幾つかは米国特許第
3717648号に記載されている）におけるチオ部分
（＝Ｓ）は次に、（）を式R′X［ただし式中、
R′はエチルまたは好ましくはメチルであり、そ
してＸはイオダイド（好適）、シトレート、メト
サルフエート、メシレート、フルオロスルホネー
トなどである］のアルキル化剤と反応させること
により、アルキルチオ（−SR′）に変えられら
る。このアルキル化のための代表的な溶媒は、そ
れぞれエーテル（好ましくはジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサン）、低級ケ
トン（たとえばアセトン、２−ブタノンなど）、
ハロ炭化水素および低級アルカノール（好ましく
はメチレンダイクロライドおよびメタノール）を
包含する。アルキル化剤としてはメタノール中に
おける沃化メチル特に適している。通常、等モル
量乃至化学量論的大過剰のアルキル化剤が使用さ
れ、その量はチオ尿素（）の反応性または使
用溶媒中その溶解度によつて左右される。アルキ
ル化反応は周囲温度乃至還流温度でまたはそれよ
り高い温度における適当な密閉容器中で行なうこ
とができる。酸付加（Ｈ）塩形にある式（
）のアルキルチオ化合物は、次いで、周囲温度
乃至還流温度の範囲の温度でまたははそれより高
い適当な密閉容器中で反応させる。次いで、酸付
加（Ｈ）塩形にある式（）のアルキルチオ
化合物を式【式】のアミンと、好ましく はたとえばイソプロパノールおよびtert.−ブタノ
ールのような低級アルカノール溶媒の中で、一般
に還流温度で反応させて、同様に酸化加塩形であ
る式（）のグアニジン誘導体せしめ、このもの
は適当なアルカリでの慣用処理により反応する塩
基形として容易に得られる。これら反応は下式の
ように示すことができる。 式（）のイソチオシアネート（その多くは
公知である）は、イソチオシアネート製造のため
の文献に報告されている広汎な方法により製造す
ることができる。たとえば、それらを取得しうる
方法はたとえば下記の文献に報告されている。 M.Boegemann et al.“Methoden der
Organische Chemie Hoaben−Weyl”、Eugen
Mu¨ller（Ed.）、Georg Thieme Verlag（Publ.）
Stuttgart、Germany、Vol.9、page867〜884
（1955）；“Preparation des Is othiocyanates
Aromatiques”by A.Rasschaert et al.、Ind.
Chim.、Belge、32、106（1967）；ドイツ特許第
1300559号；J.Org.Chem.、36、1549（1971）；米
国特許第2395455号および同第3304167号；フラン
ス特許第1528249号；“Ａ New Synthesis of
Aliphatic Isothiocyanates”、Angew.Chem.
internat.Ed.、6174（1967）；Bull.Chem.Soc.
Japan、48、2981（1975）；Tetrahedron、29691
（1973）；Chem.Ber.、101、1746（1968）；および
J.Indian Chem.Soc.、52、148（1975）。 式とアミンとの上記反応においては、後者
を化学量論的過剰たとえば１：1.05乃至１：2.0
のモル比で使用するのが好ましい。ほんの僅か過
剰のアミンを使用する場合には、反応速度を高め
るに当量の第三級アルキルアミン（たとえば
Et3N）を加えるのが有利なこともある。反応の
家庭において、たとえば式 【式】および 【式】 のような副生物が生成しうる。たとえば分別溶解
のような当分野で公知の標準技術により、そのよ
うな副生物は所望の式（）生成物から分離する
ことができる。 式（）の２−イミノ先駆体から式（）化
合物を製造する他の方法は、遊離塩基（）の
２モル当量を式（）の化合物と反応させるこ
とである。反応経過中に、塩の形（）にある
２−イミノ先駆体の１当量が生成する。この理由
から、反応は、塩基形の所望の式（）生成物を
優先的に溶解させ、酸付加塩（）を沈澱させ
るような非プロトン溶媒の中で行なうのが好まし
い。これら２種のものは過によつて容易に分離
することができ、そして後者はアルカリでの慣用
処理によつて遊離塩基に復帰させ、再使用するこ
とができる。そのような好適溶媒の代表的なもの
は、エーテル（たとえばジエチルエーテル、
THFなど）、低級アルカノンおよびエステル（た
とえばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ルなど）、芳香族炭化水素（たとえばベンゼン、
トルエン、キシレンなど）、アセトニトリルなど
の溶媒である。通常、ジエチルエーテルが好適で
ある。この反応は下式のように示すことができ
る。 種々多くのグアニジン誘導体の製造は文献に広
汎に報告されている。したがつて、式（）のグ
アニジン先駆体は幾つかの利用しうる合成経路に
よつて容易に得られる。たとえば、式（）の
チオ尿素［たとえばR.L.Frank＆P.V.Smith、
Org.Syn.Coll.Vol.、p735（1955）；A.
Rasschaert at al.、Ind.Chim.Belge、32、106
（1967）；G.Barnikow ＆ J.Boedeker、J.fur
prakt.Chemie、313、1148（1971）；R.G.Neville
＆J.J.McGee、Org.Syn.45、69（1965）；C.P.
Joshua ＆ K.N.Rajasekharan、Chem.＆
Ind.p750（1974）；およびJ.Chem.Soc.
Transactions、p1702（1924）に報告されている
ような方法によつて製造］は、これを上記のR′X
アルキル化剤でアルキル化することにより式（
）のアルキルチオ化合物に変えられる。かく得
られたアルキルチオ化合物（XI）を次いで式
【式】のアミンと反応させて、酸付加 （Ｈ）塩の形のグアニジン誘導体（XII）を
得、このものを次にアルカリでの慣用処理によつ
て反応の塩基形（）に変えることができる。反
応速度を高めるために、第三級アルキルアミン
（たとえば（Et3N）を有利に使用することがで
る。この反応条件は、チオ尿素（）をアルキ
ルチオ化合物（）を経て最終生成物（）に
変えるための上記した条件と同じである［L.A.
Kiselev et al.、C.A.、82、86179t（1975）参照］。 式（）のグアニジンを製造する別の方法は、
文献［E.Kuhle.Angew.Chem.internat.Ed.、８、
24、26（1969）およびそこに引用された文献］記
載された方法であり、該方法は適当なイソシアナ
イドジハライド（）からクロライドを順次
排除することを包含する。後者［その製造はE.
Kuhle et al.、Angew.Chem.internat.Ed.、６、
649（1967）に記載されている］を、トリアルキル
アミン（たとえばトリエチルアミン）の存在下に
適当な反応に対し不活性の非プロトン性無水溶媒
（たとえばジエチルエーテル、ハロ炭化水素、芳
香族炭化水素など］の中で、アミン
【式】と反応させて、モノハライド化合 物（）を得る。反応混合物を過剰の無水ア
ンモニアで処理し、次いで希薄アルカリたとえば
アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩で処理する
と、対応するグアニジン誘導体（）が得られ
る。 式（）のグアニジンを製造するもう一つの方
法は、文献［N.M.Golyshin et al.、英国特許第
1341245号およびChem.Abs.79、66052f（1973）、
80、95571a（1974）、82、86179t（1975）及び68、
86760g（1988）］に記載された方法により、アニ
リン（）と式（）のシアナミドとの
反応でグアニジン塩（XII）を生ぜしめるもので
ある。 J.Diamond et al.、米国特許第3976643号
（1976年８月24日）も参照することができる。 式（）のグアニジンを製造するさらに別の方
法は文献［W.Abraham ＆ G.Barnikow、
Tetrahedron、29、691、699（1973）］に記載され
た方法であり、該方法は式（）の適当な２
−イソチオシアナトアミジンの酸加水分解であ
り、ここで式（）化合物はモノハライド化
合物（）とチオシアン酸アンモニウムとの
反応で得られる。 式（）のグアニジンを製造するさらにもう１
つの方法は、文献［H.G.Viehe ＆ Z.
Janousek、Angew.Chem.internat.Ed.、12(10)、
806（1973）］に記載された方法に従い、式（
）の適当なジクロロメチレンアンモニウム塩を
適当なアミン（）と反応させて対応する式
（）のモノハライド化合物を生成せしめ、次
いでこれを過剰のアンモニアで続いて前記のよう
にアルカリで処理して所望のグアニジン誘導体
（）を得ることである。 式（）の主題化合物ならびにその酸付加塩お
よび第四級塩は貴重な薬理学的性質、特に抗分泌
剤および血糖降下剤としての性質ゆを有する。た
とえば式（）の主題化合物およびその塩は、下
記の急性胃痩ねずみ試験により抗分泌活性を有す
ることが判つた。試験すべき化合物の抗分泌活性
を、通常体重１Kg当り2.5〜4.0mgの範囲の投与量
にて化合物を十二指腸内（i.d.）注射した後の雌
のスプラグ−ドウリー（Sprague−Dawley）ね
ずみにおいて調べた。ねずみを試験前24時間の間
絶食させ、別々のかごの中に入れておきながら任
意に水を摂取させた。試験当日、ねずみを秤量し
そして±20ｇの範囲内の重量を有するねずみをそ
れぞれの試験において選んだ。 軽いエーテル麻酔をかけて手術した。ねずみに
麻酔をかけたらすぐに、ちいさなピンチプライヤ
ーを用いて歯を除去した。腹を長さ約1.5cmにわ
たり中心線切開し、胃と十二指腸を露出させた。
この時点においてもし胃が食物または糞で満たさ
れているならば、そのねずみは捨てる。４−０番
縫合糸を使用し、胃底部にパース・ストリング・
ステイツチ（purse string stitch）をかけ、この
際その領域内の如何なる血管をも貫通しないよう
に注意する。小さな刻み目をパース・ストリング
の中央において胃の中に作り、そして一端にフラ
ンジを有する小さなビニル管より成るカニユーレ
を胃中に入れ、そしてパース・ストリング・ステ
イツチをフランジの周りでしつかりと閉じた。こ
の直後、試験化合物をねずみ100ｇ当り0.5mlの容
量で十二指腸内投与した。各薬剤投与試験につい
て通常３匹のねずみを使用した。比較ねずみに
は、試験ベヒクル（通常0.5％メチルセルロース
水溶液）を与えた。 試験化合物を投与した後、胃壁および皮膚をを
３〜４個の18mm傷クリツプによつて同時に閉ざ
し、そしてカニユーレに収集管を取付けた。次い
で各ねずみを箱に入れる。この箱には長手方向の
スリツトが作られており、それによりカニユーレ
は自由に垂れ下がることができかつねずみは困難
なく動き回ることができる。ねずみを30分間落ち
着かせた後、カニユーレにつけた収集管を捨て、
その代りにきれいな管と交換して胃液を受ける。
収集を１時間行なう。検査が終つたら、カニユー
レをはずしそしてねずみを殺した。 集めた胃内容物の試料を遠沈管に入れ、遠心分
離して沈降物を詰めた。容量を読みそして上澄液
１mlを蒸留水10ml含有のビーカーに入れ、0.01N
NaOHを用いてPH７まで滴定する。結果を、容
量、滴定酸度、および総酸生成量について決定す
る。こゝで容量は胃液の総mlマイナス沈降物であ
り；滴定酸度（ミリ当量／）は酸をPH７まで滴
定するに要する0.01N NaOHの量であり；そし
て総酸生成量は滴定酸度×容量である。結果を比
較に対する抑制％として記録し、そして最小５％
の抑制は抗分泌活性を示す。 さらに、主題化合物（）およびその塩は血糖
降下活性（すなわち血糖降下特性）を有すること
が判り、この活性は下記のねずみグルコース耐性
試験において示される。 ねずみグルコース耐性試験は、糖尿病および低
血糖症状態の検診において使用される標準的かつ
極度に鋭敏な方法である。 雄のスプラグ−ドウリイねずみ（チヤールス・
リバー184〜250ｇ）に任意に水を与え、そして実
験前24時間の間絶食させる。体重１Kg当りグルコ
ース１ｇを水１ml中に含有するものを経口投与し
てから０、30、60、90、120、150および180分の
後、麻酔せずにしつぽから一連の血液試料（0.1
ml）を得る。血液試料をBa（OH）2およびZnSO4
の水溶液で直ちに蛋白除去し、そして文献［L.P.
Cawley et al.、“Ultra Micro Chemical
Analysis of Blood Glucose with Glucose
Oxidase”、Amer.J.Chin.Path.、32、195（1959）］
に記載されたグルコースオキシダーゼ分析を用い
てグルコースレベルを測定する。 各試験グループおよび比較グループについて
は、２〜５匹のねずみを使用した。試験化合物
（１〜200mg／KgS.Cまたはi.p）を0.5もしくは1.0
mlに懸濁させて投与するが、好ましくは試験化合
物を0.5〜1.0％メチルセルローズの0.5〜1.0mlに
懸濁させたものを用いる。比較グループには同量
のベヒクルを皮下投与する。各時点における血液
グルコース値をmg％（グルコースmg／血液100ml）
として表わす。比較グループの平均グルコース値
を、スチユーデント（Student′s）ｔ−テストに
より、各対応する時点における実験グループの平
均値と統計的に比較する。もし化合物が血液グル
ープを如何なる時点においても95％信頼限界で顕
著に低下させるならば、その化合物は血糖降下活
性を有すると考えられる。 以下に、実施例及び参考例によつて、本発明の
化合物、その近似の化合物及びそれ等の中間体の
調製の具体例を説明する。 参考例 １ Ａ Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）−
N′−フエニルチオ尿素（中間体） ベゼン中の撹拌されている懸濁物としての２
−イミノ−１−メチル−ピロリジン・ヒドロク
ロライド6.73ｇ（0.05モル）にNaOHの50％水
溶液５mlを加えた。約２分間撹拌した後、有機
層をK2CO3（無水）上にデカントし、そして抽
出を新しいベンゼンで２回繰返した。抽出液を
合し、脱水させ、炭酸塩の生成を避けるために
空気接触を最小限にしながら迅速に吸引過し
（珪藻土層を用いる）、そしてフエニルイソチオ
シアネート6.76ｇ（0.05モル）を一度に加え
た。３時間撹拌した後、得られた固形物を集め
た。母液から第２番収穫を得た。酢酸エチルか
ら再結集させて、純粋な生成物、Ｎ−（１−メ
チル−２−ピロリジニリデン）−N′−フエニル
チオ尿素、融点142〜143.5℃、を得た。 Ｂ メチルＮ−（１−メチル−２−ピロリジニリ
デン）−Ｎ−フエニルカルバムイミドチオエー
ト・ヒドロイオダイド（中間体） アセトン500ml中のＮ−（１−メチル−２−ピ
ロリジニリデン）−N′−フエニルチオ尿素34.86
ｇ（0.15モル）の溶液に、アセトン中のイオド
メタン21.3ｇ（0.15モル）を加えた。この溶液
を30分間還流させ、さらに１時間室温に静置し
た。冷却（氷浴）すると、固体が晶出した。メ
タノール−イソプロパノールから再結晶させる
と、純粋なメチルＮ−（１−メチル−２−ピロ
リジニリデン）−N′−フエニルカルバムイミド
チオエート・ヒドロイオダイド融点145〜147℃
が得られた。 Ｃ 低級アルカノール溶媒、アセトンまたは低級
ハロ炭化水素のいずれか中における実施例１−
Ａの化合物をメチルｐ−トルエンスルホネー
ト、ジメチルサルフエート、メチルフルオロス
ルホネート、トリメチルオキソニウムフルオボ
レートまたはメチルメタンスルホネートのいず
れかで処理すると、それぞれ対応する塩として
実施例１−Ｂのメチルチオ化合物が得られた。 Ｄ Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）−
N′−フエニル−１−ピロリジンカルボキシイ
ミドアミド・ヒドロイオダイド（近似化合物） イソプロパノール100ml中の実施例１−Ｂの
化合物15.02ｇ（0.04モル）および99％ピロリ
ジン431ｇ（0.06モル）の溶液を24時間還流さ
せた。冷却（氷）すると、固体が晶出した。そ
の結果を過によつて集め、そして母液を別に
保存した（実施例参照）。結晶をイソプ
ロパノールおよびメタノールエーテルから再結
晶させると、純粋なＮ−（１−メチル−２−ピ
ロリジニリデン）−N′−フエニル−１−ピロリ
ジンカルボキシイミドアミド・ヒドロイオダイ
ド、融点206〜208℃、が得られた。 参考例 ２ （中間体） カナダ特許第950464号に従い、式（）の２
−イミノ化合物の下記酸付加塩を得た。 ２−イミノ−１−メチル−ピロリジン・フルオ
ボレート、融点109〜111℃； 上記塩を、参考例１−Ａに示したように、50％
NaOHで処理して遊離塩基形に変えた。 実施例 １ 遊離塩基または酸付加塩として式（）のグア
ニジン誘導体を製造する際に参考例１−Ｄの手順
を用いたが、ただし出発物質としては参考例１−
Ｂで得られたメチルチオヒドロイオダイド先駆体
および式【式】のアミンを、還流してい るイソプロパノールまたは好ましくはtert−ブタ
ノール中におけるそれぞれ１：1.5乃至１：３の
モル比で使用し、式（）の生成物を対応するヒ
ドロイオダイド塩として生成せしめ、次いでこれ
をそのまゝ単離することによつて、Ｎ−（１−メ
チル−２−ピロリジニリデン）−N′−フエニル−
４−モルホリン−カルボキシイミドアミドのヒド
ロイオダイド塩を得た。融点は（163−４）171−
173℃であつた。 参考例 ３ Ａ Ｎ−（４−トリル）−１−ピロリジンカルボキ
シイミドアミド・ヒドロイオダイド（近似化合
物の中間体） アセトン200ml中の４−トリルチオ尿素
（33.2ｇ、0.2モル）を沃化メチル（31.4ｇ、
0.221モル）と一緒に還流下で３時間加熱した。
溶媒を減圧除去しそして得られた２−メチル−
１−（４−トリル）−２−チオプソイド尿素・ヒ
ドロイオダイドをtert−ブタノール200ml中に
溶解させた。ピロリジン（28.4ｇ、0.4モル）
を加え、そして混合物を還流下に18時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈しそ
して得られた固体を分離した。アセトン−エー
テルから再結晶させて、Ｎ−（４−トリル）−１
−ピロリジンカルボキシイミドアミド・ヒドロ
イオダイド、融点166〜168℃、を得た。
CH2Cl2中のこの塩を10〜20％NaOH水溶液で
慣用処理して、対応する遊離塩基を得た。 Ｂ Ｎ−２，６−ジクロロフエニル−１−ピロリ
ジンカルボキシイミドアミド・ヒドロクロライ
ド（近似化合物の中間体） tert−BuOH30ml中のメチルＮ−２，６−ジ
クロロフエニルカルバムイミドチオエート・ヒ
ドロイオダイド14.52ｇ（0.04モル）と乾燥ピ
ロリジン5.69ｇ（0.08モル）との混合物を還流
下に３日間加熱した。溶媒を減圧除去しそして
得られた非結晶性ヒドロイオダイド塩を
CH2Cl2中で冷20％NaOHによつて遊離塩基に
変え、次いでK2CO3により脱水し、溶媒除去
しそしてこの塩基をイソプロパノール中で無水
HClを用いてHCl塩に変えた。溶解を行なうに
十分なMeOHを用い、イソプロパノールから
再結晶させて、純粋な生成物Ｎ−２，６−ジク
ロロフエニル−１−ピロリジンカルボキシイミ
ドアミド・ヒドロクロライド、融点292〜295
℃、を得た。 Ｃ Ｎ−フエニル−４−モルホリンカルボキシイ
ミドアミド・ヒドロイオダイド（中間体） 参考例３−ＡおよびＢの上記手順に従うが、
この場合（XI）のメチルＮ−フエニルカルバ
ムイミドチオエートヒドロイオダイドの当量を
モルホリンと、１：２のモル比において、還流
しているtert−ブタノール中において反応さ
せ、Ｎ−フエニル−４−モルホリンカルボキシ
イミドアミド・ヒドロアイオダイド塩を得た。
融点は175〜177℃であつた。 Ｄ 参考例３−Ｃで得られた上記の酸付加塩をア
ルカリでの慣用処理によつて対応する遊離塩基
に変えた。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）−
    N′−フエニル−４−モルホリン−カルボキシイ
    ミドアミドならびにその医薬上許容しうる酸付加
    塩および第四級塩より成る群から選ばれる化合
    物。
JP2941177A 1976-03-19 1977-03-18 Heterocyclic derivative of guanidine Granted JPS52136168A (en)

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RO (1) RO71209A (ja)
SE (1) SE423628B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06198992A (ja) * 1992-11-30 1994-07-19 Shinko Seisakusho Co Ltd 紙葉類搬送装置

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009619A2 (en) * 1993-10-04 1995-04-13 The Wellcome Foundation Limited Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US4101659A (en) * 1977-08-29 1978-07-18 Mcneil Laboratories, Incorporated Benzhydryl guanidines
ZA793186B (en) * 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
ATE2075T1 (de) * 1979-04-20 1983-01-15 Beecham Group Plc Oxazolin- und thiazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
EP0028883A3 (en) * 1979-11-10 1981-06-03 Beecham Group Plc Benzimidazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US6297276B1 (en) 1993-10-04 2001-10-02 Glaxosmithkline Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US6090846A (en) * 1994-06-01 2000-07-18 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US6225305B1 (en) 1993-10-04 2001-05-01 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
GB1414048A (en) * 1972-03-17 1975-11-12 Mcneilab Inc Pyrrolidylidene piperidylidene and hexahydroazepinylidene ureas
US3803170A (en) * 1972-08-11 1974-04-09 Richardson Merrell Inc 2-((1-benzylcyclopentyl)imino)pyrrolidine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06198992A (ja) * 1992-11-30 1994-07-19 Shinko Seisakusho Co Ltd 紙葉類搬送装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU2335177A (en) 1978-09-21
CH636084A5 (en) 1983-05-13
ES457010A1 (es) 1978-07-16
FR2361366A1 (fr) 1978-03-10
FI65243B (fi) 1983-12-30
FI770864A (ja) 1977-09-20
FI65243C (fi) 1984-04-10
ATA190677A (de) 1979-10-15
IL51694A (en) 1982-01-31
IE44792L (en) 1977-09-19
AU517804B2 (en) 1981-08-27
CH635073A5 (en) 1983-03-15
IE44792B1 (en) 1982-04-07
DK119477A (da) 1977-09-20
GB1573532A (en) 1980-08-28
SE423628B (sv) 1982-05-17
RO71209A (ro) 1981-11-04
JPS52136168A (en) 1977-11-14
CA1100494A (en) 1981-05-05
IL51694A0 (en) 1977-05-31
DE2711757A1 (de) 1977-09-22
NL7703011A (nl) 1977-09-21
AT356669B (de) 1980-05-12
NO148524C (no) 1983-10-26
NO148524B (no) 1983-07-18
SE7703114L (sv) 1977-09-20
FR2361366B1 (ja) 1984-03-02
GR60780B (en) 1978-08-28
DD130242A5 (de) 1978-03-15
CH632994A5 (en) 1982-11-15
CH634557A5 (en) 1983-02-15
NO770959L (no) 1977-09-20
NZ183570A (en) 1979-06-08
PH16561A (en) 1983-11-18

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