SU1003752A3 - Способ получени производных гуанидина или их таутомеров или их солей - Google Patents

Способ получени производных гуанидина или их таутомеров или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1003752A3
SU1003752A3 SU802925201A SU2925201A SU1003752A3 SU 1003752 A3 SU1003752 A3 SU 1003752A3 SU 802925201 A SU802925201 A SU 802925201A SU 2925201 A SU2925201 A SU 2925201A SU 1003752 A3 SU1003752 A3 SU 1003752A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
phenyl
methyl
ylidene
hydroiodide
mixture
Prior art date
Application number
SU802925201A
Other languages
English (en)
Inventor
Говиндарам Дев Кришна
Джорж Томас
Иер Висванатан Нараяна
Илвеспэ Атсо
Фрей Йорг
Швейцер Эрнст
Original Assignee
Циба Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1003752A3 publication Critical patent/SU1003752A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ,ГУАНИДИНА ИЛИ их ТАУТОМЕРОВ,ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относитс  к способу получени  новых производных гуанидина общей.формулы . где R, - метил; и .R вместе R- - метил или Ri разуют цепь низшего алкил содержащую 4-5 атомов угл рода, котора  в соответст щем случае мохсет быть пре рвана атомами кислорода и азота; R- - водород или метил; R. - водород, метил, этил, мет тио, трибтфметил или фенил; Rr - водород или метил; гетероалке жленова  группа с 3 членами в цепи, образующа  в соответствующем-сдучае вместе с C-N-звеном п тичленную ненасыщенную гетероциклическую систему с 2-3 гетероатомами , выбранными из атомов кислорода, азота или серы, или Het - гетероалкиленова  группа с 4-6 звень ми в цепи, дополн юща  группу C-N до гетероциклического 6-8-членного цикла, содержащего нар ду с атомом азота еще один гетероатом, такой как кислород, сера, азот; фенил,замещенный в соответствующем случае метилом,метокси, хлором или фтором, или ихтауетомеров ,или их солей,которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут найти применение в медицине, . ен способ получени  гуанидивзаимодействи  аминов с алкилизотиомочевиной f1 или галоидформиламидинами f2j. Реакцию,как пра вило.пройод т в органическом растворителе при нагревании в избытке ами4ча . Цель изобретени  - получение производных гуанидина или их таутомеро или их солей, обладающих гипогликемическим действием. Цель (Эстигаетс  способом получени  произ| одных гуанидина формулы Т или их таутомеров, или их солей, заключающимс  в том, что соединение об|дей формулы Х-- -и . 1 I/ Лд I где Х - группа Pf)-N, в которой P4i имеет указанные значени , ил низший алкилтио или атом га логена , /R-i X А группа - N , в которой RI и Ri имеют указанные зна чени . или низшии алкилтио или атом галогена; группа где Й., f. , Rr и Hefc Имеют указаниы значени  или низший алкилтио или атОм га логена, при условии, что только один из заместителей Х , Х„ или X3 может означат низший алкилтио или атом галогена и где один из заместителей Х, Х или Х соедине двойной св зью с ато мом угле,рода, подвергают взаимодействию с избытком соединений формулы PhNH, или на
при температуре от комнатной до температуры кипени  реакционной массы, причем используемые соединени  общих
где Ха. алкилтиогруппа,
и реакцию ведут с амином формулы
, кзк правило, используют спирт формул 7ТТ содержат отсутствующую в исходном соединении общей формулы азотсодержащую группу X. , Х, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде таутомеров или их солей.в Соединени  общей формулы 1I в зависимости от значений X. или Х, могут иметь формулу 4 НеГ Ph-K C-N- I Х BS где Х. - низша  алкилтио или атом Г)логена; Ph, R,,Rg.,Het и C-N имеют указанные значени , или могут быть соединени ми общей формулы 1, где Хз - низша  aлкилт lo. Соединени  формул Паи IIЬ можно использовать в виде солей, предпочтительно в качестве гидрогалогенидов . Реакции обмена соединений формулы сГ соединением формулы ТI Г осуществл ют предпочтительно в апротонных растворител х. Примерами предпочтительно примен емых растворит ей могут служить эфир, например диэтиловый и тетрагидрофуран, низкомолекул рные алифатические кетоны и слокный эфир, например ацетон, метилэтилкетон и этилацетат, ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол, а также ацетонитрил. Особенно Предпочтительно Проводить реакцию обмена в диэтиловом эфире или ацетонитриле. Если же в качестве исходного соединени  общей формулы II используют соединение формулы В качестве растворител , предпо1 тительно низкомолекул рный алканол, например этанол, изопропанол или тре тичный бутанол. Предпочтительно реакцию ведут так же в эфире, например диэтиловом эфире , или тетрагидрофуране,или ацетоЧитриле , при температурах от комнатной до температуры кипени  реакционной массы. Реакции можно проводить при более высоких температурах и закрытом реакционном сосуде под давлением , например, в тугоплавкой трубке или автоклаве. Производные гуанидинов общей формулы J. получают в виде их солей, которые посредством, например, гидроли за в щелочной среде могут быть преоб разованы в соответствующие свободные основани . При реакции обмена соединений общей формулы UQ с амином общей формулы , амин предпочтительно используют в стехиометрическом избытке, например, в мол рном соотношении 1:(1-2,0) и более. При использовании лишь незначительного избытка амина или кислотоаддитивной соли целесообразно добавл ть дополни тельное стехиометрически эквивалентное количество третичного алкиламина например триэтиламина или N-ЭТИЛдиизопропиламина , с целью увеличени  скорости реакции. Исходные вещества известны или, если они новые, их можно получить из вестными способами. Соединени  общей формулы , в которой Х означает низкомолекул рну алкилтиогруппу, можно получить, например , из соответствующих тиомочевин общей формулы р,,,,4«Д $ АЗ если их подвергать реакции обмена с указанным алкилирующим средством фо мулы , в которой R означает низ комолекул рную алкильную группу, например метильную или этильную группу и означает Vi-толуолсульфонатную, метансульфонатную, фторсульфонатную или низкомрлекул рную алкилсульфатную например метилсульфатную, группу, пред почтительно галоген, например хлор или бром., Соединени  формулы I it) , в которой Х в каместве отщепл емой группы означает галоген, предпочтительно хлор, получают по известному способу, подверга  изоцианиддигалогенид формулы ру(,3 реакции обмена с амином формулы HNR,,R, в присутствии триалкиламина, например триэтиламина, в инертном апротонном безводномрастворителе Соединени  общей формулы , в которой отщепл ема  группа означает , например, галоген, можно легко преобразовать известным способом в соединени  формулы JT b , в которой Ха, означает низкомолекул рную алкоксигруппу . В зависимости от условий осуществлени  способа и исходных веществ получают конечные продукты в .свободной форме или в виде их солей, в частности кислотоаддитивных. Кислотоаддитивные соли новых соединений можно известным способом превратить в свободные соединени , например, основными средствами, например щелочами или ионообменниками. Полученные свободные основани  могут образовывать соли с органическим или неорганическими кислотами . Дл  получени  кислотоаддитивных солей примен ютс , в частности, такие кислоты, которые пригодны дл  формировани  применимых в терапии солей , например следующие кислоты - галогензамещенные водородные, серные, фосфорные, азотна , хлорна , алифатические ,.алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые кислоты или сульфокислоты, например муравьина , уксусна , пропионовап,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова ,/ малеинова , гидроксималеинова  или пировиноградна  кислоты, фенилуксусна , бензойна ,Н-аминобензойна , антранилова , -гидроксибензойна , салицилова  или )1-аминоса ицилова , эмбонова  кислоты, метанбульфокислота , этансульфокислота, гидроксиэтансульфокислота , этиленсульфокислота, галогензамещенна  бензолсульфокислота толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота или сульфанилова  кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин . Эти или другие соли новых соединений , например пикраты, могут служить также дл  очистки полученных свободных оснований,если перевести свободные основани  в соли, отделить их и снова высвободить из солей основани  Пример 1. В охлажденный до раствор 24,2 г (0,1 моль 2,5-ДИ метил-3 изоксазолидинимин-гидроиодида в 120 мл ацетонитрила добавл  ют по капл м с перемешиванием 21,25 (0,21 моль) триэтиламина. При дальнейшем охлах(дении добавл ют по пор .ци м 22,7 г (0,1 моль) N-фенил- -мо фолинкарбоксимидоилхлорида, причем температура реакции поддерживаетс  равной . После окончани  добавлени  реакционную массу перемешивают еще в течение 0,5 ч при и в течение 1 ч при комнатной температуре Реакционную смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают небольшим количеством ацетонитрила и фильт рат упаривают в вакууме. Остаток сме шивают с лед ным 2 н. натровим щелоком и неоднократно экстрагируют хлороформом . Объединенные, промытые дО нейтральной реакции водой фазы хлоро форма после сушки над сульфатом натри  упаривают и получают сырой N- (2,5 диметил-3 изоксазолидинилиден) -N -фенил- -морфолин-карбоксимидамид Фумарат, полученный посредством реакции с фумаровой кислотой, плавитс  после перекристаллизации из этанол/ /этилацетата при 192-193 С. Пример 2. Аналогично примеру 1, исход  из 12,1 г (0,05 моль) 2,5-Диметил-3 изоксазол динимин-гидр иодида, 11,13 г (0,03 моль) N-фенил-1-пиперидин-карбоксимидоилхлорида; 10,63 г (0,105 моль) триэтиламина и 60 мл ацетонитрила, получают сырой N-( 2,5-Диметил-3-изоксаз6лидинилиден )- к1-фенил-1 -пиперидин-карбоксим амид. Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавитс  при 171,5-173 0 после перекристаллизации из изопропанол/этилацетата. Пример 3. Аналогично примеру 1, исход  из 11,t г (0,05 моль) 2-метил-3-йзоксазолидинимин-гидроиодида; 11,23 г (0,05 моль) М-фенил- -морфолин-карбоксимидоилхлорида 10,63 г (0,105 моль) триэт|/1ламина и 60 мл ацетонитрила, получают сырой N1- (2-метил-З-изоксазолидииилиден )-N -фeнил-t-мopфoлин-кapбoкcимидaмид (т,пл. 80-8о С, из петролейного эфира ). Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавитс  при 1б7 1б8С после перекристаллизации из этанол/эфира. Пример . Аналогично примеру 1, исход  из 12,8 г (0,05 моль) 2,5|5-триметил-З-изоксазолидинимин-гидроиодида; 11,25 г (0,05 моль) N-фeнил-4-мopфoлин-кapбoкcимидoилхлорида; 10,63 г (0,105 моль) триэтиламина и 60 мл ацетонитрила, получают сырой N4 2,5,5-триметил-2-изоксазолидинилиден )- -фенил-4-морфолинкарбоксимидпмид . Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавитс  при 203-20 С после перекристаллизации из этанол/эфира. Пример 5. В раствор, содержащий 12,26 г (0,05 ,М-тетраметилен-N -фенил-хлорформамидиний хлорида (соответствует фенилимино-хлоругольна  кислота-пирролидиниламид-гидрохлорида и 12,1 г (о,05 моль) 2,5-Диметил-3 изоксазолидинилимин-гидроиодида в 50 мл ацетонитрила , добавл ют с перемешиванием и охлаждением г (0,15 моль) триэтиламина. Температуру реакции поддерживают равной С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме и фильтруют остаток с хлороформом через силикагель с диаметром зерен 0,063-0,200 мм. Фракции, содержащие необходимый продукт, объедин ют и промывают лед ным натрооым щелоком и водой. Фазу хлороформа сушат через Сульфат натри  и выпаривают в вакуу ,мв, примем получают сырой Н - (2,5-Диметил-3-изоксазолидинилиден )- W Фенил- 1-пирролидин-карбоксимидамид.Полученный из него с помощью малеиновой кислоты малеат плавитс  при 114Иб С после перекристаллизации из зтилацетат/изопропа нола. Пример 6. а) При размешивании к 200 мл изопропанола прибавл ют 19,5 г (0,05 моль) N -(1,3-Диметил-2-ими азолидинилиден )-N -фенилкарбамимидотиометиловый эфир-гидроиодида и 10,66 г (0,15 моль) пирролидина. Реакционную смесь кип т т в течение 30 ч с обратным холодильником и затем выпаривают. Остаток перенос т в хлороформ и 1 н. натровый щелок. Промыта  водой и высушенна  сульфатом натри  органическа  фаза выпариваетс  и остаток смешивают со смесью хлороформ/метанол/концентрированный ам910 миак в соотношении (0:10:1, фил1гтрует с  через силикагель с диаметром зерен 0,,200 мм. Фракции, содержащие целевые продукты, выпаривают в вакууме. Полученный сырой bl-(l ,3-диметил-2-имидазолидинилиден -Н -фенил-1 -Пирролидин-карбоксимидамид пере , вод т путем взаимодействи  с малеиновой кислотой в малеат, который плавитс  при 126-127 С после перекристаллизации из этилацетат/изопропанола. Исходный продукт, N-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиден )-М-фенилкарбами мидо-тиометиловый эфир-гидроиодид). получают следующим способом. б)В раствор ,1 г 0,5 моль). МN Диметилэтилендиамина в 300 мл толуола добавл ют по капл м при перемешивании в течение 1 ч раствор 52,9 бромциана в 300 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при ЗОС. Реакционную массу охлЗж дают, до комнатной температуры, фильл; руют и промывают остаток простым эфиром. Полученный после сушки в вакууме сырой 1,3-диметил-2-имино-имидазолидин-гидробромид плавитс  при 153-160 0. в) Взвесь 58,2 г (0,3 моль) 1,3-ДИ метил-2-иминоимидазолидин-гидробромида в мл хлороформа смешиваетс  при перемешивании при с 30, г (0,3 моль) триэтиламина. Затем добавл ют по капл м раствор lO, г Т0,3 моль) фенилизотиоцианата в 235 мл хлороформа и кип т т.реакционную смесь с обр атным холодильником в течение 15 ч. После охлаждени  его промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают в оакууме. Получают сырую N- 1 3-ДИметил-2-имидазолидинилиден|-М -фенилтиомочевину , котора  после перекристаллизации из этанола плавитс  при 195-19fc. г Во взвесь ,8 г (0,1 моль) Н-(1,3 Диметил-2-имидазолидинилиден/-Н Фв илтиомочевины о 1б5 мл тетрагидрофурана добавл ют по капл м с перемешиванием при комнатной температуре раствор 21,3 г (0,15 моль метилиодида в 35 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 15ч при комнатг ной температуре и затем перенос т реакционную смесь в 1бО мл простого эфира . Осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат в вакууме. ПолученныйVj- (1,3-диметил-2-имидазолидинилиден )-| -фрнилкар6амимидо-тио5210 метиловыйэфир-гидроиодид плавитс  при . Пример а Раствор 19,6 г N-СЗ метил-|- (1 ,3,|)тиадиазолин-2-илиден -N-фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодида и 10,7 г пирролидина в 150 мл изопропанола кип т т в течение 15 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток хроматографируют через короткую, наполненную силикагелем колонну . Вначале элюируют хлороформом и затем смесью хлороформа и ацетона ) Последние фракции объедин ют , размешивают с простым эфиром и полученный гидроиодид с помощью ионообменника преобразуют в гидрохлорид, Полученный Ы-ГЗ-метил- -СТ ,3,(-тиаДиазолин-2-илиден -Н-фенил- -пирролидин-карбоксимидамид-гидрохлорид плавитс  при 217-218Т. разложение/. Используемый в качестве исходного соединени  Ы- 3-метил- -( 1 ,3, ;-тиаДиазолин-2-илиден -Ы-фенилкарбамимидотиометиловый эфир-гидроиодид получают следующим путем. б) Взвесь 52,7 г 2-имино-З- метил-f - ( 1 ,3 ,)-тиадиазолин-гидроиодида и 24,3 г калий-трет-бутилата в 500 мл те.трагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и фильтруют через слой диатомовой зем ли. В фильтрат добавл ют по капл м в течение 5 мин 29,3 г фенилизотиоцианата и перемешивают в течение t6 ч при комнатной температуре. Затем реакционную ,смесь выпаривают до сухого состо ни , остаток смешивают с простым эфиром, фильтруют и еще раз перемешивают с гор чим изопропанолом. Получают М- з-метил- -(1 ,3 ,)-тиадиа- золин-2-илиденЗ-м-фенилтиомочевину, т.пл. 17 -17SC. в) Раствор 25,5 г полученного соединени  в 300 мл ацетонитрила смешивают с i3, г метилиодида. Раствор нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. Выделен ные при охлаждении кристаллы фильтруют, промывают сначала ацетонитрилом, затем простым эфиром и сушат. Таким образом получают N-f З-метил-4- (1 ,3,) -тиадиазолин-2-илиден}-Н-фенилкарбамимидотиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. (разложение), Пример 8, а) Раствор 17,6 г 2-амино-5-метил-1 ,3 , -тиадиазола в 350 мл изопропанола смешивают с 65,1 г этилиодида. Реакционную массу нагревают о течени 15 мин с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают досуха , кристаллический остаток смешивают с уксусноэтиловым эфиром и раст воритель отфильтровывают-. Кристаллический остаток промывают сначала уксусноэтиловым эфиром, затем простым эфиром и сушат. Прлучоют 2-имино-3,5 -диметил-4-(1,3,1-тиодиазолин-гидро иодид с т.пл. 208 с (разложение). Аналогично можно получить следующие соли 2-иминосоединений: 2-имино-3-метил-5 этил- -(1 ,3 )-тиaдиaзoлин-г идpoиoдид , т.пл. 137138°С (разложение;; .-имино-3-метил-5 трифторметил ( 1)-типдиазолин-гидроиодид, т.пл. 187-188C (разложение ; 2.-имино-3-метил-5-метилмеркапто (1,3,)тилдиазолин-гидроиодид, т.пи. 205-206С; 2 ИМино-3-метил- -фенил-4-тиазолин-гидроиодид , т.пл. (разложение ) ; 2-имино-З,5-Диметил- -тиазолингидроиодид , т.пл. С; 2-имино-1 ,3-диметил- -1мидазолингидроиодид , т.пл. 126-J27°Ci 2-имино-3-метил- ноксазолин-гидро иодид, т.пл. 191-192 0 (разложение) 2-имино-3,,5-триметил- -оксазо169-171 лин-гидроиодид, т.пл. 2-имино-З ,5-Диметил-+-(1 ,3,)-ок диазолин-гидроиодид,Т.ПЛ. 1б9 С (разложение); Пример 9. Согласно примеру 76, но с применением эквимолекул р ного количества полученного в примере 8 2-иминосоединени  при реакции обмена с эквимолекул рным количеством фенилизотиоцианата получают сле дующие тиомочевины: ,5-Диметил- - (1 ,3 ,)-тиадиазо лин-2-илиден -М -фенилтиомочевина, т.пл. 175-17б°С; М- з метил-5-этил- - (1 ,3,+)-тиадиазолин-2-илиден -М -фенилтиомочев на, т.пл. 135-136 С; М-СЗ-метил-5-метилмеркапто-4- (1 ,3 ,)-тиадиазолин-2-илиден -М -ф нилтиомочевина, т.пл. 1бО-1б1°С; N-(3-мeтил- -тиaзoлин-2-илидeн)-N-фенилтиомочевина , т.пл. 17+-1 N-(3 метил- -Ленил- -тиазолин-2-илиден )-N-фенилтиомочевина, т.пл. 183-18 С; 1 212 Iv-(З ,5 Димётил- -тиазолин-2-илиден )- N-фенилтиомочевина, т.пл. 185186 С; . N (1 ,3-Диметил-«-имидазолин-2-или : дан)- j-фенилтиомочевина, т.пл. 221222° С; N-(3-метил- -оксазолин-2-илиден -N -фенилтиомочевина, т.пл. 1б9-170с; N -.(3 ,,5-ттриметил-4-оксазолин-2-илиден )-N -фенилтиомочевина, т.пл. 192-192,5°С. Аналогично получают из 2-имино-3 аллил- -тиазолин-гидрОиодида и фенилизоцианата М-(3-аллил- -тиазолин-2-илиден ) -N -фенилтиомочевину , т.пл. 129,5-130,5°С; 2-имино-З-метил-тиазолидин-гидроиодида и фенилизоцианата М-(3-мети -тиaзoлидин-2-илидeн )-N -фенилтиомочевину , т.пл. 17р-172С. Пример 10. Согласно примеру 7 в, но с применением приведенных в примере 9 мочевин в соответствующих раствориle.-. получают метиловые эфир-гидроиодиды: в изопропаноле 5 диметил- (1,3,)-тиадиазолин-2-илиден - м Фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид , т.пл. 13 -135 С; в тетрагидрофуране Ь|- 3-метил-5-этил - - (1 ,3,)-тиадиазолин-2-илиден - Ь)-фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, красное масло; в тетрагидрофуране М- 3-метил-5-ме тилмерканто- -( 1 ,3 ,)-тиaдиaзoлин-2-илиден - N-фенилкарбамимидо-тиомети1овый эфир-гидроиодид, т.пл. 1бО161°С; в тетрагидрофуране N-(3 мeтил- -тиазолин-2-илиден )- М-фенилкарбамимидо-тиометиловый эФир-гидроиодид, т.пл. 17 -175°С; в тетрагидрофуране N-(З-метил- -фенил- -тиазолин-2-илиден )1 - .N-фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид , т.пл. 183-184 С; В тетрагидрофуране М-(3.5-Диметил-4-тиазолин-2-илиден )-N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид , т.пл. 185-186 C; в ацетонитриле N-(1,3-Диметил-А-имидазолин-2-илиден )-N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 221 22. С; в изопропаноле N-(3-мeтил-4-oкcaзолин-2-илиден )-N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 1i+0-1 1 C;
в изопропаиоле N-(3 ,,5 тримвтил-4-оксазолин-2-илиден )N -фенилкарбамимидо-тиометиловым эфир-гидроиодид, т.пл. 192-192,
в тетрагидрофуране Н-СЗ.+.З-триметил-+-оксазолин-2-илиден ) -N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид , т.пл. 139-Ill С.
П р и м е р 11. Согласно примеру 7 а соотоетствующие метилтиогидрот иодиды из примера 10, а также соответствующие амины общей формулы HNR fl{ в мол рном соотношении 1:3 преобразуютс  в кип щем с обратным холодильником изопропаноле, третичном бутаноле или этаноле в следующие соединени  в виде гидроиодидов. Как таковые гидроиодиды изолируют с помощью анионообменной смолы, преобразуют в гидрохлориды или при необходимости с помощью водного раствора щелочи преобразуютс  о свободные основани . Посредством реакции обмена свободных оснований с соответствующей кислотой можно также получить и другие соли.
N- ,5-Диметил-А-(1 ,3,)-тиадиазолин-2-илиден -М -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид . (свободное основание ), т.пл. 98-99 С;
М- 3-метил-5-этил- -(1,3,)-тиадиозолин-2-илиденЗ-Н -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид (свободное основание ) , т.пл. - .
N-T 3-метил-5-метилмеркапто-4-, -(1,3,0-тиадиазолин-2-илиден -М -феНИЛ-1-пирролидин-карбоксимидамид (свободное основание), т.пл. 98-99,;
М-{3-метил- -тиазолин-2-илиденЗ-М-фенил-1-пирролидин-карбоксимидакГид .. (свободное основание),т.пл. 129-130 0
Н-(3-мЪтил- -фенил- -тиазолин-2-илиден )-М -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид гидрохлоридJ, т.пл. 190197 С;
М -(35-Диметил- -тиазолин-2-илийден )-N-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид гидрохлорид j, т.пл. 220,5221 ,
Н - Cl ,3-диметил- -имидазолин-2-или 1ен)- N-фенил-1-пирролидин-карбокси-; мидамид-2НС, т.пл. 17( С (разложение ) ;
1 - 13-метил-«-оксазолин-2-илиден) - N-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид (св одное основание), т.пл. 9.5-95,5С;
N-(3,f ,5-триметил- -оксазолин-2-илиден )- N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамид (гидрохлорид, т.пл. 16Ы63°С;
N -ГЗ-метил-t- (1 ,3 ,) -тиадиазолин-2-или дан J- N-фенил-диметиламинокарбоксимидамид (основание), т.пл.
Н -(,3 15-триметил- -оксазолин-2-илидoн )-N-фeнилпиppoлидин-кapбоксимидамид (гидрохлорид), т.пл. 225226 0;
1 ,5-Диметил- -(1 ,3,5)-тиадиазолин-2-илиденЗ- N-фенилдиметиламинокарбоксимидамид (гидрохлорид), т.пл. 238-239, С (разложение);
|у(- (3,,5-тpимeтил- -oкcaзoлин-2-илидeн ), - N-фениЛдиметиламино-карбоксимидамид (Свободное основаниеJf, т.пл. 84-S6°C.
Пример 12. Раствор г 2-имино-З-метил-тиазолидинаоВ 10,3 г W-этил-диизопропиламина в 50 мл ацетонитрила в течение 15 мин добавл ют капл ми при комнатной температуре в раствор ,Q г Ы-фенил- -морфолин-карбоксимидоилхлорида в 50 мл ацетонитрила . Затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и после этого в течение 3 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают до осушки, кристаллический остаток замешивают с изопропанолом, фильтруют растворитель и полученный твердый продукт смешивают в течение 30 мин с водой, фильтруют, промывают сначала водой, затем изопропанолом и сушат Полученный N-(3-метил-тиазолидин-2-илиден ) -N -фенил- -морфолинкарбоксимидамид плавитс  при 1t, ,5С.

Claims (2)

  1. Пример 13.Из18,5г 2-имино-3-метил-5-трифторметил- -М- (1 ,3 , -тиадиазолин-гидроиодида 10%-ним натровым щелоком высвобождают основание экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом магни  и выпаривают. Полученное основание и 7,6 гК1-этилдиизопропиламина раствор ют в 50 мл а етонитрила и в течение 15 мин добавл ют капл ми а раствор 11,Я г М-фенил-4-морфолин-карбоксимидоилхлорида в 50 мл Ацетонитрила. Затем в течение А ч перемешивают при комнатной температуре, реакционную смесь выпаривают до осушки, остаток смешивают с простым эфиром, фильтруют, эфирную выт жку выпаривают и остаток после выпаривани  хроматографируют через короткую, наполненную кизельгуром колонну. Элюируют сначала хлористым метиленом, затем смесью хлористого метилена с ацетоном в соотношении 97:3. Средние фракции объедин ют , их смешивают с небольшим количеством гексана, фильтруют, промыва от гексаном и сушат. Полученный Н- 3 метил-5 Трифторметил-+-(1 ,3 ,) -тиадиазолин-2-илиденJ-N-фенил-4-нор фолин-карбоксимидамид плавитс  п0и по,з-11.с. 1к Из Н,6 г 2-имино Пример -3-метил- -(1 ,3, -тиадиазолинтидроиодида натровым щелоком высвобождают основание, включают в хлористый метилен, сушат безводным сульфатом магни  и выпаривают. Полученное основание и г этил-диизопропилами на раствор ют в 50 мл ацетонитрила и в течение 15 мин добавл ют по капл м раствор 11,2 г Н-фенил- -морфоЛин1 ;арбоксимидоилхлорида в 50 мл ацетонитрила . Затем в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре и в течение 3 ч с обратным холодильником . Реакционную смесь выпаривают до осушки и остаток выпаривани  хроматографируют через наполненную кизельгуром колонну. Элюируют хлороформом, и полученное основание с помощью спир та, насыщенного хлористым водородом, преобразуют в гидрохлорид. После перекристаллизации из ацетонитрил-уксусного эфира получают чистый N- 3-метил- (1 ,3,)-тиадиазолин-2-или- 1ен -Н-фенил- -морфолин-карбоксимидамид-гидрохлорид с ,201 ,5-2U2,5Ci Пример 15. Аналогично примеру 1 из 8,0 г 2-имино-3-метил-4 ( из Л)тиадиазолина и 16,7 rN-фенил- 1 пиперндин-карбоксимидоилхлорида получают N- 3-мети -4-С1 ,3,)-тиадиазолин-2-илиденЗ- N-фeнил-1-пиперидии-карбоксимидамид , т.пл. ,. Пример 16. Аналогично примеру из 6,3 г 2-имино-3-метил-|-тиазолина и 11,2 г К -фенил-4-морфолин-карбоксимидоилхлорйда получаютМ -(3 -метил-|-тиазолин-2-илиден)-М-фенил- -морфолин-карбоксимидамид , т.оЛ.209 210С. . . Пример 17. 12,0г 2-имино-3 ,5-диметил-А-(1 ,3,t) -оксадиазолингидроиодида подвергают реакции обмена с 11,2 г N-6eмил-4- opфoлин-кapбoкcимидоилхлорида . Реакционную смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривают и хроматографируют через наполненную силикагелем колонну. Злюируют сначала хлороформом, затем смесью хлороформа с ацетоном в соотношении 95:5 и смесью хлороформа с ацетоном в соотношении 95:5. Из последних фракций получают глдрохлорид, который смешивают с натровым щелоком. Вначале масл нистое основание вскоре кристаллизуетс , Полученный .5 диметил- -(1,3,)-оксадиазолин-2-илиденЗ-М -фенил- -морфолин-карбоксимидамид плавитс  при 117-118°С. Пример 18. В 200 мл тетрагидрофурана и 111 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле (0,21 моль) добавл ют с перемешиванием г (,0,21 моль N-фeнил-N ,N -тетраметилентиомочевину , причем температура не должна превышать 35°С, Перемешивают еще в течение 15 мин при 20 С, oxлaждaюt до 10° С и смешивают реакционную смесь (суспензию Ы,М-тетраметилен-Ы-фенил-хлорформамидиНИИ-хлорида ) со 100 мл ацетонитрила и г (0,21 моль) 2,5-Диметил-З-изоксазолидинимин-гидроиодида , После добавлени  по капл м 6,8 г (0,6 моль) триэтиленамина пои 10-15 С взвесь перемешивают еще в течение 12 ч при 20С. Фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме и раствор ют остаток в лед ной 2 н. сол ной кислоте . Сырой N-(2,5 Димeтил-3-изoкcaзoлидинилидeн - W-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамид-гидрохлорид экстрагируют хлороформом и экстракт хлороформа промывают 2 н. натровым щелоком и водой, сушат через сульфат натри  и выпаривают. Получают сырой N-(. 2,5-диметил-3 изоксазолидинилиден )- hJ -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид . Получаемый из него с малеиновой кислотой малеат плавитс  при (из этилацетата). Вариант. Упрощение способа заключаетс  в том, чтр в раствор пирролидина в эфире или тетрагидрофуране добавл ют по капл м фенилизотиоцианат , в образовавшуюс  взвесьti-фенил-Н ,М -тетраметилентиомочевины ввод т эквивалентное количество фосгена и далее обрабатывают реакционную, смесь, как описано. Пример 19. В раствор 8,7 г (0,05 моль| фенилизоцианиддихлорида в 120 мл ацетонитрила добавл ют капп ми с перемешиванием при температуре от -10 до смесь 3.6 г (0,05 моль) пирролидина и 15.2 г 171 ( 0, моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 мин при О С и затем добавл ют 12,1 г (0,03 мол{1) 2,5-Диметил-З-изо ксазолидинимин-гидроиодида, причем температура не должна превышать 10 С Взвесь перемешивают в течение 1 ч np 20°С. Фильтруют, выИаривают фильтрат и распредел ют остаток между хлороформом- и 2 н. натровым щелоком. Нейт рально промыта  водой и высушенна  сульфатом натри  хлороформна  фаза в париваетс , и получают сырой N-|2 5 -диметил-3-изоксазолидинилиден -М-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид . Получаемыи из него с малеиновои кисЛотои сырой малеат очищают фильтрова нием через силикагель с крупностью зерен .0,063-0,2 мм смесью растворите л  хлороформа с метанолом в соотношении 95:5. Чистый N-(|2,5-Диметил-3-изоксазолидинилиден )- | -фенил-1 -п .ирролидин-карбоксимидамид-малеат плавитс  после перекристаллизации из этилацетата при 112-114 С. i Пример 20. Взвесь 3 г1 -й-мети1 -морфолин-3-илиден | -Н-фенил-5-метил-изотиомочевина-гидроиодида в 25 .мл ацетонитрила смешивают, перемешива ; с 2,5 г морфолина. Смесь кип т т в масл ной ванне с обратным холодильником в течение 36 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном дав . лении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и этилового ют иа меси иаиприпанилс и .илиии, и эфира уксусной кислоты. ПолучаютN- (г -метил-морфолин-3-илиден)-М-фенил-4-морфолин-карбоксИмидамид-гидроиодида , который после перекристаллизации из смеси ацетона и этилового эфира уксусной кислоты плавитс  при 165° С. Исходное вещество дл  указанного синтеза получают следующим образом. Раствор 23 г Л-метил-морфолин-3рна в 100 мл безводного хлористого метилена перемешивают с охлаждением с 30 г триэтилоксоний-фторбората в 100 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч в атмосфере азота. Затем в смесь в течение 3 ч ввод т аммиак. Реакционную смесь оставл ют на 30 ч при комнатной температуре, и раствор л выпаривают на вод ной ванне при иС при пониженном давлении. Сырой -меТИЛ-З-ИМИНО-МОРФОЛИН раствор ют в 100 мл ацетонитрила и, перемешива  при комнатной температуре, смешивают 5218 с 2k г фенилйзотиоцианата в 60 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают и концентрируют в течение Ш ч, причем выдел етс  кристаллический продукт . Его перекристаллизовывают из смеси изопропанола и этилосо| о эфира уксусной кислоты. Получают N-ftt-метил-морфолин-3-илиден )-М -фенилтио-. . мочевину,котора  плавитс  при 121-122 С. N-(-иетил-морфолин-3-илиден )-Ы-фенилтиомочевины 0 мл диоксана смешивают, перемешива ,по капл м с 10 г метилиодида « 30 мл диоксана. Смесь нагревают на ванне в течение 3 ч. Диоксан получают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и этилового эфира ук Получают М- -метил-морфолин-3-илиден )-Ы-фенило метил-. -изотиомочевина-г;идроиодид, который плавитс  при ., Пример 21.Смесь 3,6 г N-фенил-1 - (морфолинил) -S -метилизотиомочевина-гидроиодида и 2 г 2-амино-2-тиазолина в 30 мл ацетонитрила кип т т с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток превращают с помощью щелочи в основание и экстрагируют хлористым метиленом. Сырое основание хроматографируют на силикагеле в этиловом эфире уксусной кислоты и колонну элюируют этиловым эфиром уксусной КИСЛОТЫ, содержащим возрастающие количества метанола. Поздние фракции дают масл ное основа которое обрабатывают хлористым водородом в изопропаноле. Получают 1-(А-морфолинил)-ы-фенил-М-(2-тиазолинил )-формамидин-гидрохлорид, который после перекристаллизации из смеси метанола и диэтилового эфира плавитс  при 225-227С. П р и м е р 22. Аналогично примерам 1-21 получают следуюи1ие соединени  : Н- тиоморфолин-З-илиден)-N -фенил- |-морфолин-карбоксим1 дамид-гидроиодид , т.пл. , N-(тиоморфолин-3-илиден)- N-4-дифенил-1-пиперидин-карбоксимидамидгидроиодид , т.пл. , N-(морфолин-3-илиден)- N -фенил-t-морфолин-карбоксимидамид-гидроиодид . т.пл. 228®С; j М-(морфолин-3-илиден - -фенил- пиперидин-карбоксимидамид-гидроиодид , т.пл.. .202С; 191 Н- морфолин-З-илиден)- N-фенил-2 ,6-диметил- -морфолин-карбоксимидамид-гидроиодид , т.пл. 230°С; N-( тиоморфолин-3-илиден) М-фенил -2,6-диметил-4-морфолин-карбоксимидамид-гидроиодид , т.пл. С; - (морфолин-3 илиден)-Ы -фенил-1-пирролидин:карбоксимидамид-гидроиодид , т.пл. 22бС; N -I 1-карбэтокси-пиперазин-2-илис;ен )-Ы-фенил-1 -пирролиден-карбоксимидамид-гидроиодид , т.пл. 2k6 2kJ°C, bJ4 гексагидро-5Н-1 ,-тиазепин-5-илиден ) -Н фенил- г1Орфолин-карбокси мидамид-гидроиодид, т.пл. 22 С. Новые соединени  общей формулы JT и их аддитивнь1е соли с неорганическими или органическими кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности гипогликемическим действием, как это доказывает с  на крысах с нормальным обменом веществ после введени  через рот доз, начина  с 3 мг/кг, а также на крысах, которые посредством инъекции сгрептозотоцина были приведены в состо ние обмена веществ, близкое к диабету.. Снижение уровн  сахара в крови не сопровождалось гиперлактатемией. Дан ные фармакологического исследовани  характеризуют новые соединени  общей формулы X и их фармацевтически приемлемые соединени  кислотоаддитивных солей как противодиабетические средства , которые MowHo примен ть путем введени  через рот дл  лечени  гипер гликемии млекопитающих, в частности CoxapHoio диабета. Формула изобретени  1. Способ получени  производных гуанидина общей формулы . b-:s( , Де R метил; метил, или R и RT. вместе образуют цепь низшего алкилена , содержащую -5 атомов углерода, котора  в соответ ствующем случае может быть прервана атомами кислорода или азота; водород или метил; водород, метил, этил, метилтио , трифторметил или фенил; водород или метил; гетероалкениленова  группа с 3 членами , образующа  в соответствующем случае вместе с С-М звеном п тичленную ненасыщенную гетероциклическую систему с 2-3 гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы, или Hei - гетероалкиленова  группа с -6 звень ми в цепи, дополн юща  групг, пу C-N до гетероциклического 6-8 членного цикла, содержащего , нар ду с атомом азота, еще один гетероатом, такой как кислород, сера, азот; фенил, замещенный в соответствующем случае метилом, мет-окси , хлором или фтором, аутомеров,или их солей, о тщийс  гем, что соедией формулы JJ. Х - С----Хз группа Pfi-M-, в которой F4f имеет указанные значени , или низший алкилтио или атом галогена; группа-Ыч , в которой R и . имеют указанные знаЦ,ни , или низший алкилтио или атом.галогена; группа л . R5 имеют указанные значени , или низший- алкилтио или атом галогена, при условии, что только один из заместителей Х , Х или X-j может означать низший алкилтио . или атом галогена и один из заместителей Х, или Xj, соединен двойной зью с атомом углерода;
    211003752 22
    подвергают взаимоде1 ствию с изб ткомщих формул j 1.1 содержат отсутствуюсоепинений общих формулjTl; щую в исходном соединении общей форPhT H , HNR,R,MAMмулы U азотсодержащую группу Х, Х,
    / iVBi свободном виде или в виде таутомё-
    щ А Р° солей.
    .Источники информации,
    I 5 -прин тые во внимание при экспертизе
    -R1, Патент СССР № 382280,
    .10 кл. С 07 С 129/12, опублик. 1973.
    при температуре от комнатной до тем-
  2. 2. Von Е. Kuhte. Umsetzungen von
    пературы кипени  реакционной массы,Isocyanlddinatogen. - Ang. Chem.,
    причем используемые соединени  об-19б9 81, 18-32.
    или Хз и целевой продукт выдел ют в
SU802925201A 1979-05-29 1980-05-27 Способ получени производных гуанидина или их таутомеров или их солей SU1003752A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH499579 1979-05-29
CH499479 1979-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1003752A3 true SU1003752A3 (ru) 1983-03-07

Family

ID=25696714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802925201A SU1003752A3 (ru) 1979-05-29 1980-05-27 Способ получени производных гуанидина или их таутомеров или их солей

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0020304A1 (ru)
DD (1) DD151167A5 (ru)
DK (1) DK229580A (ru)
ES (1) ES491871A0 (ru)
FI (1) FI801691A (ru)
GR (1) GR68376B (ru)
IL (1) IL60169A0 (ru)
NO (1) NO801586L (ru)
PL (1) PL224522A1 (ru)
PT (1) PT71314A (ru)
SU (1) SU1003752A3 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2777444C1 (ru) * 2021-06-29 2022-08-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 1-(Фенил(фенилимино)метил) пирролидин-2,5-дион и способ его получения

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028883A3 (en) * 1979-11-10 1981-06-03 Beecham Group Plc Benzimidazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2004508373A (ja) * 2000-09-07 2004-03-18 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 環式および非環式アミジンおよびプロゲステロン受容体結合剤として使用するためのそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513849A (de) * 1967-02-27 1971-10-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
FR2284601A1 (fr) * 1974-09-10 1976-04-09 Inst Francais Du Petrole Composes guanidino-heterocycliques alkyles, leur preparation et leur utilisation comme additifs pour carburants et lubrifiants
CS225804B2 (cs) * 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2777444C1 (ru) * 2021-06-29 2022-08-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 1-(Фенил(фенилимино)метил) пирролидин-2,5-дион и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
EP0020304A1 (de) 1980-12-10
PT71314A (en) 1980-06-01
GR68376B (ru) 1981-12-28
IL60169A0 (en) 1980-07-31
NO801586L (no) 1980-12-01
ES8105273A1 (es) 1981-06-01
ES491871A0 (es) 1981-06-01
FI801691A (fi) 1980-11-30
DK229580A (da) 1980-11-30
DD151167A5 (de) 1981-10-08
PL224522A1 (ru) 1981-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
SU1176834A3 (ru) Способ получени производных мочевины
CA2062655A1 (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
SK94393A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
NO152560B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte pyrazinoylguanidiner
US6515005B2 (en) Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
AU2003257300A1 (en) Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
JPS6039678B2 (ja) 新規インド−ル誘導体の製法
SU1003752A3 (ru) Способ получени производных гуанидина или их таутомеров или их солей
US5100910A (en) Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics
JPS6327342B2 (ru)
US3937717A (en) 2-phenylamino-imidazolines-(2)
Gelbin et al. Ketene‐S, N‐acetals as synthons for heterocycles New Synthesis of Pyrimidinones
SE459808B (sv) Kemisk foerening som kan anvaendas som mellanprodukt foer framstaellning av 4-metyl-5-alkyltiometylimidazoler
JPH08509005A (ja) クロニジン誘導体の新規な製造方法
JPH07112975A (ja) ２−アミノアゾール誘導体
CA1180013A (en) N-(arylthioalkyl)-n'-(aminoalkyl)ureas
Dimsdale The synthesis of 3‐and 5‐amino‐1, 2, 4‐oxadiazoles. A caveat
US3299081A (en) Chemical processes for preparing nu-substituted amidines
KR100712234B1 (ko) 글리메피라이드의 제조방법
US3655665A (en) Process for the production of 5-cyano-uracils
US4166184A (en) 2h-imidazole-2-thione derivatives
CN103724293B (zh) 一种含1,2,3-噻二唑的脲衍生物的制备方法
US3803163A (en) Process for the preparation of 1-(5-nitrothiazol-2-yl)-imidazolidinones
EP0842163B1 (de) Benzolderivate mit einem heterocyclischen rest