JPS63154621A - 外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皇１」」Ｉ先ｌ汰塁 本発明は抗菌性外用剤に関するものである。

従来の技術 オフロキサシン（（±）−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
ｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸）は
優れた抗菌剤であり、主として経口剤として用いられて
いる（特開昭５７−４６９８６号公報他）、また、その
光学活性体の一方であるＳ−（−）−９−フルオロ−３
−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１、２
、３−ｄｅｌ　［１、４３ベンゾオキサジン−６＝カル
ボン酸（以下Ｓ体またはＳ体化合物と略示する）は強い
抗菌力を有し、各種の医薬として期待されている（八ｎ
ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔ　＆　Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ−ａｐｙ、２９，１８３−１６４　（１９８６
））日が解決しようとする問題点 本発明者らは鋭意研究の結果、オフロキサシンまたはそ
の光学活性体を外用剤として利用し得ることを見出して
本発明を完成した。

魚豆鬼璽羞 すなわち、本発明は９−フルオロ−３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドローフＨ−ピリド［１，，２，３−ｄｅｌ　
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸またはそ
の塩を有効成分とする外用剤に関する。

外用剤の形態、基剤としては種々のものが使用できるが
、ヒドロゲル剤、クリーム剤が吸収性に優れ、特にカル
ボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を用いたヒドロゲル
やＯ／Ｗ型エマルジョンのクリーム剤が好ましい。ワセ
リン基剤、親木軟膏基剤、吸収軟膏基剤やマクロゴール
基剤を用いる通常の軟膏は経皮吸収性が低い場合もある
が、その場合に８体が有利なこともあり、また眼軟膏の
ように経皮吸収が必ずしも必要でない場合もある。

次に代表的な製剤例を挙げて説明する。

（１）　ＣＭＣナトリウムヒドロゲル １０〜１００ｍｇ ■多価アルコール　　　　　　　　５０〜５００ｍｇ■
酸（オフロキサシンＩｍｇ当り）　０．２５〜０．２８
ｍｇ■水　　　　　　　　　　　　全量をＩｇとするＣ
ＭＣナトリウムは、分子量１万〜５０万、エーテル化度
０．３〜３．０のものが適当であり、酸としては、塩酸
、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等を用いることができ
る。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリ
コール、１．３−ブチレングリコール、ゾルビトール等
が通常の使用に適当である。

防腐剤は、一般的な外用剤用のものが使用可能であり、
例えばバラオキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル
もしくはブチルエステルのうちの一つあるいは二つ以上
の組合せまたは４−クロロ−ｍ−クレゾール等をあげる
ことができる。

製造手段としては、■■■および■の一部でオフロキサ
シンまたは８体の濃厚原液を用意し、別に■Ｏ■および
■の残部をもって水ゲルを調製し両者を合して均一なヒ
ドロゲルとする。ただし、添加順序は必ずしもこの通り
でなくてもよい。

（２）クリーム剤（ｏ／ｗ） ■多価アルコール　　　　　５０〜５Ｈｍｇ■乳化剤　
　　　　　　　　１０〜５０ｍｇ■水　　　　　　　　
　　　全量を１ｇとする。

油脂類としては、流動パラフィン、ワセリン、スクアラ
ン等の高級炭化水素、セチルアルコールステアリールア
ルコール等の高級アルコール、トリステアリン酸グリセ
ライド、トリバルミチン酸グリセライド、ジステアリン
酸グリセライド、モノステアリン酸グリセライド、コレ
ステリルステアレート、イソプロピルミリステート等の
高級エステル、ミツロウ、木ロウ等のワックス類を用い
ることが出来る。

乳化剤としては、油脂類のポリオキシエチレン誘導体、
例えばツイーン類、ＭＹＲＪ類、ＢＲＩＪ類、ポリオキ
シエチレンヒマシ油銹導体類、プルロニック類、油脂類
のポリグリセリンエステル又はエーテル類、モノ脂肪酸
蔗糖エステル類のような糖エステル等の非イオン性界面
活性剤、レシチンのような両性界面活性剤等を用いるこ
とが出来る。

防腐剤は（１）と同様のものを使用できる。

多価アルコール、酸の種類および量は（１）の場合と同
様にすればよい。

■■■■■■をでオフロキサシンまたはＳ体化合物の濃
厚原液を調製し、これを攪拌しながら、■■を加温混合
して油脂溶融液としたものを添加してＷ１０エマルジョ
ンとし、さらに冷却することにより転相を起させてＯ／
Ｗエマルジョンとする。

ただし添加順序は必ずしも上述の通りでなくてもよい。

また、オフロキサシンまたはＳ体化合物の塩の型での使
用も考えられる。

なお、８体は抗菌活性が犬で、かつ、水溶性も犬であっ
てより有利な場合がある。安定性に関しても、８体の０
．５＊水溶液をｐＨ３〜１０で２週間保存した後に含有
量を測定したところ分解を認めず極めて安定であった。

ｍ工：　ＣＭＣナトリウムヒドロゲル剤濃グリセリン２
００　ｍｌ、および１．３−ブチレングリコール５０ｍ
１をビーカーにとり、これにバラオキシ安息香酸エチル
０．６ｇおよびバラオキシ安息香酸プロピル０．４ｇを
加えて６０℃で溶解させた。これにＣＭＣナトｌＪウム
（ＣＭ（：ダイセ７１／　２２ＱＯｔ（）　２５ｇを加
えて真空ホモミキサーで充分均一に分散混合した。

１０分後、　３８０ｍｍＨｇまで減圧し、懸濁泡を除去
した。

別のビーカーに６００　ｍｌの精製水をとり、乳酸２、
［ｉ５ｇを溶解した。水酸化すｌ・リウム１．１ｇを５
０ｍ１の水に溶解した上で乳酸水溶液に加え、ｐｉ測測
定行い５．８５±０．１の範囲にあることを確認した。

この範囲からはずれているときは水酸化ナトリウム水溶
液または塩酸水溶液で調整する。

このようにして調製したｐ＋＋　５．８５の乳酸緩衝液
にオフロキサシン１０ｇまたは８体５ｇを溶解した。

４０℃、常圧下でオフロキサシンまたはＳ体化合物の溶
液を真空ホモミキサー内のＣＭＣナトリウム分散液に攪
拌下、−気に注ぎ精製水を加えて全量を１にｇとした。

４０℃、３８０＋＋＋ｍＨｇで１０分間攪拌するとゲル
化が完了した。７６０ｍｍＨＨに戻し８０℃で３０分間
加熱して消毒し、常温まで冷却してチューブに充填した
。

叉血あ２：クリーム １）スクワラン９０ｇ１　セタノール３０ｇ、ステアリ
ルアルコール２０ｇ、モノステアリン酸グリセリン５０
ｇおよびポリオキシエチレン（７モル）セチルエーテル
（日光ケミカルス社ニッコールＢＧ−７）　１０ｇをビ
ーカーにとり７５℃に加温して融解した。

２）別のビーカーに１．３−ブヂレングリコール５０ｇ
、パラオキシ安息香酸エチル０．３ｇ、パラオキシ安息
香酸プロピル０，２ｇおよびポリオキシエチレン（２０
モル）セチルエーテル４０ｇをとり７０℃に加温し溶液
とした。

３）精製水５００　ｍｌに乳酸１．２ｇ、水酸化す］・
リウム０．５ｇを溶解し、Ｄ−ソルビトール液（６５％
）５０　ｍｌを加えて乳酸緩衝液とし、２）の液に合し
た。

４）オフロキサシン１０ｇまたは８体５ｇを３）の液に
溶解し、０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液または０．Ｉ
Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを５．０〜５．５に調整した
。

５）４）の液温を８０℃に３０分間保持して消毒した。

６）７５℃において１）の油脂類融解液に５）の水溶液
を攪拌下に注入しＷ１０エマルジョンとした。

７）６）の液を激しく攪拌しながら（真空ホモミキサー
、６０００ＲＰＭ）、４０℃に冷却した（冷却の過程で
ＷｌｏからＯ／Ｗへの転相が起こる）。４０℃のクリー
ムに香料微量を加え精製水を加えて全量をＩＫｇとし４
０℃、３８０ｍｍＨｇで１０分間ゆるやかに攪拌して均
一化した後、常圧にもどしチューブに充填した。

流側３：ワセリン軟膏 軽質流動パラフィン（日本薬局方）全量１０００ｇ１０
０メツシユ篩下の８体５ｇを乳鉢にとり、軽質流動パラ
フィン１０ｇを加えて研磨して懸濁液とする。ジャケッ
トに流通蒸気を通して加温したホモミキサーに白色ワセ
リン９５０ｇをとり液化させ、攪拌下に乳鉢中の懸濁液
を加え、器壁の化合物を軽質流動パラフィンでホモミキ
サー中に洗い落す。

軽質流動パラフィンを追加してを全量１０００ｇとする
。ジャケットに冷水を通し°Ｃ混練しつつ急冷する。あ
らかじめ消毒したアルミニウムチューブに小分充填する
。

夫族側Ｊ：油脂性坐剤 Ｓ体化合物　　　　　　　　　　　　　５ｇ１００メツ
シユ篩下のＳ体化合物５ｇを、あらかじめ４０〜４５℃
に加温した乳鉢にとり、加温溶融した１０ｇのウイテプ
ゾールＨ１５および１ｇのニラコール５５１０を加え研
磨して懸濁液とする。ジャケットに温湯を流して４０℃
に加温したホモミキサーにウイテプゾールＨ１５を９ｆ
ｉＯｇとり溶融液化させ、攪拌下に乳鉢中の熔融懸濁液
をホモミキサーの熔融液に混合する。加温溶融したウイ
テブゾールＨ１５を２４ｇ用いて乳鉢壁に付着する化合
物をホモミキサー中に洗いおとす。

あらかじめ消毒したプラスチック製坐剤型コンテナーに
ホモミキサー内の溶融懸濁液を小分充填し、放冷し、固
化後コンテナー尾部をヒートシールする。

介１しと火玉 本発明の外用剤の経皮吸収を評価するために以下の実験
を行った。

Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）を
用い一群５匹とした。

ラットをエーテル麻酔下、背位固定し電気バリカンで腹
部の毛を剃りさらに電気カミソリを用いて除毛した。毛
をきれいに取り除いた後、４ｘ　４ｃｍのポリエチレン
フィルム上に外用剤１ｇ（オフロキサシンとして１（１
ｍｇ）を２．５ｘ　２．５ｃ＋ｎに塗布し、ラットの腹
部中央にはり、絆創膏で固定した。

１．２．４および８時間後に頚静脈より約０．８ｍｌ採
血し血清を分離した。また、８時間までの尿を採取し、
ぼうこう尿も回収した。

皮膚に残った外用剤は綿球で充分拭って回収しかつ、外
用剤に接触した皮膚を全量回収した。皮膚はホミジナイ
ズしてクロロホルムで抽出した。

定量はＨＰＬＣで行なった。

測定条件 装置：日立６３５型液体クロマトグラフィーカラム；ヌ
クレオシル５Ｃ１ａ　（または１０Ｃ＋ａ）１５０　Ｘ
４ｍｍ 移動相ニアセトニトリル１５０ｍ１　と酢酸５０ｍ１に
水を加え全量を１ρとする。

流量：　１．０ｍｌ／分 検出：蛍光　２９５ｎｍ（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）　：
４７０ｎｍ（ｅｍｉｓ−ｓｉｏｎ）、　　　ＬＩＶ　２
９５ｎｍオフロキサシンに関する結果を表に示す。

ＡＵＧ　　：血清中濃度曲線下面積 Ｔ−ＭＡＸ　：最高血清中濃度到達時間Ｃ−ＭＡＸ　：
最高血清中濃度 尿中回収率：８時間の対投与量％ 皮膚回収率−８時間の対投与量％ 上記の結果より、経皮吸収性においてはワセリン軟膏よ
りもクリーム剤さらにゲル剤が優れている。

本発明の外用剤は、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶
血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、大腸菌、淋菌、シト
ロバクタ−属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクタ−
属、セラデア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエン
ザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクタ−属等に強
い抗菌作用を示し、外皮疾患にも優れた効果が期待でき
る。例えば、毛嚢炎、節、節腫症、よう、丹毒、ひよう
そ、蜂巣炎、皮下膿瘍、汗腺炎、座創、感染性粉瘤、肛
門周囲膿瘍および外傷後、手術後、熱傷後の二次感染症
等の治療に有用である。さらに鼻腔内、耳腔的感染の治
療および予防に有用である。

眼軟膏は眼の感染性疾病等の治療に有用である。

投与方法としては、通常の外用剤の如く皮膚に適当量を
塗布するか、無菌ガーゼにのばして貼付するか、眼軟膏
は眼に塗布し、坐剤は肛門、膣等に挿入すればよい。

投与量は特に限定されず、０．５〜５０ｍｇ／ｃＩ１１
２、通常は１〜ｌｏｍｇ／Ｃｍ２でよく、症状により増
減する。

本発明の外用剤を皮膚に適用した場合のオフロキサシン
およびＳ体化合物の抗原性、皮膚感作性および光線過敏
性については問題点は認められなかった。

なお、オフロキサシンの急性毒性はマウス経口でＬＤ５
ｏ５４５０ｍｇ／ｋｇであり、ラット経口でＬＤｓｏ３
５９０ｍｇ／ｋｇであり、Ｓ体化合物の急性毒性はマウ
ス静脈注射でＬＤ、ｏは２４４ｍｇ／ｋｇである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−
   ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
   −ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
   ジン−６−カルボン酸を有効成分とする外用剤