PT94485A - Metodo para a preparacao de uma formulacao gel topica estavel, cosmeticamente aceitavel, contendo uma tetraciclina, util no tratamento do acne - Google Patents

Metodo para a preparacao de uma formulacao gel topica estavel, cosmeticamente aceitavel, contendo uma tetraciclina, util no tratamento do acne Download PDF

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Description

r
ANTfcCEDEN!fcS DO INvENlO nvento oxz respeito a preparações farmacêuticas em particmar e1agan tes para o u i' a x. ame π tu do âCfl€£s tlStfef inV1 ento ta! Liíii íií® í_CHJo d® x. r -5. "c a iTí ® rí *co O® ss : r es human os C ΟίΒ pr inqredienles f* armaceut icos para madIc inalmente traí ar í-uisisie i.íuSííísí s t.te? ;STí ineilii ϋ slrie e uma doença xn pele onde as- Qla.ndu.la.s- sebáceas s-so (naiores ^ ma is nu sue rosas» e ma is activas» Na sua forma ma is suave.·, é uma desordem ma is ou menos súper fiei a. 1 a qu ai ê- ev x d sn c x ad -a po r i r r i tacSe s da pe 1* loeali zâdas a ligeii ras e a n xgiene ordinária d a pe1e é um trata men to sa t i s f a tório» No entan tos nos tipos de a. ene mais i, í f i esmató- báceoj e sparecess pústulas,, cistos· infectados:, e em casos- eKtre·- mos sacos d® irrigação inflamados a i.í ϊ τ sc tado- e t i. c a s os* c as 1esões podem-se tornar &xtensi vas Ξ :.= :::- pfcjrsTiS-: ,Ε'Π tírr~. SS QS'at igLifan CKt = ectadosr. bem tratamento 0 acne é muito comum na pu.berda.de» Como assinalado por Hunnitz,, 8=s Clinicai Pediatric DsrmatoloqyB p» 1®7 Philadelphia. B = Baundesr Co» i WH 1 g ~ Λ * até H-õ por cento dos es tudan T£~" s o o :eu tem lesSes do acne tr ê rsali stico dize: r que o acne é tão i j Ui que 10® por cento das pess oas entre Q í MH t o tem a Iguma SMpsriencia com lesões do acne» NormaImante na inicio dos vinte anos o processo de tocmaçao da. lesão r e ta. r cl a—se considerável men t.e »
Embora o acne nS'o seja ume. doença qus ameace a vida* ela pode provocar incapacidade cosmética e emocional» As erupçSss faciais s-Mo conhecidas como originando o trauma psíquico» O sotredor i l8. ρβ rman e L.fc?shsd t.® c on 1®! i ts cian face,, Assim, os objectivos imediatos do tratamento são o da limitar a cicatrisaçlo fisica e psicológica» A etiologia da formação da lesão é explicada da maneira seguinte» As lesões inicias do acne são comedones e são o resultado da falha para descamar normalmente as células epidermais calosas que revestem o canal folicular* A dilatação do orifício ds uai foliculo sebáeeo acima de um comedo ocasionará a extrusão desta massa à. superfície originando u.m comedo aberto, uns ponto negro» Se o poro acima de um cornado não se dilatar, então uma oclusão torna-se um comedo fechado ou ponto branco» A formação de um comedo fechado pode ser seguido por lesões inflamatórias» "Paules", pústulas, nódulos e quistos podem resultar de um processo no qual uma unidade sebácea folicular encaixada se torna o local de acçã.o de vários produtos de Corynebacterium acnes·,· íP» Acnes) uma bactéria anaeróbica normal» Torna-se então necessário tratar a acne com um médico»
Os tratamsntes que são normalmente usados para o tratamento do acne incluem comedo!!ticos, exfoliantes, bacteriestáticos orais e tópicos bera como antibióticos sistémicos» É bem conhecido que os antibióticos tetraciclina, e em. esoecila o cloreto de minociclina, são particularmente eficases no tratamento da condição quando admnistratíos sistemicamente. No entanto, os antibióticos orais podem ocasionar vaginites candidiais, fotore-acçKo, oniclise e foliculites gram—negativo, bem como dores de cabeça, tonturas e outros efeitos Laterais do sistema nervosa central»
Os antibióticos tópicos oferecem a vantagem de uma diminuição da absorção total da droga s uma diminuição concomitante da toxicidade quando comparada com os antibióticos \
VNk‘ sistémicos» Adicionalmente, o-s antibióticos tópicas oferecem o beneficio adicional da aplicação da medicação sómente a lesões localizadas»
Para reduzir a severidade do acne, tem sido feitos u.m numero de esforços na arte anterior para formular preparações tópicas dos antibióticos teiraciciina para uso na terapia do acne» No entanto., estes esforços tem sido mascarados pela insta-bilidade das preparações em meio aquoso» Os antibióticos tetrsci-clina são conhecidos por se degradarem rapidamente com solvente práticos para formarem epitetraciclina» anidrotetraciclina, epianidrotetraciclina e outros produtos de degradação» Estes produtos de degradação tem actividade terapautica negliglvel. A degradação parece começar imediatamente após a solução e continua rapidamente até- se atingir um equilíbrio entre as concentrações de tetraciclina a do epimero» Este ponto de equilíbrio é dependente da temperatura e do pH, formando-se mais epimero a altas temperaturas e baixo pH = Por exemplo, a pH 4 = 2 e 3°C a proporção entre a minociclinasepimero é de cerca de 87 s13 ρ ao passo que a pH 2,ô e 37 *C a proporção entre minociclinasepimero é de 1Θ?9Θ= Mesmo após se ter atingido este equilíbrio, a degradação continua a tomar lugar devido à oxidação e a outras rsacçSss secundárias» Isto conduz a uma vida limitada de tais produtos tetraciclina em melo aquoso =
Para ultrapassar o problema da estabilidade, os antibióticos tetraciclina tem sido incorporados era vários veículos não aquosos» Divulgam-se soluções de tetraciclina em solventes à base de álcool nas Pat. U»8 = Nos» 3 219 529, 3 389 174 e 4 37ó 110» Mo entanto, o uso de tais solventes à base de -álcool não tem sido cosmeticamente aceitável devida à irritação e secagem da pele» Uma solução de cloreto de tetraciclina em etanol aquoso em combinação com uma concentração de equilíbrio do produto de l -6-
degradação cloreto de 4—epitetraciclína tem sido camerciaimente vendida sob o nome comercial "Topicyc 1 inels, mas ê relativamente instável na sua forma de solução devido à degradação continua* D produto pode ser reconstituído a partir de pó antes da aplicação após o que á somente estável durante vários meses*
Os antibióticos tetraciclína tem também sido formulados em bases não aquosas de untimento5 as quais são estáveis durante um longo período tíe tempo* Embora tais formulações sejam desejáveis pelo facto de serem oclusivas e fornecerem uma melhor penetração da droga ao local activo do que uma solução? a sua consistência gordurosa é em particular não aceitável no tratamento do acne» Uma formulação que è não gordurosa como um creme será mais aceitável3 mas a maioria das formulações creme são emulsSes de óleo em áqua nas quais o ingrediente activo tetraciclína é instável *
Assim.; há uma necessidade de preparação de antibiótico tetraciclína tópico para o tratamento de acne α qual ê estável5 fornece boa aplicação da droga à superfície da pe1e5 e ainda é cosmeticamente aceitável para a finalidade de terapia do acne»
RESUMO DD INVENTQ
De acordo com o presente invento* fornece-se uma preparação gel estável de um antibiótico tetraciclína para uso no tratamento tópico de acne em seres humanos a qual é fácil de aplicar; não gordurosa.; mole, não irritante para o local tíe admnistração e cosméticamente atasnte para o utilizador» Uma composição tópica do presente invento compreende uma mistura do antibiótico tetraciclína;. um solvente silicona não volátil; e um coso1vente emoliente em combinação com um agente de gelificação farmaceuticamente aceitável tal como polietileno» De preferencia, d antibiótico tetraciclina é o cloreto de 7-dimetilamino-ó-de--OKÍ“-4“deí?ssfcil tetracicl ina também conhecida por cloreto de minoeieiina *
DESCRICM3 DO INVENTO
Os antibióticos usados no presente invento são os compostos tetraciclina em geral, s fac-ss uma menção especial ao uso de membros da família da tetraciclina compreendendo 4-, 7-, e 9-aminotetraciclinas substituídas as quais podem ser representadas pela seguinte fórmula gerais
onde R é hidrogénio ou metil, R1 é hidrogénio ou hidroxllo, e R._i5 R;-.r: s R4 são hidrogénio, monoCalquil inferior) amino cora a condição de que R.75. Rx e R.- nlo podem ser todos hidrogénio» Os compostos ti picos representados pela fórmula geral acima slo?. por exemplo, 7-metilamino-ó-deoKi-6-demeti1tetracic1ina 7-et.i lamino—ó-deoxi--ó-demeti 1 tetracic 1 ina ?
/—isDpropi lamino-6~deoxi—6~demeti i tetracic I ina <, 9~metilarainD-é-dsaxi-è~dsmeti1tetracic1 ina 5 9—eti I amino-fe-deDxi-è-deroeti 1 tstracic 1 ina , 9~isopropilaffiirso—&-dsaxi-à—dsmetil tstracic 1 ina 5 7 5 9-d i (eti lamino) ~6—deoxi—6—defneti 1 tstracic I ina = 7~dimeti iaminD-é-deoxx-ó-dsmstiltetracic!inaP 9-dimeti laissino-6“dsoKi“"6“deineti I tstracic 1 ina 5 7—msíix1 Sirsxno—ò—asoxx tstracic 1 xna 5 9~etilaffiino-6-deoxitetracic!ina3 7;s9“di (metilamino >-6~dSQKÍ tstracic I ina 5 7—d is ti 1 am i n c-ò -d sd xitstrac ic 1 in-a,, OBOÍ-;Xtci: V-dieti lasiino-ó- / 5 9-di < meti Isti 1 amino) —é—deoxi tetracic 1 ina 5 7-mst i lamino-5?—stz lamino—6—deoíâltetr-scxc 1 xn 9—msti 1 a' n i ;i d ~5—h i d r o x i ·" ò—d s o >; i te trac ic 1 ina,
Os membros preferidos desta familia compostos tetracicIina seleccion-ados entres ía) /-diinetilaminD-ò-deQxi-ó-demetiltetracic!inas (b) 7—eti1amino~-6-deaxi-6~d imeΐ i1—tetracic1ina3 (c) 9-jnetiiaminD~6-deoHi“6-demetiItetracic1ina5 /—eti1aínino—ó—deoxi—é»~demet:
I (d) í i=> xmino-é-deoxi-ò-demsti1tstracic i ina; if) ò— dSGXi -S-ο xi tetracic1xn •Ξι { n 3 um 3-:Ã 1 Dlt h idrato ácido de adição não tóxico ds \ W. ) - < í ) ? incl usive ou (h> UfiTi Cí 1*5 i. ££* uUr a de αuaiquer dos sn*fc©r*ioi*"ss α fc.xsmpios espsciticos aos agentes antibióticos preferi— n ^ ™. ’ Inclu iems tetraciclinas (tetraciciina5 minoci 1 ina 5. doxxci:_ 1 x— na. ox : i tetrracic1ina 5 c1orotetrac ic1ina 5 demeclocic1ina,
aceitáveis metaciclina), s os sais ou. hidratas farmaceuticamente
Fai”'=e inenij.Su especial aos compus·Lo·» tí=-trai_iel it«s = 7-diniatilaiiiino~à-dooKÍ-6-ds£esti 1 tetracic I inan 6-deoKi-5—OKÍtetra seus seis ou. hid ratos à* ácido c londnco ? em especia 1 os. sais de primei ro composto dssignad o na forma do ir-írf U. sTíOPHjC 1 U. conhec ido na forma do seu monohidrato ta 1 como hicl C X Ι.Π·κΐ b CT0ín|30*SlX03 (« iTHr COd 03- G-3 Y~ 3. a sua ρ CÍ Í. V!„i 1 π ados nas U = B= 3 148 212» 3 2ΘΘ 148 0 *3 7 7 rj .i|. preparaçao do à c i cl o s_ I o r idnc u = o ?ta é também : 1 ina potente com actividade contra uma grande gama. de organismos gram-positivo e gram-negativo» Tem sido mostrado coma sendo pe.rt iculsnnsnts eficazes como terapia auxiliar no tratamento de acne severo possívelmente par causa da sua solubilidade lípide a qual fornece uma melhor penetração da droga ao local activo,
cai L. UíTlD OS qo sisfcsni· a e d xarrsxan glossitis U-OiiiD
Par consequência5 α uso da composição do presente invento para o tratamento do acne5 pode reduzir os efeitos-secundários devidos à admnistração oral de uma tetraciclina, m i n oc i c 1 i n a, d ο κ i c i c 1 i ivvj^ ραι· .··.sog 1.o·: anor~ema..j nsusesí s diarreia.*, enterocolitis e sobrecrescimento monilial bem como anormalidades uioquissiicas serias tal como trombocitooenia e eosinofi resultado, a composição tópica é muito útil do ponto de vista •__1 Π 1. C Ο π U fundamento do presente invento reside na descoberta cie que a niinociclina pode ser formulada num gel surpreendente e inesperadamente estável para aplicação tópica, a um ser humano cdír
lesões de acne. A formulação tem vantagens em relação aos unti-mentos tipicos à base de massas de petróleo, pelo facto de nlo ser gordurosa? aíicac, não irritante3 fácil de friccionar por admnistraçSo local não deixando qualquer residuo visivel e tem a elegancia cosmética de uai creme. Adicionalmente? o não manchar a pele ou as roupas promove a aceitação pelo doente. A sxcepcional estabilidade da formulação do cloreto de minociclina elimina a necessidade de qualquer reconstitução a partir do pó antes da aplicação e poupa despesa ao doente porque não há a necessidade de amacsnagem especial ou substituição frequente.
Na presente preparação preferimos usar um solvente seleccionado entre, mas não limitado as o seguinte grupo de si1icones voláteiss ciclometiconeíoctametilciclotetrasiloKane). ciclometiconeídecametilciclopeniasiloxane), hexametildisiloxans ou suas misturas.
Além disso, como cosolvente na preparação, preferimos a uso dei um emoliente seleccionado entre, mas nlo limitado a, o grupo seguinte; isopropil palmitato, isopropil miristato, isopro-pil estearato, diisopropil adipato, C12-15 álcoois bensoato, propileno glicol dipelargonato, octil octanoato, polipropileno glicol-2 miristil éter propionato. octil saiicilato, octil metoxicinnamatos, isodecil neopentanoato ou suas misturas.
De acordo com o presente invento nós preferimos usar em combinação com a mistura solvente e cosolvente, um agente de gelificação seleccionado entre o grupo formado por homopolimeros e copolimeros polietileno, incluindo mas nlo limitados aos seguintess homooolimeros A-C 617. èi7A, 6, éAr= 7, 7A. 8, Sft, 9 e 9A? homopolimeros A-C316A oxidados, copolimeros/ácido acrílico
A--C 040, 540Α, 080, copalimeros/acetato de vinil A-C 4®®P 4Θ®Α5 4®5 = 43®, e suas misturas»
Uma composição estável do presente inventa compreende ssi geral o gel antibiótico tetrasioΪina seguintes
Anti biótiro tetrar-b-lina» s = = » „ 0 5i - - 10 ,e% p/p Aqente Hg oelif icaçãn» „ „ „ „ a „ „ „ 1 s0 - - 40 3 0% p/p Cn=.n 1 vente „ 5 50 - - 75 5®% p/p Solvente os = „ 2Θ - - 7® 50% p/p formulação especifica é como se segue? Cloreto de minocirlina«„«»===» 0 a - D »0% p/p Agente de gelificaçSa*======== í 3 0 - - 40 50% p/p Cnsol vente ====»=»====*===»==== 5 5® - - 75 5®% p/p Solvente gs ================= 20 - -· 7Θ 5®% p/p
Uma composição estável preferida deste invento compreende um gel de composição seguintes
Antibiótico tetraciclina»*=„*» 15®% p/p
Agente de gelificaçlo»= =, = = » = =„ 17,0% p/p
Coso 1 vente» = = = = 41 ,©% p/p
Solvente qs 1©Θ,Θ% p/p
Uma composição mais preferida deste invento compreende um gel de composição seguintes
Minociclina»»«.»«»„ l5ô% p/p
Agente de gelificação» = = » s = , = <, 17,0% p/p
Cosolvente» »»»»»»»»„»,« = ». = „»« 415®% p/p
Solvente qs = » = „ = =, = = » = =, = = * = = » 10θ?β% p/p _* 1x1'
Uma composição ainda mais preferida deste invento compreende um gsl com a composição seguintes
Cloreto de minociclina»===»»»» 1?®% p/p
Polietileno. »»=»»»»=»=»»»»»»»» ;i 7 P ®% p/p
Isopropil palraitato» 4ίΡθ% p/p
Ciclometicone qs » = » » » » »»» » » » ί®®5®% ρ/ρ A composiçlto é convenientemente preparada da maneira seguinte» u cosolvente s uma porção do solvente são misturados numa caldeira com camisa de vapor de água» 0 agente de gelifica-gão é adicionado na forma de grânulos secos e dissolvido a uma temperatura elevada com agitação suave» Quando se ofertem uma solução limpida juntamos lentamente o resto do solvente com agitação permanente» Circulamos então água fria através da camisa para iniciar a gelificação enquanto se mantém a agitação» O antibiótico tetraciclina é disperso numa porção da mistura salvsnte-cosolvente usando um agitador5 e a seguir conforme necessário á passado através de um moinho colóide tipo rotor-es-tator» Quando a temperatura da porção principal da mistura for suficientemente fria juntamos a dispersão do antibiótico tetraciclina e a agitação continuou até a dispersão estar completa» A mistura é ajustada até à potência final desejada por adição do solvente» A circulação de água fria continuou até haver gelifinação suficiente» Suspende-se então a agitação a com a porção enchemos recipientes finais apropriados»
Mais especificamente¥ para preparar esta composição de matéria o isopropil palmitato e uma porção da ciclomsticons são misturados numa caldeira com camisa de vapor de água» Juntamos o polietileno íAllied Corp»P Morristowns N»J» No» AC617A) na forma de grânulos secos e dissolvemos a 9€?-95°C com agitação suave»
Quando se obtém uma solução límpida juntamos lentemente o rosto da ciclomstieone com agitação permanente. Circulamos então água fria (2ô“25°C) através da camisa para iniciar a gelificação enquanto se mantém a agitação. 0 cloreto de minociclina ê dispor™ so numa porção da mistura solvente-cosolvente usando um agitador., e a seguir conforme necessário ê passado através de um moinho colóide tipo rotor-astatar. Quando a temperatura da porção principal da mistura atingir aproximadamente 55°C? juntamos a dispersão da clorato da minociclina a a agitação continuou até a dispersão estar completa. A mistura á ajustada até ã potência finai dasajada por adição de eiclameticone e água fria enquanto a circulação continuou até a temperatura da porção atingir 35-40*0. Suspenda-se então a agitação e com a porção enchemos recipientes finais apropriados. 0 invento tem uma estabilidade qua permitirá uma vida própria de 2+ anos a temperatura ambiente controlada. As composições do presente invento tem sido armazenadas por períodos longos de tampo a 23°C3 37°C s 42°C sem degradação significants. Mão são necessárias nenhumas condições espaciais de armazenagem (tal como armazenagem na forma de um pó seco e sua reconstituição imediata-mente antes do uso como se usa no produto "Topicycline">. 0 exemplo seguinte apresenta uma comparação deste invento em fase aquosa. Quaisquer formulações que utilizem um solvente prótico experimentarão a parda de potência rápida da droga demonstrada para os sistemas aquosos. C-N x EXEMPLO 1
Preparamos uma composição ds control (Amostra A) formada par uma solução aquosa de cloreto de minociclina5 com tampão suficiente para manter um pH de 4?2 tendo a composição seguinte ?
AMOSTRA A % (Peso/Volume) * Θ 5 @138 q = s» pH 4 ? 2 q.s= 100 ? 00
Cloreto de Mínociclina
Fosfato de sódios monfoásicDs monohidratado Ácido Fosfórico Agua Purificada * naforma de Minoclina neutra F=rsparamos uma mistura de teste (Amostra B> tendo a composição seguinte5
AMOSTRA B % (Peso/Volume)
Cloreto de Mínociclina 35® t 1sop rορi1 Pa1mi tato 41,4
Polietileno A-C 617A 1752
Silicone 244 Fluido q „ s, i 00 3 0 ^a_fço»a_à^linqc 1 jjTaU3gutra
Amostras apropriadas das duas composições anteriores foram armazenadas a diversas temperaturas por períodos de tempo prolongados* As amostras foram periodicamente ensaiadas? usando os processos apresentados a seguirs para a minociclina e o produto de degradação epi-minociclina» Os resultados sao apresentados nas Tabelas I e II a seguir*
i HStL
Resta Após Ar«a.z:·~πe.c :wcentaqs(n de Potência Inicial que
Mxnocicline eas Tampão de l-osfata Aquosa (Amestra A) % do En-B-aio inicial isfflpc (Dias) ...... -op 0 1 00 1 00 100 rj 0 w r, 2y8 1®3 100 5 n **7 / 99,7 HH.. V c>^?: IJ w 94 ? 3 ·>»· . —» í ~ .... fn η wí & d / g 4 68 j ò D'H· ετ. - to n s=: /? ** **" 3 w 8 .. ·-. . ~ _ „ .. —t. .10 fc>fcí ~ D / tj U -fo , _ _ „ b i 5 ·-;* = ^ 17 “7*^ O .· .· G / * -*7- í*“t 0*58 0*.r£ „8 7Q £. t$ / -7 70 O òl sj 7 "u * να 90 '0 A WA" 3 *“* ·*“ 5
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X
Uma comparação dos dados apresentados nas Tabelas i E II mostra que a composição do presente invento ê estável ao longa tís um grande período de tempo e é consideravelmente mais estável do que uma formulação que use um veiculo aquoso,, Sob condições acidicas ípH 4,2) â temperatura ambiente e abaixo? a via da reacção principal para a degradação da solução aquosa foi a epimerisação e subsequente equilíbrio da minociclina e seu epiiTsero C-4. A temperaturas maís altas e períodos de tempo mais longos,, formaram-se produtos adicionais.
Os dados anteriores sabre os produtos de degradação minociclina e epi-minociclina foram obtidos usando um método de cromatografia liquida de alta resoluçlo-espsctrofotometria. As condições de ensaio para a formulação gel minociclina forma as seguintess
Colunas Supelcosil LC-8? enchimento 5 micron? 15Φ x 4-.;6 mm? vendida por Supelco Inc. ou equivalente.
Sistema Solventes 5£4% de Dimetilformamida 5ô% de Metanol
Fase Móveis Dimetilformamida/EDTA/oKalato de amónio com 2,® ml/min
Detectors Ultravioleta com 2tí® nsn e Θ,,Θ5 AUFtí

Claims (2)

  1. RE IVI ND I CAçatis 1ã = - Método para a prsparação ú& uma formulação gel tópica farmacêutica caracterizado compreendendo uma quantidade eficaz de um composto selecionado entre o grupo constituído pelos de fórmulas?
    onde R é hidrogénio ou meti lo s R* é hidrogénio ou hidroKilo, e R^j,; e Ra são hidrogénio^ monoíaiquil inferior)~amino com a condição de que R._P e P:sl não potísm ser todos hidrogénio? numa uma concentração de Θ51Θ% a 1®?0% ρ/ρ? num veiculo farmacêutico c oiii preendendos (a) cerca de 19β% a 40:,0% p/p de um agente de gelificação constituida por s Ci) um homopoi imsro de polietilsnos ou (íi) um copolímero de pcuietilsno/acetato ds vinilof ou. (iii) um copolímero de polietileno/ácitío serilicoj ou <iv) qualquer sua combinação? (b) cerca ds o?0% a 75% p/p ds um co-solvente éstsr emoliente? e Cc> cerca de 2®3@% a 7ΘΧ p/p ds um solvente Silicon© volátilp caracterizado por compreender a dissolução do agente de qelificaçlo num solvente e co~solvente até se obter uma solução limpida, a dispersão do composto na mistura solução e, a seguir, a redução da temperatura da solução até haver gelificação sufi·-ciente» 2.§» - Método de acordo com a Reivindicação i, caracte--· ricadc? por o composto ser 7—dimetilamino—ó—desoxi—ó—desmetilte-traciciina s seus sais de adição de ácidos ou hidrates, não tóxicos, tais como sais ds ácidos clorídrico, sulfónicas, triclo-roacético,, 3ã„ - Método de acordo com a Reivindicação i, caracte-ricado por o composto ser 7—dimetilamino-è—desoxi-ó—tiesmetilte-traciclina na forma do seu sal hidroclorsto o qual ê conhecido como o hidrocloreto de minocic1ina» 4i= - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte--risado par a concentração do composto ser cerca ds 1,0% p/p» 5â» - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte-rizado por o antibiótico tetraciclina ser 6 -d eso x i - 5 ~o x i te t r ac i clina e seus sais de adição de ácidos ou hidratas, não tóxicos, tais como sais de ácidos clorídrico, sulfónicos, tricIoraacático» óâ« — Método de acordo coca a Reivindicação 1, caracte— risada por a solvente ser seleccionado entre o grupo de silicones formado por ciclometicone íoctametilciclotetrassiloxano), cicio— meticone (decametilciclotetrassiloxano), hexametildissiloxano e suas misturas e o co-solvente ser seleccionado entre um grupo d©
    emolientes compreendendo? palmitato de isopropilo, mirisfcato de isopropilo, sstsarato de isopropilo, adipato de di-isopropilo, benãoato de C12-I.5 álcoois, neopentanoato de tridecilo, octancato as tridecilo, dipelargonato de oropileno-gllcol, octanoato de oc ti lo s prapionato de éter de poIipropiIenQ-glicQl-2-iniristiiico;, salicilato de octilo, metonicinamato de octilo, neopentanoato de isodeeilo ou suas misturas» 7§ = - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracts-risada por o agente de geliíicaçla ser seleccionsdo entre o grupo formado por homapolímeros e copolímeros de poiietileno, compreendendo s homcjpo li meros A-C 617, èí7A, é, 6A, 7, 7A, 8» 8A, 9 e 9A, homopolimeros A-C31àA oxidados,, copolimeros/ácido acrílico A~C 54©, 54©A, 580s copolimeros/acetato de vinilo A-C 40®, 40©fi, 4®5, 4305 -s suas misturas» 8ã» - Método de acordo com a Reivindicarão 13, caracte— risado por α agente de gslificaçSEa ser polietileno numa concentração de 1,,@4©50% p/p» 9i, - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte-risada por os ingredientes da. formulação serem § cloreto de minociclina» Polietileno» =»=»======= Palmitato de isopropilo Ciclometicone»»=»»»»,»» 0S10 - 5,©% p/p 1,0 - 4Θ,Θ% p/p 5,® - 75,©% p/p 20,0 - 70,0% p/p 10â* ~ Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte— risada por os ingredientes da formulação serems
    Cloreto tíe minociclina» >» i"O ?i Xtí X ΐ X hz\ tO π nnsnrtistítetrtrtBR!·- Palmitatcj tíe isap-ropilo»=>= • = - - 1 y0% p/ D »»=» J.
  2. / 2 *W .· R p/ P S S 8 tí ή* 1 ,©% D/ p ir'- H • ] jnr&S iicone qs ad, Lisboa, 25 ds Junho de 199$
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