CS314490A2 - Stable, cosmetically acceptable topic gel-like preparation - Google Patents

Description

i’(·>ί ’ $ ý·

Vynález se týká farmaceutického přípravku,konktétně je možné uvést, že se týká stabilního,kosmeticky vkusného topického přípravku pro léčení trudovitosti u lidí. : í i

Trudovitost je všeobecně známé zánětlivé onemocnění, které se vyskytuje v takových místech na í kůži, kde jsou tukové žlázy největší, nejčastěji se ; vyskytující a kde jsou nejvíce aktivní. Ve své nejmírněj- i ší formě je trudovitost více nebo méně povrčhová kožní j porucha, která se projevuje mírným, skvrnitým podraž- ’ i děním kůže, přičemž v tomto stadiu nebo v tét® formě obvykle postačuje k provádění léčení dodržovat osobní ’ t hygienu. Ovšem u zánětlivějších typů trudovitosti : se objevuje bakteriální napadení v okolí vlasových j

I nebo chlupových folikulů s vývodem tukových žláz, nebo přímo v těchto folikulech, přičemž v těchto případech í se objevují puchýřky, infikované cysty a v extrémních případech dochází k zanícení kanálků a ke vzniku i i infikovaných váčků. Bez účinného léčení méhou tyt© poruchy · přejít v rozsáhlá poškození, která zanechávají trvalé í znetvořené jizvy. i

Trudovitost je všeobecně se vyskytujícíporuchou v pubertě. Jak uvádí S. Hunnitz v ClinicalPediatrie Dermatology, str. 107, Philadelhia, W.B.

'Λ< Λ

Saunders Cg., 1981 , u asi až 85 precent středoškol-ských studentů se projevuje tat© porucha, která seoznačuje jak© trud©vitest, přičemž je možno zcela reál-ně uvést, že trudovitost je tak obvyklá porucha,že 100 procent mládeže ve věku 9 až 19 let má určitézkušenosti s touto poruchou. Po dosažení věku dvacetilet neb© těsně nad tímto věkem obvykle vznik této poruchyznačně klesá. I přesto, že trudovitost nepatří mezi ©nemoc- .nění, které ohrožuje živet, může se jednat © poruchu,které lidské tělo p© kosmetické stránce může poškozovat,přičemž může půsebit rovněž i p© emetivní stránce zničují-cím způsobem. Například je všeobecně dobře znám©, ževyrážky na obličeji způsobují psychická traumata.

Peškozená osoba si je stále vědoma zjevné vady v obličeji.Takže, ze shora uvedeného je patrné, že okamžitým cílemléčení těchto druhů poruch je omezit fyzické následkya odstranit psychické deprese.

Etielegie vzniku této poruchy je patrnáz následujícího. Y počátečním stadiu této poruchy, kteráse označuje jako trudovitost, se tvoří uhry, přičemžtato porucha je výsledkem selhání normálního cdloupávánízrohovatělých epidermálních buněk pokrývajícíchfelikulární kanálky. Rozšíření tohoto tukového folikula i í. ¢: ϋ £ •i § v r;

V - 4 - nad kemedem, c©ž je rozšíření ústí vlasovéh© folikulaa vyvedu mazové žlázy vyplněné mazovou a rohovou hmotou,má za následek vytlačování této masy na povrch, přičemžvznikne otevřené komedo, t. zn. černá čelní Část.Jestliže se pór nad komedem nedostatečně rozšiřuje,potom dochází ke stlačení masy a nastává uzavřeníkomeda, neboli bílá čelní část. Vzhik uzavřenéhokemeda může potom vést k zánětlivým poruchám. Jakonásledek výše uvedeného procesu mohou vzniknoutměchýřky, puchýřky, váčky a cysty, přičemž tato poško-zení se potom mohou stát místem působení produktůCorynebacterium acnes /P. Acnes/, což jsou běžné anaerobní bakterie. V tomt© stadiu je léčení trudovitostipomocí lékaře nezbytné. Léčiva, která se běžně používají k léčenítrudovitesti, zahrnují použití komedolytik, exfoliantů,orálních a topických bakteriostatik, a tovněž tak isystemických antibiotik. Z dosavadního stavu technikyje velmi d©bře známe, že k léčení těcht© poruch jemožno použít tetracyklínových antibiotik, přičemžzejména je m©žn© z této skupiny uvést minocyklinhydre-chlorid, a tyt© léčiva jsou zvláště účinná jestliže sepodávají systemicky. Ovšem je nutn© peznamenat, žeorální antibiotika mohou způsebevat kandidiální vaginitidu,fotereakce, ©nychlysu a gram-negativní folikulitidu,

přičemž meheu rovněž způsobovat tato orální antibiotikabolesti hlavy, závratě a další vedlejší účinky na cen-trální nervovou soustavu.

Topická antibiotika mají tu výhodu, že unich nastává snížená celková absorpce léčiva a z tohovyplývající snížená toxicita v porovnání se systemickýmiantibiotiky. Kromě toho je nutno uvést, že topickáantibiotika mají ten další příznivý přínos, že se tatoléčiva aplikují pouze na určené míst®, kde se vyskytujeporucha. < (j £ li i

2K K potlačení vzniku a výboje trudevitestibyly již navrženy podle dosavadního stavu techniky četnépřípravky,přičemž snahy o přípravu přípravků použitelnýchpři léčení trudovitosti vedla k vývoji topickýchpřípravků na bázi tetracyklinových antibiotik. Ovšemsnahy © přípravu těchto druhů topických přípravků narazi-ly na nestabilitu těchto přípravků ve vodném mediu.

Podle dosavadního stavu techniky je všeobecně dobřeznámo, že tetracyklinová antibiotika se rychle rozklá-dají v protických rozpouštědlech, přičemž vznikáepitetracyklin, anhydrotetracyklin, epianhydretetra-cyklin a jiné produkty rozkladu. lýt© produkty rozkla-du mají bezvýznamnou therapeutickeu účinnost. Tentorozklad uvedených tetracyklinových antibietik se počí- * A > A K1 ná objevovat již na začátku po rozpuštění těchte anti-biotik a potom rychle pokračuje dokud se nedosáhne rov-novážného stavu koncentrace tetracyklinu a epimeru.

Tento rovnovážný stav je závislý na teplotě a nahodnotě pH, přičemž je možno uvést , že při vyššíteplotě a nižší hodnotě pH se tvoří více epimeru.Například je možné uvést, že při hodnotě pH 4»2 apři teplotě 3 ®C je poměr minicyklinu k epimeru asi87 : 13 , přičemž při hodnotě pH 2,0 a při teplotě37 °C je poměr minicyklinu k epimeru asi 10 : 90 . K rozkladu potom dochází i po desažení rovnovážnéhostavu, přičemž k tomuto rozkladu dochází v důsledkuoxidace a jiných vedlejších reakcí. Všechny tyto skuteč-nosti vedou k omezené životnosti těchto tetracyklin©-vých produktů ve vodném prostředí.

Rovněž byly činěny pokusy překonat tantopreblém se stabilitou uvedených přípravků tak, že tatotetracyklinová antibiotika byla přidávána do různýchnevodných prostředků. V tomto směru je možno uvést, žerůzné roztoky antibiotik v rozpouštědlech na bázialkoholu jsou uvedeny v patentech Spojených států americ-kých č. 3 219 529 , 3 389 174 a 4 376 118 . Ovšem jé třeba uvést, že použití těchto rezpouštědel na bázialkoholů je po kosmetické stránce nepřijatelné vzhledemk tomu, že způsobují podráždění a vysušování pokožky.

Na trh byl v nedávné d®bě dodáván tetracyklinhydrechlo-rid ve vodném ethanelevém roztoku v kombinaci s pro-duktem rozkladu, to znamená 4-epitetracyklinem, vrovnovážné koncentraci, a ©značení tohet® přípravku jeTepicyklin, ©všem je třeba uvést, že tent© výrobek jerelativně nestabilní ve svém roztoku, přičemž docházíke kontinuálnímu rozkladu. Tento produkt je nutno předdispergováním rozřeňovat z prášku, nebot z hlediskapoužití je stabilní pouze něk©lik měsíců.

Uvedená tetracyklinová antibiotika bylarovněž formulována ve fermě masti na nevodné bázi,přičemž tato mast je stabilní během dlouhých časovýchintervalů. I přesto, že jsou tyt© přípravky vhodnék použití v tom, že jsou vstřebatelné a dochází přijejich použití k lepšímu preniknutí léčiva na aktivnímísto než je tomu u roztoku, jejich mastná konzistenceje velmi nepřijatelná při léčení trudovitesti. Prostředky,které jsou ne-mastné, jako jsou například krémy, bybyly mnohem přijatelnější, ovšem většina krémovýchpřípravků jsou emulze na bázi eleje ve vodě, ve kteréje tetracyklinová aktivní složka nestabilní.

Vzhledem k výše uvedenému je patrné, že zdeexistuje potřeba vyvinout topické tetracyklinové antibie-tické přípravky, které by byly vhodné pro léčení trudovitosti,

i - 8 - / ) \ S \ , -Ji fhříl ul\ ’\ v/? Λ hV.^ ΧΧΧΪΧ >, ’> dále které by byly stabilní, které by umožňovaly d©bréuvslnění léčivé sležky d® povrchu káže, a které bybyly kosmeticky přijatelné pro účely léčení trudovi-testi.

Podstata stabilního, topickéh®, farmaceutic-kéh© přípravu pedle uvedenéh® vynálezu spočívá v tem,že ©bsahuje účinné množství tetracyklinovéh® antibiotika©becnéh® vzorce I /1/

OH conh2 ve kterém znamená R atem vodíku nebo methylovouskupinu, R^ je atom vodíku nebo hydrexyleváskupina, a R2 > a R^ představují atem

«'(íc\.-'Víí.fe

vodíku, m©n©alkylamin©vou skupinu, kdealkyl je nižší alkyl neb® dialkylamin©-vou skupinu, kde alkyl je nižší alkyl, · s tou podmínkou, že Ro , R-> a R. nemohoubýt všechny atom vodíku, o koncentraci v rozmezí od 0,10 % d© 10,0 % hmot./hmot.ve farmaceutickém vehikulu, které obsahuje : /a/ asi 1,0 % až asi 40,0 % hmot./hmot. gelatinač-ního činidla, které obsahuje; /1/ polyethylenový homopolymer, neb© /11/ kopolymer polyethylenu a vinylacetátu, nebo/111/ kopolymer polyethylenu a kyseliny akry- lové, nebe /IV/ jakoukoliv kembinaci uvedených sl©žek, /b/ asi 5 % až asi 75 % hmot./hmot. esterovéh©změkčovadla jak© k©r©zp©uětědla, a /c/ asi 20,0 % až asi 70,0 % hm©t./hm®t. těkavéh®silikonovéh© rezpeuštedla.

Ve výhodném převedení p@dle uvedenéh® vynálezuje uvedeným tetracyklinevým antibiotikem 7-dimethyl-amino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin a jeh® netoxickáadiční sůl s kyselinou nebo hydrát, jako jsou napříkladsoli s kyselinou chlerevodíkovou, sulfonoveu, trichler- e. £

ZA

"ti OCt©V©U. /¥/ «•'A\PzV i Vr zť \

W ' Ý'> I 'K ίλΛ, \tft "· < &amp;;·!' - 10 -

Podle ještě výhodnějšího převedení je uvedenýmtetracyklinovým antibiotikem 7-dimethylamine-6-deoxy- 6-demethyltetraeyklin s jehe hydrochloridovou selí, která * je známa pod «značením minecyklinhydrochlorid. \ k

Koncentrace uvedeného tetracyklinového antibio-tika je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu í asi 1 ,0 % hmot./hmot. >; i

Podle dalšího výhodného provedení pedle uvede- j néh© vynálezu je uvedeným tetracyklinovým antibiotikem í i 6-deoxy-5-exy-tetracyklin a jeho netoxická adiční sůl s kyselinou neb© hydrát, jak© jsou například soli s i kyselinou chl©rovodík©vou, s kyselinou sulfonovou neb© - ? s kyselinou trichleroctovou. j i

J j

I Přípravek p@dle uvedeného vynálezu výhodně > obsahuje rozpeuštědl© vybrané ze skupiny zahrnujícísilikony ze skupiny zahrnující cyklemethicon /což je©ktamethylcyklotetrasiloxan/, cyklomethicon /což je , í dekamethylcyklepentasiloxan/, hexamethyldisilexana směsi techte látek, a korozpouštědle, které je vybránoze skupiny zahrnující změkčovadla z následující skupiny :iseptepylpalmitát, isopropylmyristát, isepropylstearát,diisoprepyladipát, benzeát s alkoholy obsahujícími12 až 15 atomů uhlíku, tridecylneopentanoát, tridecyl- - 11 - oktaneát, propylenglykoldipelargenát, oktyloktanoát, . ©ktylstearát, p©lypr®pylenglyk©l-2-myristyletherpr@pi©nát, - ' - í ©ktylsalicylát, ©ktylmethexycinamát, isedecylneepenta- 5 í; neát a směsi těchto látek. i í b r

Ve výhodném provedení podle vynálezu jeuvedeným rozpouštědlem cyklomethicen v koncentraci 1 í: v rozmezí od asi . 20,0 až asi 70,0 % hmot./hmot. a > korozpeuštědlem je isopropylpalmitát v koncentraci v roz- | ís mezí od asi 5>0 d© asi 75>O % hmot./hm©t. |

Gelatační činidle je podlevýhodného provedení £vybráno ze skupiny zahrnující polyethylenové homopelymery Sa kopolymery obsahující homopolymery A-C 617 , 617A , 6 , |6A ,7 ,8 , 8A ,9 , 9A , oxidované homopolymery jA-C316A , kopolymery s akrylovou kyselinou A-C 540 , i54OA , 580 , kopolymery s vinylacetátem A-C 400 , 400A , I405 , 43Ο a směsi těchto látek. | Dále je podle uvedeného vynálezu výhodné, f

- F jestliže gelatační činidlo je polyethylen v koncentraci <

v rozmezí od 1,0% d© 40,0 % hmet./hmot. · J s

Nejvýhodnějším farmaceutickým přípravkem f? podle uvedeného vynálezu je přípravek obsahující ř minocyklinhydrochlorid v množství v rozmezí od 0,10 % d© - 12 - 5,0 % hmet./hmet. , pelyethylen v mnežství v rozmezí ed1,0 % d© 40,0 % hmet./hmet., isepropylpalmitát v mnežstvív rozmezí ©d 5,θ % cle 75>θ % hmot./hmot., a cykle-methieen v mnežství v rezmezí ©d 20,0 % de 70,0 %hmet./hmet.

Podle uvedeného vynálezu byl vyvinut stabilnígelový přípravek na bázi tetracyklinevéhc antibiotika,který je mežn© použít pře tepické ©šetřování trudevitostiu lidí, a který je charakterizován tím, že se snadnoaplikuje, není mastný, je jemný, nedráždí pekežku namístech, kde byl aplikován a p© kosmetické stránce je přepeuživatele přitažlivý.

Typický přípravek podle uvedeného vynálezuje tvořen směsí tetracyklin©véhe antibiotika, netěkavéh©silikonevéh© rezpeuštědla a korozpeuštědla, kterým jezměkčevadle v kombinaci s farmaceuticky přijatelnýmgelatinsčním činidlem, jak© je například polyethylen.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je uvedenýmtetracyklinovým antibiotikem 7-dimethylamin©-6-deoxy-6-demethyltetracyklinhydrechlorid, který je znám pod označenímminocyklinhydrochlorid.

Uvedeným antibiotikem, použitým ve stabilnímkosmetickém přípravku podle uvedeného vynálezu je všeobec- - 13 - Γϊ» ně uvedeno tetracyklinová sloučenina, konkrétně je možnouvést, že se použije látka ze skupiny tetraeyklinovýchsloučenin zahrnující substituované 4-aminotetracykliny, 7-aminotetracykliny a 9-aminotetracykliny, které jsoureprezentovány výše uvedeným obecným vzorcem I .typickými sloučeninami, které je možne použít ve stabilním,kosmeticky přijatelném, topidkém gelovém přípravku podleuvedeného vynálezu, -jsou například následující slouče-niny obecného vzorce I : 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 7-ethylamine-6-de©xy-6-demethyltetracyklin, 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 9-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 9-is©pr©pylamine-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 7.9- di/ethylamino/-6-de©xy-6-demethyltetracyklin, 7-dimethylamin©-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 9-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 7-methylamino-6-deoxytetracyklin, 9-ethylamino-6-deoxytetracyklín, 7.9- di/methylamino/-6-deexytetracyklin, 7-diethylamino-6-deoxytetracyklin, 9-diethylamino-6-deoxytetracyklin, 7.9- di/methylethylamino/-6-deexytetracyklin,7-methylamino-9-ethylamin©-6-deoxytetracyklin, a9-methylamino-5-hydroxy-6-deoxytetracyklin. fi Ř ‘í’ 14

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuse uvedená sloučenina ze skupiny tetracyklinovýchsloučenin vybere ze skupiny zahrnující : /a/ 7-dimethylamin©-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, /b/ 7-me thy 1ami no-6-de o xy-6-dime thy 1-tetracyklin, /c/ 9-methylamino-6-de©xy-6-demethyltetracyklin, /d/ 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracykliň, /e/ 7-isopropylamin©-6-de©xy-6-demethyltetracyklin, /f/ 6-de©xy-5-©xy±etracyklin, /g/ netoxické adiční soli s kyselinou neb© hydráty uve-dených slouženin /a/ - /f/, nebo /h/ směsi libovolných výše uvedených látek.

Specifickým příkladem výhodného antibiotic-kého činidla je látka vybraná ze skupiny zahrnujícítetracykliny /tetracyklin, minecyklin, doxycyklin,oxytetracyklin, chlortetracyklin, demeklocyklin,methacyklin/ a farmaceuticky přijatelné soli neb© hydrátyvýše uvedených sloučenin.

Zvláště vhodné jsou pro přípravky podle uvede-ného vynálezu tetracyklinové sloučeniny, jak© je napří-klad 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracykliň,6-deoxy-5-oxytetracyklin a jejich netoxické adiční solis kyselinami nebo hydráty, jako jsou napříkladadiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinousulfonovou, s kyselinou trichloroctovou a podobné další

- 15 - sloučeniny, zejména js@u vhodné adiční soli s kyselinouchl©r®v®díkov®u. První uvedená sloučenina je známave formě svého monochloridu, přičemž je označovánajak© minocyklin, a druhá uvedená sloučenina je rovněžznáma ve formě svého monohydrátu, přičemž je označovánajak© doxycyklinhyklát. lýto sloučeninya metody jejichpřípravy jsou uvedeny v patentech Spojených státůamerických č. 3 148 212 , 3 200 149 a 3 226 436 . Výše uvedený min©cyklin je účinný polosyntetic-ký tetracyklinový analog, který je účinný vůči širokéškále gram-pozitivních a gram-negativních organizmů.

Bylo zjištěno, že tato látka je zejména účinná jak©pomocné léčivo při léčení intenzivního průběhu trudovitos-ti, což je možná zdůvodnitelné lipidovou rozpustnostítéto sleučeniny, která umožňuje lepší proniknutí tohotoléčiva na aktivní míst®.

Ze shora uvedeného vyplývá, že při použitístabilního, kosmeticky přijatelnéh© topického gelovéhopřípravku podle uvedeného vynálezu k léčení trudovitostije možno snížit nebo se vyhnout vedlejším účinkům,které nastávají při orálním podávání tetracyklinu,minecyklinu, doxycyklinu a podobných dalších látek,přičemž těmito vedlejšími účinky jsou poruchy v trávícímsystému, například anorexie /což je chorobná nechutenství,/, i l í 1 ř £ Ž

E ř - 16 - nauzea /což je nutkání ke zvracení/ a diarrheea /cožje průjem/, dále glositida, enterokolitida a moniliálninadměrný růst, a rovněž tak je možno při použití tohotopřípravku podle uvedeného vynálezu snížit intenzitu nebopředejít různým vážným biochemickým abnormalitám, jakoje thrombocytopenie a eosinofilie. Výsledkem testovánítohoto přípravku podle uvedeného vynálezu je tedyzjištění, že topický gelový přípravek podle vynálezu jez klinického hlediska velmi vhodný pr© farmaceuticképoužití.

Podstata uvedeného vynálezu tedy spočívá vezjištění, že minocyklin je možno formulovat zcelaneočekávaně na stabilní gelevý přípravek pro topicképoužití při léčení trudovitosti u lidí. Tento přípravekpodle uvedeného vynálezu má zásadní výhodu oproti typic-ky používaným mastem na bázi mastného petroleje v tom,že tyto přípravky nejsou mastné, jsou účinné, nejsoudráždivě, snadno se vetřou při lokálním podání, přičemžpři tét© aplikaci nezanechávají viditelné skvrny, adále mají kosmeticky elegantní vzhled krému. Kromě toho jetřeba uvést, že nezanechávají skvrny na pokožce anineznečišťují edev pacienta a tak je dále umocněna přitažlivest tohoto prostředku podle vynálezu. Výjimečně dobrástabilita tohoto gelového přípravku na bázi minocyklin-hydrochloridu eliminuje nutnost rozřeSovat tentepřípravek z prášku před dispergováním a tím spoří - 17 - ! výdaje pacienta nebol není potřeba tento přípravek š ! nějakým zvláštním způsobem skladovat ani jej není nutno ? * ? často nahrazovat za nový. , - · Při přípravě přípravku podle uvedeného vy- * nálezu se dává přednost použití rozpouštědla z násle- i ří dující skupiny těkavých silikonů, přičemž ©všem rozsah t 5 h vynálezu není omezen pouze na tyto látky : ?- cyklomethicon /oktamethylcyklotetrasiloxan/, | •5 cyklomethicon /dekamethylcyklepentasilexan/, £ $ hexamethyldisoloxan neb© směsi těchto uvedených látek. |

Kromě toho je třeba uvést, že ve výhodnémprovedení přípravku podle uvedeného vynálezu se jakokorozpouštědla používá změkčovadla vybraného z násle-dující skupiny látek, přičemž obšem rozsah vynálezunení omezen pouze na použití těchto uvedených sloučenin :isopropylpalmitát, isepropylmyristát, isopropylstearát,diisopropyladipát, benzoáty alkohelů obsahující 12 až15 atomů uhlíku, tridecylneopentanoát, tridecyloktanoát,propylenglykoldipelargonát, oktyloktanoát, oktylstearát,polypropylenglykol-2-myristyletherpropi©nát, oktyl-salicylát, oktylmethoxycinamát, isodecylneopenta-noát a směsi těchto uvedených látek.

Podle uvedeného vynálezu se ve výhodném pro-

rO %- t Jh t\9 ^•ťW? ^0¾ A' Ϊ » > x zV'* v Λ - 18 - vedení t©h©t@ přípravku používá v kombinaci s uvedenýmrozpouštědlem a korozpouštědlem gelatinační činidlovybrané ze skupiny zahrnující polyethylenové homopoly-mery a kopolymery, včetně následujících látek, kteréovšem neznamenají, že by rozsah vynálezu byl omezenpouze na tyto sloučeniny : homopolymery A-C 617 , 617A , 6 , 6A , 7 , 7A , 8 , 8A , 9 a 9A , dáleoxidované homopolymery A-C 316A , kopolymery s akrylovoukyselinou A-C 540 , 54OA , 580 , kopolymery s vinylacetá-tem A-C 400 , 400A 405 , 430 a směsi těchto látek.

Stabilní přípravek podle uvedeného vynálezuje všeobecně tvořen následujícími složkami, přičemžvytváří gel na bázi antibiotických látek : tetracyklínové antibiotikum gelatační činidlo 0,1 - 10,0 % hmot/hmot. 1,0 - 40,0 % hmot./hmot. korozpouštědle 5,0 - 75,0 % hmot./hmot. rozpouštědle , q.s. 20,0 - 70,0 % hmot./hmot. Specifické složení přípravka podle uvedeného vynálezu je následující : minocyklinhydrochlorid 0,1 - 5,0 % hmot./hmot. gelatační činidlo 1,0 - 40,0 % hmo t. /limot. korozpouštědl© 5,0 -= 75,0 % hmot./hmot. rozpouštědlo , q.s. 20,0 - 70,0 % hmot./hmot.

'Jíí'!.\. ΐ'ίνί ,ύ*i;μ'»':. '< ν Αλ \‘>' .

19 -

Ve výhodném provedení podle vynálezu, jegelový topický přípravek tvořen následujícími slož-kami : tetracyklinové antibiotikum 1,0 % hmot./hmot gelatační činidlo 17,0 % hmot./hmot. kerozpouštědl© 41,0 % hmot./hmot. rozpouštědlo q.s. ad. 100,0 % hmot./hmot >;

P jí M5. ,'3 ?;'·

Ještě výhodnější složení gelového topickéhopřípravku podle uvedeného vynálezu je následující tminocyklin 1,0% hmot./hmot. gelatační činidlo 17,0 % hmot./hmot. korozpouštědl® 41,0 % hmot./hmot. rozpouštědlo q.s. 100,0 % hmot./hmot. ί<.Λ &amp; &amp; ív &amp;

Nejvýhodnější složení gelového topickéh©přípravku podle uvedeného vynálezu je následující :minocyklinhydrochlorid 1,0 % hmot./hmot. polyethylen 17,0 % hmot./hmot. isopropylpalmitát 41,0 % hmot./hmot. cyklomethicon q.s. 100,0 % hmot./hmot.

Gélový topický přípravek podle uvedeného vy-nálezu sev obvyklém provedení připraví následujícímzpůsobem. Nejdříve se korozpouštedlo a část rozpouštědlasmísí v nádobě opatřené pláštěm vyhřívaným párou.

·1 L ž >'Λ'ίγΐ· ySíBWíiS; - 20 -

Potem se přidá gelatační činidlo ve formě suchýchgranulí a tyto suché granule se rozpustí v uvedenésměsi při zvýšené teplotě a za mírného míchání směsi.Poté co se získá čirý roztok se přidá zbývajícímnožství rozpouštědla, což se provede pomalým způsobema za kontinuálního míchání směsi. Potem se ponechápláštěm nádeby cirkulovat studená voda za účeleminiciování gelovatění směsi, přičemž v míchání se pokračuje. Potom se tetracyklinové antibiotikum dispergujev části směsi rozpouštědla a korozpeuštědla za peužitímíchadla, a potom se tato směs vede podle potřebykoloidním mlýnem typu stator-rotor. V okamžiku,kdyje teplota hlavního podílu vsazené směsi dostatečněnízká přidá se disperze antibiotika a v míchání sepokračuje, dokud se dispergace neukončíi Takto získanásměs se potom upraví na konečný požadovaný stav přídav-kem rozpouštědla. Potom se pláštěm uvedené nádebynechá cirkulovat studená veda, dokud se nedosáhnedostatečného zgelovatění směsi. Potom se míchánízastaví a takto získaná vsázka se potom naplní dovhodných konečných obalů.

Konkrétně je možno k tomuto postupu přípravy gelového topického přípravku podle uvede- ného vynálezu uvést, že při praktickém provedení tohoto postupu se isopropylpalmitát a část cyklomethicenu

» > Λ M J, J"' 1 ' . S \ ·,: ί >λ-7.λ·ι .·. t i ··'.· ji «,··.. .·„ . ; - 21 - smísí v nádobě ©patřené pláštěm vyhřívaným paren. Petemse přidá polyethylen /výrebek firmy Allied Cerp.,Merristown, N.J. č. AC617A/ ve formě suchých granulía rozpouštění se provádí při teplotě pehybující sev rezmezí od 90 d© 95 θθ za mírného promíchávání. V okamžiku, kdy se získá čirý roztek se přidá zbývajícípodíl cyklomethicenu, což se provede pomalým způsobema za kentinuálníhe míchání. V tét© fázi se zavede depláště uvedené nádoby chladná veda /© tepletě pohybujícíse v rozmezí od 20 d© 25 a.tato voda se uvede decirkulace v uvedeném plášti za účelem iniciovánígelevatění směsi v uvedené nádobě, což se provede zasoučasného kontinuálního promíchávání. Současně seminecyklinhydrochlerid disperguje v Části směsirezpeuštědla a korozpouštědla, přičemž se k tét© dis-pergaci použije míchání pomocí míchadla, a získaná směsse potom podle potřeby vede d© keloidníh© mlýnatypu retor-stator. V okamžiku, kdy tepleta hlavníhopodílu vsazené směsi dosáhne přibližpě 55 C, se přidádisperze minocyklinhydrochloridu a pokračuje se vmíchání této směsi dokud nedojde ke kompletní dis-pergaci. í ξ í ii i § 1

Takto získaná směs se potom upraví na koneč- ný požadovaný stav přidáním cyklomethiconu a chladné vody, přičemž cirkulován’ vody v plášti nádoby pokračuje - 22 - dokud teplota vsázky nedosáhne hodnoty ponybující se v .rozmezí od 35 do 40 °C . Míchání se potom zastaví atakto získaná vsázka se naplní do vhodných konečnýchobalů.

Kosmetický, gelový, topický přípravek podleuvedeného vynálezu projevuje značnou stabilitu, kteráumožňuje skladování tohoto přípravku po dobu více neždvou let při kontrolované teplotě prostředí. Topický,gelový přípravek podle uvedeného vynálezu byl skladovánpo dlouhé časové intervaly při teplotách 23 , 37 °C a 42 0C aniž by nastala nějaký významnější degradace. V případě tohoto přípravku podle vynálezu se nevyžadujížádné zvláštní skladovací podmínky /jako je napříkladskladování ve formě prášku a potom následné rozředěnítěsně před použitím a prodejem, jako je tomu napříkladu produktu '‘Topicycline'*/ . V následujícím jsou uvedeny příklady praktic-kého složení přípravku podle uvedeného vynálezu, přičemžjsou tyto přípravky porovnány s přípravky na vodné bázi.U všech přípravků, u kterých bylo použito protickéhorozpouštědla došlo k rychlé ztrátě účinnosti léčivésložky souvisící s vodnými systémy. , -ÍÍP-' v- Ά*1ííiWU ?' l4 > > <ί - 23 - Příklad 1

Podle tohoto příkladu byl připraven kontrol-ní přípravek /vzorek A/ , který obsahoval vodnýroztok minocyklinhydrocnleridu a dostatečné množstvítlumící látky k udržení hodnoty pH 4,2 , přičemž tentopřípravek měl následující sležení :

Vzorek A

Obsah v procentechhmotnosti na objem mi no cy kli nhy dro c hlo ri d O,O1 + hydrogenfosforečnan sodný /monohydrát/ 0,0138 kyselina fosforečná q. s. pH 4,2 vyčištěná veda q. s. 100,00 +ve formě neutrálního minocyklinu . Dále byl připraven testovací přípravek /směs označená jako vzorek B/, přičemž tento přípravek mělnásledující složení : i

- 24 - Mí W’ ť/ ’

Vzorek B Obsah v procentechhmotnosti na objem minocyklinhydrochlorid 3,0+ iseprepylpalmitát 41 ,4 polyethylen A-C 617A 17,2 silikon 244, kapalný q. s. 100,0 + ve formě neutrálního minocyklinu.

Odpovídající vzorky výše uvedených přípravkůbyly skladovány při různých teplotách po dlouhé časovéintervaly, lýto vzorky byly periodicky testovány za použitípostupu, který je uveden dále, přičemž byla zjišťovánapřítomnosti minocyklinu a rozkladného produktu /produktudegradace/ epi-minocyklinu. Získané výsledky jsouuvedeny v následujících tabulkách I a II . - 25 -

Tabulka I

Procent© původní účinnosti v přípravku na bázi minocyklin-hydrechloridu ve vodném fosforečnanavém tlumiči projevo-vané pa určitém intervalu skladování /vzorek A/ . Časový interval /dny/ % z počáteční3 °c účinnosti 23 ®C 37 ®C 0 100 100 100,0 0,208 103 100,5 87,5 1 99,7 88,2 69,6 3 94,3 76,8 60,5 6 87,4 68,6 54,5 7 93,2 68,9 54,3 10 88,2 67,5 43,1 14 87,3 67,7 43,2 17 77,9 60,8 32,8 21 79,6 60,7 32,2 24 79,9 61 ,7 - 29 80,2 62,0 27,0 /·

- 26 -

T a b u lk a II

Procent® původní účinnosti v přípravku na bázi minecyklin·hydrochleridu o koncentraci 3% /představující topickýgelový přípravek podle vynálezu, p® určitém intervaluskladování /vzorek B/ , Časový interval /měsíce/ % z počáteční účinnosti 23 °C 37 °C 42 ®C 0 100,0 1 100,4 100,1 99,1 2 99,8 97,8 101 ,3 3 98,3 99,8 97,9 6 100,6

- 27 -

Porovnáním hodnot uvedených v tabulkách Ia II je zjtiela patrné, že gelový tepický přípravekpodle uvedeného vynálezu je stabilní po dlouhé časovéintervaly při různých teplotách, přičemž je možno uvést,že je mnohem stabilnější než přípravek, ve kterém bylopoužito vodného vehukula. Za kyselých podmínnek /pH 4,2/a při teplotě místnosti a nižší je hlavním reakčnímschématem pro rozklad uvedených účinných látek ve vodnémroztoku epimerizace a následný rovnovážný stav minocyklinua jeho C-4 epimeru. Při vyšších teplotách a v delšíchčasových intervalech se tvořily další vedlejší produkty. Výše uvedené výsledky týkající se minocykli-nu a rozkladných produktů tohoto minocyklinu, t. zn.epi-minocyklinů, u různých přípravků byly získány použitímvysoce účinné kapalinové chromátografiekc-spektrofotometric-ké metody. Podmínky pro testování těchto gelovýchminocyklinových přípravků byly následující :

Kolona : Supelcosil LC-8 , náplň s velikostí Částic 5 mikronů, 150 x 4,6 mm , výrobce Supelcolne., nebo odpovídající zařízení.

Rozpouštědlový systém : 50 % dimethylformamidu 50 % methanelu - 28 -

Mobilní fáze : dimethylformamid/EDTA/©xalát amonný-průtok 2,0 mililitry/minutu.

Detektor : ultrafialová oblast při 280 nm a 0,05 AUFS.

Claims (10)

1. 'V///' - <?r> - 29 - PATENTOVÉ NÁROKY

   λΛ3Γ90ν’λΖΉίνΝλΛOHd! I αν^η 1. přípravek,že obsahuje vzorce X Stabilní, topický, farmaceutický,vyznačující se účinné množství sloučeniny obecného geleyý |A '5 1

   OH conh2 /1/ ve kterém znamená R atom vodíku nebo methylovouskupinu, R^ je atom vodíku neb© hydroxylováskupina, a R2 , R^ a R^ představují atom vodíku,menoalkylaminovou skupinu, kde alkyl [ t £ < \<x ' / *X1 1 ' p >s > ** ( '•JÍÍ l'· ' - 30 - je nižší alkyl, nebe dialkylaminovouskupinu, kde alkyl je nižší alkyl, s tou podmínkou, že substituentyΪΪ2 , a R4 nemohou být všechny najednou atom vodíku, o koncentraci v rozmezí od 0,10 % do 10,0 % hmot./hmot.,ve farmaceutickém vehikulu obsahujícím : /a/ asi 1,0% až asi 40,0 % hmot./hmot. gela-tinačního činidla obsahujícího : /1/ polyethylenový hernopolymer, neb© /11/ kopolymer polyethylenu a vinylace- tátu, nebo /111/ kopolymer polyethylenu a kyselinyakrylové,* nebo /IV/ jakoukoliv kombinaci uvedených látek,/b/ asi 5,0 % až asi 75 % hmot./hmot. esterového změkčovadla jako korozpouštědla, a/c/ asi 20,0 % až asi 70 % hmot./hmot. těkavého silikonového rozpouštědla. A
2. 2. Stabilní, topický, farmaceutický, gelový* přípravek podle bodu 1 , vyznačující se t í m , že uvedeným tetracyklinovým antibietikem je7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin a jehonetoxické adicní seli s kyselinou nebo hydráty, jak©jsou například soli s kyselinou chlerovodíkovou, - 31 - s kyselinou sulfonovou neb© s kyselinou trichloroctovou.
3. 3· Stabilní, topický, farmaceutický, gelovýpřípravek podle bodu 1 , vyznačujícíse t í m , že uvedeným tetracyklinovým antibio- tikem je 7-dimethylamin®-6-deoxy-6-demethyltetra-cyklin ve formě hydrochloridové soli, který se označujejak© minicyklinhydrochlorid.
4. 4· Stabilní, tepický, farmaceutický, gelovýpřípravek podle bodu 1, vyznačující setím, že koncentrace uvedeného tetracyklinovéh©antibiotika je asi 1,0 % hmot./hmot.
5. 5· Stabilní, topický, farmaceutický, gelovýpřípravek podle b©du 1 , vyznačující se tím, že uvedeným tetracyklínovým antibioti- kem je · 6-de©xy-5-©xy-tetracyklin a jeh© netoxickéadiční seli s kyselinami nebo hydráty, jaké je napří-klad sůl s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sulfo-novou nebo s kyselinou trichloroctovou.

   í
6. 6. Stabilní, topický, farmaceutický, gelovýpřípravek podle bodu 1 , vyznačujícítím, že rozpouštědlo se vybere ze skupiny - 32 zahrnující silikeny, kterými jsou cyklomethicen /©kta-methylcykletetrasiloxan/, cyclomethicon /dekamethyl-cyklopentasiloxan/, hexamethyldisiloxan a směsitěchto látek, přičemž korozpouštědl© se vybere zeskupiny zahrnující změkčovadla, kterými jsou isopropyl-palmitát, isopropylmyristát, isoprcpylstearát,diisopropyladipát, benzoáty s alkoholy obsahujícími12 až 15 atomů uhlíku, tridecylneopentanoát,tridecyloktanoát, propylenglyk©ldipelarg©nát,oktyloktanoát, ©ktylstearát, polypr©pylenglyk©l-2-myristyletherpropionát, oktylsalicylát, oktylmethoxy-cinamát, isodecylneopentanoát a směsi těchto látek.
7. 7· Stabilní, topický, farmaceutický, gelovýpřípravek pedle bodu 6,vyznačující setím , že uvedeným rozpeuštědlem je, cyklomethicon vkoncentraci v rozmezí od asi 20,0 do 70,0 % hmot./hmota korozpeuŠtědlem je isopropylpalmitát v koncentraciv rozmezí od asi 5,0 do asi 75,0 % hmot./hmot.
8. 8. Stabilní, topický, farmaceutický, gelovýpřípravek podle bodu 1, vyznačující setím, že uvedené gelatinační činidlo se vybere ze skupiny zahrnující polyethylenové h©mopolymery a kopolymerykterými jsou hemopelymery A-C 617 , 617 A , 6 , 6A , 7 ,7A , 8 , 8A , 9 , 9A , oxidované hom©polymery A-C316A , BB - 33 - .k©pelymery s kyselinou akrylovou A-C 540 , 540 A , 580 , kopelymery s vinylacetátem A-C 400 , 400A , 405 ,430 a směsi . "těchto látek·
9. 9. Stabilní, topický, farmaceutický, gelovýpřípravek podle bodu 13, vyznačující setím, že gelatinační činidlo je polyethylen v kon-centraci 1,0 % až 40,0 % hmot./hmot.
10. 10. Stabilní, topický, farmaceutický, gelovýpřípravek podle bodu 1, vyznačující se tím, že složkami tohoto prostředku jsou : minocyklinhydr©chlorid 0,10 - 5,0 % hmot./hmot.·, polyethylen 1,0 - 40,0 % hmot./hmot., isepropylpalmitát cyklemethicon 5,0 - 75,0 % hmot./hmot.,20,0 - 70,0 % hmot./hmot. Zas tupíJUDr. KareŤv Čermák

    i ϊί·