CS314490A2 - Stable, cosmetically acceptable topic gel-like preparation - Google Patents
Stable, cosmetically acceptable topic gel-like preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS314490A2 CS314490A2 CS903144A CS314490A CS314490A2 CS 314490 A2 CS314490 A2 CS 314490A2 CS 903144 A CS903144 A CS 903144A CS 314490 A CS314490 A CS 314490A CS 314490 A2 CS314490 A2 CS 314490A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- stable
- topical
- pharmaceutical
- gel composition
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 24
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims description 20
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 16
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 14
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 14
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DJNTZVRUYMHBTD-UHFFFAOYSA-N Octyl octanoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC DJNTZVRUYMHBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- DHWLRNPWPABRBG-UHFFFAOYSA-N tridecyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)(C)C DHWLRNPWPABRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N Octyl 4-methoxycinnamic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960001679 octinoxate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 claims description 2
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYQFMBYXIWYNBD-UHFFFAOYSA-N tridecyl octanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC JYQFMBYXIWYNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 claims 7
- KGKQNDQDVZQTAG-UHFFFAOYSA-N 8-methylnonyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCOC(=O)C(C)(C)C KGKQNDQDVZQTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMRHJJZUHUTGKE-UHFFFAOYSA-N Ethylhexyl salicylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1O FMRHJJZUHUTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVAGLQUBKXRJGG-UHFFFAOYSA-N OP(O)(=O)OP(=O)(O)O.C(C(C)O)O Chemical compound OP(O)(=O)OP(=O)(O)O.C(C(C)O)O VVAGLQUBKXRJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 claims 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 claims 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- MBHCWRKFAXKMRT-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;1-tetradecoxytetradecane Chemical compound CCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCC MBHCWRKFAXKMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 13
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 13
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 10
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 4
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 4
- UCOXGFBGSLDEPZ-ADMKQJKVSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-7-(methylamino)-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound CN(C)[C@@H]1C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C(=O)C3=C(O)C(C(O)=CC=C4NC)=C4C[C@H]3C[C@H]21 UCOXGFBGSLDEPZ-ADMKQJKVSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- NWXMGUDVXFXRIG-PMXORCKASA-N (4r,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-PMXORCKASA-N 0.000 description 2
- FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- AZXUDNJDZHNFIH-REXXEDAASA-N (4s,4as,5ar,12ar)-2-carbamoyl-4-(dimethylazaniumyl)-10,11,12a-trihydroxy-9-(methylamino)-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracen-1-olate Chemical compound CN(C)[C@@H]1C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C(=O)C3=C(O)C4=C(O)C(NC)=CC=C4C[C@H]3C[C@H]21 AZXUDNJDZHNFIH-REXXEDAASA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 2
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 2-nonanoyloxypropyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCC SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010058015 Infected cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010024648 Livedo reticularis Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000233679 Peronosporaceae Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- KRPAPDCTWMTYHU-UHFFFAOYSA-N [Li]C#N Chemical compound [Li]C#N KRPAPDCTWMTYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002995 comedolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N octamethylcyclotetrasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N octyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGMITQLXAGZTL-UHFFFAOYSA-N octyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC IIGMITQLXAGZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005638 polyethylene monopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
- A61K8/8105—Compositions of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Compositions of derivatives of such polymers
- A61K8/8111—Homopolymers or copolymers of aliphatic olefines, e.g. polyethylene, polyisobutene; Compositions of derivatives of such polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i’(·>ί ’ $ ý·i ’(·>
Vynález se týká farmaceutického přípravku,konktétně je možné uvést, že se týká stabilního,kosmeticky vkusného topického přípravku pro léčení trudovitosti u lidí. : í iThe present invention relates to a pharmaceutical composition, in particular, to a stable, cosmetically topical topical formulation for the treatment of pudding in humans. : í i
Trudovitost je všeobecně známé zánětlivé onemocnění, které se vyskytuje v takových místech na í kůži, kde jsou tukové žlázy největší, nejčastěji se ; vyskytující a kde jsou nejvíce aktivní. Ve své nejmírněj- i ší formě je trudovitost více nebo méně povrčhová kožní j porucha, která se projevuje mírným, skvrnitým podraž- ’ i děním kůže, přičemž v tomto stadiu nebo v tét® formě obvykle postačuje k provádění léčení dodržovat osobní ’ t hygienu. Ovšem u zánětlivějších typů trudovitosti : se objevuje bakteriální napadení v okolí vlasových jTrudovitost is a well-known inflammatory disease that occurs at such sites in the skin where the fat glands are greatest, most often; and where they are most active. In its mildest form, downy mildew is a more or less dermal skin disorder that manifests itself as mild, mottled skin, while at this stage or in this form it is usually sufficient to maintain personal hygiene for the treatment. However, in inflammatory types of thoracic: bacterial infestation around the hairy j
I nebo chlupových folikulů s vývodem tukových žláz, nebo přímo v těchto folikulech, přičemž v těchto případech í se objevují puchýřky, infikované cysty a v extrémních případech dochází k zanícení kanálků a ke vzniku i i infikovaných váčků. Bez účinného léčení méhou tyt© poruchy · přejít v rozsáhlá poškození, která zanechávají trvalé í znetvořené jizvy. iI or hair follicles with the outlet of the fat glands, or directly in these follicles, in which cases blisters, infected cysts occur, and in extreme cases inflammation of the channels occurs and even infected vesicles are formed. Without effective healing, these disorders can turn into extensive damage that leaves permanent disfigured scars. and
Trudovitost je všeobecně se vyskytujícíporuchou v pubertě. Jak uvádí S. Hunnitz v ClinicalPediatrie Dermatology, str. 107, Philadelhia, W.B.Trudacea is a common occurrence of puberty disorder. As reported by S. Hunnitz in Clinical Pediatrics Dermatology, p. 107, Philadelphia, W.B.
'Λ< Λ'Λ <Λ
Saunders Cg., 1981 , u asi až 85 precent středoškol-ských studentů se projevuje tat© porucha, která seoznačuje jak© trud©vitest, přičemž je možno zcela reál-ně uvést, že trudovitost je tak obvyklá porucha,že 100 procent mládeže ve věku 9 až 19 let má určitézkušenosti s touto poruchou. Po dosažení věku dvacetilet neb© těsně nad tímto věkem obvykle vznik této poruchyznačně klesá. I přesto, že trudovitost nepatří mezi ©nemoc- .nění, které ohrožuje živet, může se jednat © poruchu,které lidské tělo p© kosmetické stránce může poškozovat,přičemž může půsebit rovněž i p© emetivní stránce zničují-cím způsobem. Například je všeobecně dobře znám©, ževyrážky na obličeji způsobují psychická traumata.Saunders Cg., 1981, in about up to 85 precent high school students, there appears to be a © disorder, which identifies itself as a student, and it is quite possible to state that pudding is such a common disorder that 100 percent of youth in 9 to 19 years have some experience with this disorder. After reaching the age of twenty, or just above this age, the appearance of this disorder typically decreases. Despite the fact that pudding does not belong to © illness that threatens to feed, it may be a disorder that the human body can damage the cosmetic side, and may also act as an emotive site in a devastating way. For example, it is well known to those skilled in the art to cause mental trauma.
Peškozená osoba si je stále vědoma zjevné vady v obličeji.Takže, ze shora uvedeného je patrné, že okamžitým cílemléčení těchto druhů poruch je omezit fyzické následkya odstranit psychické deprese.The injured person is still aware of obvious facial defects. So, it is clear from the above that the immediate aim of curing these types of disorders is to reduce the physical consequences and eliminate mental depression.
Etielegie vzniku této poruchy je patrnáz následujícího. Y počátečním stadiu této poruchy, kteráse označuje jako trudovitost, se tvoří uhry, přičemžtato porucha je výsledkem selhání normálního cdloupávánízrohovatělých epidermálních buněk pokrývajícíchfelikulární kanálky. Rozšíření tohoto tukového folikula i í. ¢: ϋ £ •i § v r;The following is an indication of the origin of this disorder. Y is formed at the initial stage of this disorder, which is referred to as pruritus, the failure being the result of the failure of normal peeling of the angular epidermal cells covering the cellular channels. Enlargement of this fat follicle. ¢: ϋ £ i i v v;
V - 4 - nad kemedem, c©ž je rozšíření ústí vlasovéh© folikulaa vyvedu mazové žlázy vyplněné mazovou a rohovou hmotou,má za následek vytlačování této masy na povrch, přičemžvznikne otevřené komedo, t. zn. černá čelní Část.Jestliže se pór nad komedem nedostatečně rozšiřuje,potom dochází ke stlačení masy a nastává uzavřeníkomeda, neboli bílá čelní část. Vzhik uzavřenéhokemeda může potom vést k zánětlivým poruchám. Jakonásledek výše uvedeného procesu mohou vzniknoutměchýřky, puchýřky, váčky a cysty, přičemž tato poško-zení se potom mohou stát místem působení produktůCorynebacterium acnes /P. Acnes/, což jsou běžné anaerobní bakterie. V tomt© stadiu je léčení trudovitostipomocí lékaře nezbytné. Léčiva, která se běžně používají k léčenítrudovitesti, zahrnují použití komedolytik, exfoliantů,orálních a topických bakteriostatik, a tovněž tak isystemických antibiotik. Z dosavadního stavu technikyje velmi d©bře známe, že k léčení těcht© poruch jemožno použít tetracyklínových antibiotik, přičemžzejména je m©žn© z této skupiny uvést minocyklinhydre-chlorid, a tyt© léčiva jsou zvláště účinná jestliže sepodávají systemicky. Ovšem je nutn© peznamenat, žeorální antibiotika mohou způsebevat kandidiální vaginitidu,fotereakce, ©nychlysu a gram-negativní folikulitidu,V-4 - above which the widening of the muzzle of the hair follicle results in the sebaceous glands filled with sebaceous and corner masses, it results in the extrusion of this mass into the surface, resulting in an open comedo, i.e. the black frontal part. it does not sufficiently widen the comedy, then the mass is compressed and the forehead closure, or white front part, occurs. The occlusion of the occluded can then lead to inflammatory disorders. As a result of the above process, blisters, blisters, vesicles, and cysts may arise, which may then become the site of action of Corynebacterium acnes / P. Acnes, which are common anaerobic bacteria. In this stage, the treatment of the thoracic with the help of a physician is necessary. Drugs commonly used to treat trudovitesti include the use of comedolytics, exfoliants, oral and topical bacteriostats, as well as isystemic antibiotics. It is well known in the art that tetracycline antibiotics may be used to treat these disorders, especially minocyclinehydrochloride being particularly preferred, and these drugs being particularly effective when administered systemically. However, it should be noted that oral antibiotics may result in Candid vaginitis, photereaction, Seychelles, and Gram-negative folliculitis,
přičemž meheu rovněž způsobovat tato orální antibiotikabolesti hlavy, závratě a další vedlejší účinky na cen-trální nervovou soustavu.while meheu also causes these oral antibiotics headaches, dizziness and other side effects on the central nervous system.
Topická antibiotika mají tu výhodu, že unich nastává snížená celková absorpce léčiva a z tohovyplývající snížená toxicita v porovnání se systemickýmiantibiotiky. Kromě toho je nutno uvést, že topickáantibiotika mají ten další příznivý přínos, že se tatoléčiva aplikují pouze na určené míst®, kde se vyskytujeporucha. < (j £ li iTopical antibiotics have the advantage that unich occurs in reduced overall drug absorption and in consequent reduced toxicity compared to systemic antibiotics. In addition, topical antibiotics have the additional beneficial benefit that the drugs are only applied to the designated sites where the disorder occurs. <(i
2K K potlačení vzniku a výboje trudevitestibyly již navrženy podle dosavadního stavu techniky četnépřípravky,přičemž snahy o přípravu přípravků použitelnýchpři léčení trudovitosti vedla k vývoji topickýchpřípravků na bázi tetracyklinových antibiotik. Ovšemsnahy © přípravu těchto druhů topických přípravků narazi-ly na nestabilitu těchto přípravků ve vodném mediu.Numerous formulations have already been proposed to suppress the formation and discharge of truditite, and efforts to prepare compositions useful in the treatment of thoracic tissue have led to the development of tetracycline antibiotic-based topical preparations. However, the preparation of these types of topical preparations has encountered the instability of these formulations in aqueous media.
Podle dosavadního stavu techniky je všeobecně dobřeznámo, že tetracyklinová antibiotika se rychle rozklá-dají v protických rozpouštědlech, přičemž vznikáepitetracyklin, anhydrotetracyklin, epianhydretetra-cyklin a jiné produkty rozkladu. lýt© produkty rozkla-du mají bezvýznamnou therapeutickeu účinnost. Tentorozklad uvedených tetracyklinových antibietik se počí- * A > A K1 ná objevovat již na začátku po rozpuštění těchte anti-biotik a potom rychle pokračuje dokud se nedosáhne rov-novážného stavu koncentrace tetracyklinu a epimeru.It is generally known in the prior art that tetracycline antibiotics rapidly decompose in protic solvents, with the formation of epitetracycline, anhydrotetracycline, epianhydretetracycline, and other degradation products. The decomposition products have insignificant therapeutic efficacy. This removal of the above tetracycline antibiotic appears at the beginning of the dissolution of the anti-biotic and then continues rapidly until tetracycline and epimer concentrations are equilibrium.
Tento rovnovážný stav je závislý na teplotě a nahodnotě pH, přičemž je možno uvést , že při vyššíteplotě a nižší hodnotě pH se tvoří více epimeru.Například je možné uvést, že při hodnotě pH 4»2 apři teplotě 3 ®C je poměr minicyklinu k epimeru asi87 : 13 , přičemž při hodnotě pH 2,0 a při teplotě37 °C je poměr minicyklinu k epimeru asi 10 : 90 . K rozkladu potom dochází i po desažení rovnovážnéhostavu, přičemž k tomuto rozkladu dochází v důsledkuoxidace a jiných vedlejších reakcí. Všechny tyto skuteč-nosti vedou k omezené životnosti těchto tetracyklin©-vých produktů ve vodném prostředí.This equilibrium is temperature-dependent and pH-dependent, with a higher epimer and higher pH being produced at higher temperature and lower pH. For example, at pH 4 42 and at 3CC the ratio of minicycline to epimer is about 87: 13, at a pH of 2.0 and at 37 ° C, the ratio of minicycline to epimer is about 10: 90. The decomposition then occurs even after the equilibrium equilibrium is decomposed, which is due to the oxidation and other side reactions. All this leads to a limited lifetime of these tetracycline products in aqueous media.
Rovněž byly činěny pokusy překonat tantopreblém se stabilitou uvedených přípravků tak, že tatotetracyklinová antibiotika byla přidávána do různýchnevodných prostředků. V tomto směru je možno uvést, žerůzné roztoky antibiotik v rozpouštědlech na bázialkoholu jsou uvedeny v patentech Spojených států americ-kých č. 3 219 529 , 3 389 174 a 4 376 118 . Ovšem jé třeba uvést, že použití těchto rezpouštědel na bázialkoholů je po kosmetické stránce nepřijatelné vzhledemk tomu, že způsobují podráždění a vysušování pokožky.Attempts have also been made to overcome the lack of stability of the formulations in such a way that tatotetracycline antibiotics are added to various formulations. In this regard, a variety of antibiotic solutions in solvents for base alcohol are disclosed in U.S. Patent Nos. 3,219,529, 3,389,174 and 4,376,118. However, it should be noted that the use of these base-alcohol resins is cosmetically unacceptable because they cause skin irritation and drying.
Na trh byl v nedávné d®bě dodáván tetracyklinhydrechlo-rid ve vodném ethanelevém roztoku v kombinaci s pro-duktem rozkladu, to znamená 4-epitetracyklinem, vrovnovážné koncentraci, a ©značení tohet® přípravku jeTepicyklin, ©všem je třeba uvést, že tent© výrobek jerelativně nestabilní ve svém roztoku, přičemž docházíke kontinuálnímu rozkladu. Tento produkt je nutno předdispergováním rozřeňovat z prášku, nebot z hlediskapoužití je stabilní pouze něk©lik měsíců.More recently, tetracycline hydrobromide has been marketed in aqueous ethanolic solution in combination with a decomposition product, i.e., 4-epitetracycline, in equilibrium concentration, and the labeling of this formulation is < tb > the product is unstable in its solution, with continuous decomposition. This product must be reconstituted from the powder by pre-dispersing, since it is only stable for several months in terms of use.
Uvedená tetracyklinová antibiotika bylarovněž formulována ve fermě masti na nevodné bázi,přičemž tato mast je stabilní během dlouhých časovýchintervalů. I přesto, že jsou tyt© přípravky vhodnék použití v tom, že jsou vstřebatelné a dochází přijejich použití k lepšímu preniknutí léčiva na aktivnímísto než je tomu u roztoku, jejich mastná konzistenceje velmi nepřijatelná při léčení trudovitesti. Prostředky,které jsou ne-mastné, jako jsou například krémy, bybyly mnohem přijatelnější, ovšem většina krémovýchpřípravků jsou emulze na bázi eleje ve vodě, ve kteréje tetracyklinová aktivní složka nestabilní.Said tetracycline antibiotics have also been formulated in a non-aqueous based ferromagnetic ointment, which ointment is stable over long periods of time. Although these formulations are suitable for use in that they are absorbable and use is made to improve drug penetration to the active site than the solution, their fatty consistency is very unacceptable in the treatment of trudovitesti. Formulations that are non-greasy, such as creams, would be much more acceptable, but most cream formulations are water-based emulsions in which the tetracycline active ingredient is unstable.
Vzhledem k výše uvedenému je patrné, že zdeexistuje potřeba vyvinout topické tetracyklinové antibie-tické přípravky, které by byly vhodné pro léčení trudovitosti,Accordingly, there is a need for topical tetracycline antibiotic agents useful in the treatment of thoracic tissue,
i - 8 - / ) \ S \ , -Ji fhříl ul\ ’\ v/? Λ hV.^ ΧΧΧΪΧ >, ’> dále které by byly stabilní, které by umožňovaly d©bréuvslnění léčivé sležky d® povrchu káže, a které bybyly kosmeticky přijatelné pro účely léčení trudovi-testi.i - 8 - /) S-ji fhříl ul \ t Further, which would be stable, which would allow the d-brilliance of the surface of the medicinal product d® surface to be preached, and which would be cosmetically acceptable for the purpose of trudium-test treatment.
Podstata stabilního, topickéh®, farmaceutic-kéh© přípravu pedle uvedenéh® vynálezu spočívá v tem,že ©bsahuje účinné množství tetracyklinovéh® antibiotika©becnéh® vzorce I /1/The essence of a stable, topical, pharmaceutical formulation of the present invention is that it contains an effective amount of tetracycline® antibiotic of the general formula I / 1 /
OH conh2 ve kterém znamená R atem vodíku nebo methylovouskupinu, R^ je atom vodíku nebo hydrexyleváskupina, a R2 > a R^ představují atemOH conh2 in which R is hydrogen or methyl, R6 is hydrogen or hydroxyalky, and R2 '
«'(íc\.-'Víí.fe«'
vodíku, m©n©alkylamin©vou skupinu, kdealkyl je nižší alkyl neb® dialkylamin©-vou skupinu, kde alkyl je nižší alkyl, · s tou podmínkou, že Ro , R-> a R. nemohoubýt všechny atom vodíku, o koncentraci v rozmezí od 0,10 % d© 10,0 % hmot./hmot.ve farmaceutickém vehikulu, které obsahuje : /a/ asi 1,0 % až asi 40,0 % hmot./hmot. gelatinač-ního činidla, které obsahuje; /1/ polyethylenový homopolymer, neb© /11/ kopolymer polyethylenu a vinylacetátu, nebo/111/ kopolymer polyethylenu a kyseliny akry- lové, nebe /IV/ jakoukoliv kembinaci uvedených sl©žek, /b/ asi 5 % až asi 75 % hmot./hmot. esterovéh©změkčovadla jak© k©r©zp©uětědla, a /c/ asi 20,0 % až asi 70,0 % hm©t./hm®t. těkavéh®silikonovéh© rezpeuštedla.is a lower alkyl or a dialkylamino group in which alkyl is lower alkyl, provided that Ro, R- and R are not all hydrogen, at a concentration of in the range from 0.10% w / w to 10.0% w / w in a pharmaceutical vehicle comprising: / a / about 1.0% to about 40.0% w / w of a pharmaceutical vehicle; the gelatinizing agent it contains; (1) a polyethylene homopolymer, or a copolymer of polyethylene and vinyl acetate, or (111) a copolymer of polyethylene and acrylic acid, or (IV) any cembination of said particles, (b) from about 5% to about 75% by weight. ./hmot. ester softeners, such as cesin, a / c / about 20.0% to about 70.0% wt / wt. volatile® silicone resin.
Ve výhodném převedení p@dle uvedenéh® vynálezuje uvedeným tetracyklinevým antibiotikem 7-dimethyl-amino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin a jeh® netoxickáadiční sůl s kyselinou nebo hydrát, jako jsou napříkladsoli s kyselinou chlerevodíkovou, sulfonoveu, trichler- e. £In a preferred embodiment of the present invention, the tetracycline antibiotic has 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline and is a non-toxic acid addition salt or hydrate such as, for example, hydrochloric acid, sulfonic acid, trichloride.
ZAFOR
"ti OCt©V©U. /¥/ «•'A\PzV i Vr zť \"OCt © V © U. / ¥ /« • 'A
W ' Ý'> I 'K ίλΛ, \tft "· < &;·!' - 10 -W 'Ý' I 'K ίλΛ, ft' · <&; - 10 -
Podle ještě výhodnějšího převedení je uvedenýmtetracyklinovým antibiotikem 7-dimethylamine-6-deoxy- 6-demethyltetraeyklin s jehe hydrochloridovou selí, která * je známa pod «značením minecyklinhydrochlorid. \ kMore preferably, the tetracycline antibiotic is 7-dimethylamine-6-deoxy-6-demethyltetraeyclin with hydrochloride salt, which is known as minecycline hydrochloride. k
Koncentrace uvedeného tetracyklinového antibio-tika je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu í asi 1 ,0 % hmot./hmot. >; iThe concentration of said tetracycline antibiotic is preferably about 1.0% w / w. >; and
Podle dalšího výhodného provedení pedle uvede- j néh© vynálezu je uvedeným tetracyklinovým antibiotikem í i 6-deoxy-5-exy-tetracyklin a jeho netoxická adiční sůl s kyselinou neb© hydrát, jak© jsou například soli s i kyselinou chl©rovodík©vou, s kyselinou sulfonovou neb© - ? s kyselinou trichleroctovou. j iAccording to a further preferred embodiment of the invention, the tetracycline antibiotic is i-6-deoxy-5-exy-tetracycline and its non-toxic acid addition salt or hydrate, such as salts with hydrochloric acid, with sulfonic acid or © -? with trichloroacetic acid. her
J jJ j
I Přípravek p@dle uvedeného vynálezu výhodně > obsahuje rozpeuštědl© vybrané ze skupiny zahrnujícísilikony ze skupiny zahrnující cyklemethicon /což je©ktamethylcyklotetrasiloxan/, cyklomethicon /což je , í dekamethylcyklepentasiloxan/, hexamethyldisilexana směsi techte látek, a korozpouštědle, které je vybránoze skupiny zahrnující změkčovadla z následující skupiny :iseptepylpalmitát, isopropylmyristát, isepropylstearát,diisoprepyladipát, benzeát s alkoholy obsahujícími12 až 15 atomů uhlíku, tridecylneopentanoát, tridecyl- - 11 - oktaneát, propylenglykoldipelargenát, oktyloktanoát, . ©ktylstearát, p©lypr®pylenglyk©l-2-myristyletherpr@pi©nát, - ' - í ©ktylsalicylát, ©ktylmethexycinamát, isedecylneepenta- 5 í; neát a směsi těchto látek. i í b rThe composition of the present invention preferably comprises a solvent selected from the group consisting of silicones from the group consisting of cyclomethicone, which is camamethylcyclotetrasiloxane, cyclomethicone, which is decamethylcyclepentasiloxane, hexamethyldisilexane, a mixture of materials, and a cosolvent selected from the group consisting of plasticizers. from the following group: iseptepyl palmitate, isopropyl myristate, isepropyl stearate, diisopyranladate, benzate with alcohols containing 12 to 15 carbon atoms, tridecylneopentanoate, tridecyl-11-octaneate, propylene glycol dilaterate, octyl octanoate,. Ethyl stearate, propylene glycol l-2-myristyl ether propylene glycol glycerol, ethyl methexycinamate, isedecylneepentyl; and mixtures thereof. i í b r
Ve výhodném provedení podle vynálezu jeuvedeným rozpouštědlem cyklomethicen v koncentraci 1 í: v rozmezí od asi . 20,0 až asi 70,0 % hmot./hmot. a > korozpeuštědlem je isopropylpalmitát v koncentraci v roz- | ís mezí od asi 5>0 d© asi 75>O % hmot./hm©t. |Preferably, the solvent is cyclomethicene at a concentration of about 1: 1 to about 1: 2. 20.0 to about 70.0% w / w; and the co-solvent is isopropyl palmitate at a concentration in the solution with a limit of from about 5% to about 75% by weight. |
Gelatační činidle je podlevýhodného provedení £vybráno ze skupiny zahrnující polyethylenové homopelymery Sa kopolymery obsahující homopolymery A-C 617 , 617A , 6 , |6A ,7 ,8 , 8A ,9 , 9A , oxidované homopolymery jA-C316A , kopolymery s akrylovou kyselinou A-C 540 , i54OA , 580 , kopolymery s vinylacetátem A-C 400 , 400A , I405 , 43Ο a směsi těchto látek. | Dále je podle uvedeného vynálezu výhodné, fThe gelling agent is preferably selected from the group consisting of polyethylene homopelymers and copolymers containing homopolymers AC 617, 617A, 6, 16A, 7, 8, 8A, 9, 9A, oxidized homopolymers A-C316A, copolymers with acrylic acid AC 540, i54OA , 580, vinyl acetate copolymers AC 400, 400A, I405, 43Ο and mixtures thereof. | Further, according to the present invention, f
- F jestliže gelatační činidlo je polyethylen v koncentraci <- F if the gelling agent is polyethylene at a concentration of
v rozmezí od 1,0% d© 40,0 % hmet./hmot. · J sranging from 1.0% to 40.0% meth / wt. · J s
Nejvýhodnějším farmaceutickým přípravkem f? podle uvedeného vynálezu je přípravek obsahující ř minocyklinhydrochlorid v množství v rozmezí od 0,10 % d© - 12 - 5,0 % hmet./hmet. , pelyethylen v mnežství v rozmezí ed1,0 % d© 40,0 % hmet./hmet., isepropylpalmitát v mnežstvív rozmezí ©d 5,θ % cle 75>θ % hmot./hmot., a cykle-methieen v mnežství v rezmezí ©d 20,0 % de 70,0 %hmet./hmet.The most preferred pharmaceutical formulation f? According to the present invention, the formulation containing the minocycline hydrochloride is in the range of 0.10% d-12-5.0% meth / meth. , pelyethylene in fermentation within the range of 1.0% d © 40.0% meth / meth, isepropyl palmitate in the range of d 5, θ% of d 75% θ% w / w, and cyclomethienene in the the limit © d 20.0% de 70.0% meth / meth.
Podle uvedeného vynálezu byl vyvinut stabilnígelový přípravek na bázi tetracyklinevéhc antibiotika,který je mežn© použít pře tepické ©šetřování trudevitostiu lidí, a který je charakterizován tím, že se snadnoaplikuje, není mastný, je jemný, nedráždí pekežku namístech, kde byl aplikován a p© kosmetické stránce je přepeuživatele přitažlivý.According to the present invention, there is provided a stable tetracycline antibiotic-based stable gel composition which is not readily used for the preservation of human severity, and which is characterized by being easy to apply, non-greasy, delicate, non-irritating to the site where it has been applied and cosmetic. page is attractive to users.
Typický přípravek podle uvedeného vynálezuje tvořen směsí tetracyklin©véhe antibiotika, netěkavéh©silikonevéh© rezpeuštědla a korozpeuštědla, kterým jezměkčevadle v kombinaci s farmaceuticky přijatelnýmgelatinsčním činidlem, jak© je například polyethylen.A typical formulation of the present invention consists of a mixture of tetracycline antibiotic, non-volatile silicone resins and antifouling agents in combination with a pharmaceutically acceptable gelling agent such as polyethylene.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je uvedenýmtetracyklinovým antibiotikem 7-dimethylamin©-6-deoxy-6-demethyltetracyklinhydrechlorid, který je znám pod označenímminocyklinhydrochlorid.Preferably, the tetracycline antibiotic is 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline hydrochloride, which is known as minocycline hydrochloride.
Uvedeným antibiotikem, použitým ve stabilnímkosmetickém přípravku podle uvedeného vynálezu je všeobec- - 13 - Γϊ» ně uvedeno tetracyklinová sloučenina, konkrétně je možnouvést, že se použije látka ze skupiny tetraeyklinovýchsloučenin zahrnující substituované 4-aminotetracykliny, 7-aminotetracykliny a 9-aminotetracykliny, které jsoureprezentovány výše uvedeným obecným vzorcem I .typickými sloučeninami, které je možne použít ve stabilním,kosmeticky přijatelném, topidkém gelovém přípravku podleuvedeného vynálezu, -jsou například následující slouče-niny obecného vzorce I : 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 7-ethylamine-6-de©xy-6-demethyltetracyklin, 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 9-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 9-is©pr©pylamine-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 7.9- di/ethylamino/-6-de©xy-6-demethyltetracyklin, 7-dimethylamin©-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 9-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, 7-methylamino-6-deoxytetracyklin, 9-ethylamino-6-deoxytetracyklín, 7.9- di/methylamino/-6-deexytetracyklin, 7-diethylamino-6-deoxytetracyklin, 9-diethylamino-6-deoxytetracyklin, 7.9- di/methylethylamino/-6-deexytetracyklin,7-methylamino-9-ethylamin©-6-deoxytetracyklin, a9-methylamino-5-hydroxy-6-deoxytetracyklin. fi Ř ‘í’ 14The antibiotic used in the stable cosmetic composition of the present invention generally comprises a tetracycline compound, in particular a tetraeycline compound comprising substituted 4-aminotetracyclines, 7-aminotetracyclines and 9-aminotetracyclines which are represented for example, the following compounds of formula (I): 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline; ethylamine-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 9-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 9- isopropylamine-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 7.9-di-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 7-dimethylamine-6-deoxy-6-demethyltetr acycline, 9-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 7-methylamino-6-deoxytetracycline, 9-ethylamino-6-deoxytetracycline, 7,9-di / methylamino / -6-deexytetracycline, 7-diethylamino-6-deoxytetracycline, 9 -diethylamino-6-deoxytetracycline, 7,9-di-methylethylamino / -6-deexytetracycline, 7-methylamino-9-ethylamino-6-deoxytetracycline, and 9-methylamino-5-hydroxy-6-deoxytetracycline. fi Ø ‘í’ 14
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuse uvedená sloučenina ze skupiny tetracyklinovýchsloučenin vybere ze skupiny zahrnující : /a/ 7-dimethylamin©-6-deoxy-6-demethyltetracyklin, /b/ 7-me thy 1ami no-6-de o xy-6-dime thy 1-tetracyklin, /c/ 9-methylamino-6-de©xy-6-demethyltetracyklin, /d/ 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracykliň, /e/ 7-isopropylamin©-6-de©xy-6-demethyltetracyklin, /f/ 6-de©xy-5-©xy±etracyklin, /g/ netoxické adiční soli s kyselinou neb© hydráty uve-dených slouženin /a/ - /f/, nebo /h/ směsi libovolných výše uvedených látek.Preferably, said tetracycline compound is selected from the group consisting of:? -Dimethylamine? -6-deoxy-6-demethyltetracycline; / b / 7-thiamine-6-deoxy-6- dimethyl 1-tetracycline, c / 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, d / 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, e-7-isopropylamine. xy-6-demethyltetracycline, (f) 6-oxypyridine-5-oxypetracycline, (g) non-toxic acid addition salts or hydrates of said compounds (a) - (f), or (h) of the mixture any of the above.
Specifickým příkladem výhodného antibiotic-kého činidla je látka vybraná ze skupiny zahrnujícítetracykliny /tetracyklin, minecyklin, doxycyklin,oxytetracyklin, chlortetracyklin, demeklocyklin,methacyklin/ a farmaceuticky přijatelné soli neb© hydrátyvýše uvedených sloučenin.A specific example of a preferred antibiotic agent is a substance selected from the group consisting of tetracyclines / tetracycline, minecycline, doxycycline, oxytetracycline, chlortetracycline, demeclocycline, methacycline) and pharmaceutically acceptable salts or hydrates of the above compounds.
Zvláště vhodné jsou pro přípravky podle uvede-ného vynálezu tetracyklinové sloučeniny, jak© je napří-klad 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracykliň,6-deoxy-5-oxytetracyklin a jejich netoxické adiční solis kyselinami nebo hydráty, jako jsou napříkladadiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinousulfonovou, s kyselinou trichloroctovou a podobné dalšíTetracycline compounds, such as 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycline, 6-deoxy-5-oxytetracycline and their non-toxic acid addition salts or hydrates, such as for example, tetracycline compounds, are particularly suitable for the compositions of the present invention. salts with hydrochloric acid, with sulfonic acid, with trichloroacetic acid and the like
- 15 - sloučeniny, zejména js@u vhodné adiční soli s kyselinouchl©r®v®díkov®u. První uvedená sloučenina je známave formě svého monochloridu, přičemž je označovánajak© minocyklin, a druhá uvedená sloučenina je rovněžznáma ve formě svého monohydrátu, přičemž je označovánajak© doxycyklinhyklát. lýto sloučeninya metody jejichpřípravy jsou uvedeny v patentech Spojených státůamerických č. 3 148 212 , 3 200 149 a 3 226 436 . Výše uvedený min©cyklin je účinný polosyntetic-ký tetracyklinový analog, který je účinný vůči širokéškále gram-pozitivních a gram-negativních organizmů.Compounds, particularly suitable acid addition salts thereof. The former is known as its monochloride, and is referred to as minocycline, and the latter is also known as its monohydrate, and may be called doxycyclinelate. These compounds and methods for their preparation are disclosed in U.S. Patent Nos. 3,148,212, 3,200,149 and 3,226,436. The above min cyclic is a potent semi-synthetic tetracycline analog that is effective against a wide range of gram-positive and gram-negative organisms.
Bylo zjištěno, že tato látka je zejména účinná jak©pomocné léčivo při léčení intenzivního průběhu trudovitos-ti, což je možná zdůvodnitelné lipidovou rozpustnostítéto sleučeniny, která umožňuje lepší proniknutí tohotoléčiva na aktivní míst®.It has been found that this substance is particularly effective as an adjuvant drug in the treatment of intense trudovitosity, which is possibly justifiable by the lipid solubility of this compound, which permits better penetration of this drug into the active site.
Ze shora uvedeného vyplývá, že při použitístabilního, kosmeticky přijatelnéh© topického gelovéhopřípravku podle uvedeného vynálezu k léčení trudovitostije možno snížit nebo se vyhnout vedlejším účinkům,které nastávají při orálním podávání tetracyklinu,minecyklinu, doxycyklinu a podobných dalších látek,přičemž těmito vedlejšími účinky jsou poruchy v trávícímsystému, například anorexie /což je chorobná nechutenství,/, i l í 1 ř £ ŽIt follows from the foregoing that, in the case of a disposable, cosmetically acceptable topical gel formulation of the present invention for treating pudding, side effects associated with the oral administration of tetracycline, minecycline, doxycycline and the like may be reduced, and the side effects are disorders in a digestive system, for example anorexia (which is a disgusting appetite)
E ř - 16 - nauzea /což je nutkání ke zvracení/ a diarrheea /cožje průjem/, dále glositida, enterokolitida a moniliálninadměrný růst, a rovněž tak je možno při použití tohotopřípravku podle uvedeného vynálezu snížit intenzitu nebopředejít různým vážným biochemickým abnormalitám, jakoje thrombocytopenie a eosinofilie. Výsledkem testovánítohoto přípravku podle uvedeného vynálezu je tedyzjištění, že topický gelový přípravek podle vynálezu jez klinického hlediska velmi vhodný pr© farmaceuticképoužití.Nausea (which is an urge to vomit) and diarrhea (which is diarrhea), glositis, enterocolitis, and moni-diametric growth, as well as the use of this composition of the present invention, can reduce the intensity or prevent various severe biochemical abnormalities such as thrombocytopenia and eosinophilia. Thus, the test of the present invention results in the finding that the topical gel formulation according to the invention is very clinically suitable for pharmaceutical use.
Podstata uvedeného vynálezu tedy spočívá vezjištění, že minocyklin je možno formulovat zcelaneočekávaně na stabilní gelevý přípravek pro topicképoužití při léčení trudovitosti u lidí. Tento přípravekpodle uvedeného vynálezu má zásadní výhodu oproti typic-ky používaným mastem na bázi mastného petroleje v tom,že tyto přípravky nejsou mastné, jsou účinné, nejsoudráždivě, snadno se vetřou při lokálním podání, přičemžpři tét© aplikaci nezanechávají viditelné skvrny, adále mají kosmeticky elegantní vzhled krému. Kromě toho jetřeba uvést, že nezanechávají skvrny na pokožce anineznečišťují edev pacienta a tak je dále umocněna přitažlivest tohoto prostředku podle vynálezu. Výjimečně dobrástabilita tohoto gelového přípravku na bázi minocyklin-hydrochloridu eliminuje nutnost rozřeSovat tentepřípravek z prášku před dispergováním a tím spoří - 17 - ! výdaje pacienta nebol není potřeba tento přípravek š ! nějakým zvláštním způsobem skladovat ani jej není nutno ? * ? často nahrazovat za nový. , - · Při přípravě přípravku podle uvedeného vy- * nálezu se dává přednost použití rozpouštědla z násle- i ří dující skupiny těkavých silikonů, přičemž ©všem rozsah t 5 h vynálezu není omezen pouze na tyto látky : ?- cyklomethicon /oktamethylcyklotetrasiloxan/, | •5 cyklomethicon /dekamethylcyklepentasilexan/, £ $ hexamethyldisoloxan neb© směsi těchto uvedených látek. |Accordingly, it is an object of the present invention to provide minocycline in a completely unexpectedly stable stable gel formulation for topical use in the treatment of human pudding. This formulation has a major advantage over a typical fatty kerosene ointment in that the formulations are not greasy, effective, most irritating, easy to rub on topical application, leaving no visible spots in the application, and having a cosmetically elegant appearance. the appearance of the cream. In addition, they do not leave stains on the skin and do not pollute the edema of the patient and thus further enhance the attractiveness of the composition of the invention. Exceptionally, the stability of this minocycline hydrochloride gel formulation eliminates the need to dissolve this formulation from the powder prior to dispersing and thus saves! patient spending was not needed this product w! in some special way store it or not need it? *? often replaced by new ones. In the preparation of the preparation according to the invention, it is preferred to use a solvent from the following group of volatile silicones, wherein all the scope of the invention is not limited to: - cyclomethicone / octamethylcyclotetrasiloxane /, | 5 cyclomethicone / decamethylcyclepentasilexane / β-hexamethyldisoloxane or mixtures thereof. |
Kromě toho je třeba uvést, že ve výhodnémprovedení přípravku podle uvedeného vynálezu se jakokorozpouštědla používá změkčovadla vybraného z násle-dující skupiny látek, přičemž obšem rozsah vynálezunení omezen pouze na použití těchto uvedených sloučenin :isopropylpalmitát, isepropylmyristát, isopropylstearát,diisopropyladipát, benzoáty alkohelů obsahující 12 až15 atomů uhlíku, tridecylneopentanoát, tridecyloktanoát,propylenglykoldipelargonát, oktyloktanoát, oktylstearát,polypropylenglykol-2-myristyletherpropi©nát, oktyl-salicylát, oktylmethoxycinamát, isodecylneopenta-noát a směsi těchto uvedených látek.Furthermore, in a preferred embodiment of the present invention, the solvent used is a plasticizer selected from the following group, but the scope of the invention is limited only to the use of the compounds: isopropyl palmitate, isepropyl myristate, isopropyl stearate, diisopropyl adipate, 12 to 15 benzoates carbon atoms, tridecylneopentanoate, tridecyl octanoate, propylene glycol dipelargonate, octyl octanoate, octyl stearate, polypropylene glycol-2-myristyletherpropionate, octyl salicylate, octyl methoxycinnamate, isodecylneopentaenoate and mixtures thereof.
Podle uvedeného vynálezu se ve výhodném pro-According to the present invention, in a preferred
rO %- t Jh t\9 ^•ťW? ^0¾ A' Ϊ » > x zV'* v Λ - 18 - vedení t©h©t@ přípravku používá v kombinaci s uvedenýmrozpouštědlem a korozpouštědlem gelatinační činidlovybrané ze skupiny zahrnující polyethylenové homopoly-mery a kopolymery, včetně následujících látek, kteréovšem neznamenají, že by rozsah vynálezu byl omezenpouze na tyto sloučeniny : homopolymery A-C 617 , 617A , 6 , 6A , 7 , 7A , 8 , 8A , 9 a 9A , dáleoxidované homopolymery A-C 316A , kopolymery s akrylovoukyselinou A-C 540 , 54OA , 580 , kopolymery s vinylacetá-tem A-C 400 , 400A 405 , 430 a směsi těchto látek.rO% - t Jh t \ t Vedení uvedeným>>> z z z 18 18 18 18 18 18 18 18 18 @ @ @ @ @ @ @ používá používá používá používá používá používá používá používá používá používá používá používá používá používá s používá používá s s s s s s s s s s s s s 18 18 18 18 18 18 len len len len len len len len len len len len len len len len len len len len len whereas the scope of the invention is limited only to the following compounds: homopolymers AC 617, 617A, 6, 6A, 7, 7A, 8, 8A, 9 and 9A, further oxidized with AC 316A homopolymers, acrylic acid copolymers AC 540, 54OA, 580, vinyl acetate copolymers -tem AC 400, 400A 405, 430 and mixtures thereof.
Stabilní přípravek podle uvedeného vynálezuje všeobecně tvořen následujícími složkami, přičemžvytváří gel na bázi antibiotických látek : tetracyklínové antibiotikum gelatační činidlo 0,1 - 10,0 % hmot/hmot. 1,0 - 40,0 % hmot./hmot. korozpouštědle 5,0 - 75,0 % hmot./hmot. rozpouštědle , q.s. 20,0 - 70,0 % hmot./hmot. Specifické složení přípravka podle uvedeného vynálezu je následující : minocyklinhydrochlorid 0,1 - 5,0 % hmot./hmot. gelatační činidlo 1,0 - 40,0 % hmo t. /limot. korozpouštědl© 5,0 -= 75,0 % hmot./hmot. rozpouštědlo , q.s. 20,0 - 70,0 % hmot./hmot.The stable formulation of the present invention generally consists of the following ingredients, forming a antibiotic-based gel: tetracycline antibiotic gelling agent 0.1 - 10.0% w / w. 1.0 - 40.0% w / w cosolvent 5.0 - 75.0% w / w a solvent, q.s. 20.0 - 70.0% w / w The specific composition of the present invention is as follows: minocycline hydrochloride 0.1-5.0% w / w. gelling agent 1.0 - 40.0% mmo t / limot. cosolvent 5.0.0 = 75.0% w / w. a solvent, q.s. 20.0 - 70.0% w / w
'Jíí'!.\. ΐ'ίνί ,ύ*i;μ'»':. '< ν Αλ \‘>' .'Jií'!. ΐ'ίνί, ύ * i; μ '»' :. '<ν Αλ ‘>'.
19 -19 -
Ve výhodném provedení podle vynálezu, jegelový topický přípravek tvořen následujícími slož-kami : tetracyklinové antibiotikum 1,0 % hmot./hmot gelatační činidlo 17,0 % hmot./hmot. kerozpouštědl© 41,0 % hmot./hmot. rozpouštědlo q.s. ad. 100,0 % hmot./hmot >;Preferably, the gel topical preparation comprises the following components: tetracycline antibiotic 1.0% w / w gelling agent 17.0% w / w. solvent 41.0% w / w. solvent q.s. ad. 100.0% w / w;
P jí M5. ,'3 ?;'·She eats M5. , '3?;' ·
Ještě výhodnější složení gelového topickéhopřípravku podle uvedeného vynálezu je následující tminocyklin 1,0% hmot./hmot. gelatační činidlo 17,0 % hmot./hmot. korozpouštědl® 41,0 % hmot./hmot. rozpouštědlo q.s. 100,0 % hmot./hmot. ί<.Λ & & ív &An even more preferred composition of the gel topical composition of the present invention is the following minocycline 1.0% w / w. gelling agent 17.0% w / w cosolvent 41.0% w / w. solvent q.s. 100.0% w / w ί <.Λ & & &
Nejvýhodnější složení gelového topickéh©přípravku podle uvedeného vynálezu je následující :minocyklinhydrochlorid 1,0 % hmot./hmot. polyethylen 17,0 % hmot./hmot. isopropylpalmitát 41,0 % hmot./hmot. cyklomethicon q.s. 100,0 % hmot./hmot.The most preferred composition of the gel topical composition of the present invention is as follows: minocycline hydrochloride 1.0% w / w. polyethylene 17.0% w / w; isopropyl palmitate 41.0% w / w; cyclomethicon q.s. 100.0% w / w
Gélový topický přípravek podle uvedeného vy-nálezu sev obvyklém provedení připraví následujícímzpůsobem. Nejdříve se korozpouštedlo a část rozpouštědlasmísí v nádobě opatřené pláštěm vyhřívaným párou.The gel topical preparation of the present invention is prepared in the usual manner by the following method. First, the cosolvent and part of the solvent are mixed in a vessel equipped with a heated steam jacket.
·1 L ž >'Λ'ίγΐ· ySíBWíiS; - 20 -· 1 L>> Λ'ίγΐ · ySíBWíiS; - 20 -
Potem se přidá gelatační činidlo ve formě suchýchgranulí a tyto suché granule se rozpustí v uvedenésměsi při zvýšené teplotě a za mírného míchání směsi.Poté co se získá čirý roztok se přidá zbývajícímnožství rozpouštědla, což se provede pomalým způsobema za kontinuálního míchání směsi. Potem se ponechápláštěm nádeby cirkulovat studená voda za účeleminiciování gelovatění směsi, přičemž v míchání se pokračuje. Potom se tetracyklinové antibiotikum dispergujev části směsi rozpouštědla a korozpeuštědla za peužitímíchadla, a potom se tato směs vede podle potřebykoloidním mlýnem typu stator-rotor. V okamžiku,kdyje teplota hlavního podílu vsazené směsi dostatečněnízká přidá se disperze antibiotika a v míchání sepokračuje, dokud se dispergace neukončíi Takto získanásměs se potom upraví na konečný požadovaný stav přídav-kem rozpouštědla. Potom se pláštěm uvedené nádebynechá cirkulovat studená veda, dokud se nedosáhnedostatečného zgelovatění směsi. Potom se míchánízastaví a takto získaná vsázka se potom naplní dovhodných konečných obalů.The gelatinizing agent is then added in the form of dry granules and the dry granules are dissolved in said mixture at elevated temperature and with gentle mixing of the mixture. After obtaining a clear solution, the remaining amount of solvent is added slowly in continuous mixing. By sweating, cold water circulates through the flare to initiate the gelling of the mixture while stirring is continued. Thereafter, the tetracycline antibiotic is dispersed in part of the solvent / corrosion mixture using the stirrer, and then the mixture is passed through the stator-rotor type of colloid mill as needed. When the temperature of the main portion of the mixture is sufficiently low, the antibiotic dispersion is added and stirring is continued until the dispersion is complete. The mixture is then brought to the final desired state by the addition of a solvent. Thereafter, cold science is circulated through the jacket, until the mixture is sufficiently gelled. Thereafter, the mixing is stopped and the batch thus obtained is then filled with suitable final containers.
Konkrétně je možno k tomuto postupu přípravy gelového topického přípravku podle uvede- ného vynálezu uvést, že při praktickém provedení tohoto postupu se isopropylpalmitát a část cyklomethicenuIn particular, it can be noted that this process of preparing a gel topical formulation according to the present invention is that in the practice of this process isopropyl palmitate and a portion of cyclomethicene
» > Λ M J, J"' 1 ' . S \ ·,: ί >λ-7.λ·ι .·. t i ··'.· ji «,··.. .·„ . ; - 21 - smísí v nádobě ©patřené pláštěm vyhřívaným paren. Petemse přidá polyethylen /výrebek firmy Allied Cerp.,Merristown, N.J. č. AC617A/ ve formě suchých granulía rozpouštění se provádí při teplotě pehybující sev rezmezí od 90 d© 95 θθ za mírného promíchávání. V okamžiku, kdy se získá čirý roztek se přidá zbývajícípodíl cyklomethicenu, což se provede pomalým způsobema za kentinuálníhe míchání. V tét© fázi se zavede depláště uvedené nádoby chladná veda /© tepletě pohybujícíse v rozmezí od 20 d© 25 a.tato voda se uvede decirkulace v uvedeném plášti za účelem iniciovánígelevatění směsi v uvedené nádobě, což se provede zasoučasného kontinuálního promíchávání. Současně seminecyklinhydrochlerid disperguje v Části směsirezpeuštědla a korozpouštědla, přičemž se k tét© dis-pergaci použije míchání pomocí míchadla, a získaná směsse potom podle potřeby vede d© keloidníh© mlýnatypu retor-stator. V okamžiku, kdy tepleta hlavníhopodílu vsazené směsi dosáhne přibližpě 55 C, se přidádisperze minocyklinhydrochloridu a pokračuje se vmíchání této směsi dokud nedojde ke kompletní dis-pergaci. í ξ í ii i § 1»> J MJ, J" '1'. S ·, ί> λ-7.λ · ι. ·. Ti ·· '. · Ji ", ·· ... ·".; - 21 - mix Allied Cerp., Merristown, NJ No. AC617A / dry polyethylene granules are added at a temperature ranging from 90 to 95 ° C under gentle agitation at a temperature of about 90 ° C to 95 ° C in a vessel heated with a steam heated Petemse. In this phase, a cold sieve / flask is introduced at a temperature in the range of 20 to 25 ° C and the water is decirculated in said vapor phase. Simultaneously, the semecycline hydrochleride disperses in the portion of the solvent and co-solvent mixture, whereby the dispersion is mixed with the solvent and the cosolvent. The minocycline hydrochloride is then added and the mixture is mixed until complete dispersion is complete as soon as the main part of the feed mixture reaches about 55 ° C. § 1
Takto získaná směs se potom upraví na koneč- ný požadovaný stav přidáním cyklomethiconu a chladné vody, přičemž cirkulován’ vody v plášti nádoby pokračuje - 22 - dokud teplota vsázky nedosáhne hodnoty ponybující se v .rozmezí od 35 do 40 °C . Míchání se potom zastaví atakto získaná vsázka se naplní do vhodných konečnýchobalů.The mixture thus obtained is then brought to the final desired state by adding cyclomethicone and cold water, circulating the water in the vessel shell until the batch temperature reaches a value ranging from 35 to 40 ° C. Stirring is then stopped and the resulting batch is filled into suitable final packs.
Kosmetický, gelový, topický přípravek podleuvedeného vynálezu projevuje značnou stabilitu, kteráumožňuje skladování tohoto přípravku po dobu více neždvou let při kontrolované teplotě prostředí. Topický,gelový přípravek podle uvedeného vynálezu byl skladovánpo dlouhé časové intervaly při teplotách 23 , 37 °C a 42 0C aniž by nastala nějaký významnější degradace. V případě tohoto přípravku podle vynálezu se nevyžadujížádné zvláštní skladovací podmínky /jako je napříkladskladování ve formě prášku a potom následné rozředěnítěsně před použitím a prodejem, jako je tomu napříkladu produktu '‘Topicycline'*/ . V následujícím jsou uvedeny příklady praktic-kého složení přípravku podle uvedeného vynálezu, přičemžjsou tyto přípravky porovnány s přípravky na vodné bázi.U všech přípravků, u kterých bylo použito protickéhorozpouštědla došlo k rychlé ztrátě účinnosti léčivésložky souvisící s vodnými systémy. , -ÍÍP-' v- Ά*1ííiWU ?' l4 > > <ί - 23 - Příklad 1The cosmetic, gel, topical formulation of the present invention exhibits considerable stability, allowing storage of the formulation for more than two years at a controlled environmental temperature. The topical gel formulation of the present invention was stored for long periods of time at 23, 37 ° C and 42 ° C without any significant degradation. In the case of this composition of the invention, no particular storage conditions (such as, for example, powder storage) and then subsequent dilution are required prior to use and sale, such as the " Topicycline " The following are examples of practical formulations of the present invention, which are compared to aqueous-based formulations. In all formulations that have been treated with a protic solvent, the efficacy of the drug component associated with aqueous systems has been rapidly lost. , -ÍÍP- 'v- Ά * 1ííiWU?' l4>> <ί - 23 - Example 1
Podle tohoto příkladu byl připraven kontrol-ní přípravek /vzorek A/ , který obsahoval vodnýroztok minocyklinhydrocnleridu a dostatečné množstvítlumící látky k udržení hodnoty pH 4,2 , přičemž tentopřípravek měl následující sležení :A control preparation (Sample A) was prepared which contained an aqueous solution of minocycline hydrocyclide and a sufficient amount of a quencher to maintain a pH of 4.2, with the following:
Vzorek ASample A
Obsah v procentechhmotnosti na objem mi no cy kli nhy dro c hlo ri d O,O1 + hydrogenfosforečnan sodný /monohydrát/ 0,0138 kyselina fosforečná q. s. pH 4,2 vyčištěná veda q. s. 100,00 +ve formě neutrálního minocyklinu . Dále byl připraven testovací přípravek /směs označená jako vzorek B/, přičemž tento přípravek mělnásledující složení : iContent in% by weight per volume of cyanolithium d 0.10 + disodium hydrogen phosphate / monohydrate / 0.0138 phosphoric acid q. pH 4.2 purified science q. 100.00 + in the form of neutral minocycline. Next, a test preparation / mixture designated as Sample B was prepared with the following composition: i
- 24 - Mí W’ ť/ ’- 24 - My W / / ’
Vzorek B Obsah v procentechhmotnosti na objem minocyklinhydrochlorid 3,0+ iseprepylpalmitát 41 ,4 polyethylen A-C 617A 17,2 silikon 244, kapalný q. s. 100,0 + ve formě neutrálního minocyklinu.Sample B Content in% by weight per volume minocycline hydrochloride 3.0+ iseprepyl palmitate 41.4 polyethylene A-C 617A 17.2 silicone 244 liquid q. 100.0 + in the form of neutral minocycline.
Odpovídající vzorky výše uvedených přípravkůbyly skladovány při různých teplotách po dlouhé časovéintervaly, lýto vzorky byly periodicky testovány za použitípostupu, který je uveden dále, přičemž byla zjišťovánapřítomnosti minocyklinu a rozkladného produktu /produktudegradace/ epi-minocyklinu. Získané výsledky jsouuvedeny v následujících tabulkách I a II . - 25 -Corresponding samples of the above formulations were stored at different temperatures for long time intervals, and these samples were periodically tested using the procedure outlined below to determine the presence of minocycline and decomposition product / productudegradation / epi-minocycline. The results are shown in Tables I and II below. - 25 -
Tabulka ITable I
Procent© původní účinnosti v přípravku na bázi minocyklin-hydrechloridu ve vodném fosforečnanavém tlumiči projevo-vané pa určitém intervalu skladování /vzorek A/ . Časový interval /dny/ % z počáteční3 °c účinnosti 23 ®C 37 ®C 0 100 100 100,0 0,208 103 100,5 87,5 1 99,7 88,2 69,6 3 94,3 76,8 60,5 6 87,4 68,6 54,5 7 93,2 68,9 54,3 10 88,2 67,5 43,1 14 87,3 67,7 43,2 17 77,9 60,8 32,8 21 79,6 60,7 32,2 24 79,9 61 ,7 - 29 80,2 62,0 27,0 /·Percent of the original potency in the minocycline hydrochloride-based formulation in an aqueous phosphate buffer exhibited at a certain storage interval / sample A /. Time interval / days /% of initial3 ° C efficiency 23 ®C 37 ®C 0 100 100 100.0 0.208 103 100.5 87.5 1 99.7 88.2 69.6 3 94.3 76.8 60 5 6 87.4 68.6 54.5 7 93.2 68.9 54.3 10 88.2 67.5 43.1 14 87.3 67.7 43.2 17 77.9 60.8 32 8 21 79.6 60.7 32.2 24 79.9 61, 7 - 29 80.2 62.0 27.0 / ·
- 26 -- 26 -
T a b u lk a IIT a b u lk a II
Procent® původní účinnosti v přípravku na bázi minecyklin·hydrochleridu o koncentraci 3% /představující topickýgelový přípravek podle vynálezu, p® určitém intervaluskladování /vzorek B/ , Časový interval /měsíce/ % z počáteční účinnosti 23 °C 37 °C 42 ®C 0 100,0 1 100,4 100,1 99,1 2 99,8 97,8 101 ,3 3 98,3 99,8 97,9 6 100,6Procent® Original Efficiency in the 3% Minecycline Hydrocleride Hydrochloride Formulation / Representative Topical Gel Composition of the Invention, P® Certain Interval Storage / Sample B /, Time Interval / Months /% of Initial Efficiency 23 ° C 37 ° C 42®C 0 100.0 1 100.4 100.1 99.1 2 99.8 97.8 101, 3 3 98.3 99.8 97.9 6 100.6
- 27 -- 27 -
Porovnáním hodnot uvedených v tabulkách Ia II je zjtiela patrné, že gelový tepický přípravekpodle uvedeného vynálezu je stabilní po dlouhé časovéintervaly při různých teplotách, přičemž je možno uvést,že je mnohem stabilnější než přípravek, ve kterém bylopoužito vodného vehukula. Za kyselých podmínnek /pH 4,2/a při teplotě místnosti a nižší je hlavním reakčnímschématem pro rozklad uvedených účinných látek ve vodnémroztoku epimerizace a následný rovnovážný stav minocyklinua jeho C-4 epimeru. Při vyšších teplotách a v delšíchčasových intervalech se tvořily další vedlejší produkty. Výše uvedené výsledky týkající se minocykli-nu a rozkladných produktů tohoto minocyklinu, t. zn.epi-minocyklinů, u různých přípravků byly získány použitímvysoce účinné kapalinové chromátografiekc-spektrofotometric-ké metody. Podmínky pro testování těchto gelovýchminocyklinových přípravků byly následující :By comparing the values given in Tables I and II, it can be seen that the gel heat formulation of the present invention is stable over a long period of time at different temperatures, and is more stable than the aqueous formulation. Under acidic conditions (pH 4.2) and at room temperature and below, the major reaction system for decomposing said active ingredients in the aqueous solution is epimerization and the subsequent equilibrium state of the minocycline and its C-4 epimer. Other by-products formed at higher temperatures and at longer intervals. The above results for minocycline and degradation products of this minocycline, i.e., minocyclines, in various formulations were obtained using a highly efficient liquid chromatography chromatography-spectrophotometric method. The conditions for testing these gelmincline preparations were as follows:
Kolona : Supelcosil LC-8 , náplň s velikostí Částic 5 mikronů, 150 x 4,6 mm , výrobce Supelcolne., nebo odpovídající zařízení.Column: Supelcosil LC-8, 5 micron particle size, 150 x 4.6 mm cartridge, Supelcolne manufacturer, or equivalent device.
Rozpouštědlový systém : 50 % dimethylformamidu 50 % methanelu - 28 -Solvent system: 50% dimethylformamide 50% methanel - 28 -
Mobilní fáze : dimethylformamid/EDTA/©xalát amonný-průtok 2,0 mililitry/minutu.Mobile phase: dimethylformamide / EDTA / ammonium oxalate-flow 2.0 ml / min.
Detektor : ultrafialová oblast při 280 nm a 0,05 AUFS.Detector: ultraviolet region at 280 nm and 0.05 AUFS.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/371,948 US5122519A (en) | 1989-06-27 | 1989-06-27 | Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS314490A2 true CS314490A2 (en) | 1991-11-12 |
Family
ID=23466067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903144A CS314490A2 (en) | 1989-06-27 | 1990-06-25 | Stable, cosmetically acceptable topic gel-like preparation |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5122519A (en) |
| EP (1) | EP0410099A1 (en) |
| JP (1) | JPH0348615A (en) |
| KR (1) | KR910000162A (en) |
| CN (1) | CN1048322A (en) |
| AU (1) | AU5789990A (en) |
| CA (1) | CA2019724A1 (en) |
| CS (1) | CS314490A2 (en) |
| FI (1) | FI903216A7 (en) |
| HU (1) | HU204435B (en) |
| IE (1) | IE902307A1 (en) |
| IL (1) | IL94490A0 (en) |
| NO (1) | NO902828L (en) |
| PL (1) | PL285813A1 (en) |
| PT (1) | PT94485A (en) |
| ZA (1) | ZA904971B (en) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| FR2715294B1 (en) | 1994-01-26 | 1996-03-22 | Oreal | Anhydrous cosmetic or dermatological composition containing the combination of a silicone oil and a wax of an ethylene homo- or copolymer. |
| US5648066A (en) * | 1995-10-03 | 1997-07-15 | Estee Lauder Companies | Solid silicone compositions and methods for their preparation and use |
| AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US6923983B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-02 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of hormones |
| US6916487B2 (en) * | 1996-02-19 | 2005-07-12 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiemetics |
| US6998138B2 (en) * | 1996-02-19 | 2006-02-14 | Acrux Dds Pty. Ltd. | Topical delivery of anti-alopecia agents |
| US6929801B2 (en) * | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
| US7094422B2 (en) * | 1996-02-19 | 2006-08-22 | Acrux Dds Pty Ltd. | Topical delivery of antifungal agents |
| US6916486B2 (en) * | 1996-02-19 | 2005-07-12 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of analgesics |
| US6187695B1 (en) * | 1998-12-08 | 2001-02-13 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Cool feeling tissue product and method |
| CA2254237A1 (en) * | 1997-12-30 | 1999-06-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Cool feeling tissue product and method |
| AU753370B2 (en) * | 1998-01-23 | 2002-10-17 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
| US6506740B1 (en) | 1998-11-18 | 2003-01-14 | Robert A. Ashley | 4-dedimethylaminotetracycline derivatives |
| US6946453B2 (en) | 1998-11-18 | 2005-09-20 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylaminotracycline derivatives |
| EP1743632A1 (en) * | 1998-11-18 | 2007-01-17 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Novel 4-dedimethy laminotetracycline derivatives |
| FR2806624B1 (en) * | 2000-03-22 | 2002-10-31 | Rhodia Chimie Sa | CONCENTRATED SILICONE / CO-SOLVENT OIL SYSTEM IN LIPOSOLUBLE COSMETIC ACTIVE MATERIAL (S), CORRESPONDING COSMETIC EMULSION AND FORMULATION |
| JP4653282B2 (en) * | 2000-05-23 | 2011-03-16 | 昭和薬品化工株式会社 | Minocycline-containing composition |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| US6387383B1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US7211267B2 (en) * | 2001-04-05 | 2007-05-01 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acne |
| PT1383508E (en) * | 2001-04-05 | 2006-11-30 | Collagenex Pharm Inc | Doxycycline for the treatment of acne |
| US6375938B1 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-23 | The Gillette Company | Antiperspirant and deodorant compositions containing a low molecular weight polyethylene gellant |
| EP1439843A4 (en) * | 2001-10-05 | 2007-01-03 | Tetragenex Pharmaceuticals Inc | Tetracycline derivatives and methods of use thereof |
| JP2005526114A (en) * | 2002-05-06 | 2005-09-02 | コッラジェネックス ファーマシューチカルス インコーポレイテッド | Method for simultaneous treatment of mucositis and fungal infection |
| US7959198B2 (en) * | 2002-05-16 | 2011-06-14 | Labor Saving Systems, Ltd. | Magnetic line retrieval system and method |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| JP2006505583A (en) | 2002-10-25 | 2006-02-16 | フォーミックス エルティーディー． | Cosmetic and pharmaceutical foam |
| US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US10117812B2 (en) * | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US9668972B2 (en) * | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US6918987B2 (en) * | 2003-02-07 | 2005-07-19 | Lord Corporation | Surface preparation of rubber for coatings or bonding |
| US7749532B2 (en) | 2003-04-07 | 2010-07-06 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Once daily formulations of tetracyclines |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| US7128412B2 (en) | 2003-10-03 | 2006-10-31 | Xerox Corporation | Printing processes employing intermediate transfer with molten intermediate transfer materials |
| US20050074260A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Xerox Corporation | Printing apparatus and processes employing intermediate transfer with molten intermediate transfer materials |
| CA2602089C (en) | 2005-03-14 | 2013-04-30 | Wyeth | Tigecycline compositions and methods of preparation |
| CA2610755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Galderma S.A. | Controlled release of a drug through skin on the basis of a topical composition comprising a drug, a film-forming silicone and at least one volatile solvent |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| AU2006299833B2 (en) | 2005-10-12 | 2012-04-12 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Improved testosterone gel and method of use |
| WO2007147133A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Serenex, Inc. | Stabilized tetracycline compositions |
| CL2007001763A1 (en) * | 2006-06-15 | 2008-01-11 | Serenex Inc | Pharmaceutical composition in the form of a multilayer tablet comprising a first region comprising a tetracycline and a vehicle, and a second region comprising a buffer and a second vehicle; aqueous formulation; and use to treat or prevent oral mucositis. |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| WO2008097851A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Warner Chilcott Company, Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
| US20080188445A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Warner Chilcott Company Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
| JP2010520210A (en) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | アーシエックス セラピューティックス， インコーポレイテッド | Methods and compositions for normalizing meibomian gland secretions |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| RU2345753C1 (en) * | 2007-06-18 | 2009-02-10 | Александра Ивановна Африкантова | Acne treatment method |
| HUP0900072A2 (en) | 2009-02-06 | 2010-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Transdermal pharmaceutical compositions |
| HU227970B1 (en) | 2007-07-10 | 2012-07-30 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| BRPI0818100A8 (en) * | 2007-11-16 | 2016-11-08 | Dow Global Technologies Inc | method for protecting low viscosity hydrophobic active liquids in personal care composition |
| WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
| AU2009205314A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| FR2934495B1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-12-17 | Natura Cosmeticos Sa | COSMETIC COMPOSITION CONFERRING A MATTE EFFECT AND USE OF UCUHUBA BUTTER FOR THE PREPARATION OF SUCH A COSMETIC COMPOSITION |
| WO2010017310A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
| PT104644B (en) | 2009-06-26 | 2012-11-06 | Hovione Farmaciencia S A | Topical formulation containing a tetracycline and a method of treating skin infections using the same |
| WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| WO2011013008A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| WO2011039637A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| US20140121188A1 (en) * | 2009-10-02 | 2014-05-01 | Foamix Ltd. | Compositions for the improved treatment of acne and related disorders |
| US8174881B2 (en) | 2009-11-24 | 2012-05-08 | Micron Technology, Inc. | Techniques for reducing disturbance in a semiconductor device |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| US9119793B1 (en) | 2011-06-28 | 2015-09-01 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for doxycycline |
| CN102631356B (en) * | 2012-04-11 | 2014-03-12 | 广州市东来生物科技有限公司 | Application of 4-dedimethyl tetracycline derivatives in aspect of resisting Helicobacter pylori |
| US10045935B2 (en) | 2012-07-31 | 2018-08-14 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| US11154535B2 (en) | 2012-07-31 | 2021-10-26 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| US10045965B2 (en) | 2012-07-31 | 2018-08-14 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| PT106679B (en) * | 2012-11-27 | 2015-03-25 | Hovione Farmaciencia Sa | TOPICAL FORMULATIONS OF TETRACYCLINES, THEIR PREPARATION AND USES |
| US10842802B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Controlled release pharmaceutical dosage forms |
| IN2013MU03646A (en) * | 2013-11-20 | 2015-07-31 | Lupin Ltd | |
| US10512608B2 (en) | 2015-02-25 | 2019-12-24 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Nanoparticulate composition |
| US9918998B2 (en) | 2015-03-23 | 2018-03-20 | BioPharmX, Inc. | Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use |
| WO2017030555A1 (en) * | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Bhalani Vinayak T | Topical film delivery system |
| MX377365B (en) | 2016-09-08 | 2025-03-10 | Journey Medical Corp | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ROSACEA AND ACNE. |
| CN111343969A (en) * | 2017-10-24 | 2020-06-26 | 格兰马克药品有限公司 | Topical pharmaceutical compositions of adapalene and minocycline |
| WO2019106036A1 (en) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | C-Lecta Gmbh | Method for producing trehalose employing a trehalose phosphorylase variant |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4058491A (en) * | 1975-02-11 | 1977-11-15 | Plastomedical Sciences, Inc. | Cationic hydrogels based on heterocyclic N-vinyl monomers |
| US4140656A (en) * | 1977-10-07 | 1979-02-20 | Armour-Dial, Inc. | Anhydrous clear gel facial cleanser |
| US4200561A (en) * | 1978-07-17 | 1980-04-29 | Allied Chemical Corporation | Stable, compatible thixotropic gel with copolymer gelling agent |
| US4376118A (en) * | 1980-10-06 | 1983-03-08 | Miles Laboratories, Inc. | Stable nonaqueous solution of tetracycline salt |
| US4411893A (en) * | 1981-08-14 | 1983-10-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Topical medicament preparations |
| US4701320A (en) * | 1984-11-29 | 1987-10-20 | Lederle (Japan), Ltd. | Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases |
-
1989
- 1989-06-27 US US07/371,948 patent/US5122519A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-21 EP EP90109631A patent/EP0410099A1/en not_active Withdrawn
- 1990-05-24 IL IL94490A patent/IL94490A0/en unknown
- 1990-06-15 CN CN90103011A patent/CN1048322A/en active Pending
- 1990-06-22 JP JP2162978A patent/JPH0348615A/en active Pending
- 1990-06-25 CS CS903144A patent/CS314490A2/en unknown
- 1990-06-25 PT PT94485A patent/PT94485A/en not_active Application Discontinuation
- 1990-06-25 CA CA002019724A patent/CA2019724A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-26 AU AU57899/90A patent/AU5789990A/en not_active Abandoned
- 1990-06-26 FI FI903216A patent/FI903216A7/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 HU HU903993A patent/HU204435B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 NO NO90902828A patent/NO902828L/en unknown
- 1990-06-26 IE IE230790A patent/IE902307A1/en unknown
- 1990-06-26 ZA ZA904971A patent/ZA904971B/en unknown
- 1990-06-26 KR KR1019900009480A patent/KR910000162A/en not_active Withdrawn
- 1990-06-27 PL PL28581390A patent/PL285813A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU204435B (en) | 1992-01-28 |
| PL285813A1 (en) | 1991-02-11 |
| IE902307A1 (en) | 1991-01-16 |
| NO902828D0 (en) | 1990-06-26 |
| JPH0348615A (en) | 1991-03-01 |
| PT94485A (en) | 1991-02-08 |
| HUT54052A (en) | 1991-01-28 |
| CA2019724A1 (en) | 1990-12-27 |
| AU5789990A (en) | 1991-01-03 |
| IE902307L (en) | 1990-12-27 |
| IL94490A0 (en) | 1991-03-10 |
| EP0410099A1 (en) | 1991-01-30 |
| ZA904971B (en) | 1991-04-24 |
| KR910000162A (en) | 1991-01-29 |
| FI903216A0 (en) | 1990-06-26 |
| FI903216A7 (en) | 1990-12-28 |
| US5122519A (en) | 1992-06-16 |
| CN1048322A (en) | 1991-01-09 |
| HU903993D0 (en) | 1990-11-28 |
| NO902828L (en) | 1990-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS314490A2 (en) | Stable, cosmetically acceptable topic gel-like preparation | |
| US4335115A (en) | Anti-acne composition | |
| FI104407B (en) | Process for the preparation of skincare compositions | |
| RU2134101C1 (en) | Stable retinoid composition for local effect | |
| US3535422A (en) | Stable benzoyl peroxide composition | |
| JP3014780B2 (en) | Skin care composition | |
| EP2046277B1 (en) | Cosmetic or dermatological preparations comprising n-acetylcysteine | |
| JPS59134726A (en) | Storage stable local drug composition containing low dielectric solvent | |
| US4923862A (en) | Topical preparation containing ofloxacin | |
| US4495203A (en) | Anhydrous composition, stable to oxidation, based on anthralin or one of its derivatives, in a carrier consisting of a fatty acid alkyl ester and a thickener, and its use in the treatment of skin diseases | |
| JP2001288035A (en) | External preparation for skin for acne | |
| JPH0340009B2 (en) | ||
| JP3582016B2 (en) | External preparation for skin | |
| KR970706230A (en) | METHOD OF STABILIZING POLYUNSATURATED FATTY ACIDS AND THEIR APPLICATION IN THERAPY AND COSMETICS, AND METHOD FOR STABILIZING POLYMUNSATURATED FATTY ACIDS AND THEIR APPLICATION IN THERAPY AND COSMETICS | |
| US4621075A (en) | Gel-form topical antibiotic compositions | |
| GB1587428A (en) | Anti-acne compositions containing erythromycins | |
| CA1057662A (en) | Topical acne vulgaris compositions | |
| CN1768724B (en) | Oil-in-water composition for external use on skin | |
| GB2024010A (en) | Compositions containing fatty acids for the treatment of seborrhoeic conditions | |
| KR102018128B1 (en) | Ph-sensitive cosmetic composition for improving acne and manufacturing method thereof | |
| JPS63188628A (en) | Drug for skin external use | |
| IE47494B1 (en) | An erythormycin compound,a process for preparing the compound and compositions containing the compound useful in the treatment of acne | |
| JPH0399010A (en) | pharmaceutical composition | |
| JPH03157311A (en) | Cosmetic for common acne | |
| JPS62195316A (en) | skin material |