JPH0348615A - 安定な美容上許容可能な局部的ゲル調合物および▲ざ▼瘡の治療方法 - Google Patents
安定な美容上許容可能な局部的ゲル調合物および▲ざ▼瘡の治療方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬学的調合物に関するものであり、そして特に
痙唐(acne)の治療用の安定な美容上優れている局
部的調合物に関するものである。本発明はまた、該薬学
的調合物を用いる人間の治療方法およびlulを医学的
に治療するための成分類にも関するものである。
痙唐(acne)の治療用の安定な美容上優れている局
部的調合物に関するものである。本発明はまた、該薬学
的調合物を用いる人間の治療方法およびlulを医学的
に治療するための成分類にも関するものである。
本発明を要約すれば、人間の痙ffの局部的治療用のテ
トラサイクリン抗生物質からなる安定な美容上許容可能
なゲル調合物である。ミノサイクリン塩酸塩が好適な抗
生物質であり、そして薬学的賦形薬は皮膚軟化剤である
エステル共溶媒およびポリエチレンゲル化剤と組み合わ
されている揮発性ンリコーン溶媒である。
トラサイクリン抗生物質からなる安定な美容上許容可能
なゲル調合物である。ミノサイクリン塩酸塩が好適な抗
生物質であり、そして薬学的賦形薬は皮膚軟化剤である
エステル共溶媒およびポリエチレンゲル化剤と組み合わ
されている揮発性ンリコーン溶媒である。
座迩は皮膚部分における普遍的な炎症性疾病であり、そ
こでは皮脂腺が最も大きく、最も多く、しかも最も活性
となっている。それの最も軽い形では、それはわずかな
点状の皮膚刺激により気付く程度の多少表面的な障害で
あり、そして満足のいく治療は一般的な皮膚の衛生管理
である。しかしながら、それより大きい炎症型の座迩で
は、毛脂膿庖へのまたはその付近でのバクテリア侵入が
起き、そして1庖、感染嚢胞、並びに極端な場合には路
通炎症および感染嚢が現れる。有効な治療をしないと、
これらの病変は広がり始め、そして永久的な暇疵敞痕を
残すこととなる。
こでは皮脂腺が最も大きく、最も多く、しかも最も活性
となっている。それの最も軽い形では、それはわずかな
点状の皮膚刺激により気付く程度の多少表面的な障害で
あり、そして満足のいく治療は一般的な皮膚の衛生管理
である。しかしながら、それより大きい炎症型の座迩で
は、毛脂膿庖へのまたはその付近でのバクテリア侵入が
起き、そして1庖、感染嚢胞、並びに極端な場合には路
通炎症および感染嚢が現れる。有効な治療をしないと、
これらの病変は広がり始め、そして永久的な暇疵敞痕を
残すこととなる。
座迩は青春期に非常に多い。エンニッツ(HunniL
Z)、 S 、 :クリニカル・ベディアトリック・デ
ルマトロジイ(Clinical Pediatric
Dermatology)、107頁、フィラデルフ
ィア、W、B、サンダース・コンバニイ、1981によ
り報告されている如く、高校生の85%までが座逅病変
部を有しており、そして9−19歳の間の人間の100
%が痙逅病変の何らかの経験を有するほど痙逅は普遍的
であると実際に言われている。−船釣に、20代前半で
は病変生成工程が相当遅くなる。
Z)、 S 、 :クリニカル・ベディアトリック・デ
ルマトロジイ(Clinical Pediatric
Dermatology)、107頁、フィラデルフ
ィア、W、B、サンダース・コンバニイ、1981によ
り報告されている如く、高校生の85%までが座逅病変
部を有しており、そして9−19歳の間の人間の100
%が痙逅病変の何らかの経験を有するほど痙逅は普遍的
であると実際に言われている。−船釣に、20代前半で
は病変生成工程が相当遅くなる。
座唐は生命を脅かす疾病ではないが、それは美容上およ
び感情的に気力を失わせるものである。
び感情的に気力を失わせるものである。
顔の発疹が精神障害を引き起こすことは知られている。
患者は常に明らかな顔の欠点を意識するであろう。従っ
て、治療の当面の目標は医学的および心理学的な鍛痕を
限定させることである。
て、治療の当面の目標は医学的および心理学的な鍛痕を
限定させることである。
病変生成の病因は下記の方法で観察される。初期の座逅
病変は面飽であり、そしてそれらは胞状の管を覆ってい
る角質表面細胞を正常に腐肉させるのに失敗した結果で
ある。面飽上の皮脂砲口の拡大がこの物体の表面上への
押し出しをもたらして、解放面麹すなわち黒色頭部とな
る。面飽上の穴が広大しないと、充填物が閉鎖面飽すな
わち白色頭部となる。閉鎖面飽の生成は炎症性病変によ
り追跡できる。充填されている皮脂胞単位が一般的な好
気性バクテリアであるコリネバクテリウム・アク洋ス(
P、アクネス)の数種の生成物の活性位置になり始める
過程で、ポウ口(paules)、バスチュル(pas
tules)、モジュール(modules)および嚢
胞か生しるであろう。すると、医師によるff1ffi
の治療が必要になる。
病変は面飽であり、そしてそれらは胞状の管を覆ってい
る角質表面細胞を正常に腐肉させるのに失敗した結果で
ある。面飽上の皮脂砲口の拡大がこの物体の表面上への
押し出しをもたらして、解放面麹すなわち黒色頭部とな
る。面飽上の穴が広大しないと、充填物が閉鎖面飽すな
わち白色頭部となる。閉鎖面飽の生成は炎症性病変によ
り追跡できる。充填されている皮脂胞単位が一般的な好
気性バクテリアであるコリネバクテリウム・アク洋ス(
P、アクネス)の数種の生成物の活性位置になり始める
過程で、ポウ口(paules)、バスチュル(pas
tules)、モジュール(modules)および嚢
胞か生しるであろう。すると、医師によるff1ffi
の治療が必要になる。
挫迫の治療に最近使用されている治療法には、面飽崩壊
、剥離剤、経口的および局部的制菌剤、並びに全身的抗
生物質が包含される。テトラサイクリン抗生物質類、特
にミノサイクリン塩酸塩、が全身的投与時に症状の治療
において特に有効であることが知られている。しかしな
がら、経口的抗生物質はカンジダ膣炎、光反応、爪剥離
症およびグラム−陰性毛嚢炎、並びに頭痛、めまいおよ
び他の中枢神経系副作用を引き起こすことがある。
、剥離剤、経口的および局部的制菌剤、並びに全身的抗
生物質が包含される。テトラサイクリン抗生物質類、特
にミノサイクリン塩酸塩、が全身的投与時に症状の治療
において特に有効であることが知られている。しかしな
がら、経口的抗生物質はカンジダ膣炎、光反応、爪剥離
症およびグラム−陰性毛嚢炎、並びに頭痛、めまいおよ
び他の中枢神経系副作用を引き起こすことがある。
局部的抗生物質は全身的抗生物質と比べて薬品の全体的
な吸収を減少させしかもそれに伴う毒性も減少させると
いう利点を有している。さらに、局部的抗生物質は薬品
を単独で目標病変部に適用できるという利点も有してい
る。
な吸収を減少させしかもそれに伴う毒性も減少させると
いう利点を有している。さらに、局部的抗生物質は薬品
を単独で目標病変部に適用できるという利点も有してい
る。
座迩のひどさを減じるために、先行技術では痙唐の治療
で使用するだめのテトラサイクリン抗生物質の局部的調
合物を調合するだめの多くの研究がなされてきている。
で使用するだめのテトラサイクリン抗生物質の局部的調
合物を調合するだめの多くの研究がなされてきている。
しかしながら、これらの研究は水性媒体中での調合物の
不安定性により妨害されていた。テトラサイクリン抗生
物質はプロトン性溶媒を用いると急速に減成してエビテ
トラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、エピア
ンヒドロテトラサイクリンおよび他の減成生成物を生じ
ることが知られている。これらの減成生成物は無視でき
ない治療活性を有している。減成は溶解直後に始まるよ
うであり、そしてテトラサイタリンおよびエピマーの濃
度で平衡に達するまで急速に続けられる。この平衡点は
温度およびpHに依存しており、比較的高温および比較
的低いp Hではより多いエピマーが生成する。例えば
1、pH4,28よび3°Cではミノサイクリン:エピ
マーの比は約87:13であるが、pH2,0および3
7°Cではミノサイタリン:エピマーの比は10:90
である。この平衡に達した後でも、酸化および他の副反
応により減成は引き続き生じる。
不安定性により妨害されていた。テトラサイクリン抗生
物質はプロトン性溶媒を用いると急速に減成してエビテ
トラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、エピア
ンヒドロテトラサイクリンおよび他の減成生成物を生じ
ることが知られている。これらの減成生成物は無視でき
ない治療活性を有している。減成は溶解直後に始まるよ
うであり、そしてテトラサイタリンおよびエピマーの濃
度で平衡に達するまで急速に続けられる。この平衡点は
温度およびpHに依存しており、比較的高温および比較
的低いp Hではより多いエピマーが生成する。例えば
1、pH4,28よび3°Cではミノサイクリン:エピ
マーの比は約87:13であるが、pH2,0および3
7°Cではミノサイタリン:エピマーの比は10:90
である。この平衡に達した後でも、酸化および他の副反
応により減成は引き続き生じる。
このため、そのようなテトラサイクリン塩酸塩の水性媒
体中での寿命が限定される。
体中での寿命が限定される。
安定性問題を克服するために、テトラサイクリン抗生物
質を種々の非水性賦形薬中に加えて9〜だ。
質を種々の非水性賦形薬中に加えて9〜だ。
テトラサイクリン抗生物質のアルコールを基にした溶媒
中溶液は米国特許番号3,219,529.3.389
,174および4,376.118中に開示されている
。しかしながら、そのようなアルコールを基にした溶媒
の使用は皮膚の刺激および乾燥のために美容上許容でき
るものではなかった。
中溶液は米国特許番号3,219,529.3.389
,174および4,376.118中に開示されている
。しかしながら、そのようなアルコールを基にした溶媒
の使用は皮膚の刺激および乾燥のために美容上許容でき
るものではなかった。
テトラサイクリン塩酸塩を減成生成物である4−エビテ
トラサイクリン塩酸塩の平衡濃度と組み合わせた水性エ
タノール溶液は商品名「トビサイクリン」として市販さ
れているが、それは連続的な減成のためにその溶液形で
は比較的不安定である。
トラサイクリン塩酸塩の平衡濃度と組み合わせた水性エ
タノール溶液は商品名「トビサイクリン」として市販さ
れているが、それは連続的な減成のためにその溶液形で
は比較的不安定である。
生成物は分散前に粉末から再製造しなければならず、そ
れは数箇月しか安定でない。
れは数箇月しか安定でない。
テトラサイクリン抗生物質を非水性軟膏基質中に調合す
ることもなされており、それは長期間にわたり安定であ
る。該調合物はそれらが吸蔵性でありそしてそれらが溶
液より良好に活性位置に対して薬品を浸透させるという
点で望ましいが、それらのグリース状軟調度が痙疹の治
療においては特に許容できない。例えばクリームの如き
非グリース状調合物はそれよりは許容できるが、多くの
クリーム調合物は水中の油乳化液であり、その中ではテ
トラサイクリン活性成分が不安定である。
ることもなされており、それは長期間にわたり安定であ
る。該調合物はそれらが吸蔵性でありそしてそれらが溶
液より良好に活性位置に対して薬品を浸透させるという
点で望ましいが、それらのグリース状軟調度が痙疹の治
療においては特に許容できない。例えばクリームの如き
非グリース状調合物はそれよりは許容できるが、多くの
クリーム調合物は水中の油乳化液であり、その中ではテ
トラサイクリン活性成分が不安定である。
従って、安定であり、皮膚表面に対して薬品を良好に分
配させ、しかも座漬の治療目的用に美容上許容できる座
迩の治療用の局部的テトラサイクリン抗生物質調合物に
対する要、望が存在している。
配させ、しかも座漬の治療目的用に美容上許容できる座
迩の治療用の局部的テトラサイクリン抗生物質調合物に
対する要、望が存在している。
本発明に従うと、人間の座右の局部的治療で使用するた
めのテトラサイクリン抗生物質の安定なゲル調合物が提
供され、それは容易に適用でき、非−グリース状であり
、軟らかく、しかも投与位置に対して非−刺激性であり
、そして使用者にとっても美容上興味を引くものである
。本発明の局部的組成物は、テトラサイクリン抗生物質
、非−揮発性のシリコーン溶媒、および皮膚軟化剤を、
例えばポリエチレンの如き薬学的に許容可能なゲル化剤
と組み合わせた混合物からなっている。好適には、テト
ラサイクリン抗生物質はミノサイクリン塩酸塩としても
知られている7−ジメチルアミノ−6−デオキシ−6−
デメチルテトラサイクリン塩酸塩である。
めのテトラサイクリン抗生物質の安定なゲル調合物が提
供され、それは容易に適用でき、非−グリース状であり
、軟らかく、しかも投与位置に対して非−刺激性であり
、そして使用者にとっても美容上興味を引くものである
。本発明の局部的組成物は、テトラサイクリン抗生物質
、非−揮発性のシリコーン溶媒、および皮膚軟化剤を、
例えばポリエチレンの如き薬学的に許容可能なゲル化剤
と組み合わせた混合物からなっている。好適には、テト
ラサイクリン抗生物質はミノサイクリン塩酸塩としても
知られている7−ジメチルアミノ−6−デオキシ−6−
デメチルテトラサイクリン塩酸塩である。
本発明で使用される抗生物質は一般的にはテトラサイク
リン化合物であり、そして特に下記の一般式により表わ
される置換された4−7−1および9−アミノ−テトラ
サイクリン類からなるテトラサイクリン群のものの使用
が挙げられる:[式中、 Rは水素またはメチルであり、R1は水素またはヒドロ
キシルであり、そしてR2、R3およびR1は水素、モ
ノ(低級アルキル)アミノまたはジ(低級アルキル)ア
ミンであり、但し条件としてR2、R3およびR4の全
てが水素であることはできない]。
リン化合物であり、そして特に下記の一般式により表わ
される置換された4−7−1および9−アミノ−テトラ
サイクリン類からなるテトラサイクリン群のものの使用
が挙げられる:[式中、 Rは水素またはメチルであり、R1は水素またはヒドロ
キシルであり、そしてR2、R3およびR1は水素、モ
ノ(低級アルキル)アミノまたはジ(低級アルキル)ア
ミンであり、但し条件としてR2、R3およびR4の全
てが水素であることはできない]。
上記の一般式により表わされる典型的な化合物は、例え
ば、下記のものであるニ ア−メチルアミノ−6−デオキンー6−デメチルテトラ
サイタリン、 7−エチルアミノ−6−デオキシ−6−デメチルテトラ
サイクリン、 7−イツブロビルアミノー6−デオキシー6−デメチル
テトラサイタリン、 9−メチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチルテトラ
サイタリン、 9−エチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチルテトラ
サイクリン、 9−イソブロビルアミノー6−デオキシー6−デメチル
テトラサイクリン、 7.9−ジ(エチルアミノ)−6−ジオキシ−6−ブメ
チルテトラサイクリン、 7−ジメチルアミノ−6−デオ゛キシ−6−ゾメチルテ
トラサイタリン、 9−ジメチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチルテト
ラサイクリン、 7−メチルアミノ−6−デオキシテトラサイクリン、 9−エチルアミノ−6−デオキシテトラサイクリン、 7.9−ジ(メチルアミノ)−6−デオキシテトラサイ
クリン、 7−ダニチルアミノ−6−デオキシテトラサイクリン、 9−ジエチルアミノ−6−デオキシテトラサイクリン、 79−ジ(メチルエチルアミノ)−6−デオキシテトラ
サイクリン、 7−メチルアミノ−9−エチルアミノ−6−デオキシテ
トラサイクリン、および 9−メチルアミノ−5−ヒドロキシ−6−デオキシテト
ラサイクリン。
ば、下記のものであるニ ア−メチルアミノ−6−デオキンー6−デメチルテトラ
サイタリン、 7−エチルアミノ−6−デオキシ−6−デメチルテトラ
サイクリン、 7−イツブロビルアミノー6−デオキシー6−デメチル
テトラサイタリン、 9−メチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチルテトラ
サイタリン、 9−エチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチルテトラ
サイクリン、 9−イソブロビルアミノー6−デオキシー6−デメチル
テトラサイクリン、 7.9−ジ(エチルアミノ)−6−ジオキシ−6−ブメ
チルテトラサイクリン、 7−ジメチルアミノ−6−デオ゛キシ−6−ゾメチルテ
トラサイタリン、 9−ジメチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチルテト
ラサイクリン、 7−メチルアミノ−6−デオキシテトラサイクリン、 9−エチルアミノ−6−デオキシテトラサイクリン、 7.9−ジ(メチルアミノ)−6−デオキシテトラサイ
クリン、 7−ダニチルアミノ−6−デオキシテトラサイクリン、 9−ジエチルアミノ−6−デオキシテトラサイクリン、 79−ジ(メチルエチルアミノ)−6−デオキシテトラ
サイクリン、 7−メチルアミノ−9−エチルアミノ−6−デオキシテ
トラサイクリン、および 9−メチルアミノ−5−ヒドロキシ−6−デオキシテト
ラサイクリン。
この群の好適なものは、下記のものから選択されるテト
ラサイクリン化合物である: (a)7−ジメチルアミノ−6−デオキシ−6デメチル
テトラサイクリン、 (b)7−メチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチル
テトラサイクリン、 (c)9−メチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチル
テトラサイクリン、 (d)7−エチルアミノ−6−デオキシ−6−デメチル
テトラサイクリン、 (e)7−イソプロビルアミノ−6〜デオキシ6−ゾメ
チルテトラサイタリン、 (f)6−ジオキシ−5−オキシテトラサイクリン、 (g)(a)−(f)の非−毒性酸付加塩もしくは水和
物、または (h)前記のいずれかの混合物。
ラサイクリン化合物である: (a)7−ジメチルアミノ−6−デオキシ−6デメチル
テトラサイクリン、 (b)7−メチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチル
テトラサイクリン、 (c)9−メチルアミノ−6−ジオキシ−6−ブメチル
テトラサイクリン、 (d)7−エチルアミノ−6−デオキシ−6−デメチル
テトラサイクリン、 (e)7−イソプロビルアミノ−6〜デオキシ6−ゾメ
チルテトラサイタリン、 (f)6−ジオキシ−5−オキシテトラサイクリン、 (g)(a)−(f)の非−毒性酸付加塩もしくは水和
物、または (h)前記のいずれかの混合物。
好適な抗生物質試薬の特定例には、テトラサイクリン類
(テトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリ
ン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン
、デメクロサイタリン、メタサイクリン)、並びに前記
のものの薬学的に許容可能な塩類または水和物が包含さ
れる。
(テトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリ
ン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン
、デメクロサイタリン、メタサイクリン)、並びに前記
のものの薬学的に許容可能な塩類または水和物が包含さ
れる。
テトラサイクリン化合物類である7−ジメチルアミノ−
6−デオキシ−6−デメチルテトラサイクリン、6−チ
オキン−5−オキシテトラサイクリン、およびそれらの
非−毒性の酸付加塩類または水和物、例えは塩酸塩、ス
ルホン酸塩、トリクロロ酢酸塩類なと、特に塩酸付加塩
、が特に挙げられる。最初に挙げられている化合物のモ
ノ塩酸塩形はメタサイクリンとしても知られており、そ
して次に挙げられている化合物の一水和物形はデオキシ
サイクリン水和物としても知られている。
6−デオキシ−6−デメチルテトラサイクリン、6−チ
オキン−5−オキシテトラサイクリン、およびそれらの
非−毒性の酸付加塩類または水和物、例えは塩酸塩、ス
ルホン酸塩、トリクロロ酢酸塩類なと、特に塩酸付加塩
、が特に挙げられる。最初に挙げられている化合物のモ
ノ塩酸塩形はメタサイクリンとしても知られており、そ
して次に挙げられている化合物の一水和物形はデオキシ
サイクリン水和物としても知られている。
これらの化合物およびそれらの製造方法は、米国特許3
,148,212.3,200,149および3.22
6,436中に開示されている。
,148,212.3,200,149および3.22
6,436中に開示されている。
メタサイクリンは、広範囲のグラム−陽性およびグラム
−陰性有機体に対する活性を有する有効な半合成テトラ
サイクリンである。それはひどい座逅の治療において補
助治療剤として特に有効であることが示されており、そ
の理由は多分薬品の活性位置への浸透をより良くするそ
れの脂質溶解性のためであろう。
−陰性有機体に対する活性を有する有効な半合成テトラ
サイクリンである。それはひどい座逅の治療において補
助治療剤として特に有効であることが示されており、そ
の理由は多分薬品の活性位置への浸透をより良くするそ
れの脂質溶解性のためであろう。
従って、痙渚の治療用に本発明の組成物を使用すること
により、テトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサ
イクリンなどの経口的投与による副作用、例えば消化系
の副作用、例えば食欲不良、吐き気および下痢、舌長、
小腸結腸炎およびモニリア性の肥満並びに起きる可能性
のあるひとい生化学的異常、例えば血小板減少症および
好酸球増多症状、を減じることができる。従って、本発
明の局部的組成物は臨床的観点から非常に有用である。
により、テトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサ
イクリンなどの経口的投与による副作用、例えば消化系
の副作用、例えば食欲不良、吐き気および下痢、舌長、
小腸結腸炎およびモニリア性の肥満並びに起きる可能性
のあるひとい生化学的異常、例えば血小板減少症および
好酸球増多症状、を減じることができる。従って、本発
明の局部的組成物は臨床的観点から非常に有用である。
本発明の基礎は、座唐病変を有する人間に対する局部的
適用のためにサイクリンを予期せぬほど非常に安定なゲ
ル状に調合できるという発見にある。該調合物は典型的
な石油グリースを基にした軟膏と比べると、それは非−
グリース性であり、有効であり、非−刺激性であり、局
部的投与により容易に擦り込むことができて目に見える
残渣を残さずしかもクリームの美容上の優雅さを有する
という利点を有する。さらに、皮膚の非−汚染性または
被筒性も患者の許容性を助けている。ミノサイタリン塩
酸塩ゲル調合物の異常な安定性のために、分散前の粉末
からの再製造の必要性がなくなり、従って特殊な貯蔵ま
たは頻繁な交換が必要ないため患者の費用も節約させる
。
適用のためにサイクリンを予期せぬほど非常に安定なゲ
ル状に調合できるという発見にある。該調合物は典型的
な石油グリースを基にした軟膏と比べると、それは非−
グリース性であり、有効であり、非−刺激性であり、局
部的投与により容易に擦り込むことができて目に見える
残渣を残さずしかもクリームの美容上の優雅さを有する
という利点を有する。さらに、皮膚の非−汚染性または
被筒性も患者の許容性を助けている。ミノサイタリン塩
酸塩ゲル調合物の異常な安定性のために、分散前の粉末
からの再製造の必要性がなくなり、従って特殊な貯蔵ま
たは頻繁な交換が必要ないため患者の費用も節約させる
。
本発明では、下記の群の連発性シリコーン類から選択さ
れる溶媒を使用することが好ましいがそれらに限定され
るものではないニ ジクロメチコン(オクタメチルシクロテトラシロキサン
)、 ジクロメチコン(デカメチルシクロテトラシロキサン)
、 ヘキサメチルジシロキサン、または それらの混合物。
れる溶媒を使用することが好ましいがそれらに限定され
るものではないニ ジクロメチコン(オクタメチルシクロテトラシロキサン
)、 ジクロメチコン(デカメチルシクロテトラシロキサン)
、 ヘキサメチルジシロキサン、または それらの混合物。
さらに、該製造においては共溶媒として下記の群から選
択される皮膚軟化剤を使用することが好ましいがそれら
に限定されるものではない:パルミチン酸イソプロピル
、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イングロビ
ル、7′ジピン酸ジイソプロピル、安息香酸C,2−C
,6アルコール類、ネオペンタン酸トリデンル、オクタ
ン酸トリデシル、グリコールジベラルゴン酸プロピレン
、オクタン酸オクチル、ステアリル酸オクチル、プロピ
オン酸ポリプロピレングリコール−2−ミリスチルエー
テル、サリチル酸オクチル、メトキシ桂皮酸オクチル、
ネオペンタン酸イソデシルおよびそれらの混合物。
択される皮膚軟化剤を使用することが好ましいがそれら
に限定されるものではない:パルミチン酸イソプロピル
、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イングロビ
ル、7′ジピン酸ジイソプロピル、安息香酸C,2−C
,6アルコール類、ネオペンタン酸トリデンル、オクタ
ン酸トリデシル、グリコールジベラルゴン酸プロピレン
、オクタン酸オクチル、ステアリル酸オクチル、プロピ
オン酸ポリプロピレングリコール−2−ミリスチルエー
テル、サリチル酸オクチル、メトキシ桂皮酸オクチル、
ネオペンタン酸イソデシルおよびそれらの混合物。
本発明に従うと、溶媒および共溶媒混合物と組み合わせ
て、下記の群から選択されるポリエチレンホモ重合体お
よび共重合体を使用することが好ましいがそれらに限定
されるものではない:ホモ重合体A−C617,617
A、6.6A、7.7A18.8A19.9A、酸化さ
れたホモ重合体A−C316A、共重合体/アクリル酸
A−C540,540A、580、共重合体/酢酸ビニ
ルA−C400,40OA、405.430およびそれ
らの混合物。
て、下記の群から選択されるポリエチレンホモ重合体お
よび共重合体を使用することが好ましいがそれらに限定
されるものではない:ホモ重合体A−C617,617
A、6.6A、7.7A18.8A19.9A、酸化さ
れたホモ重合体A−C316A、共重合体/アクリル酸
A−C540,540A、580、共重合体/酢酸ビニ
ルA−C400,40OA、405.430およびそれ
らの混合物。
本発明の安定組成物は一般的に下記のテトラサイタリン
抗生物質ゲルからなっている:テトラサイタリン抗生物
質・・・・・0.1−10.0重量/重量Xゲル化剤・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1.0−40
.0重量/重量%共溶媒・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・5.0−75.0重量/重量%溶媒
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2
0.0−70.0重量/重量%。
抗生物質ゲルからなっている:テトラサイタリン抗生物
質・・・・・0.1−10.0重量/重量Xゲル化剤・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1.0−40
.0重量/重量%共溶媒・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・5.0−75.0重量/重量%溶媒
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2
0.0−70.0重量/重量%。
特別な調合物は下記の如くである:
ミノサイタリン抗生物質・・・・・・・0.1−5.0
重量/重量%ゲル化剤・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・1.0−40.0重量/重量%共溶媒・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・5.0−75.
0重fi/重量%溶媒・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・20.0−70.0重量/重量%。
重量/重量%ゲル化剤・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・1.0−40.0重量/重量%共溶媒・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・5.0−75.
0重fi/重量%溶媒・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・20.0−70.0重量/重量%。
本発明の好適な安定組成物は下記の組成のゲルからなっ
ている: テトラサイタリン抗生物質・・・・・1.0重量/重i
%ゲル化剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
エフ、0重量7重量%共溶媒・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・41.0重量/重量%溶媒・・・・
・・・・・・・・・・・・100.0重′!に/重量%
にするのに充分な量。
ている: テトラサイタリン抗生物質・・・・・1.0重量/重i
%ゲル化剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
エフ、0重量7重量%共溶媒・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・41.0重量/重量%溶媒・・・・
・・・・・・・・・・・・100.0重′!に/重量%
にするのに充分な量。
本発明のさらに好適な組成物は下記の組成のゲルからな
っている: ミノサイクリン・・・・・・・・・・・・・・1.0重
量/重量%ゲル化剤・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・1740重量7重量%共溶媒・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・41,0重量/重量%溶媒・
・・・・・・・・・・・・・・・100.0重量/重量
〜にするのに充分な量。
っている: ミノサイクリン・・・・・・・・・・・・・・1.0重
量/重量%ゲル化剤・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・1740重量7重量%共溶媒・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・41,0重量/重量%溶媒・
・・・・・・・・・・・・・・・100.0重量/重量
〜にするのに充分な量。
本発明の最も好適な組成物は下記の組成のゲルからなっ
ている: ミノサイタリン塩酸塩・・・・・・・・1.0重量1m
*%ポリエチレン・・・・・・・・・・・・・・・17
.0重量/重量Sバルミチン酸イソプロピル・・・41
.0重量/重量%シクロメチコン・・・・・・100.
0重量7重量%にするのに充分な量。
ている: ミノサイタリン塩酸塩・・・・・・・・1.0重量1m
*%ポリエチレン・・・・・・・・・・・・・・・17
.0重量/重量Sバルミチン酸イソプロピル・・・41
.0重量/重量%シクロメチコン・・・・・・100.
0重量7重量%にするのに充分な量。
組成物は下記の方法で簡便に製造される。共溶媒および
一部の溶媒を水蒸気ジャケットケトル中で混合する。ゲ
ル化剤を乾燥顆粒の形状で加え、そして高温で静かに撹
拌しながら溶解させる。透明溶液が得られた時に、撹拌
を続けながら残りの溶媒をゆっくり加える。次に冷水を
ジャケット中に循環させて、撹拌を続けながらゲル化を
開始させる。テトラサイタリン抗生物質を溶媒−共溶媒
混合物の一部の中に撹拌器を使用して分散させ、次に必
要に応じてローター−スターター型コロイドミル中に通
す。主要バッチ混合物の温度を充分冷却した時に、テト
ラサイクリン抗生物質分散液を加え、そして分散が完了
するまで撹拌を続ける。
一部の溶媒を水蒸気ジャケットケトル中で混合する。ゲ
ル化剤を乾燥顆粒の形状で加え、そして高温で静かに撹
拌しながら溶解させる。透明溶液が得られた時に、撹拌
を続けながら残りの溶媒をゆっくり加える。次に冷水を
ジャケット中に循環させて、撹拌を続けながらゲル化を
開始させる。テトラサイタリン抗生物質を溶媒−共溶媒
混合物の一部の中に撹拌器を使用して分散させ、次に必
要に応じてローター−スターター型コロイドミル中に通
す。主要バッチ混合物の温度を充分冷却した時に、テト
ラサイクリン抗生物質分散液を加え、そして分散が完了
するまで撹拌を続ける。
溶媒の添加により、混合物を最終的な希望する強度に調
節する。充分にゲル化するまで、冷水循環を続ける。次
に撹拌を停止し、そしてバッチを適当な最終的容器中に
充填する。
節する。充分にゲル化するまで、冷水循環を続ける。次
に撹拌を停止し、そしてバッチを適当な最終的容器中に
充填する。
特別には、当該組成物を製造するためにパルミチン酸イ
ソプロピルおよび一部のシクロメチコンを水蒸気ジャケ
ントケトル中で混合する。ポリエチレン(アライド・コ
ーポレーション、モリスタウン、ニューシャーシー州、
番号AC617A)を乾燥顆粒の形状で加え、そして静
かに撹拌しながら90−95°Cで溶解させる。透明溶
液が得られた時に、撹拌を続けながら残りのシクロメチ
コーンをゆっくり加える。次に冷水(20−25°C)
をジャケット中に循環させて、撹拌を続けながらゲル化
を開始させる。ミノサイタリン塩酸塩を溶媒−共溶媒混
合物の一部の中に撹拌器を使用して分散させ、次に必要
に応じてローター−スターター型コロイドミル中に通す
。主要バッチ混合物の温度が約55℃に達した時に、ミ
ノサイタリン塩酸塩分散液を加え、そして分散が完了す
るまで撹拌を続ける。
ソプロピルおよび一部のシクロメチコンを水蒸気ジャケ
ントケトル中で混合する。ポリエチレン(アライド・コ
ーポレーション、モリスタウン、ニューシャーシー州、
番号AC617A)を乾燥顆粒の形状で加え、そして静
かに撹拌しながら90−95°Cで溶解させる。透明溶
液が得られた時に、撹拌を続けながら残りのシクロメチ
コーンをゆっくり加える。次に冷水(20−25°C)
をジャケット中に循環させて、撹拌を続けながらゲル化
を開始させる。ミノサイタリン塩酸塩を溶媒−共溶媒混
合物の一部の中に撹拌器を使用して分散させ、次に必要
に応じてローター−スターター型コロイドミル中に通す
。主要バッチ混合物の温度が約55℃に達した時に、ミ
ノサイタリン塩酸塩分散液を加え、そして分散が完了す
るまで撹拌を続ける。
シクロメチコンの添加により混合物を最終的な希望する
強度に調節し、そして循環を続けなからバッチ温度が3
5−40°Cに達するまで冷水循環を続ける。次に撹拌
を停止し、そしてバッチを適当な最終的容器中に充填す
る。
強度に調節し、そして循環を続けなからバッチ温度が3
5−40°Cに達するまで冷水循環を続ける。次に撹拌
を停止し、そしてバッチを適当な最終的容器中に充填す
る。
本発明は調節された室温では2年間以上の貯蔵寿命を可
能にするはずの安定性を有している。本発明の組成物は
23℃、37℃および42°Cにおいて意義ある減成な
しに長期間にわたり貯蔵されている。特別な貯蔵条件(
例えば乾燥粉末状での貯蔵および「トビサイクリン」製
品の使用時の如き使用直前の再製造)は必要ない。
能にするはずの安定性を有している。本発明の組成物は
23℃、37℃および42°Cにおいて意義ある減成な
しに長期間にわたり貯蔵されている。特別な貯蔵条件(
例えば乾燥粉末状での貯蔵および「トビサイクリン」製
品の使用時の如き使用直前の再製造)は必要ない。
下記の実施例は本発明と水性系との比較を示している。
プロトン性溶媒を使用する調合物は、水性系に関して示
されている急速な薬品有効性の損失を示さないであろう
。
されている急速な薬品有効性の損失を示さないであろう
。
実施例1
ミノサイタリン塩酸塩の水溶液と4.2のpHを保つの
に充分な緩衝液からなる下記の組成を有する対照組成物
(試料A)を製造した。
に充分な緩衝液からなる下記の組成を有する対照組成物
(試料A)を製造した。
試料A
%(重量/重量基準)
ミノサイタリン塩酸塩 0.01木燐
酸ナトリウム、−塩基性、−水塩 0.0138燐
r11pH4,2にするのに充分量 精製水 100.00に
するのに充分合本 ミノサイクリン中性として 下記の組成を有する対照組成物(試料B)を製造した。
酸ナトリウム、−塩基性、−水塩 0.0138燐
r11pH4,2にするのに充分量 精製水 100.00に
するのに充分合本 ミノサイクリン中性として 下記の組成を有する対照組成物(試料B)を製造した。
甚社旦
ミノサイタリン塩酸塩
バルミチン酸イソプロピル
ポリエチレン^−C617A
シリコーン244流体
%(重量/重量基準)
3.0本
41.4
17.2
充分量
上記の2種の組成物の適当な試料を種々の温度において
長期間にわたり貯蔵した。試料を下記の工程を使用して
ミノサイクリンおよび減成生成物であるエピ−ミノサイ
クリンに関して定期的に評価した。結果を下表Iおよび
■に示す。
長期間にわたり貯蔵した。試料を下記の工程を使用して
ミノサイクリンおよび減成生成物であるエピ−ミノサイ
クリンに関して定期的に評価した。結果を下表Iおよび
■に示す。
表■
東1
00
03
99.7
94.3
87.4
93.2
88.2
87.3
77.9
79.6
79.9
80.2
00
100.5
88.2
76.8
68.6
68.9
67.5
67.7
60.8
60.7
61.7
62.0
100.00
87.5
69.6
60.5
54.5
54.3
43.1
43.2
32.8
32.2
27.0
0 100.0
1 100.4 100.1 99
.12 99.8 97.8
101.33 .98.3
99.8 97.96 10
0.6 表工および■中に記されているデータを比較すると、本
発明の組成物は長期間にわたり安定でありそして水性賦
形薬を用いる組成物より相当安定であることが示されて
いる。室温以下における酸性条件下(pH4,2)では
、水溶液の減成に関する主要な反応工程はエピマー化並
びにその後のミノサイクリンおよびそれのC−4エピマ
ーの平衡化である。比較的高い温度および比較的長い時
間では、別の生成物が生じた。
.12 99.8 97.8
101.33 .98.3
99.8 97.96 10
0.6 表工および■中に記されているデータを比較すると、本
発明の組成物は長期間にわたり安定でありそして水性賦
形薬を用いる組成物より相当安定であることが示されて
いる。室温以下における酸性条件下(pH4,2)では
、水溶液の減成に関する主要な反応工程はエピマー化並
びにその後のミノサイクリンおよびそれのC−4エピマ
ーの平衡化である。比較的高い温度および比較的長い時
間では、別の生成物が生じた。
ミノサイクリンおよび種々の組成のエピ−ミノサイクリ
ン減成生成物に関する上記のデータは、高性能液体クロ
マトグラフィー−分光方法を用いて得られた。ミノサイ
クリンゲル組成物に関する評価条件は下記の如くであっ
た。
ン減成生成物に関する上記のデータは、高性能液体クロ
マトグラフィー−分光方法を用いて得られた。ミノサイ
クリンゲル組成物に関する評価条件は下記の如くであっ
た。
カラム:スベルコンルLC−8,5ミクロン充填物、1
50X4.6mm、スペル:llム・インコーホレーテ
ッド製、または同等物溶媒系:50%ジメチルホルムア
ミド 50%メタノール 移動相ニジメチルホルムアミド/EDTA/シュウ酸ア
ンモニウム、2.0mQ/分検出器:280nmおよび
0.05AUFSにおける紫外線 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
50X4.6mm、スペル:llム・インコーホレーテ
ッド製、または同等物溶媒系:50%ジメチルホルムア
ミド 50%メタノール 移動相ニジメチルホルムアミド/EDTA/シュウ酸ア
ンモニウム、2.0mQ/分検出器:280nmおよび
0.05AUFSにおける紫外線 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
1 、 (a)約1.0−40.0重!/重量%の、(
i)ポリエチレンホモ重合体、また は (I4)ポリエチレン/酢酸ビニル共重合体、または (iii)ポリエチレン/アクリル酸共重合体、または (iv)それらの組み合わせ物 からなるゲル化剤、 (b)約5.0−75重重量/重量%の皮膚軟イヒ剤で
あるエステル共溶媒、並びに (c)約20.0−70重重量/重量9≦の揮発性シリ
コーン溶媒 を含有してなる薬学的賦形薬(vehicle)中に、
有効量の式 [式中、 Rは水素またはメチルであり、R1(ま水素またはヒド
ロキシルであり、そしてR2、RsおよびR4は水素、
モノ(低級アルキル またはジ(低級アルキル)アミノであり、但し条件とし
てR2、R1およびR3の全てが水素であることはでき
ない] のものからなる群から選択される化合物を0.10−1
0.0重量/重量%の濃度で含有している、安定な局部
的(topical)ゲル調合物。
i)ポリエチレンホモ重合体、また は (I4)ポリエチレン/酢酸ビニル共重合体、または (iii)ポリエチレン/アクリル酸共重合体、または (iv)それらの組み合わせ物 からなるゲル化剤、 (b)約5.0−75重重量/重量%の皮膚軟イヒ剤で
あるエステル共溶媒、並びに (c)約20.0−70重重量/重量9≦の揮発性シリ
コーン溶媒 を含有してなる薬学的賦形薬(vehicle)中に、
有効量の式 [式中、 Rは水素またはメチルであり、R1(ま水素またはヒド
ロキシルであり、そしてR2、RsおよびR4は水素、
モノ(低級アルキル またはジ(低級アルキル)アミノであり、但し条件とし
てR2、R1およびR3の全てが水素であることはでき
ない] のものからなる群から選択される化合物を0.10−1
0.0重量/重量%の濃度で含有している、安定な局部
的(topical)ゲル調合物。
2、テトラサイクリン抗生物質が7−ジメチルアミノ−
6−デオキシ−6−ジメチルテトラサイクリンおよび例
えば塩酸塩、スルホン酸塩、トリクロロ酢酸塩の如きそ
れの非−毒性酸付加塩または水和物である、上記1の組
成物。
6−デオキシ−6−ジメチルテトラサイクリンおよび例
えば塩酸塩、スルホン酸塩、トリクロロ酢酸塩の如きそ
れの非−毒性酸付加塩または水和物である、上記1の組
成物。
3、テトラサイクリン抗生物質がミノサイクリン塩酸塩
として知られている塩酸塩としての7−ジメチルアミノ
−6−デオキシ−6−デメチルテトラサイクリンである
、上記lの組成物。
として知られている塩酸塩としての7−ジメチルアミノ
−6−デオキシ−6−デメチルテトラサイクリンである
、上記lの組成物。
4、テトラサイクリン抗生物質濃度が約1.0重量/重
量%である、上記lの組成物。
量%である、上記lの組成物。
5、テトラサイクリン抗生物質が6−ジオキシ−5−オ
キシ−テトラサイクリンおよび例えば塩酸塩、スルホン
酸塩、トリクロロ酢酸塩の如きそれの非−毒性酸付加塩
または水和物である、上記lの組成物。
キシ−テトラサイクリンおよび例えば塩酸塩、スルホン
酸塩、トリクロロ酢酸塩の如きそれの非−毒性酸付加塩
または水和物である、上記lの組成物。
6、溶媒がシクロメチコン(オクタメチルシクロテトラ
シロキサン)、シクロメチコン(デカメチルシクロペン
タシロキサン)、ヘキサメチルジンロキサンおよびそれ
の混合物からなるシリコーン群から選択され、そして共
溶媒がパルミチン酸インフロビル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、ステアリン酸イソグロビル、アジピン酸ジイソ
プロピル、安息tmc 11− c lbアルコール類
、ネオペンタン酸トリデシル、オクタン酸トリデシル、
グリコールレジペラルゴン酸プロピレン、オクタン酸オ
クチル、ステアリル酸オクチル、プロピオン酸ポリプロ
ピレングリコール−2−ミリスチルエーテルチル酸オク
チル、メトキン桂皮酸オクチル、ネオペンタン酸イソデ
シルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
上記1の組成物。
シロキサン)、シクロメチコン(デカメチルシクロペン
タシロキサン)、ヘキサメチルジンロキサンおよびそれ
の混合物からなるシリコーン群から選択され、そして共
溶媒がパルミチン酸インフロビル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、ステアリン酸イソグロビル、アジピン酸ジイソ
プロピル、安息tmc 11− c lbアルコール類
、ネオペンタン酸トリデシル、オクタン酸トリデシル、
グリコールレジペラルゴン酸プロピレン、オクタン酸オ
クチル、ステアリル酸オクチル、プロピオン酸ポリプロ
ピレングリコール−2−ミリスチルエーテルチル酸オク
チル、メトキン桂皮酸オクチル、ネオペンタン酸イソデ
シルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
上記1の組成物。
7、溶媒が約20.0−70.0重量/重量%の濃度の
シクロメチコンであり、そして共溶媒が約50−75.
0重量/重量%の濃度のパルミチン酸イソプロピルであ
る、上記6の組成物。
シクロメチコンであり、そして共溶媒が約50−75.
0重量/重量%の濃度のパルミチン酸イソプロピルであ
る、上記6の組成物。
8、ゲル化剤がホモ重合体A−C617、617A,6
、6A17、7A18、8A、9、9A。
、6A17、7A18、8A、9、9A。
酸化されたホモ重合体AーC316A,共重合体/7ク
リルaA−C 5 4 0、540A,580、共重合
体/酢酸ビニルA−C 4 0 0、400A。
リルaA−C 5 4 0、540A,580、共重合
体/酢酸ビニルA−C 4 0 0、400A。
405、430およびそれらの混合物からなるポリエチ
レンホモ重合体並びに共重合体の群から選択される、上
記lの組成物。
レンホモ重合体並びに共重合体の群から選択される、上
記lの組成物。
9、ゲル化剤が1.0−40.0重量/重量%の濃度の
ポリエチレンである、上記lの組成物。
ポリエチレンである、上記lの組成物。
10、成分類が
モノサイタリン塩酸塩・・・・・・・・・・0.10−
5.0重量/重量%ポリエチレン・・・・・・・・・・
・・・・・・・・1.0−40.0重量/重量%バルミ
チン酸イソプロピル・・・・・・5.0−75.0重量
/重量Xシクロメチコーン・・・・・・・・・・・・・
20.0−70.0重量/重量%である、上記lの当該
組成物。
5.0重量/重量%ポリエチレン・・・・・・・・・・
・・・・・・・・1.0−40.0重量/重量%バルミ
チン酸イソプロピル・・・・・・5.0−75.0重量
/重量Xシクロメチコーン・・・・・・・・・・・・・
20.0−70.0重量/重量%である、上記lの当該
組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、(a)約1.0−40.0重量/重量%の、 (i)ポリエチレンホモ重合体、または (i)ポリエチレン/酢酸ビニル共重合体、または (iii)ポリエチレン/アクリル酸共重 合体、または (iv)それらの組み合わせ物 からなるゲル化剤、 (b)約5.0−75重量/重量%の皮膚軟化剤である
エステル共溶媒、並びに (c)約20.0−70重量/重量%の揮発性シリコー
ン溶媒 を含有して薬学的賦形薬中に、 有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 Rは水素またはメチルであり、R_1は水素またはヒド
ロキシルであり、そしてR_2、R_3およびR_4は
水素、モノ(低級アルキル)アミノまたはジ(低級アル
キル)アミノであり、但し条件としてR_2、R_3お
よびR_4の全てが水素であることはできない] のものからなる群から選択される化合物を0.10−1
0.0重量/重量%の濃度で含有している、安定な局部
的ゲル調合物。
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US371948 | 1989-06-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0348615A true JPH0348615A (ja) | 1991-03-01 |
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JP (1) | JPH0348615A (ja) |
KR (1) | KR910000162A (ja) |
CN (1) | CN1048322A (ja) |
AU (1) | AU5789990A (ja) |
CA (1) | CA2019724A1 (ja) |
CS (1) | CS314490A2 (ja) |
FI (1) | FI903216A0 (ja) |
HU (1) | HU204435B (ja) |
IE (1) | IE902307A1 (ja) |
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