JP2009292828A - 薬学的に活性の化合物及びその利用法 - Google Patents
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Abstract
Description
が含まれるが、ただしこの式においてR(9−位置の置換基)は、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは2から約20個の炭素原子、より好ましくは2から約12個の炭素原子を有するアルケニル、好ましくは2から約20個の炭素原子、より好ましくは2から約12個の炭素原子を有するアルキニル、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルコキシ、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキルチオ、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又はベンジルなどのアリアルキルであり、
が含まれるが、ただしこのときR、R1、R2、X、Y及びAは、それぞれ上の式I及びIIで定義したのと同じであり、及び薬学的に容認可能なその塩(Rは9−位置の置換基であり、R1、X及びYは一緒に13−位置であり、そしてR2は5−位置の置換基である)である。
の化合物が含まれるが、ただしこのときR3は、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは2から約20個の炭素原子、より好ましくは2から約12個の炭素原子を有するアルケニル、好ましくは2から約20個の炭素原子、より好ましくは2から約12個の炭素原子を有するアルキニル、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルコキシ、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキルチオ、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、又はベンジルなどのアルキアリールであり、Zは上の式Iで定義したのと同じであり、及び薬学的に容認可能なこれらの塩である。
のものが含まれるが、ただしこのときR、R1、R2、X、Y、R3及びAは上に定義したとおりであり、及び薬学的に容認可能なそれらの化合物の塩である。
6-アルファ-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン
ドキシサイクリンの5-エステルを公知の手法に基づき調製した。このように、ドキシサイクリン(500mg、1mモル)を低温の無水HF(25mL)に0℃で溶解させた。これにプロピオン酸(4mL、3.97g、54mモル)を加えた。その結果できた混合液を一晩、室温で放置した。HFを、定常流の窒素下において蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させた。溶液を真空内で乾燥させて黄色の粗固体を生成した。この固体を活性炭(2g)で処置し、濾過し、C18逆相カラムクロマトグラフィにかけた。本化合物を含有する画分の分離液をプールし、ブタノール層をブリンで一回、及び蒸留水で二回洗浄して、本化合物を黄色の生成物として得た。
MS(FAB: m/z 501).
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン
ドキシサイクリンを1mLのt-ブタノール及び2mLのメタンスルホン酸に溶解させた。この溶液を一晩、室温で攪拌した。この反応混合液を氷水(50mL)に注ぎ込み、pHを希釈NaOHで5.5にし、沈殿物を濾過により採集した。粗固体をCHCl3に抽出し、Na2SO4で処置し、濾過し、溶媒を真空内で除去した。C18逆相調整用カラムクロマトグラフィ、引き続いてブタノールへの抽出を行って黄色の固体を得た。ブタノール層をブリンで一回、及び蒸留水で二回洗浄した。真空内での濃縮の結果、9-t-ブチルドキシサイクリンを黄色の固体として得た。本化合物を、飽和するまでメタノール及び気泡気体のHCl中に溶解させてHCl塩を生成した。溶媒を除去すると黄色の結晶が生じた。
MS(FAB:m/z 501)
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン
上記例1の生成物(100mg、2mモル)を1mlのt-ブタノール及び2mLのメタンスルホン酸中に溶解させた。この溶液を一晩、室温で攪拌した。この反応混合液を氷水(50mL)に注ぎ込み、pHを希釈NaOHで5.5にし、沈殿物を濾過により採集した。この固体を上記の例2と同様に精製すると、HCl塩は黄色の固体を生じた。
MS(FAB:m/z 557).
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-シクロブタニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン
(シクロブタン酸をカルボン酸として用いて)例1と同様に生成した生成物(100mg、2mモル)を1mlのt-ブタノール及び2mLのメタンスルホン酸に溶解させた。この溶液を一晩、室温で攪拌した。この反応混合液を氷水(50mL)に注ぎ込み、pHを希釈NaOHで5.5にし、沈殿物を濾過により採集した。この固体を上記の例2と同様に精製すると、HCl塩は黄色の固体を生じた。 MS(FAB:m/z 582)
9-(クロロ-t-ブチル)-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン
ドキシサイクリン(400mg、9mモル)を3mLの1-クロロ-2-メチル-2-プロパノール又は2-メチル-1-クロロプロペン及び4mLのメタンスルホン酸に溶解させた。この溶液を45℃まで窒素雰囲気下で30時間、加熱した。この反応混合液を氷水(50mL)に注ぎ込み、pHを希釈NaOHで5.5にし、沈殿物を濾過により採集した。粗固体をCHCl3に抽出し、Na2SO4で処置し、濾過し、溶媒を真空内で除去した。C18逆相調整用カラムクロマトグラフィ、引き続いてブタノールへの抽出を行って黄色の固体を得た。ブタノール層をブリンで一回、及び蒸留水で二回洗浄した。 真空内で濃縮して、9-(クロロ-t-ブチル) ドキシサイクリンを黄色の固体として生成した。
MS(FAB:m/z M+H 535, M+2, 537)
9-[(ピペリジノ)t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン
上記の例5の生成物(100mg、0.2mモル)を1-メチル-2ピロリジノン及び2等量のピペリジン(14.8μl)に溶解させ、窒素下で30分間、攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をメタノールに溶解させた。この残渣をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、固体を採集した。当該化合物を黄色のガラスのようにC18逆相カラムクロマトグラフィにより得た。 MS(FAB:m/z M+H 584)
9-[(ジメチルアミン)t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン
上記の例5の生成物(100mg、0.2mモル)を1 -メチル-2ピロリジノン及び2等量のジメチルアミン(14.8μl)に溶解させ、窒素下で30分間、攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をメタノールに溶解させた。この残渣をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、固体を採集した。当該化合物を黄色のガラスのようにC18逆相カラムクロマトグラフィにより得た。
MS(FAB:m/z M+H 544)
9-(クロロ)t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン
上記の例1の生成物(100mg、0.2mモル)を2mLの2 -メチル-1クロロプロペン及び2mLのメタンスルホン酸に溶解させた。この溶液を45℃まで窒素雰囲気下で10時間、加熱した。この反応混合液を氷水(10mL)に注ぎ込み、pHを希釈NaOHで5.5にし、沈殿物を濾過により採集した。粗固体をCHCl3に抽出し、Na2SO4で処置し、濾過し、溶媒を真空内で除去した。C18逆相調整用カラムクロマトグラフィ、引き続いてブタノールへの抽出を行って黄色の固体を得た。ブタノール層をブリンで一回、及び蒸留水で二回洗浄した。 真空内で濃縮して9-(クロロ)-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシ−テトラサイクリンを黄色の固体として生成した。
9-(ピペリジノ)t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン
上記の例7の生成物(100mg、0.2mモル)を1-メチル-2ピロリジノン及び2等量のピペリジン(14.8μl)に溶解させ、窒素下で30分間、攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をメタノールに溶解させた。この残渣をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、固体を採集した。当該化合物を黄色のガラスのようにC18逆相カラムクロマトグラフィにより得た。
本発明の化合物の阻止作用を、ドキシサイクリンに関して、テトラサイクリン感受性及びテトラサイクリン耐性のE.コリ、S.アウレウス及びE.フェカーリス株を用いて、以下の表に示すように調べた。これらの実験を行うための概略的プロトコルは以下の通りである。培養液をLブロス中で、一晩の培養後の午前中に成長させた。4から6時間の成長後、各細菌培養液を、株に応じてA530で0.2から0.5になるまで希釈した(E.コリ、0.5;S.アウレウス、0.4;E.フェカーリス、0.2)。1mlのLブロス、及び異なる濃度のテスト化合物を容れた個々の試験管に異なる細菌培養液を接種した後、37℃でインキュベートした。17から18時間のインキュベーション後、白濁の見られないテスト化合物の濃度を最小阻止濃度(MIC)と呼んだ。得られた結果を下の表2及び3に示すが、MIC値はμg/mlで表され、テスト化合物の下のコラムに提示されている。
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(t-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-t-ブチル-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
0.100gの塩酸ドキシサイクリンを2mlのメタンスルホン酸に溶かした室温の溶液に、1mlのtブチルアルコールを加える。この反応液を18時間、周囲雰囲気下で攪拌する。次にこの混合液を40mlの氷水に注ぎ込み、その結果得られた固体をクロロホルムで抽出して乾燥させ、80mgの所望の生成物を黄色のガラスのように得る。
MS(FAB): m/z 501 (M+H).
1H NMR (CD3OD): δ 7.50(d,1H,J=8.07Hz,H-8); 6.86(d,1H,J=8.07Hz,H-7); 4.44(bs,1H,H-4); 3.62(dd,1H, J=11.42 ; 8.35 Hz,H-5); 2.95(bs,6H, NMe2); 2.81(d,1H,J=11.45Hz, H-4a); 2.71(dq, 1H, J=12.41; 6.5 Hz, H-6); 2.53(dd,1H, J=12.23;8.20 Hz, H-5a); 1.51(d, 3H, J=6.78 Hz, CH3); 1.41(bs, 9H, CMe3).
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(t-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-5-プロピオニル-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-t-ブチル-6-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシテトラサイクリン)
0.1gのドキシサイクリンを容れたポリプロピレン製試験管に1mlのプロピオン酸を過剰に加える。この溶液を攪拌し、ドライアイスで10分間冷却した後、2mlの無水フッ化水素酸を注意深く加えた。90分後、この酸を蒸発させてエステルを黄色のガラスのように生成させる。このエステルを更なる精製なしに用いて、例11の手法に基づき、標題の化合物を調製する。このように、0.1gのエステルを2mlのメタンスルホン酸に溶解させ、1mlのtブチルアルコールを加える。この反応液を室温及び周囲雰囲気下で18時間攪拌した後、氷の上に注いでクロロホルムで抽出する。この抽出液を乾燥させて所望の生成物を黄色のガラスのように生成させる。
MS(FAB): m/z 557 (M+H)
1H NMR (CD3OD): d 7.54(d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.88(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.16(dd, J=10.44;7.94 Hz, H-5); 4.44(bs,1H,H-4); 3.74(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4); 3.04(bs,6H, NMe2); 2.90(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.72(dq, 1H, J=12.31; 6.56 Hz, H-6); 2.61(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.54(q, 2H, J=7.48 Hz, CH2-C); 1.44(bs, 9H, CMe3); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH3); 1.20(t, 3H, J=7.48 Hz, C-CH3).
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(t-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-5-アセチルカルボニルオキシ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-t-ブチル-6-デオキシ-5-アセチルカルボニルオキシテトラサイクリン)
0.2gのドキシサイクリンを容れたポリプロピレン製試験管に2mlの氷酢酸を過剰に加える。この溶液を攪拌し、ドライアイスで10時間冷却した後、5mlの無水フッ化水素酸を注意深く加える。24分後、この酸を窒素の緩流下において蒸発させて5-エステルを黄色のガラスのように生成させる。このエステルを更なる精製なしに用いて、例11の手法に基づき、標題の化合物を調製する。このように、0.1gのエステルを2mlのメタンスルホン酸に溶解させ、1mlのtブチルアルコールを加える。この反応液を室温及び周囲雰囲気下で18時間攪拌した後、氷の上に注いでクロロホルムで抽出する。この抽出液を乾燥させ、残渣を調整用HPLCにかけて所望の生成物を黄色のガラスのように得る。
MS(FAB): m/z 543 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.55(d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.86(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.13(dd, J=10.44;7.94 Hz, H-5); 4.41(bs,1H,H-4); 3.72(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4); 3.04(bs,6H, NCH3); 2.90(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.70(dq, 1H, J=12.31; 6.56 Hz, H-6); 2.61(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.2(m, 6H, J=7.48 Hz, アセチル); 1.44(bs, 9H, C(CH3)3); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH3); 1.20(t, 3H, J=7.48 Hz, C-CH3).
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(t-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-5-シクロブチルカルボニルオキシ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-t-ブチル-6-デオキシ-5-シクロブチルカルボニルオキシテトラサイクリン)
0.1gのドキシサイクリンを容れたポリプロピレン製試験管に2mlのシクロブタンカルボン酸を過剰に加える。この溶液を攪拌し、ドライアイスで10分間冷却した後、15mlの無水フッ化水素酸を注意深く加える。24時間後、この酸を窒素の緩流下において蒸発させて5-エステルを黄色のガラスのように生成させる。このエステルを更なる精製なしに用いて、例11の手法に基づき、標題の化合物を調製する。このように、0.1gのエステルを2mlのメタンスルホン酸に溶解させ、1mlのtブチルアルコールを加える。この反応液を室温及び周囲雰囲気下で18時間攪拌した後、氷の上に注いでクロロホルムで抽出する。この抽出液を乾燥させ、残渣を調整用HPLCにかけて所望の生成物を黄色のガラスのように得る。
MS(FAB): m/z 583 (M+H)
1H NMR (CD3OD): d 7.43 (d,1H,J=8.08Hz,H-8); 6.84(d,1H,J=8.08Hz,H-7); 5.09(dd, J=10.44; 7.94 Hz, H-5); 4.39(bs,1H,H-4); 3.80(d, 1H, J=2.07 Hz, H-4); 2.98 (bs,6H, NCH3); 2.91(dd,1H,J=7.94;2.07 Hz, H-4a); 2.70(dq, 1H, J=12.31; 6.56 Hz, H-6); 2.60(dd,1H, J=12.31;10.44 Hz, H-5a); 2.6-2.7(m, 6H, J=7.48 Hz, CH2-C); 1.44(bs, 9H, C(CH3)3); 1.29(d, 3H, J=6.56 Hz, CH3); 1.20(t, 3H, J=7.48 Hz, C-CH3).
9-アルキル置換ドキシサイクリン誘導体の調製のための概略的手法: 0.1gの塩酸ドキシサイクリンを1mlのメタンスルホン酸及び10滴のヘキサメタリン酸(HMPA)に溶かした溶液に過剰な対応する第三級アルコールを加えた。この反応混合液を一晩、室温で攪拌した後、氷水を加えた。この混合液を希釈HaOH溶液で滴定してこの溶液のpHを4から5に調節し、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を、調整用HPLCで分離して所望の生成物を黄色の固体として得た。[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロヘキシル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[1'-(1'-メチル)シクロヘキシル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
MS(FAB): m/z 541 (M+H)
1H NMR (CD3OD): d 7.55(d, 1H, J=8.16Hz, H-8); 6.93(d, 1H, J=8.16Hz, H-7); 4.45(bs, 1H, H-4); 3.58(dd, 1H, J=11.42; 8.35Hz, H-5); 2.99, 2.97(それぞれs, それぞれ3H, NMe2); 2.83(d, 1H, J=11.61Hz, H-4a); 2.75(m, 1H, H-6); 2.60(m, 1H, H-5a); 2.38, 2.06(それぞれ t, それぞれ 2H, J=8.10Hz, CH2-2' 及び(CH2-6'); 1.55(d, 3H, J=6.51Hz, CH3-C6); 1.70-1.51(m, 6H, CH2-3', CH2-4', 及びCH2-5'); 1.49(s, 3H, CH3-C1').
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[1'-(1'-メチル)シクロペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
MS(FAB): m/z 527 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.44(d, 1H, J=7.67Hz, H-8); 6.83(d, 1H, J=7.67Hz, H-7); 4.46(bs, 1H, H-4); 3.54(dd, 1H, J=11.42; 8.35Hz, H-5); 2.99, 2.91(それぞれ s, それぞれ3H, NMe2); 2.80(d, 1H, J=11.31Hz, H-4a); 2.66(m, 1H, H-6); 2.56(dd, 1H, J=11.42, 8.25Hz, H-5a); 1.94(m, 4H, CH2-2' 及び CH2-5'); 1.74(m, 4H, CH2-3' 及び CH2-4'); 1.50(d, 3H, J=6.51Hz, CH3-C6); 1.29(bs, 3H, CH3-C1').
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロブチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[1'-(1'-メチル)シクロブチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
メチレンシクロブタンを用い、反応時間を5時間に減らした。
MS(FAB): m/z 513 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.23(d, 1H, J=7.71Hz, H-8); 6.87(d, 1H, J=7.71Hz, H-7); 4.46(bs, 1H, H-4); 3.54(dd, 1H, J=11.42; 8.35Hz, H-5); 2.98, 2.92(それぞれ s, それぞれ 3H, NMe2); 2.81(d, 1H, J=11.13Hz, H-4a); 2.72(m, 1H, H-6); 2.59(dd, 1H, J=11.42, 8.25Hz, H-5a); 2.40(m, 2H, CH2-3'); 2.13(m, 4H, CH2-2' 及び CH2-4'); 1.53(bs, 3H, CH3-C1'); 1.51(d, 3H, J=6.51Hz, CH3-C6).
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[2'-(2'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[2'-(2'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
反応をHMPAなしで行わせた。
MS(FAB): m/z 529 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.41(d, 1H, J=8.11Hz, H-8); 6.85(d, 1H, J=8.11Hz, H-7); 3.96(bs, 1H, H-4); 3.64(dd, 1H, J=11.42; 8.35Hz, H-5); 2.78(bs, 6H, NMe2); 2.73(d, 1H, J=11.45Hz, H-4a); 2.51(m, 2H, H-6 及びH-5a); 1.86(t, 2H, J=8.22Hz, CH2-3'); 1.51(d, 3H, J=6.78 Hz, CH3-C6); 1.38(m, 2H, CH2-4'); 1.36, 1.28(それぞれ s, それぞれ 3H, CH3-1' 及び CH3-C2'); 0.82(t, 3H, J=7.17Hz, CH3-5').
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-ブロモ-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[4'-(1'-ブロモ-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
反応をHMPAあり及びなしで行わせた。
MS(FAB): m/z 607 (M+H) 及び 609 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.42(d, 1H, J=8.00Hz, H-8); 6.87(d, 1H, J=8.00Hz, H-7); 3.98(bs, 1H, H-4); 3.67(dd, 1H, J=11.42; 8.35Hz, H-5); 3.54(t, 2H, J=7.20Hz, CH2-1'); 2.79(bs, 6H, NMe2); 2.74(d, 1H, J=11.45Hz, H-4a); 2.50(m, 2H, H-6 and H-5a); 2.03(m, 2H, CH2-2'); 1.51(d, 3H, J=6.71 Hz, CH3-C6); 1.41(m, 2H, CH2-3'); 1.38(s, 6H, CH3-5' 及び CH3-C4').
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-ジメチルアミノ-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[4'-(1'-ジメチルアミノ-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
例10の生成物50mgを1mlの1-メチル-2-ピロリジノンに溶かした溶液に、3等量のジメチルアミン(2.0Mのメタノール溶液)を加えた。この混合液を3時間、室温でN2下で攪拌した後、これを50mlのジエチルエーテルに滴下した。その結果生じた黄色の固体を採集し、調整用HPLCで精製して所望の生成物を黄色の固体として得た。MS(FAB): m/z 572 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.51(d, 1H, J=7.95Hz, H-8); 6.92(d, 1H, J=7.95Hz, H-7); 4.41(bs, 1H, H-4); 3.65(m, 1H, H-5); 3.72(t, 2H, J=6.62Hz, CH2-1'); 2.94(bs, 6H, NMe2-4); 2.78(bs, 6H, NMe2-1'); 1.53(d, 3H, J=6.71 Hz, CH3-C6); 1.38(s, 6H, CH3-5'及びCH3-C4').
[4S-(4アルファ,12a-アルファ)]-9-[4'-(1'-ピロリジニル-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[4'-(1'-ピロリジニル-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
例10の生成物50mgを1mlの1-メチル-2-ピロリジノンに溶かした溶液に、3等量のピロリジンを加えた。この混合液を3時間、室温でN2下で攪拌した後、これを50mlの低温のジエチルエーテルに滴下した。その結果生じた黄色の固体を採集し、調整用HPLCで精製して所望の生成物を黄色の固体として得た。
MS(FAB): m/z 598 (M+H).
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-シアノ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[4'-(1'-シアノ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
例10の生成物50mgを1mlのDMSOに溶かした溶液に、3等量のシアン化ナトリウムを加えた。この混合液を3時間、室温でN2下で攪拌した後、5mlのメタノールを加え、調整用HPLCで精製して所望の生成物を茶色がかった黄色の固体として得た。
MS(FAB): m/z 554 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.47(d, 1H, J=8.14Hz, H-8); 6.90(d, 1H, J=8.14Hz, H-7); 4.43(bs, 1H, H-4); 3.54(m, 1H, H-5); 2.98, 2.91(それぞれ s, それぞれ 3H, NMe2); 2.82(d, 1H, J=11.45Hz, H-4a); 2.69(dq, 1H, J=12.23, 6.70Hz, H-6); 2.55(dd, 1H, J=12.23, 8.20Hz, H-5a); 2.31(t, 2H, J=6.95Hz, CH2-1'); 2.05(m, 2H, CH2-2'); 1.53(d, 3H, J=6.70 Hz, CH3-C6); 1.50(m, 2H, CH2-3'); 1.41(s, 6H, CH3-5' 及び CH3-C4').
[4S-(4アルファ,12a-アルファ)]-9-[4'-(1'-ニトロ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[4'-(1'-ニトロ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
例10の生成物50mgを1mlのDMSOに溶かした溶液に、3等量の亜硝酸ナトリウムを加えた。この混合液を3時間、室温でN2下で攪拌した後、5mlのメタノールを加え、調整用HPLCで精製して所望の生成物を茶色がかった黄色の固体として得た。
MS(FAB): m/z 574 (M+H).
1H NMR (CD3OD): d 7.50(d, 1H, J=7.19Hz, H-8); 6.92(d, 1H, J=7.19Hz, H-7); 4.46(bs, 1H, H-4); 4.36(t, 2H, J=6.95Hz, CH2-1'); 3.61(m, 1H, H-5); 2.98(bs, 6H, NMe2); 2.85-2.77(m, 2H, H-4a 及びH-6); 2.62(m, 1H, H-5a); 2.00(m, 2H, CH2-2'); 1.56(d, 3H, J=6.70 Hz, CH3-C6); 1.49(m, 2H, CH2-3'); 1.43(s, 6H, CH3-5' 及びCH3-C4').
[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-アセトキシ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-[4'-(1'-アセトキシ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
例10の生成物50mgを1mlのHMPAに溶かした溶液に、3等量の酢酸ナトリウムを加えた。この混合液を3時間、室温でN2下で攪拌した後、5mlのメタノールを加え、調整用HPLCで精製して所望の生成物を茶色がかった黄色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.46(d, 1H, J=8.04 Hz, H-8); 6.89(d, 1H, J=8.04 Hz, H-7); 4.43(bs, 1H, H-4); 3.63(m, 1H, H-5); 3.45 (t, 2H, J=6.72Hz, CH2-1'); 2.98, 2.91(それぞれ s, それぞれ 3H, NMe2); 2.78(d, 1H, J=11.45Hz, H-4a); 2.72(dq, 1H, J=12.41, 6.79Hz, H-6); 2.58(dd, 1H, J=12.41, 8.20Hz, H-5a); 2.05(m, 2H, CH2-2'); 1.52(d, 3H, J=6.79 Hz, CH3-C6); 1.42(m, 2H, CH2-3'); 1.40(s, 6H, CH3-5' 及びCH3-C4')
試験管内評価の方法
(表4)
最小阻止濃度、つまり、細菌成長を、それらの適切な温度で18時間目の時点で阻害する薬剤の最低濃度、をミュラー−ヒントン培地を用いたブロス希釈液で判定する。このミュラー−ヒントンブロスを適宜陽イオン調節し、Waitz, J.A., National Commision for Clinical Laboratory Standards Document M7-A2, vol.10, no. 8, pp.13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)に説かれたようにすべての細菌学的方法を行った。テストを行った生物は、テトラサイクリンに感受性であるか、又は、テトラサイクリンを排出できる能力のために、又はリボソーム防御機構による耐性を得たことでテトラサイクリン耐性となった、グラム陽性細菌種及びグラム陰性細菌種の代表である。用いた臨床株は、テトラサイクリンに感受性であるか、又は薬剤外向きフラックス又はリボソーム防御によりそれらに耐性である。
化合物の説明
化合物 名称
ドキシサイクリン [4S-(4アルファ,12aアルファ)]- 4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a- ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
A [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(t-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-t-ブチル-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
B [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(tert-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-5-プロピオニルカルボニルオキシ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-t-ブチル-6-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシテトラサイクリン)
C [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(tert-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-5-アセチルカルボニルオキシ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-t-ブチル-6-デオキシ-5-アセチルカルボニルオキシテトラサイクリン)
D [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(t-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-5-シクロブチルカルボニルオキシ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-t-ブチル-6-デオキシ-5-シクロブチルカルボニルオキシテトラサイクリン)
E [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロヘキシル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[1'-(1'-メチル)シクロヘキシル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
F [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[1'-(1'-メチル)シクロペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
G [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロブチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[1'-(1'-メチル)シクロブチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
H [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[2'-(2'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[2'-(2'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
I [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-ブロモ-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[4'-(1'-ブロモ-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
J [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-ジメチルアミノ-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[4'-(1'-ジメチルアミノ-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
K [4S-(4アルファ,12a-アルファ)]-9-[4'-(1'-ピロリジニル-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[4'-(1'-ピロリジニル-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
L [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-シアノ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[4'-(1'-シアノ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
M [4S-(4アルファ,12a-アルファ)]-9-[4'-(1'-ニトロ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[4'-(1'-ニトロ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
N [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-アセトキシ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド
(9-[4'-(1'-アセトキシ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン)
当業者であれば、ごく通常の実験を利用すれば、ここに説明した特定の手法の等価物を数多く認識し、又は確認できることであろう。このような等価物は本発明の範囲内にあるとみなされ、また以下の請求の範囲の包含するところである。本出願を通じて引用された全参考文献、発行済特許、及び公開済特許出願の内容は、参考としてここに編入されたものである。
Claims (29)
- 5,9-置換テトラサイクリン。
- 以下の式I:
の化合物であって、ただしこのとき
Rはアルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; 又は一個のアリアルキルであり、
R2は アルカノイル; アロイル; アルカロイル; 炭素環アリール, ヘテロ芳香族, アルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; 又は一個のアリアルキルであり、
Zは水素, アルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; アリアルキル, 炭素環 アリール, ヘテロ脂環式又はヘテロ芳香族の基、及び薬学的に容認可能なこれらの塩である、
化合物。 - 5-プロピオネート-9-t-ブチル ドキシサイクリン;
9-クロロ-t-ブチル-5-プロピオネート ドキシサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-5-オキシテトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5 -ホルミルオキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-アセトキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-プロピオニルオキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5 -フェニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5 -ベンジルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5 -ジメチルアミノカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-シクロペンチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-シクロブチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5 -シクロヘキシルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5 -シクロヘプチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-(クロロ-t-ブチル)-6-アルファ-デオキシ-5 -オキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン;
9-(アミノ)-t-ブチル-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン;
9-[(ピペリジノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジエチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジプロピルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-オキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-ホルミルオキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5 -アセトキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-フェニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル] -6-アルファ-デオキシ-5-ベンジルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5 -ジメチルアミノカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-シクロペンチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-シクロブチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-シクロヘキシルカルボニルオキシ-テトラサイクリン; 又は
9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-シクロヘプチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン、及び薬学的に容認可能なこれらの塩である、請求項1に記載の化合物。 - Rが1から約20個の炭素原子を有するアルキル;2から約20個の炭素原子を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、1から約20個の炭素原子を有するアルコキシ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルチオ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又はアリアルキルであり、
R2が1から約20個の炭素原子を有するアルキル;2から約20個の炭素原子を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、1から約20個の炭素原子を有するアルコキシ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルチオ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又はアリアルキル;1から約20個の炭素原子を有するアルカノイル、アロイル、アルカロイル、炭素環アリール、ヘテロ芳香族、であり、
Zは、水素、1から約20個の炭素原子を有するアルキル;2から約20個の炭素原子を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、1から約20個の炭素原子を有するアルコキシ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルチオ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルアミノ、アリアルキル、炭素環アリール、又は一個のヘテロ脂環式の基である、
請求項2に記載の化合物。 - Rが1から約12個の炭素原子を有するアルキル;2から約12個の炭素原子を有するアルケニル、2から約12個の炭素原子を有するアルキニル、1から約12個の炭素原子を有するアルコキシ、1から約12個の炭素原子を有するアルキルチオ、1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、1から約12個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又はベンジルであり、
R2が1から約12個の炭素原子を有するアルキル;2から約12個の炭素原子を有するアルケニル、2から約12個の炭素原子を有するアルキニル、1から約12個の炭素原子を有するアルコキシ、1から約12個の炭素原子を有するアルキルチオ、1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、1から約12個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ベンジル、アロイル、アルカロイル、炭素環アリール、ヘテロ芳香族、であり、そしてZが水素である、請求項2に記載の化合物。 - R及び/又はR2がt-ブチル; クロロ-t-ブチル; (ジメチルアミノ)-t-ブチル; プロピオネート; ピペリジノエチル; ホルミルオキシ; アセトキシ; プロピオニルオキシ; フェニルカルボニルオキシ; ベンジルカルボニルオキシ; ピペリジノ; アミノ; ジエチルアミノ; ジプロピルアミノ; アセチルカルボニルオキシ; プロピオニルカルボニルオキシ; フェニルカルボニルオキシ; ベンジルカルボニルオキシ; ジメチルアミノカルボニルオキシ; シクロペンチルカルボニルオキシ; シクロブチルカルボニルオキシ; シクロヘキシルカルボニルオキシ; シクロヘプチルカルボニルオキシのうちのいずれかから選択され、Zが水素である、請求項2に記載の化合物。
- 前記化合物が5-プロピオネート-9-t-ブチルドキシサイクリン; 9-t-ブチル-6-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシテトラサイクリン, 9-t-ブチル-6-デオキシ-5-アセチルカルボニルオキシテトラサイクリン、9-t-ブチル-6-デオキシ-5-シクロブチルカルボニルオキシテトラサイクリン, 及び薬学的に容認可能なこれらの塩のうちのいずれかから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 9,13-置換テトラサイクリン化合物。
- 以下、式II:
の化合物であって、
Rがアルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; 又は一個のアリアルキルであり、
R1が水素, ヒドロキシ, アルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; 又は一個のアリアルキルであり、
X及びYはそれぞれ個別に水素; ハロゲン; ヒドロキシル; シアノ, スルフヒドリル; アミノ; アルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; 又は一個のアリアルキルであり、
Zは水素、アルキル、アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; アリアルキル, 炭素環 アリール, ヘテロ脂環式又はヘテロ芳香族の基であり、及び薬学的に容認可能なこれらの塩である、請求項8に記載の化合物。 - 13-シクロペンチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-メチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-エチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-プロピルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-イソプロピルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-ブチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-イソブチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-ペンチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-イソペンチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-シクロブチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-シクロヘキシルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-フェニルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-(3,4-ジクロロフェニル)チオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-ベンジルチオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-(4-クロロベンジル)チオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-(3,4-ジクロロベンジル)チオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-(4-メトキシベンジル)チオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン;
13-(2,3-ジヒドロキシプロピル)チオ-9-t-ブチル-5-オキシ-テトラサイクリン; 及び
5-プロピオネート- 13-シクロペンチルチオ-9-t-ブチル オキシテトラサイクリン;
5-プロピオネート- 13-シクロペンチルチオ-9-ピペリジノエチル オキシテトラサイクリン;
及び薬学的に容認可能なこれらの塩である、請求項8に記載の化合物。 - 5,9,13-置換テトラサイクリン。
- 以下、式III:
化合物であって、
Rがアルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; 又は一個のアリアルキルであり、
R2がアルカノイル; アロイル;アルカロイル; 炭素環 アリール, ヘテロ芳香族, アルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; 又はベンジルなどの一個のアリアルキルであり、
X及びYはそれぞれ個別に水素; ハロゲン; ヒドロキシル; シアノ, スルフヒドリル; アミノ; アルキル; アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; 又は一個のアリアルキルであり、
Zは水素、アルキル、アルケニル; アルキニル; アルコキシ; アルキルチオ; アルキルスルフィニル; アルキルスルフォニル; アルキルアミノ; アリアルキル, 炭素環 アリール, ヘテロ脂環式又はヘテロ芳香族の基であり、及び薬学的に容認可能なこれらの塩である、請求項11に記載の化合物。 - 13-シクロペンチルチオ-9-t-ブチル-5-ホルミルオキシ-テトラサイクリン;
13-メチルチオ-9-t-ブチル-5-アセトキシ-テトラサイクリン;
13-エチルチオ-9-t-ブチル-5-プロピオニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-プロピルチオ-9-t-ブチル-5-ブタニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-イソプロピルチオ-9-t-ブチル-5-シクロペンチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-ブチルチオ-9-t-ブチル-5-シクロヘキシルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-イソブチルチオ-9-t-ブチル-5-シクロヘプチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-ペンチルチオ-9-t-ブチル-5-ホルミルオキシ-テトラサイクリン;
13-イソペンチルチオ-9-t-ブチル-5-アセトキシ-テトラサイクリン;
13-シクロブチルチオ-9-t-ブチル-5-プロピオニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-t-ブチル-5-シクロペンタニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロヘキシルチオ-9-t-ブチル-5-シクロヘキシルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-フェニルチオ-9-t-ブチル-5-フェニルアセチルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-ホルミルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-アセトキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-プロピオニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-フェニルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5 -ベンジルカルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-ジメチルアミノ カルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-シクロペンチル
カルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-シクロブチル
カルボニルオキシ-テトラサイクリン;
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-S-シクロヘキシル カルボニルオキシ-テトラサイクリン; 又は
13-シクロペンチルチオ-9-[(ジメチルアミノ)-t-ブチル]-6-アルファ-デオキシ-5-シクロヘプチル カルボニルオキシ-テトラサイクリン; 及び薬学的に容認可能なこれらの塩である、請求項11に記載の化合物。 - 9-t-ブチル テトラサイクリン;
9-t-ブチル アンヒドロテトラサイクリン;
9-t-ブチル ミノサイクリン; 及び薬学的に容認可能なこれらの塩である、請求項14に記載の化合物。 - R3が1から約20個の炭素原子を有するアルキル;2から約20個の炭素原子を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、1から約20個の炭素原子を有するアルコキシ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルチオ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又はアリアルキルであり、
Zが、水素、1から約20個の炭素原子を有するアルキル;2から約20個の炭素原子を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、1から約20個の炭素原子を有するアルコキシ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルチオ、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、1から約20個の炭素原子を有するアルキルアミノ、アリアルキル、炭素環アリール、又は一個のヘテロ脂環式の基である、
請求項14に記載の化合物。 - R3が1から約12個の炭素原子を有するアルキル;2から約12個の炭素原子を有するアルケニル、2から約12個の炭素原子を有するアルキニル、1から約12個の炭素原子を有するアルコキシ、1から約12個の炭素原子を有するアルキルチオ、1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、1から約12個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、1から約12個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又はベンジルであり、そしてZが水素である、請求項14に記載の化合物。
- R3がt-ブチル; クロロ-t-ブチル; (ジメチルアミノ)-t-ブチル; メチルシクロヘキシル; メチルシクロブチル; メチルペンチル; ブロモメチルペンチル; ニトロメチルペンチル; 及び アセトキシメチルペンチルのうちのいずれかから選択される、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が、[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(t-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド (9-t-ブチル-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン,[4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-(t-ブチル)-4-(ジメチルアミノ)-5-プロピオニルカルボニルオキシ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド( [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロヘキシル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[1'-(1'-メチル)シクロヘキシル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[1'-(1'-メチル)シクロペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[1'-(1'-メチル)シクロブチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[1'-(1'-メチル)シクロブチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[2'-(2'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[2'-(2'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-ブロモ-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[4'-(1'-ブロモ-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-ジメチルアミノ-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[4'-(1'-ジメチルアミノ-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12a-アルファ)]-9-[4'-(1'-ピロリジニル-4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[4'-(1'-ピロリジニル-4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-シアノ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[4'-(1'-シアノ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12a-アルファ)]-9-[4'-(1'-ニトロ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[4'-(1'-ニトロ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン, [4S-(4アルファ,12aアルファ)]-9-[4'-(1'-アセトキシ -4'-メチル)ペンチル]-4-(ジメチルアミノ)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-2-ナフタセンカルボキサミド(9-[4'-(1'-アセトキシ -4'-メチル)ペンチル]-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン); 9-t-ブチル テトラサイクリン; 9-t-ブチル アンヒドロテトラサイクリン; 9-t-ブチル ミノサイクリン; 及び薬学的に容認可能なこれらの塩、のうちのいずれかから選択される、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1乃至19のうちのいずれかの化合物を微生物に投与するステップを含む、標的の微生物に対して処置をする方法。
- 請求項1乃至19のうちのいずれかの化合物を細菌に投与するステップを含む、細菌に対して処置をする方法。
- 請求項1乃至19のうちのいずれかの化合物を、微生物感染、又はそれに関連する疾患に苦しむ又は感受性のあるほ乳類に投与するステップを含む、前記ほ乳類に対して処置を行う方法。
- 請求項1乃至19のうちのいずれかの化合物を、細菌感染した又は細菌感染に感受性のあるほ乳類に投与するステップを含む、前記ほ乳類に対して処置を行う方法。
- 前記ほ乳類がヒトである、請求項22又は23に記載の方法。
- 前記微生物又は細菌がテトラサイクリン感受性である、請求項20乃至22のうちのいずれかに記載の方法。
- 前記微生物又は細菌がテトラサイクリン耐性である、請求項20乃至22のうちのいずれかに記載の方法。
- 前記細菌がE.コリ、S.アウレウス又はE.フェカーリスである、請求項20乃至26のうちのいずれかに記載の方法。
- テトラサイクリン耐性細菌をテトラサイクリン耐性細菌に変換する方法であって、
a)耐性細菌を、所定量の、請求項1乃至11のうちのいずれかに記載の化合物に接触させるステップと、
b)と同時に、細菌に対し、ステップa)の化合物とは異なるテトラサイクリン型化合物を所定量、投与するステップと
を含む方法。
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