JPS6310683B2

JPS6310683B2 -

Info

Publication number: JPS6310683B2
Application number: JP53085833A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Kikumoto; Jiichi Fukami; Hiroto Hara; Kunihiro Ninomya
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1978-07-14
Filing date: 1978-07-14
Publication date: 1988-03-08
Also published as: JPS5513222A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗血液凝固作用、特に血小板凝集阻害
作用を有し、血栓症治療あるいは予防効果を有す
るアミノアルコキシビベンジル類を有効成分とす
る抗血栓症剤に関するものである。本発明におけるアミノアルコキシビベンジル類
は下記一般式（）で表わされる。〔上記式中ｍは２、３又は４の整数を示し、ｘ
は−COOH、

【式】（R¹及びR²はそれぞれ独立して水素原子又はC₁〜C₃のアルキル基
を示す。）でありその置換位置は３位又は４位で
ある。〕上記一般式（）中、ｘで表わされる

【式】のR¹及びR²としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基等のC₁〜C₃の
アルキル基が挙げられる。

【式】の具体例としては、カルバモイル基、メチルカルバモイ
ル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモ
イル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカ
ルバモイル基等が挙げられる。次に一般式（）で表わされる本発明化合物の
具体例を以下に挙げる。２―｛４―（４―カルボキシピペリジノ）ブト
キシ｝ビベンジル２―｛４―（４―カルバモイルピペリジノ）ブ
トキシ｝ビベンジル２―｛４―（４―メチルカルバモイルピペリジ
ノ）ブトキシ｝ビベンジル２―｛４―（４―ジメチルカルバモイルピペリ
ジノ）ブトキシ｝ビベンジル２―｛４―（４―エチルカルバモイルピペリジ
ノ）ブトキシ｝ビベンジル２―｛４―（４―ジエチルカルバモイルピペリ
ジノ）ブトキシ｝ビベンジル２―｛４―（４―プロピルカルバモイルピペリ
ジノ）ブトキシ｝ビベンジル２―｛４―（４―ジプロピルカルバモイルピペ
リジノ）ブトキシ｝ビベンジル２―｛４―（３―カルバモイルピペリジノ）ブ
トキシ｝ビベンジル２―｛３―（４―カルバモイルピペリジノ）プ
ロポキシ｝ビベンジル２―｛３―（３―カルバモイルピペリジノ）プ
ロポキシ｝ビベンジル２―｛２―（４―カルバモイルピペリジノ）エ
トキシ｝ビベンジル２―｛２―（４―カルボキシピペリジノ）エト
キシ｝ビベンジルまた、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付
加塩も本発明の範囲に包囲に包含される。上記の酸付加塩として塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、蓚酸、コハク
酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられ
る。次に本発明における化合物の製造法について説
明する。本発明におけるカルバモイルピペリジノ基を有
するアミノアルコキシビベンジル類は、本発明に
おける化合物の１つである下記式（）（上記一般式（）中、ｍは一般式（）で定
義されているとおりであり、−COOHの置換位置
は３位又は４位である。）で表わされるアミノア
ルコキシビベンジル類から次のようにして合成さ
れる。すなわち、チオニルクロライド、五塩化リンのようなハロ
ゲン化剤を用い、無溶媒あるいはオキシ塩化リン
中で、温度20゜〜100℃で酸ハロゲン化物とし、そ
れを相当するアミン

【式】と塩基性触媒の存在下、溶媒として水、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、またはクロロホルムを用い、温度−20〜
50℃で、0.5〜５時間反応させることによりアミ
ド化する。また、上記一般式（）中でｘがとく
に−CONH₂（R¹＝R²＝Ｈ）の場合には、上記の
方法でも良いが以下の方法でも製造することがで
きる。すなわち下記一般式（）（上記一般式（）中、ｍは一般式（）で定
義されているｍと同義であり、Ｙはハロゲン原子
を示す。）で表わされるハロゲノアルコキシビベ
ンジル類と下記一般式（）（上記一般式（）中、−CONH₂の置換位置
は３位又は４位である。）で表わされる脂環式イ
ミンを、メタノールやエタノールなどの低級アル
コールあるいはテトラハイドロフランやジオキサ
ンなどの環状エーテル類に水を10％〜90％の範囲
で加えた水性溶媒中で、トリエチルアミンのよう
な塩基の存在下（一般式（）で表わされる脂環
式イミンを２当量以上使用すれば塩基の存在は必
要でない。）、20℃〜150℃の適当な温度で反応さ
せることによつて得られる。また、上記一般式（）で表わされる本発明に
おける化合物のアミノアルコキシビベンジル類
は、一般式（）で表わされるハロゲンアルコキ
シビベンジル類と下記一般式（）（上記一般式（）中、−COOHの置換位置は
３位又は４位である。）で表わされる脂環式イミ
ンを、メタノールまたはエタノールのような低級
アルコールを溶媒として、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムあるいはトリエチルアミンのような
塩基の存在下、温度20〜150℃で反応させること
により得られる。また、本発明における化合物の酸付加塩は次の
ようにして合成される。 (i) 上記一般式（）で表わされる化合物は、反
応によつて得られるカルボン酸の塩をイオン交
換樹脂などで脱塩し、メタノールやエタノール
などの低級アルコールに溶解し、望ましい酸を
加えて酸付加塩とする。 (ii) 他のアミノアルコキシビベンジル類において
は、反応によつて得られる酸付加塩を水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの強塩基水溶液
或いは濃炭酸カリウム水溶液（4N〜6N）で遊
離の化合物とし、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン等の溶媒で抽出する。さらに望ましい塩
を加えて中和すると、目的とする２―（オメガ
―アミノアルコキシ）ジベンジル類の酸付加塩
を得ることができる。次に本発明におけるアミノアルコキシビベンジ
ル類およびその酸付加塩の薬理効果について説明
する。本発明における化合物は血小板凝集阻害作用を
有している。血小板凝集阻害剤として有効な化合
物の具体例を以下に挙げる。２―｛４―（４―カルボキシピペリジノ）ブト
キシ｝ビベンジル２―｛４―（４―カルバモイルピペリジノ）ブ
トキシ｝ビベンジル２―｛２―（４―カルバモイルピペリジノ）エ
トキシ｝ビベンジル２―｛４―（４―ジメチルカルバモイルピペリ
ジノ）ブトキシ｝ビベンジル２―｛４―（４―エチルカルバモイルピペリジ
ノ）ブトキシ｝ビベンジル２―｛３―（４―カルバモイルピペリジノ）プ
ロポキシ｝ビベンジル２―｛４―（３―カルバモイルピペリジノ）ブ
トキシ｝ビベンジル等が挙げられる。血小板凝集阻害作用を有する本発明における化
合物はいかなる方法でも投与できるが、好適には
以下のような方法が実施される。すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、復
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。一般的に有効成分の１日投与量は0.5〜50mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。本発明における化合物を経口投与する場合は錠
剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の
形体で、また非経口投与の場合は液体あるいは懸
濁等の殺菌した液状の形体で用いられる。上述の
様な形体で用いられる場合、固体あるいは液体の
毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。この
場合の担体としては香料、シロツプ、製剤学的ミ
セル体等の水様賦形剤を用いる。以上説明したように、本発明における化合物は
優れた血小板凝集阻害作用を有し、血栓症治療あ
るいは予防効果を有する。以下本発明における化合物の製造例及び薬理デ
ータを示す。血小板凝集阻害作用の測定は、以下のようにし
て行つた。雄性の日本在来白色種家兎の頚動脈より採血し
たクエン酸加血より調製した多血小板血漿を用
い、Born（G.V.R.Born；Nature，194，927
（1962））の濁度法に準じて血小板凝集を測定し
た。血小板凝集開始物質としてはコラーゲン（牛
アキレス腱コラーゲン、Sigma）を生理食塩水に
懸濁したものを用い、10〜15μgコラーゲン／ml
になる様に加え、血小板凝集を開始させた。この
時の血小板数は４×10⁵血小板／mm³、温度は37℃
で実験を行つた。被検化合物は生理食塩水に溶解
し、コラーゲンを加える３分前より多血小板漿に
加えてブレインキユベーシヨンした。３分後にコ
ラーゲンを加えて血小板凝集を開始させ、その時
の凝集最大値を対照実験の値と比較して阻害％を
求めた。 LD₅₀はLitchfieled―Wilcoxon法で求めた。
LD₅₀（mg／Kg in mice）は表１中に示した。製造例１２―（４―ブロモブトキシ）ビベンジル5gを
イソニペコチツクアシツド1.9g、カ性ソーダ1.2g
およびエタノール50mlの混合液中に加熱還流下、
滴下した。滴下終了後、30分間加熱還流させ、減
圧濃縮し、溶媒を除去後、水を加え、さらに2N
―塩酸でPHを２〜３にしてクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ソーダで乾燥する。溶媒を減圧除去後、
アセトン―エーテルから結晶化し、２―｛４―
（４―カルボキシピペリジノ）ブトキシ｝ピペン
ジル・塩酸塩が4.8g（収率77％）得られた。融点、
元素分析値及び薬理データをNo.１として表１中に
記載した。製造例２２―（２―ブロモエトキシ）ビベンジル2gお
よびイソニペコタミド1.7gをテトラハイドロフラ
ン20mlに溶解し、水10mlを加えて、10時間70℃で
撹拌する。反応液を濃縮したのち、1N NaOH水
溶液を加え、生じた結晶をろ取し、水で十分に洗
浄したのち、エタノールから再結し、２―｛２―
（カルバモイルピペリジノ）エトキシ｝ビベンジ
ルが1.9g（収率82％）得られた。融点、元素分析
値及び薬理データをNo.３として表１中に記載し
た。次にこの製造例の条件を適用して表１の化合物
２，６および７を製造した。製造例３２―｛４―（４―カルボキシピペリジノ）ブト
キシ｝ビベンジル塩酸塩6.0gに塩化チオニル15ml
を撹拌下滴下し、３時間室温で撹拌する。反応が
進むにつれて均一になり、反応終了後、無水エー
テルを加え、生じたオイルを二、三度良く無水エ
ーテルで洗浄する。洗浄されたオイルに無水エー
テルを加え、静置しておくと結晶が生じる。得ら
れた結晶の２―｛４―（４―クロロカルボニルピ
ペリジノ）ブトキシ｝ビベンジル塩酸塩を十分に
乾燥し、そのまま次の反応に用いた。 50％ジメチルアミン水溶液10mlおよびテトロハ
イドロフラン10mlの溶液を食塩―氷冷下、撹拌し
ながら、結晶の２―｛４―（４―クロロカルボニ
ルピペリジノ）ブトキシ｝ビベンジル塩酸塩1.5g
を手早く加え、そのまま1.5時間反応する。反応
液を濃縮し、2N―NaOH水溶液を加え、エーテ
ルで抽出する。エーテル抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ソーダで乾燥する。エーテル液に20％エタノール塩酸を加え、生じ
た沈澱はエーテル―エタノールから再結晶され、
２―｛４―（４―ジメチルカルバモイルピペリジ
ノ）ブトキシ｝ビベンジル塩酸塩を1.2g得た（収
率78％）。融点、元素分析値及び薬理データをNo.
４として表１中に示した。次にこの製造例の条件を適用して表１の化合物
５を製造した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）〔上記式中ｍは２，３又は４の整数を示し、ｘ
はピペリジン環に結合した置換基であり、−
COOH、又は【式】（R¹及びR²はそれぞれ独立して水素原子又はC₁〜C₃のアルキル基
を示す。）でありその置換位置は３位又は４位で
ある。〕で表わされるアミノアルコキシビベンジ
ル類を有効成分とする抗血栓症剤。