JPS626536B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性２−アリールプロピオン酸の
製法に関する。ある種の２−アリールプロピオン
酸は価値ある生物学的活性、とくに抗炎症作用を
有することが知られている。 一部の２−アリールプロピオン酸については、
光学活性体の一方の生物活性が他のエナンチオー
マーの場合よりも強いことが知られていて、一方
のエナンチオーマーを他方より増量させることが
できる簡単な方法が望まれている。 通常の分割方法は酸のジアステレオーマー塩混
合物の分離操作を含み、多くの場合、何回もの再
結晶工程、また収率を改善するための不要エナン
チオーマーのラセミ化を必要とし、きわめて繁雑
である。 本発明は、２−アリールプロピオン酸の所望の
エナンチオーマーをジアステレオーマー塩混合物
から、簡単に、通常の分割方法よりも少ない工程
で得ることができる方法を発見し完成されたもの
である。 本発明は、不活性有機液体希釈剤および２−ア
リールプロピオン酸の光学活性有機含窒素塩基エ
ナンチオーマーよりなる混合物を少なくとも80℃
の温度に加熱し、この場合、塩基と希釈剤はラセ
ミ酸と塩基の塩が操作温度で希釈剤に0.1ないし
10％Ｗ／Ｖの溶解度を示すように選択し、塩の一
部が希釈剤に不溶で残るようにして、塩の酸成分
の一方の光学活性体の一部をそのエナンチオーマ
ーに変換し、そのエナンチオーマーが増加し他に
比して増量した酸成分の塩を集めることを特徴と
する２−アリールプロピオン酸の所望のエナンチ
オーマーを増加させる方法を提供する。 ２−アリールプロピオン酸は、一般に、アリー
ル基が式

【式】で示される化合物を意 味する。この式中、ｎは１ないし４の整数、好ま
しくは１または２であり、Ｑは同種または異種の
基で、Ｃ_1-4アルキルたとえばメチル；アラール
キルたとえばベンジル；シクロアルキルたとえば
３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、とくにシクロヘキシル；アルキル置換シクロ
アルキルたとえばモノメチルおよびモノエチル置
換シクロヘキシル；アリールたとえばフエニルお
よびたとえば１または２個のアルキル好ましくは
Ｃ_1-4アルキル、アルコキシ好ましくはＣ_1-4アル
コキシ、アルキルチオ好ましくはＣ_1-4アルキル
チオ、シアノまたはハロゲンで置換されたフエニ
ル；アルコキシ好ましくはＣ_1-4アルコキシ、シ
クロアルコキシたとえばシクロヘキシロキシ；ア
リールオキシたとえばフエノキシおよびたとえば
１または２個のハロゲン原子とくに塩素またはフ
ツ素で置換されたフエノキシ；アルキルチオ好ま
しくはＣ_1-4アルキルチオ；アラールキルチオ；
シクロアルキルチオ；アリールチオたとえばフエ
ニルチオ；アリールカルボニルたとえばベンゾイ
ルおよびテノイル；シクロアルケニルたとえばシ
クロヘキセニル；トリフルオロメチル；ハロゲン
たとえばフツ素または塩素；フリール；ピロリジ
ニル；ピロリル；ピロリニル；チエニルまたは１
−オキソ−２−イソインドリニルから選ばれ、ま
た２個のＱ基が両者で炭素環または異項環を形成
してもよく、この場合、この環は芳香性でもまた
置換されていてもよい。２個のＱ基がそれが結合
するベンゼンとともに形成した基の例としてはナ
フチルおよび置換ナフチルとくにアルコキシナフ
チル、フルオレニル、たとえばｐ−クロロフエニ
ルで置換されていてもよいベンズオキサゾリル、
たとえば塩素で置換されていてもよいカルバゾリ
ル、たとえばフエニルで置換されていてもよいベ
ンズチアゾリル、たとえばアルコキシおよびアル
キルで置換されていてもよいフエノチアジニル、
たとえばフエニルで置換されていてもよいベンズ
フラニル、ベンズピラノ〔２・３−ｂ〕ピリジニ
ルおよび９−オキソキサンテニルを挙げることが
できる。 置換フエニルではなくて、アリール基はヘテロ
アリール基たとえばベンズチアゾリル、ピロリル
またはチエニルであつてもよく、これらの基は上
記Ｑについて指定した基で置換されていてもよ
い。 とくに好ましい化合物は、アリール基が式 （式中ｍは０または１であり、R₃、R₄およびR₅は
同種または異種であつて、水素、塩素、フツ素、
ヒドロキシおよびメトキシから選択される）で示
される化合物である。とくに好ましい化合物はｍ
が０の化合物である。 その他の好ましいアリール基には、２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）ならびにｎが１でＱが
３位にあつてベンゾイルまたはフエノキシ、また
４位にあつて１−オキソ−２−イソインドリニル
などの基がある。 本発明はとくに２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニリル）プロピオン酸とくにその（＋）異性体
を増加させるのに適している。 本発明は２−アリールプロピオン酸のラセミ体
を用いて行つてもよく、また、２−アリールプロ
ピオン酸のいずれかのエナンチオーマーまたはい
ずれかのエナンチオーマーを多量に含有する混合
物を用いて実施することもできる。この方法によ
り酸のいずれのエナンチオーマーが増加するか
は、用いた特定の塩によつて決まる。ラセミ酸を
用いれば酸の一方のエナンチオーマーが増加す
る。この方法は物質を常に、もつぱら酸の一方の
エナンチオーマーの塩を与えるように変換するも
のではないから、得られた物質をわずかな回数、
一般には２回以下、通常の再結晶工程または他の
精製手段に付すことが望ましい場合が多い。 所望の酸は常法により、たとえば塩を希酸で酸
性にし、ついでその水性混合物から適当な有機溶
媒で抽出することにより回収できる。酸の再結晶
によりさらに光学純度を上げることもできる。 塩基の選択は２−アリールプロピオン酸の種類
によつて行われる。また、希釈剤は、２−アリー
ルプロピオン酸と塩基の種類によつて選択され
る。 一般に、塩基にはα−モノ置換アルキルアミ
ン、好ましくはα−モノ置換エチルアミンが使用
される。とくにα−フエニルエチルアミンが好ま
しく、フエニル環は１または２種以上のアルキル
たとえばＣ_1-4アルキルとくにイソプロピル、ハ
ロゲンたとえば塩素またはフツ素、アルコキシた
とえばＣ_1-4アルコキシとくにメトキシで置換さ
れていてもよい。とくに好ましい塩基は（−）−
α−メチルベンジルアミンおよび（−）−α−（２
−メトキシフエニル）エチルアミンである。他の
適当な塩基としては、（−）−α−（４−イソプロ
ピルフエニル）エチルアミン、（−）−α−（３−
クロロフエニル）エチルアミン、（−）−α−（４
−フルオロフエニル）エチルアミン、（−）−α−
（３−フルオロフエニル）エチルアミン、（−）−
α−（２−フルオロフエニル）エチルアミン、
（−）−α−（２−クロロフエニル）エチルアミ
ン、（＋）−α−（２−メトキシフエニル）エチル
アミン、（−）−α−（２・６−ジメトキシフエニ
ル）エチルアミン、また（＋）−α−シクロヘキ
シルエチルアミンを挙げることができる。 希釈剤と塩の混合物は90−150℃たとえば95−
130℃に加熱するのが好ましい。加熱は通常、少
なくとも１時間、たとえば８ないし96時間行う。 塩と希釈剤の比率は１：１ないし１：100W／
Ｖたとえば１：５ないし１：15W／Ｖとするのが
好ましい。 ラセミ酸塩の操作温度における希釈剤への溶解
度は0.5ないし２％Ｗ／Ｖであるのが好ましい。 塩の50ないし98重量％たとえば80ないし95％が
操作温度で希釈剤に不溶のまま残るのが好まし
い。 不活性希釈剤は、混合物の加熱温度において液
体であり、１種または２種以上の有機化合物より
なるものである。通常、希釈剤は低極性で、たと
えば１種または２種以上の炭化水素よりなるもの
を使用できる。希釈剤は脂肪族成分に富んだ炭化
水素混合物で、沸点110−135℃のものが好まし
い。極性化合物をたとえば１％まで、希釈剤中に
加えてもよい。 希釈剤は、反応を還流条件下に実施できるよう
なものが好ましい。 副生物の生成を避けるために、加熱は不活性気
体たとえば窒素下に実施するのが望ましい。 次に本発明を以下の実施例により例示する。実
施例中フルルビプロフエンは（±）−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニリル）プロピオン酸を指
す。とくに指定のない限り、旋光度はエタノール
中、常温、濃度１％Ｗ／Ｖで測定したものであ
る。 例 １−31 ２−アリールプロピオン酸のアミン塩と、１種
または２種以上の液体有機化合物よりなる希釈剤
との各種混合物を撹拌、加熱した。加熱完了後、
熱時、混合物を蒸気加熱ブフナー斗で過し、
塩を加熱希釈剤で洗浄し、真空中で乾燥し、希硫
酸または希塩酸で酸性にし、酸性混合物をエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出液を水洗し、乾燥
し、蒸発させると、実験開始時の塩の酸成分とは
光学活性の異なる２−アリールプロピオン酸が得
られる。 各例の詳細および結果を表に示す。

【表】

【表】

【表】 例 32 フルルビプロフエン（4.75Kg）を石油フラクシ
ヨン：沸点125℃（48）と混合し、混合物を窒
素下に撹拌、加熱して溶液とする。（−）−α−メ
チルベンジルアミン（2.35Kg）を同一の石油（23
）にとり、これを撹拌下に加え、ついで混合物
を窒素下に72時間還流加熱する。内温は125℃で
ある。ついで混合物を過し、塩を熱石油で洗浄
し、乾燥すると２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニリル）プロピオン酸の（−）−α−メチルベン
ジルアミン塩（5.4Kg）が76％の収率で得られ
る。この一部をとり酸性にすると、２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニリル）プロピオン酸〔α〕_D
＋33゜が得られる。残部をイソプロパノールから
再結晶し、その一部を酸性にすると〔α〕_D＋41゜
の２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸が得られる。 再結晶した塩の残部を軽油（沸点102−120℃、
35）および水（37）と混合し、混合物を窒素
下に撹拌する。濃塩酸（１Kg）を加え、混合物を
１時間還流する。熱有機層を分離し、水洗し、
過し、冷却し、生成物を過して集め、ヘキサン
で洗浄し、乾燥すると２−（フルオロ−４−ビフ
エニリル）プロピオン酸が得られる。〔α〕_D＋
43.7゜を示し、これは光学純度98％に相当する。 塩をはじめ72時間加熱したのちの液ならびに
塩のイソプロパノール再結晶および酸の石油結晶
化の母液から回収された固体はすべて次回のフル
ルビフロフエンの処理時に再循環される。 ラセミ酸のアミン塩は石油フラクシヨンに対し
125℃で124ml／ｇの溶解度を有する。 例 33 フルルビフロフエンの（−）−α−メチルベン
ジルアンモニウム塩（１重量部）を軽油（沸点40
−60℃、10容量部）と混合し、密閉オートクレー
ブ中で116℃に72時間加熱する。ついで混合物を
冷却し、過し、塩を軽油で洗浄し、真空中で乾
燥すると、93.5％の収率で塩が得られ、これは
〔α〕_D＋21.9゜の２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニリル）プロピオン酸を与える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 不活性有機液体希釈剤と式（）： 〔式中、Ｒは低級アルコキシナフチル又は （式中、ｍは０または１であり、R₃、R₄、および
   R₅は同種または異種であつて、水素、ハロゲン
   およびヒドロキシから選択される）である〕の２
   −アリールプロピオン酸の光学活性α−モノ置換
   アルキルアミンエナンチオーマー塩との混合物を
   少なくとも80℃の温度に加熱し、この場合、前記
   アミンと希釈剤はラセミ酸とアミンの塩が操作温
   度で希釈剤に0.1〜10％Ｗ／Ｖの溶解度を示すよ
   うに選択し、塩の一部が希釈剤に不溶で残るよう
   にして、塩の酸成分の一方の光学異性体の一部を
   そのエナンチオーマーに変換し、そのエナンチオ
   ーマーが増加し他に比し増量した酸成分の塩を集
   めることを特徴とする、前記式（）の２−アリ
   ールプロピオン酸の所望エナンチオーマーを増加
   させる方法。 ２ ２−アリールプロピオン酸は２−（２−フル
   オロ−４ビフエニリル）プロピオン酸、２−
   （2′−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオン
   酸、２−（２・2′・4′−トリフルオロ−４−ビフ
   エニリル）プロピオン酸、２−（２−ヒドロキシ
   −４−ビフエニリル）プロピオン酸および２−
   〔４−（２−フルオロフエノキシ）フエニル〕プロ
   ピオン酸から選ばれる特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ３ ２−アリールプロピオン酸は２−（６−メト
   キシ−２−ナフチル）プロピオン酸である特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ４ α−モノ置換アルキルアミンはα−モノ置換
   エチルアミンである特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ５ α−モノ置換エチルアミンはフエニル環が１
   または２個以上のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
   シまたはハロゲンで置換されていてもよいα−フ
   エニルアミンである特許請求の範囲第４項記載の
   方法。 ６ α−フエニルエチルアミンのエナンチオーマ
   ーは（−）−α−メチルベンジルアミン、（−）−
   α−（２−メトキシフエニル）エチルアミン、
   （−）−α−（４−イソプロピルフエニル）エチル
   アミン、（−）−α−（３−クロロフエニル）エチ
   ルアミン、（−）−α−（４−フルオロフエニル）
   エチルアミン、（−）−α−（３−フルオロフエニ
   ル）エチルアミン、（−）−α−（２−フルオロフ
   エニル）エチルアミンおよび（−）−α−（２−ク
   ロロフエニル）エチルアミンから選ばれる特許請
   求の範囲第５項記載の方法。 ７ 混合物を90−150℃の温度に加熱する特許請
   求の範囲第１−６項のいずれか１項に記載の方
   法。 ８ 温度は95−130℃である特許請求の範囲第７
   項記載の方法。 ９ 混合物を８−96時間加熱する特許請求の範囲
   第１−８項のいずれか１項に記載の方法。 １０ 塩と希釈剤の比率は１：１−１：100W／
   Ｖとする特許請求の範囲第１−９項のいずれか１
   項に記載の方法。 １１ 比率は１：５−１：15W／Ｖとする特許請
   求の範囲第１０項記載の方法。 １２ ラセミ酸の塩の溶解度は0.5−２％Ｗ／Ｖ
   である特許請求の範囲第１−１１項のいずれか１
   項に記載の方法。 １３ 塩の50−98重量％は操作温度で希釈剤に不
   溶である特許請求の範囲第１−１２項のいずれか
   １項に記載の方法。 １４ 塩の80−95重量％が不溶である特許請求の
   範囲第１３項記載の方法。 １５ 希釈剤は混合物の加熱温度で液体であり、
   低極性である特許請求の範囲第１−１４項のいず
   れか１項に記載の方法。 １６ 希釈剤は、沸点110−135℃の範囲の主とし
   て脂肪族炭化水素の混合物である特許請求の範囲
   第１５項記載の方法。