FI66828B - Saett att oeka andelen av en saodan enatiomer vilken har en hog biologisk aktivitet - Google Patents
Saett att oeka andelen av en saodan enatiomer vilken har en hog biologisk aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- FI66828B FI66828B FI780738A FI780738A FI66828B FI 66828 B FI66828 B FI 66828B FI 780738 A FI780738 A FI 780738A FI 780738 A FI780738 A FI 780738A FI 66828 B FI66828 B FI 66828B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- salt
- propionic acid
- diluent
- biphenylyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
Description
I55F1 [B] «D^^ULUTUSjULKAISU
jgjA m ' ' utlAggni NGSSKRIFT DOO/O
(51) KvJk?/bK.CL3 C 07 B 19/00 // C 07 C 57/38,
11 C 07 C 59/52, 59/6A
SUOMI—FINLAND (21) Pfwmtwkwnu»—p*«ntm»akii<m 780738 (22) A-BlfwImwlH 07.03.78 (23) AHwpIMi—GHtigMadag 07.03.78 (41) TvMm|«ΜμΜ — BIMtaiancRg 09.09.78
ihatent- och ragiatentyralaan ^ AraSkan utkfd oä udjkrt^ 31.08.8A
(32)(33)(31) Pyr*«ty woHum Βΐ|Μ priorim 08.03.77 18.01.78 Englanti-England(GB) 9697/77, 19A6/78 (71) The Boots Company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, Englanti-England(GB) .
(72) John Stuart Nicholson, Beeston, Nottingham,
James Gordon Tantum, Nuthal1, Nottinghamshire, Englanti-England(GB) (7A) Oy Koister Ab ' (5A) Tapa lisätä 2-aryyliprop ioni hapon sellaisen enantiomeerin osuutta, jonka biologinen aktiviteetti on suuri - Sätt att oka andelen av en. sädan enatiomer, vilken har en hög biologisk aktivitet
Keksinnön kohteena on tapa lisätä sellaisen 2-aryylipropi-onihapon halutun enantiomeerin osuutta, jossa aryyliryhmä on 6-metoksi-2-naftyyli tai ryhmä, jonka kaava on R. Rc 4 5 jossa m on O tai 1 ja R^, R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, klooria, fluoria, hydroksia tai metoksia. Tunnetusti määrätyillä 2-aryylipropionihapoilla on arvokkaita biologisia ominaisuuksia ja erityisesti tulehduksenvastaisia ominaisuuksia.
66828
Eräitten 2-aryylipropionihappojen kohdalla uskotaan, että niiden yhden optisen isomeerin biologinen aktiivisuus on suurempi kuin sen enantiomeerin ja on toivottavaa saada yksinkertainen menetelmä, jolla pääasiassa voidaan valmistaa yhtä enantiomeeriä.
Tavanomaiset hajoittamismenetelmät hapon diastereoisomeeris-ten suolojen seoksen erottamiseksi ovat tavallisesti hyvin työläitä, koska niissä usein vaaditaan useita uudelleenkiteytysvaiheita ja myös ei-halutun enantiomeerin rasemointia saannon parantamiseksi.
Nyt on havaittu, että 2-aryylipropionihapon haluttu enantio-•v,ee t i voidaan saada yksinkertaisella tavalla diastereoisomeeristen suolojen seoksesta, jolloin yleensä tarvitaan vähemmän vaiheita kuin tavanomaisissa hajotusmenetelmissä.
Tekniikan tunnettuun tasoon kuuluvissa menetelmissä haluttua isomeeriä voidaan eristää vain niin paljon kuin sitä on läsnä iso-meeriseoksessa, kun taas keksinnön mukaisessa menetelmässä tapahtuu konversiota.
Keksinnölle on tunnusomaista, että muodostetaan seos 2-aryylipropionihapon suolasta ja kiraalisen orgaanisen typpeä sisältävän emäksen enantiomeeristä inertissä nestemäisessä hiilivetylaimenti-messa, johon osa suolasta on liukenematon jolloin kiraalinen orgaaninen typpeä sisältävä emäs on oC-sykloheksyyliamiini tai oC-fenyyli-etyyliamiini, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu C^^-alkyy-lillä, C^_^-alkoksilla tai halogeenilla, ja jolloin suolaa ja lai-menninta käytetään suhteessa välillä 1:1 ja 1:100 paino/til., emäs ja laimennin valintaan siten, että raseemisen 2-aryylipropionihapon suolan liukoisuus laimentimeen on 0,1-10% (paino/til.), seosta kuumennetaan lämpötilassa 90-150°C, jolloin osa happamen komponentin toisesta optisesta isomeeristä muuttuu enantiomeerikseen, ja sen jälkeen kun kuumentaminen on lopetettu erotetaan saatu kiinteä suola nestefaasista ja tehdään happameksi sellaisen 2-aryylipropionihapon saamiseksi, joka sisältää lisääntyneen osuuden haluttua enantiomeeria.
Keksintö soveltuu erityisesti 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-pro-pionihapolle ja varsinkin (+)-isomeerin saamiseksi pääkomponenttina.
Keksintö voidaan toteut.taa käyttäen raseemista 2-aryylipro-pionihappoa joko 2-aryylipropionihapon enentiomeerinä tai jompaa kumpaa enantiomeeriä pääasiassa sisältävinä seoksina. Prosessin ko.
Il 3 66828 suoloista riippuen voi pääasiassa muodostua hapon jcmpaa kumpaa enan-tiomeeriä. Prosessissa materiaali ei kaikissa tapauksissa anna hapon pelkästään yhden enantiomeerin suolaa, joten on usein toivottavaa käsitellä saatua materiaalia mahdollisimman harvassa, yleensä enintään kahdessa tavanomaisessa uudelleenkiteytysvaiheessa tai puhdistaa muulla tavoin.
Haluttu happo voidaan esitää suolasta tavanomaisin keinoin esim. hapottamalla suola laimealla mineraalihapolla ja uuttamalla sitten vesiseoksesta sopivalla orgaanisella liuottimena. Hapon uudelleenkiteytys saattaa vielä parantaa optista puhtautta.
On huomattava, että emäksen valinta riippuu 2-aryylipropioni-haposta. Laimentimen valinta riippuu 2-aryylipropionihaposta ja emäksestä.
Emäs on yleensä o( -monosubstituoitu alkyyliamiini ja erityisesti oC-monosubstituloitu etyyliamiini, varsinkin o(-fenyylietyyli-amiini, jonka fenyylirenkaan substituenttina voi olla yksi tai useampi ryhmä kuten alkyyli, esim. C^C^-alkyyli, erityisesti isopro-pyyli, halogeeni, esim. kloori tai fluori tai alkoksi, esim. C^-C^-alkoksi, erityisesti metoksi. Erityisen suositeltavia emäksiä ovat (-)- θ(-metyylibentsyyliamiini ja (-)- °ζ-(2-metoksifenyyli)-etyyliamiini. Muita sopivia emäksiä ovat (-)- (X.-(4-isopropyylifenyyli)-etyyliamiini, (-)- - (3-kloorifenyyli)-etyyliamiini, (-)-o(-(4- fluorifenyyli)-etyyliamiini, {-)- oC-(3—fluorifenyyli)-etyyliamiini, (-)- oC -(2-fluorifenyyli)-etyyliamiini, (-)- o(-(2-kloorifenyyli)-etyyliamiini, ( + )- o(-(2-metoksifenyyli) -etyyliamiini , (-)-^(-2,6- dimetoksifenyyli)-etyyliamiini ja myös ( + )- ^-sykloheksyylietyyli-amiini.
Laimentimen ja suolan seosta kuumennetaan edullisesti lämpötilassa 90-150°C esim. 95-130°C. Tavallisesti kuumennusta jatketaan vähintään tunti, esim. 8-96 tuntia.
On suositeltavaa, että suolan ja laimentimen suhde on 1:1... 1:100 p/t, esim. 1:5...1:15 p/t.
Raseemisen hapon suolan liukoisuus laimentimeen on työskente-lylämpötilassa edullisesti 0,5-2 p/t-%.
Työskentelylämpötilassa jää edullisesti 50-98 paino-% esim. 80-95% liukenematta laimentimeen.
τπ: 66828
Reagoimaton laimennin on nesteenä seoksen kuumennuslämpöti-lassa ja se voi koostua yhdestä tai useammasta orgaanisesta yhdisteestä. Tavallisesti laimentimen polaarisuus on vähäinen ja se voi koostua esim. yhdestä tai useammasta hiilivedystä. Laimennin on edullisesti alifaattisten hiilivetyjen seos, jonka kiehumapiste edullisesti on 110-135°C. Laimennin voi sisältää polaarisia yhdisteitä esim. 1%:iin saakka.
Laimennin on edullisesti sellainen, että reaktio voidaan suorittaa palautusjäähdytysolosuhteissa.
Saattaa olla toivottavaa sivutuotteiden muodostuksen estämiseksi suorittaa kuumennus reagoimattomassa kaasukehässä, esim. typpikehässä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Niissä fluoribipro-feeni on (-)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo. Jollei muuta mainita ominaiskiertokyky mitataan etanolissa konsentraation ollessa 1 p/t-% ympäristölämpötilassa.
Esimerkit 1-31
Sekoitettiin ja kuumennettiin erilaisia seoksia, jotka muodostuivat 2-aryylipropionihapon amiinisuolasta ja yhtä tai useampaa nestemäistä orgaanista yhdistettä sisältävästä laimentimesta. Kuumennuksen päätyttyä kuumat seokset suodatettiin vesihöyryllä kuumennetun Buchner-suppilon läpi, suoloja pestiin kuumalla laimentimella, kuivattiin vakuumissa, hapotettiin laimealla rikki- tai kloorivety-hapolla ja happoseokset uutettiin eetterillä. Eetteriuutteita pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 2-aryylipropioni-happo ja, joiden optinen aktiivisuus poikkesi suolan happokomponentin aktiivisuudesta kokeen alussa.
Eri esimerkkien yksityiskohdat ja tulokset ilmenevät taulukosta I.
66828 _ - - - - ^«1^^^ '" ' 1 ' —1 G in g ώ^ΙΛΛΙ(Λσ\^·ίΟ·ίΙΛ®ΰΟΐηΐ04-ί4
$¢0 ' ^inH^m-iNMtOfOinmNNNinintNjH
— (ΜΙΛ^ΙΛ(Μ(ΛΝ(Λ(ΛΙΛ(\ΙΗ(ΜΓΐΟί1(ΛΙΟΙΛ-ί S + + + + + + + + + + + + + + + + + +1 H - ITj \ ooocoK^oof^mK^motnoomoo ιό CO COHOHHHCnm-imviDO-vOCrNHK^O'X)-^·
ra -U ir\NCq^vONvONNSNNvD4SNSNCO
o ra —^ _ *... ...... — 3 ra d(> --- CC to '—
-iC\JCMCM(\JtMCM(\J(\Jt\J(M(Mt\JC\JCO C\1 C\l C\J
jj cgt>iN[>-[^t>-i>-[>[^-[>-t^t^-(Ni>- σ^ r- i>~ ^- '¾ J§ ~ m «s ·_____ ilo oo inmmLnirimino-tNK^cotn-mmmLPiuomir.
•H rH (—1 i—I H H H H H »—I rH O rH rH C\J C\J C\i rH —j i—ΙγΗγΗγΗγΗιΗγΗγ-I rl rl H i—I r—( r—I i—If—I rl p)
f§ iH
«53 ----- ---------—----- o -¾ 3 -I ra m £ ^ ,n $ H $ οοοιηοοο'ΌΐηοονβΓοοΜΓίΛ-^-ΐΐ-ΐΝ^ίο M 8 c 9 P -H $ —. |~j'jHOOqqO>C\JHvOCOLnO'hOCNJ(MlAH>lo 3 m’ § 3 'H -P rI txi f-Hr-HH HH H ΚΛ ,—I I—I I—1,-(
3 I O -H C (3 -P rH I
(0—3oS<u:oe
^ +j^ a) m g u &·= ________I
c^ä 2222 2299000°oooooo<j-' mrfliö HHHHHHHi—ΙΗΗΗγ-ΙγΗΗγ-ΙΗγΗγ-Ιη S +J rH — π
•H C 0 H
s-ä s§ C . ' " '
*d rH
g Qit^odc ojCtt;coHDa;a;>tt;^^x^a; oaorc^oooocioooo^oaoollj
^ W C\| H H H i—li—li—IrHi—I CO ι—I iH rH i—I r—I r—I
3 cccc^raocccccccccccc
►E
o c . rHC\J K"\ in ^ N CO o O H C\J Γ<Λ <j- in kD N CO en
E rHrHr—IrHrHrHrHi—IrHr—I
•rl
(A
Cd 8 6 66828 ...-------------- p cn ο tn tn -d- c\i ·η vo vo vo m 0- vo c\) O- ro in tn cm t-* cm cm S Q tn tn m cu m tn tn m m ,η en Q + + + + + + i + + + + + __ t/j \
OvnOOOOinrHvoorfr' Λ -vt O vo O- O co en o n oo in η tg ^ tOiflvDtDCONvD cointntotn
0 SU
p ta do -——------ ti to — •h c\ic\jc\ic\ic\jc\jc\jc\jc\j(\j(\jc\j +> O-O-O-O-lSO-O-KO-Oo-O- «1« to .2« inmtMinNNiPiinirtinintn
-P ΗΗι—IHHHHHHHi—I H
1— I r—I rH ι—I H rH r-IrHrHi—It—IH
$ u ______________ M ^ k O H H C 'Jo (ϋ
v C H Q) H II) LO
p S‘ S § -5 4J rS 'S» ^ oocoinvovcoocpcoo i—i £ ,η S .ρ ,ν ·η \ cr> rHininrHCNvovo^rvncMcjv
P | O -H C (3 +J H rH rH
rO - 3 O i 0) C E
E-t +J_ 0) X £ M Q.iw _______________________________________
1 CP
G N. <c •M” n cm ω ro ro *. *. » · •h c *0 H ooiominvoin^voror-
’tO Ή P g rH rH rH
(H C M ^
G
d c\j
g GGDGHCOGGGGG
H
G (M
^ sooooozrj ο·.0η o o
E rl <f H rHrHrHrHr—IrH
td c<co<<<<;<<;w(jH
S
o • ·
G
• OrHnjtn<finvoo-oocnoH
£ WMtMtMMtMtMtMtMNtntn rl ΙΛ w 1_ 7 66828
Taulukon I selitykset: 2-aryylipropionihapot
Ai = (-)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo A2 = 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo, /= “30 A3 = 2- (2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo, /gl/q = “44,7 A4 = 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo, /°(/D = +8,9° Näiden optisesti puhtaiden isomeerien /o//D on + tai -44,7° B = (-)-2-(2'-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo; optisesti puhtaan ( + ) -isomeerin /<X/^= +50,3° C = (-)-2-(2,2',4'-trifluori-4-bifenylyyli)-propionihappo; optisesti puhtaan (+)-isomeerin /<X/O = +35,9° D = (-)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoj optisesti puhtaan (+) -isomeerin /o^/_ = +66° E = (-)-2-/4-(2-fluorifenoksi)-fenyyli/-propionihappo; optisesti puhtaan (+)-isomeerin /o< / = +42,0° F = (-)-2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli)-propionihappo; optisesti puhtaan (+)-isomeerin /οζ/^ - +47,6° xTämän hapon ominaiskiertokyky mitattiin kloroformissa konsentraation ollessa 1 p/t-%
Amiinit; G = (-)-^-metyylibentsyyliamiini H = (-)-c<-(4-isopropyylifenyyli)-etyyliamiini J = ( + )-o( -sykloheksyylietyyliamiini K = (-)-°<i-(3-kloorifenyyli)-etyyliamiini Li = (+)- (2-metoksifenyyli)-etyyliamiini L2 = (-)-CV-(2-metoksifenyyli)-etyyliamiini M = (-)-oC-(4-fluorifenyyli)-etyyliamiini N = (+)-oC-(2-fluorifenyyli)-etyyliamiini O = (-)- ^ -(2-kloorifenyyli)-etyyliamiini P = (-)- o<i- (3-f luorifenyyli) -etyyliamiini Liuottimet: R = maaöljyjae, alkukiehumapiste 112°C S = (-)- oC-pineeni T = myrseeni
UI = 85 % R:ää + 15 % tolueenia U2 = 67 % R:ää + 33 % tolueenia V = maaöljyjae, kiehuma-alue 120-160°C W = maaöljyjae, alkukiehumapiste 125°C
66828 8 X = oktaani Y = maaöljyjae, alkukiehumapiste 115°C, sisältää 1 % n-butanolia Z = tolueeni
Esimerkki 32
Sekoitettiin 4,75 kg flurbiprofeenia ja 48 1 maaöljyjaetta, kp. 125°C, ja seosta sekoitettiin typpisuojassa ja kuumennettiin liuoksen saamiseksi. Lisättiin sekoittaen 2,35 kg (-)-°C-metyyli-bentsvyliamiinia 23 litrassa samaa maaöljyä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen typpisuojassa 72 tuntia. Sisälämpötila oli 125°C. Seos suodatettiin, suolaa pestiin kuumalla bensiinillä, kuivattiin ja saatiin 5,4 kg (saanto 76 %) 2-(2—fluoro-4-bifenylyyli)-pro-pionihapon (-)-^V-metyylibentsyyliamiinisuolaa. Tästä hapotettiin pieni osa 2- (2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihapoksi, /°C/D = +41°.
Sekoitettiin 4,3 kg jäljelle jäänyttä uudelleen kiteytettyä suolaa, 35 1 petrolieetteriä (kp. 102-120°C) ja 37 1 vettä ja seosta sekoitettiin typpisuojassa. Lisättiin 1 kg väkevää kloorivety-happoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti. Kuuma orgaaninen kerros eristettiin suodattamalla, pestiin heksaanilla, kuivattiin ja saatiin 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo, /<X/D = +43,7°, joka merkitsee 98 %:een optista puhtautta.
Ensimmäisen 72 tunnin suolan kuumennuksen jälkeen saatu suodos ja kiintoaine, joka eristettiin suolan isopropanolista uudel-leenkiteytyksen ja hapon bensiinistä kiteytyksen emäliuoksista kierrätettiin uudelleen käsiteltäviksi lisämäärän kanssa flurbiprofeenia.
Raseemisen hapon amiinisuolan liukoisuus maaöljyjakeeseen oli 125°C:ssa 124 ml/g.
Esimerkki 33
Sekoitettiin 1 paino-osaa flurbiprofeenin (-)- o^-metyylibents-yyliammoniumsuolaa ja 10 tilavuusosaa petrolieetteriä (kp. 40°-60°C) ja kuumennettiin 116°C:ssa 72 tuntia suljetussa autoklaavissa. Seos jäähdytettiin, suodatettiin, suolaa pestiin petrolieetterillä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 93,5 %:n saantona suola, josta saatiin 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihanpo, /0(/ = +21,9°.
9 66828
Tekninen teho
Edellä esitetyn taulukon I arvoista voidaan laskea jokaisessa kokeessa talteenotetussa hapossa olevan vallitsevan enantiomeerin osuus seuraavan kaavan mukaan: hapossa olevan vallitsevan r , , r / = L*Jx& + -* e enantiomeerin -— x 100 prosenttimäärä ^ x jossa = talteenotetun hapon optinen kiertokyky ja Γe(Je = puhtaan enantiomeerin optinen kiertokyky.
On valaisevaa ilmoittaa suolassa olevan vallitsevan enantiomeerin prosenttimäärä (joka luonnollisesti on sama kuin talteenotetussa hapossa olevan vallitsevan enantiomeerin prosenttimäärä) prosentteina saannosta laskettuna hapon alkuperäisestä painosta.
Näin ollen V = p x s 100 jossa Y = suolassa olevan vallitsevan enantiomeerin saanto %, P = suolassa olevan vallitsevan enantiomeerin määrä %, S = suolan saanto % S:n arvot saadaan esimerkeistä ja P ja Y on laskettu ja esitetty seuraavassa talukossa II. josta ilmenee, että vallitsevan enantiomeerin saanto on yleensä yli 50%. Tämä on selvä ero tavanomaiseen resolvointimenetelmään verrattuna, jossa suurin teoreettinen saanto on 50% laskettuna raseemisen hapon alkuperäisestä painosta.
___ " Γ“ . ____ 10
Taulukko II 6 6 8 2 8
Suolassa olevan Vallitsevan
Esimerkin n:o Suolan saanto % vallitsevan enantiomeerin (S) enantiomeerin määrä saanto % % (P) (Y)_ 1 · 58,0 76,4 44,3 2 71T0 89,5 63,5 3 80,0 85,0 68,0 4 61;2 88,3 54,0 5 61,3 82,8 50,7 6 71,0 84t7 ’ 60,1 7 69,0 88,9 61,3 8 73,3 87,4 64,0 9 74,5 86,9 64,7 10 75,5 87,4 65,8 11 76,5 78,5 60,1 12 77,0 67,7 52,1 13 66,5 80,9 53,8 14 49,0 91,4 44,8 15 71,0 75,2 53,4 16 73,5 87,6 64/4 17 70,0 89,6 62,7 18 76,0 86,2 65,5 19 84,3 96,4 81,2 20 64,0 91,7 58,7 21 80,5 89,1 71,7 22 66,0 86,2 56,9 23 67,7 70,7 47,9 24 87,0 87,3 75^9 25 79,0 89,6 70,8 26 69,5 89,4 62,1 27 80,1 97,1 77,8 • 28 57,6 '92,1 53,0 29 53,0 89,0 51,6 30 65,4 65,0 42,5 31 57,7 83,9 48,4 32 76,0 86,9 66,0 33 93,5 74,4 69*6
Claims (11)
1. Tapa lisätä sellaisen 2-aryylipropionihapon halutun enantiomeerin osuutta, jossa aryyliryhmä on 6-metoksi-2-naftyyli tai ryhmä, jonka kaava on <w> R4 lT5 jossa m on O tai 1 ja R^, R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, klooria, fluoria, hydroksia tai metoksia, tunnettu siitä, että muodostetaan seos 2-aryylipropionihapon suolasta ja kiraalisen orgaanisen typpeä sisältävän emäksen enantiomeeristä inertissä nestemäisessä hiilivetylaimenti-messa, johon osa suolasta on liukenematon jolloin kiraalinen orgaaninen typpeä sisältävä emäs on c^-sykloheksyyliamiini tai <7^-fenyylietyyliamiini, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu _^-alkyylillä, _^-alkoksilla tai halogeenilla, ja jolloin suolaa ja laimenninta käytetään suhteessa välillä 1:1 ja 1:100 paino/ til., emäs ja laimennin valitaan siten, että raseemisen 2-aryyli-propionihapon suolan liukoisuus laimentimeen on 0,1-10% (paino/til.), seosta kuumennetaan lämpötilassa 90-150°C, jolloin osa happamen komponentin toisesta optisesta isomeeristä muuttuu enantiomeerik-seen, ja sen jälkeen kun kuumentaminen on lopetettu erotetaan saatu kiinteä suola nestefaasista ja tehdään happameksi sellaisen 2-aryylipropionihapon saamiseksi, joka sisältää lisääntyneen osuuden haluttua enantiomeeria.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että 2-aryylipropionihappo on 2-{2 — fluori-4-bifenylyyli)-propioni-happo, 2—(2’-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo, 2-(2,2',4’-tri- fluori-4-bifenylyyli)propionihappo, 2-/4-(2—fluorifenoksi)fenyyli.7-propionihappo tai 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen tapa, tunnettu siitä, että 2-aryylipropionihappo on 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo . 12 66828
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että inertti laimennin on maaöljyjae, jonka kiehuma-alue on 110-135°C.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että kiraalisen orgaanisen typpeä sisältävän emäksen enantiomeeri on (-)- oC -metyylibentsyyliamiini, (-)-o( -(2-metoxifenyyli)etyyliamiini, (-) - ¢(-(4-isopropyyli-fenyyli)etyyliamiini, (-)- -(3-kloorifenyyli)etyyliamiini, (-)- - (4-fluorifenyyli)etyyliamiini, (-)-«C - (2-fluorifenyyli)- etyyliamiini tai (-)-- (2-kloorifenyyli)etyyliamiini.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että lämpötila on 95-130°C.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että seosta kuumennetaan 8-96 h ajan.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että suolan ja laimentimen välinen suhde on välillä 1:5 ja 1:15 paino/til.
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että suolan liukoisuus raseemiseen happoon on 0,5 - 2% (paino/til.).
10 Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että 50-98 paino-% suolasta on liukenematon laimentimeen työskentelylämpötilassa.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen tapa, tunnettu siitä, että 80-95 paino-% suolasta on liukenematonta laimentimeen. li 66828 13
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9697/77A GB1596032A (en) | 1977-03-08 | 1977-03-08 | Resolution of optically active 2-arylpropionic acids |
| GB969777 | 1977-03-08 | ||
| GB194678 | 1978-01-18 | ||
| GB194678 | 1978-01-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780738A FI780738A (fi) | 1978-09-09 |
| FI66828B true FI66828B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66828C FI66828C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=26237091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780738A FI66828C (fi) | 1977-03-08 | 1978-03-07 | Saett att oeka andelen av en saodan enatiomer vilken har en hog biologisk aktivitet |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53112841A (fi) |
| AT (1) | AT360508B (fi) |
| AU (1) | AU521708B2 (fi) |
| BG (1) | BG28567A3 (fi) |
| CA (1) | CA1105942A (fi) |
| CH (1) | CH638482A5 (fi) |
| CS (1) | CS222255B2 (fi) |
| DD (1) | DD136261A5 (fi) |
| DE (1) | DE2809794A1 (fi) |
| DK (1) | DK154418C (fi) |
| EG (1) | EG13345A (fi) |
| ES (1) | ES467606A1 (fi) |
| FI (1) | FI66828C (fi) |
| FR (1) | FR2383155A1 (fi) |
| GR (1) | GR64816B (fi) |
| HU (1) | HU178810B (fi) |
| IE (1) | IE46476B1 (fi) |
| IN (1) | IN147834B (fi) |
| IT (1) | IT1202818B (fi) |
| LU (1) | LU79186A1 (fi) |
| NL (1) | NL189126C (fi) |
| NO (1) | NO146197C (fi) |
| NZ (1) | NZ186644A (fi) |
| PH (1) | PH13333A (fi) |
| PL (1) | PL110888B1 (fi) |
| PT (1) | PT67743A (fi) |
| SE (1) | SE436422B (fi) |
| SU (1) | SU784759A3 (fi) |
| YU (1) | YU41472B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2826952A1 (de) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Bayer Ag | Enantiomerentrennung von chiralen carbonsaeuren |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| JPS57145830A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Hiroyuki Nohira | Optical resolution of 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid |
| JPH01126425U (fi) * | 1988-02-23 | 1989-08-29 | ||
| DE3824353A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verfahren zur trennung von gemischen enantiomerer arylpropionsaeuren |
| DE4028906A1 (de) * | 1990-09-12 | 1992-03-19 | Paz Arzneimittelentwicklung | Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen |
| DE4319438C1 (de) * | 1993-06-11 | 1994-06-01 | Gerd Dr Dr Geislinger | Arzneimittel auf der Grundlage von Ketoprofen zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren |
| JP3782834B2 (ja) | 1994-10-26 | 2006-06-07 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症貼付剤 |
| DE19717429A1 (de) * | 1997-04-25 | 1998-12-24 | Bayer Ag | Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren |
| CN102388014A (zh) | 2009-02-06 | 2012-03-21 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 手性α-芳基丙酸衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL23268A (en) * | 1964-05-07 | 1969-02-27 | Merck & Co Inc | Anti-inflammatory preparations containing the 4-phenyl-alpha-methyl acid acetic phenyl acid |
| FR2015728A1 (en) * | 1968-04-18 | 1970-04-30 | Lilly Co Eli | Anti-inflammatory substd-phenylalkanoic acids and - derivs |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
-
1978
- 1978-03-06 CS CS781413A patent/CS222255B2/cs unknown
- 1978-03-06 PT PT67743A patent/PT67743A/pt unknown
- 1978-03-06 GR GR55617A patent/GR64816B/el unknown
- 1978-03-07 SE SE7802603A patent/SE436422B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 SU SU782588501A patent/SU784759A3/ru active
- 1978-03-07 HU HU78BO1703A patent/HU178810B/hu unknown
- 1978-03-07 FI FI780738A patent/FI66828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 DE DE19782809794 patent/DE2809794A1/de active Granted
- 1978-03-07 IE IE467/81A patent/IE46476B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 CA CA298,426A patent/CA1105942A/en not_active Expired
- 1978-03-07 NO NO780785A patent/NO146197C/no unknown
- 1978-03-07 YU YU540/78A patent/YU41472B/xx unknown
- 1978-03-07 DK DK100878A patent/DK154418C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 IT IT48320/78A patent/IT1202818B/it active
- 1978-03-07 IN IN241/CAL/78A patent/IN147834B/en unknown
- 1978-03-07 CH CH249378A patent/CH638482A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 ES ES467606A patent/ES467606A1/es not_active Expired
- 1978-03-07 BG BG7838943A patent/BG28567A3/xx unknown
- 1978-03-07 AT AT163478A patent/AT360508B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-08 PL PL1978205161A patent/PL110888B1/pl unknown
- 1978-03-08 NL NLAANVRAGE7802520,A patent/NL189126C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-08 JP JP2644878A patent/JPS53112841A/ja active Granted
- 1978-03-08 LU LU79186A patent/LU79186A1/xx unknown
- 1978-03-08 NZ NZ186644A patent/NZ186644A/xx unknown
- 1978-03-08 AU AU33977/78A patent/AU521708B2/en not_active Expired
- 1978-03-08 DD DD78204036A patent/DD136261A5/xx unknown
- 1978-03-08 FR FR7806692A patent/FR2383155A1/fr active Granted
- 1978-03-11 EG EG161/78A patent/EG13345A/xx active
- 1978-03-13 PH PH20873A patent/PH13333A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66828B (fi) | Saett att oeka andelen av en saodan enatiomer vilken har en hog biologisk aktivitet | |
| EP0500005B1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierte Indene | |
| JP2007231022A (ja) | ハロゲン化触媒としてのｎ，ｎ−ジ置換ホルムアミドの使用 | |
| CN101061090B (zh) | α,α-二氟胺的制备方法 | |
| KR20160108333A (ko) | 시클로부탄테트라카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
| EP0050779B1 (de) | N-alkylierte Formamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| Bryson et al. | Diels-Alder synthesis of hindered aromatic amines | |
| CA2146305C (en) | Preparation of o-chloromethylbenzoyl chlorides | |
| CA1049027A (en) | Arylpropionic acids | |
| EP0184981B1 (de) | Neue Pyrrolinone und deren Zwischenprodukte | |
| JPH0236142A (ja) | ４‐ジ置換フェニル‐１‐テトラロン類の製造方法 | |
| US2688631A (en) | Process for preparing dicyano stilbenes | |
| CN110551036B (zh) | 一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法 | |
| DE102009045366A1 (de) | Polycyclische Pentafluorsulfanylbenzolverbindung und Verfahren zur Herstellung der Verbindung | |
| JP3665655B2 (ja) | シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製法及び新規ジカルボン酸ジアルキルエステル | |
| EP0380043B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von D(+)-2-(4-Acetylphenoxy)- propionsäureestern | |
| JP3220508B2 (ja) | ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸の製造方法 | |
| DE2258985A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(3benzoylphenyl)-propionsaeure und analogen produkten | |
| CN115974825B (zh) | 一种无金属催化氢化制备3-取代色满酮的方法 | |
| US2213204A (en) | Catalytic production of arylnaphthyl amines | |
| JPH0258253B2 (fi) | ||
| CN108929304B (zh) | 一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法 | |
| JP6809485B2 (ja) | 酸ハライド溶液の製造方法、及びモノエステル化合物の製造方法 | |
| CN107955025B (zh) | 一种双席夫碱类稀土配合物及其制备方法和应用 | |
| JPH078816B2 (ja) | ジベンゾイルメタンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |