DK154418B - Fremgangsmaade til oegning af maengdeandelen af en oensket enantiomer af en 2-arylpropionsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til oegning af maengdeandelen af en oensket enantiomer af en 2-arylpropionsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK154418B DK154418B DK100878AA DK100878A DK154418B DK 154418 B DK154418 B DK 154418B DK 100878A A DK100878A A DK 100878AA DK 100878 A DK100878 A DK 100878A DK 154418 B DK154418 B DK 154418B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- salt
- acid
- diluent
- process according
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- VENQOHAPVLVQKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)N VENQOHAPVLVQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJPLGQTZHLRZGX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1Cl RJPLGQTZHLRZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQEYVZASLGNODG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC(Cl)=C1 DQEYVZASLGNODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNVMKIDRJZXQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC(F)=C1 ASNVMKIDRJZXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGCLEUGNYRXBMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(F)C=C1 QGCLEUGNYRXBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHAQMLODFYUKOM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propan-2-ylphenyl)ethanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(C)N)C=C1 UHAQMLODFYUKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCCCC1 XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N myrcene group Chemical group CC(=CCCC(C=C)=C)C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N α-pinene Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006720 (-)-alpha-pinene Natural products 0.000 description 1
- LXTFHNHLQMVBTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(C)N LXTFHNHLQMVBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWHJJUFVGEXGS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1F DIWHJJUFVGEXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIADVXDSQWLFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenoxy)phenyl]propanoic acid Chemical group C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1F GIADVXDSQWLFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUHIIYPJIGYBH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical group C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F MSUHIIYPJIGYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 154413B
Den foreliggende opfindelse angår fremstilling af optisk aktive 2-arylpropionsyrer, nærmere betegnet en fremgangsmåde til øgning af mængdeandelen af en ønsket enantiomer af en 2-arylpropionsyre som defineret i 5 krav 1's indledning. Visse 2-arylpropionsyrer vides at have værdifulde biologiske egenskaber, navnlig antiin-flammatoriske egenskaber.
Det antages at hos nogle 2-arylpropionsyrer er den biologiske aktivitet af den ene af de optiske ιξοί 0 merer større end den biologiske aktivitet af dens enantiomer, og det er derfor ønskeligt at finde frem til en simpel fremgangsmåde til at opnå at den ene enantiomer fremhersker.
Konventionel opspaltningsteknik, der indebærer 15 adskillelse af en blanding af diastereoisomere salte af en syre, er sædvanligvis meget besværlig og langsommelig fordi den ofte fordrer adskillige omkrystallisationstrin og tillige racemisering af den uønskede enantiomer for at forbedre udbytterne.
20 Således beskriver fx britisk patentskrift nr.
1098878 og US patentskrift nr. 3686183 konventionelle resolveringsprocesser for arylalkyleddikesyrer. Fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse er ganske forskellig fra en konventionel resolveringsteknik der in-25 debærer separation af en blanding af diastereomere salte af en syre, både med hensyn til arbejdsbetingelser og med hensyn til den opnåede tekniske virkning.
Arbejdsbetingelserne ved en konventionel resolveringsteknik indebærer at man danner en varm fuldstæn-30 dig opløsning af de diastereomere salte og derpå afkøler opløsningen for at fremkalde fraktioneret krystallisation. I klar modsætning hertil foretager man ved den foreliggende fremgangsmåde - som nærmere forklaret senere i beskrivelsen - kontinuerlig opvarmning, der er 35 hele tiden en fast fase til stede og det faste produkt kan skilles fra den varme væskefase.
Den opnåede tekniske virkning beskrives nærmere 2
DK 154418 B
i slutningen af beskrivelsen.
Der kendes også asymmetriske omlejringer, men hovedsagelig fra teoretiske og ikke fra praktiske synspunkter. Der er fx i "Molecular Asymmetry in Biology" 5 af Ronald Bentley, Academic Press 1969 s. 94-95 givet en teoretisk forklaring på asymmetriske omlejringer.
Denne afhandling oplyser også at man opnår en stærkt højredrejende slutopløsning når dinitrofensyre opløses i alkohol og behandles med kinin, selv om udgangssyren 10 er optisk inaktiv og det naturlige alkaloid er stærkt venstredrejende. Der blev opnået resultater som tydede på at der kun var én diastereomer til stede, men alle forsøg på at regenerere en optisk aktiv form af dife-nylsyren mislykkede ’. Den nævnte afhandling hverken be-15 skriver eller foresrår således nogen praktisk fremgangsmåde til at opnå en ønsket enantiomer af en 2-arylpropionsyre.
Det har nu vist sig at en ønsket enantiomer af visse 2-arylpropionsyrer kan vindes fra en blanding af 20 diastereoisomere salte på simpel måde hvori der i almindelighed er involveret færre trin end ved konventionel spaltningsteknik. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særlig an vendelig på 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre og særligt med henblik på at opnå overvægt af (+)-isomeren.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres ved at man bruger en racemisk 2-arylpropionsyre, enhver 30 enantiomer af en 2-arylpropionsyre eller blandinger der indeholder en overvægt af den ene af enantiomererne. I afhængighed af det særlige salt der anvendes kan processen resultere i en forøgelse af den ene eller den anden enantiomer af syren. Anvendelse af en racemisk 35 syre fører til dannelse af et salt der indeholder overvægt af den ene enantiomer af syren. Ved processen sker der ikke i alle tilfælde omdannelse af materiale så
DK 154418B
3 der opnås salt af udelukkende den ene enantiomer af syren, så det er ofte ønskeligt at underkaste det vund-ne materiale et minimalt antal, som regel ikke over to, konventionelle omkrystallisationstrin eller andre rens-5 ningsprocesser
Den ønskede syre kan udvindes fra saltet på konventionel måde, fx ved syrning af saltet med en fortyndet mineralsyre efterfulgt af ekstraktion fra den vandige blanding med et passende organisk opløsningsmidlet del. Omkrystallisation af syren kan bevirke yderligere forøgelse af den optiske renhed.
Det vil forstås at valget af base afhænger af 2-arylpropionsyren. Valget af fortyndingsmiddel afhænger af 2-arylpropionsyren og basen.
15 I almindelighed er basen en a-monosubstitueret alkylamin, fortrinsvis en α-monosubstitueret ætylamin, navnlig en α-fenylætylamin hvor fenylringen kan være substitueret med en eller flere grupper såsom alkyl, fx alkyl og især isopropyl; halogen som fx klor 20 eller fluor; alkoxy såsom C^_4 alkoxy, navnlig metoxy.
Særligt foretrukne baser er (-)-a-metylbenzylamin og (-)-a-(2-metoxyfenyl)-ætylamin. Andre egnede baser er (-)-a-(4-isopropylfenyl)-ætylamin, (-)-a-(3-klorfenyl)-ætylamin, (-)-a-(4-fluorfenyl)-ætylamin, (-)-a-(3-25 fluorfenyl)-ætylamin, (-)-a-(2-fluorfenyl)-ætylamin, (-)-a-(2-klorfenyl)-ætylamin, (+)-a-(2-metoxyfenyl)-ætylamin, (-)-a-(2,6-dimetoxyfenyl)-ætylamin og også (+)-α-cyklohexylætylamin.
Fortrinsvis opvarmes blandingen af fortyndings-30 midlet og saltet til en temperatur på 95-130°C.
Det foretrækkes at mængdeforholdet mellem saltet og fortyndingsmidlet er fra 1:5 til 1:15 vægt/rumfang (v/r).
Fortrinvis er opløseligheden af saltet af den ra-35 cemiske syre i fortyndingsmidlet ved arbejdstemperaturen 0,5-2% v/r.
Fortrinsvis er 50-98 vægt% af saltet, navnlig
DK 154418 B
4 80-95% uopløst i fortyndingsmidlet ved arbejdstempera-turen.
Det inerte fortyndingsmiddel er en væske ved den temperatur til hvilken blandingen opvarmes, og det kan 5 bestå af en eller flere organiske forbindelser. Sædvanligvis har fortyndingsmidlet lav polaritet og kan fx indeholde en eller flere kulbrinter. Fortyndingsmidlet er fortrinsvis en blanding af kulbrinter som overvejende er alifatiske, og fortrinsvis har det kogepunkt i områ-10 det 110-135°C. Der kan indgå polære forbindelser i mængder på fx op til 1% i fortyndingsmidlet.
Det foretrækkes at fortyndingsmidlet er et sådant at reaktionen kan gennmemføres under tilbagesvalingsbetingelser.
15 For at undgå dannelse af biprodukter kan det væ re ønskeligt at opvarmningen udføres under en inert atmosfære, fx nitrogen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere vt_d nogle eksemler; i disse står 20 ordet flurbiprofen for (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-pro- pionsyre. Med mindre andet er angivet er specifikke drejninger målt i ætanol ved en koncentration på 1% v/r og ved stuetemperatur.
25 Eksempel 1-31
Forskellige blandinger indeholdende et aminsalt af en 2-arylpropionsyre og et fortyndingsmiddel bestående af en eller flere flydende organiske forbindelser 2g blev omrørt og opvarmet. Ved afslutningen af opvarmningen filtreredes de varme blandinger gennem en dampopvarmet Buchner-tragt og saltene vaskedes med det varme fortyndingsmiddel, tørredes i vakuum og syrnedes med tyndt svovlsyre eller saltsyre, hvorpå de sure blandinger ek- straheredes med æter. Æterekstrakterne vaskedes med vand, j 5 tørredes og inddampedes og gav 2-arylpropionsyrer med en anden optisk aktivitet end syrekomponenten af saltet fra 5
DK 15441S B
frasøgets begyndelse.
Detaljerne af resultaterne af de forskellige eksempler fremgår af tabel I.
5 10 15 20 25 30 35 6
DK 154418 B
73 {—> i—1 i—1 i—' i—1 i— f—1 i— i— f— m~"
M
• ΗΗΜΜΜΜΜΙΟΜΜΜΜΜ H* h h to to ·<! _______.__ro gtfOØOO^OOGOOGOO^EOOO > M 3 H- _ 3 itfSdKXsisifdCidiaai-acnitfSjtfStfitfSdia 3 Pi 3i l_i μ- μ- o
ns H
Pi<X3 <+
ro ro >c Μ I 3 I
to g g ro μ- m I—1 I—· I—1 t—> I—1 t—1 I— I—1 [—· I—1 I—1 I—* E—1 1—1 I—1 t—1 I—* i—1 t—* HDi νοιϋοοοοοοοοοοοοοοοοοο r+QjHi - ro 0 45» it* M3 ft tJ 'C 3 3 • Oi
Πιο 3 G
ro i-3 i ro tr ---- — - φ
g O M H* to O M
m 3 ro ro *3
\ DJ ft Hi Η Η H
MM MM CO M MM MMMiQrtOrt1©.
lOoiMLniotocoOUiooaiMtoioooooMtftf (D <5 3 cn 4^θ4^-ο>ϋ»ι^ωίοίοσ>θ3ϋΐσ>οοοαιοοο grortroro
- «. Cbk! Hi M
Ui (0 3 3- 3 3 Ρ·~ιΡ ro ro H+ 3* t+ ro 3 ^ (0 3 WiQ I &
3 <+ 0) W
ro μ* g ‘c ro 3 I M 3 Hl & ro __I_
Ort rt 53 MMMMMMMM MMMMMMMMMMM 0(1)3-(0 MMMtOtOtOMMCOOMMMMMMMMMM g O ff (jicncnaicntjiCTicnOOOtOOOUicnCTicncncncn *α ΰ i*r*
• (o tf 1 3-I
tf o V
H· 3 ro -J -J s] ΰ vjvJOOO'JOOO-O'-J-JOtO g ro ro
totototooioototototototototocototototoi^ (D rt· JV
3 3- tf
Pi μ-
- I
—— p, α
OlOOO^l'JOrf^Ol'JO-O-O-OOlOiyiOlOO'-JUl Hipi |it!»4i.(T>0(OM'43CTl<I<3lCnlti.(OlOMMMOMOO <#P tf ouioocnoouiocntocntooototoooo ro tf M riet- ro ro 3 —< + 1+ + + + + + + + + + + + + + + + + + kjpip (04^(OCOCOtOCOIOMtOtOU)(OtOtOiOU)(OU)tO 3 <! —11 OMtOCnCOtO^JOCnCnCO(OlO-^liti»CDiJ^MUllO (D 30 * 3 iofc^j!.(naiomoouiiii.ot>(BWU[owu(n p· ro UI o ro Hl _ I_rt 7
DK 154418 B
UWtOWlOIOMWtON) tO M
HO'noo-JcricnJ^ojNJi-1 ^ in t Η Η Η Η Η H H tfc·
H
Φ
Qn^OfSOQQOQ > ro 3 H· 3 N!d»)fdli)5cl(flHS)d5d 3 Dj Hi to Η H 0
Di 3 H
QjiQ rt ® 01^ Η I 3 w 3 3
p Η H
H HH H Dj sjum^mmuiurnoo rt Di tft
- - (D O
tO Ό HH
rt T3 H 3 • D.
H
iQ 3
iQ
tn t-3
I P
tr
-----(D
3 O Η H tn O H
H 3 (D HU
X m ft Ηι Η Η H
Ι-j h iQ rt O rt "S.
atouifrmmtoHuiuiH (D <! H 01 C
O OOrOOOO'iO'iOlOO'JO 3 fl> ft P ID ™ Ό DiHJ HiH o
(ji (D 3 Η H
Η H Di~iQ (+
P (D H|+ 3* W
rt P 3 —' (D P
C ?T<D I Di t+ H r+ tn tn ^
ro h 3 *·< P
3 I Η- H Hi
Di Φ __I_
Ort rt Jt) |_i|_i(_i|_i(_il-i(_iHHHH O (D Η Φ
HHHHHHHHHHH 3 O P
WUlWUlWUl'J'lUlMUl Ό 3 TT
• tn rt i μ·
__I
rt 0 W η 3 ro 3 W P
tototototototototototo Φ rt
Η H rt Di H - I
P C
wmuiuitBffi'JCOijimoo t*1 Pj 'juioo^jororo^a^jcno ^ Cf CO *s vjji.ooiHuioO'Jom Prt H rt rt ro * tn 3 —’
+ + + + + I+ + + + + ^ Q1 P
tOtOJ^-JtOUlLnUl-JtOUl ro DO
U)(7lVDaiHtOrfitj0U)*>.O P
__rt 8
DK 154418 B
Nøgle til tabel I
2-arylpropionsyrer
Al = (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre ♦'Λ A2 = 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre med optisk e r i _ onO rene iso- ^ \ merer af A3 = 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre med Yflurbipro- r t .Λ _o / fen har [a]„ = -44,7 i r i o , D ' [aJD pa + A4 = 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre med j eller [«]D = +8,9° J -44'7 10 B = (+)-2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre: optisk ren ( + )-isomer har [cx]^ = +50,3° C = ( + )-2-(2,2',4 *-trifluor-4-bifenylyl)-propionsyre: optisk ren ( + '-isomer har [oc]D = +35,9° 15 D = (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)-propionsyre: optisk ren (+)-isomer har [a]D = +66° E = (+)-2-[4-(2-fluorfenoxy)-fenyl]-propionsyre: optisk ren (+)-isomer har Ια]β = +42,0° F = (+)-2-(2-hydroxy-4-bifenylyl)-propionsyre: optisk 20 ren (+)-isomer har [a]D = +47,6° x Specifik drejning af. denne syre måltes i kloroform ved en koncentration på 1% v/r.
Aminer 25 G = (-)-a-metylbenzylamin H = (-)-a-(4-isopropylfenyl)-ætylamin J = (+)-a-cyklohexylætylamin K = (-)-a-(3-klorfenyl)-ætylamin L1 = (+)-a-(2-metoxyfenyl)-ætylamin 30 L2 = (-)-a-(2-metoxyfenyl)-ætylamin M = (-)-a-(4-fluorfenyl)-ætylamin N = (+)-a-(2-fluorfenyl)-ætylamin O = (-)-a-(2-klorfenyl)-ætylamin P = (-)-a-(3-fluorfenyl)-ætylamin 35
DK 154418 B
9
Opløsningsmidler R = jordoliefraktion, begyndelseskogepunkt 112°C S = (-)-a-pinen T = myrcen 5 U1 = 85% R + 15% toluen U2 = 67% R + 33% toluen V = jordoliefraktion, kogepunktsområde 120-160°C W = jordoliefraktion, begyndelseskogepunkt 125°C X = oktan 10 Y = jordoliefraktion, begyndelseskogepunkt 115°C, indeholdende 1% n-butanol Z = toluen
Eksempel 32 15 4,75 kg flurbiprofen blandedes med 48 liter af en jordoliefraktion med kp. 125°C og blandingen omrør-tes under nitrogen og opvarmedes til dannelse af en opløsning. Der tilsattes under omrøring 2,35 kg (-)-cc-2Q metylbenzylamin i 23 liter af samme jordoliefraktion og blandingen opvarmedes derefter under tilbagesvaling under nitrogen i 72 timer. Den indre temperatur var 125°C.
Derpå filtreredes blandingen og saltet vaskedes med den varme benzin og tørredes og gav 5,4 kg af (-)-a-metyl-25 benzylaminsaltet af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsy-re, svarende til et udbytte på 76%. En lille portion af dette syrnedes og gav 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-pro-pionsyre med [cc]D = +33°. Resten omkrystalliseredes fra isopropanol og en portion syrnedes og gav 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre med [a]D = +41°.
Resten af det omkrystalliserede salt (4,3 kg) blandedes med 35 liter petroleumsæter (kp. 102-120°C) og 37 liter vand og blandingen omrørtes under nitrogen.
Der tilsattes 1 kg koncentreret saltsyre og blandingen 35 kogtes under tilbagesvaling i 1 time. Det varme organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand, filtreredes og afkøledes og produktet opsamledes ved filtrering, va-
DK 154418 B
10 skedes med hexan og tørredes og gav 2-(2-fluor-4-bife-nylyl)-propionsyre med [a]D = +43,7°, svarende til 98% optisk renhed.
Filtratet efter de oprindelige 72 timers opvarm-5 ning af saltet sammen med fast stof udvundet fra moderluden fra isopropanolomkrystallisationen af saltet og benzinkrystallisationen med syren recirkuleredes alle til behandling med en yderligere mængde flurbiprofen.
Aminsaltet af den racemiske syre havde en oplø-10 selighed i jordoliefraktionen på 124 ml/g ved 125°C.
Eksempel 33 1 Vægtdel af (-)-a-metylbenzylammoniumsaltet af .jt- flurbiprofen blandedes med 10 rumfangsdele petroleumsæter (kp. 40-60°C) og opvarmedes til 116°C i en lukket autoklav i 72 timer. Derefter afkøledes blandingen og filtreredes og saltet vaskedes med petroleumsæter og tørredes i vakuum; der fremkom 93,5% udbytte af et salt 2q som gav 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre med [oc]D = +21,9°.
Teknisk virkning
Af de data der er anført i foranstående tabel I 2^ kan man beregne andelen af den dominerende enantiomer i den syre der udvindes i hvert enkelt forsøg, idet følgende ligning anvendtes: [ot]m + [ot]e % dominerende enantiomer i syren = -x 100 2 x [oc]e 30 hvor m er den optiske drejning af udvundet syre og e den optiske drejning af ren enantiomer Det er instruktivt at udtrykke procentdelen af den dominerende enantiomer i saltet (som selvsagt er 2^ identisk med procentdelen af den dominerende enantiomer i den udvundne syre) som procentudbyttet regnet ud fra den oprindelige vægt af syre; det gælder således at 1 1
DK 154418 B
y - P x S
hvor Y er % udbytte af dominerende enantiomer i saltet, P er % dominerende enantiomer i saltet og 5 S er S udbytte af salt.
Værdier af S (fra eksemplerne) og af P og Y er beregnet på den ovenfor beregnede måde og resultaterne anført i tabel II.
Det ses af tabel II at udbytterne af den domine-10 rende enantiomer generelt er over 50%. Dette står i udtalt modsætning til en konventionel resolveringsproces, hvor det maksimale teoretiske udbytte er 50%, regnet ud fra syrens oprindelige vægt.
15 20 25 30 35
DK 154418 B
12
Tabel II
Eks. % Udbytte af % Dominerende % Udbytte af nr. salt (S) enantiomer i den dominerensaltet (P) de enantiomer _(Y)_ 5 1 58,0 76,4 44,3 2 71,0 89,5 63,5 3 80,0 85,0 68,0 4 61,2 88,3 54,0 5 61,3 82,8 50,7 10 6 71,0 84,7 60,1 7 69,0 88,9 61,3 8 73,3 87,4 64,0 9 74,5 86,9 64,7 10 75,3 87,4 65,8 15 11 76,5 78,5 60,1 12 77,0 67,7 52,1 13 66,5 80,9 53,8 14 49,0 91,4 44,8 15 71,0 75,2 53,4 20 16 73,5 87,6 64,4 17 70,0 89,6 62,7 18 76,0 86,2 65,5 19 84,3 96,4 81,2 20 64,0 91,7 58,7 25 21 80,5 89,1 71,7 22 66,0 86,2 56,9 23 67,7 70,7 47,9 24 87,0 87,3 75,9 25 79,0 89,6 70,8 30 26 69,5 89,4 62,1 27 80,1 97,1 77,8 28 57,6 92,1 53,0 29 58,0 89,0 51,6 30 65,4 65,0 42,5 35 31 57,7 83,9 48,4 32 76,0 86,9 66,0 33 _93,5_74,4_69,6
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til øgning.af mængdeandelen af en ønsket enantiomer af en 2-arylpropionsyre, hvis aryl-gruppe er 6-metoxy-2-naftyl eller en gruppe med formlen 5 ^-0^0 '4 5/ 3 4 5 hvor m er tallet O eller 1 og R , R og R , der kan væ- 10 re ens eller forskellige, hver betegner et hydrogen-, 3 klor- eller fluoratom eller en hydroxygruppe, idet R , 4 5 R og R ikke samtidig kan være hydrogen, kendetegnet ved at man danner en blanding af et salt af 2-arylpropionsyren med en enantiomer af en chiral or-15 ganisk nitrogenholdig base og et inert organisk for- tyndingsmiddel i hvilket en andel af saltet er uopløseligt, og at der anvendes et forhold mellem saltet og fortyndingsmidlet fra 1:1 til 1:100 vægt/rumfang, idet basen og fortyndingsmidlet er således valgt at saltet 20 af den racemiske 2-arylpropionsyre har en opløselighed på O, '—10% vægt/rumfang i fortyndingsmidlet, blandingen opvarmes til en temperatur på 90-150°C i 8-96 timer hvorved en andel af en optisk isomer af saltets syrekomponent vil blive omdannet til enantiomeren deraf, 25 hvorpå man efter fuldførelse af opvarmningen opsamler det faste salt og syrner det og oparbejder den således dannede syre på kendt måde til isolering af den ønskede isomer af 2-arylpropionsyren.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-30 net ved at der som 2-arylpropionsyre anvendes 2—(2— fluor-4-bifenylyl)-propionsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at der som chiral organisk nitrogenholdig base anvendes en α-fenylætylamin hvor fenylrin- 35 gen kan være substitueret med en alkyl- eller C^_4 alkoxygruppe eller et halogenatom. DK 154418 B
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at blandingen opvarmes til 95-130°C.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de 5 foregående krav, kendetegnet ved at der anvendes et mængdeforhold mellem saltet og fortyndingsmidlet på 1:5 til 1:15 vægt/rumfang.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at der an- 10 vendes et salt af den racemiske syre hvis opløselighed er 0,5-2% vægt/rumfang.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at 80-95 vægt% af saltet er uopløst i fortyndingsmidlet ved ar- 15 bejdstemperaturen.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at der anvendes et fortyndingsmiddel som er en blanding af kulbrinter som er overvejende alifatiske og har kogepunkt 20. området 110-135°C. 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB969777 | 1977-03-08 | ||
| GB9697/77A GB1596032A (en) | 1977-03-08 | 1977-03-08 | Resolution of optically active 2-arylpropionic acids |
| GB194678 | 1978-01-18 | ||
| GB194678 | 1978-01-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK100878A DK100878A (da) | 1978-09-09 |
| DK154418B true DK154418B (da) | 1988-11-14 |
| DK154418C DK154418C (da) | 1989-06-19 |
Family
ID=26237091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK100878A DK154418C (da) | 1977-03-08 | 1978-03-07 | Fremgangsmaade til oegning af maengdeandelen af en oensket enantiomer af en 2-arylpropionsyre |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53112841A (da) |
| AT (1) | AT360508B (da) |
| AU (1) | AU521708B2 (da) |
| BG (1) | BG28567A3 (da) |
| CA (1) | CA1105942A (da) |
| CH (1) | CH638482A5 (da) |
| CS (1) | CS222255B2 (da) |
| DD (1) | DD136261A5 (da) |
| DE (1) | DE2809794A1 (da) |
| DK (1) | DK154418C (da) |
| EG (1) | EG13345A (da) |
| ES (1) | ES467606A1 (da) |
| FI (1) | FI66828C (da) |
| FR (1) | FR2383155A1 (da) |
| GR (1) | GR64816B (da) |
| HU (1) | HU178810B (da) |
| IE (1) | IE46476B1 (da) |
| IN (1) | IN147834B (da) |
| IT (1) | IT1202818B (da) |
| LU (1) | LU79186A1 (da) |
| NL (1) | NL189126C (da) |
| NO (1) | NO146197C (da) |
| NZ (1) | NZ186644A (da) |
| PH (1) | PH13333A (da) |
| PL (1) | PL110888B1 (da) |
| PT (1) | PT67743A (da) |
| SE (1) | SE436422B (da) |
| SU (1) | SU784759A3 (da) |
| YU (1) | YU41472B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2826952A1 (de) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Bayer Ag | Enantiomerentrennung von chiralen carbonsaeuren |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| JPS57145830A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Hiroyuki Nohira | Optical resolution of 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid |
| JPH01126425U (da) * | 1988-02-23 | 1989-08-29 | ||
| DE3824353A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verfahren zur trennung von gemischen enantiomerer arylpropionsaeuren |
| DE4028906A1 (de) * | 1990-09-12 | 1992-03-19 | Paz Arzneimittelentwicklung | Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen |
| DE4319438C1 (de) * | 1993-06-11 | 1994-06-01 | Gerd Dr Dr Geislinger | Arzneimittel auf der Grundlage von Ketoprofen zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren |
| JP3782834B2 (ja) | 1994-10-26 | 2006-06-07 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症貼付剤 |
| DE19717429A1 (de) * | 1997-04-25 | 1998-12-24 | Bayer Ag | Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren |
| JP2012516874A (ja) | 2009-02-06 | 2012-07-26 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | キラルなα−アリールプロピオン酸誘導体の合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1098878A (en) * | 1964-05-07 | 1968-01-10 | Merck & Co Inc | d-4-phenyl-ª‡-methylphenylacetic acid and its derivatives and anti-inflammatory compositions containing such compounds and their racemic forms |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2015728A1 (en) * | 1968-04-18 | 1970-04-30 | Lilly Co Eli | Anti-inflammatory substd-phenylalkanoic acids and - derivs |
-
1978
- 1978-03-06 GR GR55617A patent/GR64816B/el unknown
- 1978-03-06 PT PT67743A patent/PT67743A/pt unknown
- 1978-03-06 CS CS781413A patent/CS222255B2/cs unknown
- 1978-03-07 NO NO780785A patent/NO146197C/no unknown
- 1978-03-07 HU HU78BO1703A patent/HU178810B/hu unknown
- 1978-03-07 IN IN241/CAL/78A patent/IN147834B/en unknown
- 1978-03-07 DE DE19782809794 patent/DE2809794A1/de active Granted
- 1978-03-07 CH CH249378A patent/CH638482A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 CA CA298,426A patent/CA1105942A/en not_active Expired
- 1978-03-07 DK DK100878A patent/DK154418C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 YU YU540/78A patent/YU41472B/xx unknown
- 1978-03-07 IT IT48320/78A patent/IT1202818B/it active
- 1978-03-07 SE SE7802603A patent/SE436422B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 AT AT163478A patent/AT360508B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 SU SU782588501A patent/SU784759A3/ru active
- 1978-03-07 IE IE467/81A patent/IE46476B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 ES ES467606A patent/ES467606A1/es not_active Expired
- 1978-03-07 BG BG038943A patent/BG28567A3/xx unknown
- 1978-03-07 FI FI780738A patent/FI66828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-08 FR FR7806692A patent/FR2383155A1/fr active Granted
- 1978-03-08 JP JP2644878A patent/JPS53112841A/ja active Granted
- 1978-03-08 PL PL1978205161A patent/PL110888B1/pl unknown
- 1978-03-08 NL NLAANVRAGE7802520,A patent/NL189126C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-08 AU AU33977/78A patent/AU521708B2/en not_active Expired
- 1978-03-08 DD DD78204036A patent/DD136261A5/xx unknown
- 1978-03-08 NZ NZ186644A patent/NZ186644A/xx unknown
- 1978-03-08 LU LU79186A patent/LU79186A1/xx unknown
- 1978-03-11 EG EG161/78A patent/EG13345A/xx active
- 1978-03-13 PH PH20873A patent/PH13333A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1098878A (en) * | 1964-05-07 | 1968-01-10 | Merck & Co Inc | d-4-phenyl-ª‡-methylphenylacetic acid and its derivatives and anti-inflammatory compositions containing such compounds and their racemic forms |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102575964B1 (ko) | 알코올레이트 염기의 존재 하에서의 에틸 니코티네이트와 n-비닐피롤리돈의 반응 및 후속 공정 단계에 의한 라세미 니코틴의 제법 | |
| US4209638A (en) | Preparation of therapeutic agents | |
| JP6912664B2 (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
| DK154418B (da) | Fremgangsmaade til oegning af maengdeandelen af en oensket enantiomer af en 2-arylpropionsyre | |
| BR112020012458A2 (pt) | preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo | |
| US8703955B2 (en) | Process for the resolution of isoquinoline derivatives | |
| KR20150118146A (ko) | 보르티옥세틴 제조 방법 | |
| CN1155538A (zh) | 取代的亚胺基磺酰胺、其制法、用途、和含有它们的药物 | |
| US2541211A (en) | Tertiary-aminoalkyl-tetrahydrocarbazoles | |
| TW472047B (en) | Process for making HIV protease inhibitors | |
| NO861988L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske fenoksyaminer og fremgangsmaate for fremstilling derav. | |
| JP6446464B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
| TWI603959B (zh) | 嗒酮化合物之製造方法及其中間物之製造方法 | |
| US2404691A (en) | Chemical compounds | |
| JP2017516843A5 (da) | ||
| JP4451600B2 (ja) | ビペリデンの製造方法 | |
| WO2015127175A1 (en) | Composition, synthesis, and use of new arylsulfonyl isonitriles | |
| RS58961B1 (sr) | Proces proizvodnje 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propannitrila | |
| CN102276601B (zh) | 一种制备中氮茚衍生物的方法 | |
| JP2009526048A (ja) | パラジウム媒介カップリング反応を介する７−アルケニル−３キノリンカルボニトリルの調製 | |
| JPH1036327A (ja) | １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンの光学活性体の製造方法 | |
| JPS5931741A (ja) | セコベリンの（＋）ｓ鏡像異性体およびその塩、その製造方法並びにこの化合物を含有する鎮痙剤 | |
| US2189808A (en) | beta-alkyl choline salts and intermediates and processes for their production | |
| DK153142B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-aminoalkoxy-substituerede dibenzylethere eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| IL324988A (en) | Solid forms of macrocyclic farnesyl transferase inhibitor and formulations thereof, and methods of preparing and using the macrocyclic compound and its solid forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |