Przedmiotem wynalazku jest sposób zwieksza¬ nia zawartosci pozadanego enancjomeru kwasu 1-arylopropionowego. Pewne kwasy 2-arylopropio- nowe maja cenne wlasciwosci biologiczne, zwlasz¬ cza przeciwzapalne.Powszechnie panuje poglad, ze w przypadkach pewnych kwasów 1-arylopropionowych aktywnosc optyczna jednego z izomerów optycznych jest wieksza niz jego enancjomeru i pozadane jest opracowanie prostego sposobu otrzymywania pro¬ duktu wzbogaconego w jeden z enancjomerów.Znane sposoby rozdzielania polegajace na wy¬ dzieleniu mieszaniny diastereoizomerycznych soli kwasu sa zwykle bardzo zmudne, poniewaz wy¬ magaja czesto wielu operacji krystalizacji oraz racemizacji niepozadanego enancjomeru w celu zwiekszenia wydajnosci.Obecnie stwierdzono, ze pozadany enancjomer kwasu 1-arylopropionowego mozna otrzymywac z mieszaniny soli diastereoizomerycznych w prosty sposób, wymagajacy mniejszej ilosci operacji niz znane sposoby rozdzielania.Sposób zwiekszania pozadanego enancjomeru kwasu 1-arylopropionowego wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze mieszanine obojetnego cieklego rozcienczalnika organicznego i soli kwasu 1-ary¬ lopropionowego z enancjomerem chiralnej zasady organicznej zawierajacej azot ogrzewa sie w tem¬ peraturze co najmniej 90°C, a zasade i rozcien¬ czalnik dobiera sie tak, aby sól racemicznego kwa- 10 15 20 25 30 su miala rozpuszczalnosc w rozcienczalniku w temperaturze prowadzenia procesu wynoszaca 0,1— 10% wagowo/objetosciowych, przy czym czesc soli stosowanej w procesie pozostaje nierozpuszczona w rozcienczalniku, a czesc jednego izomeru op¬ tycznego kwasowego skladnika soli ulega prze¬ mianie w jego enancjomer, i wyodrebnia sie sól, której skladnik kwasowy ma zwiekszona i prze¬ wazajaca zawartosc tego enancjomeru.Kwas 1-aryplopropionowy stosowany w sposobie wedlug wynalazku stanowi zwykle kwas, w któ¬ rym grupa arylowa ma wzór ogólny 1, gdzie n oznacza liczbe calkowita 1—4, korzystnie 1 lub 2 a Q takie same lub rózne, oznacza grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, np. metylowa, grupe aralkilowa, np. benzylowa; grupe cykloalkilowa, np. grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, korzystnie cykloheksylowa; grupe cykloalkilowa podstawiona alkilem, np. grupe moruometylocyklo- heksylowa lub monoetylocykloheksylowa; grupe arylowa, np. fenylowa lub fenylowa podstawiona np. jedna lub dwoma grupami alkilowymi, korzy¬ stnie grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alkoksylowymi, korzystnie o 1—4 atomach wegla, cyjanowymi lub atomami chlorowca; grupe alko- ksylowa, korzystnie o 1—4 atomach wegla; grupe cykloalkoksylowa, np. cykloheksyloksylowa; grupe aryloksylowa, np. fenoksylowa lub fenoksylowa podstawiona np. jednym lub dwoma atomami chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru; grupe 110888110888 alkilotiolowa, korzystnie o 1—4 atomach wegla; grupe aralkilotiolowa; grupe cykloalkilotiolowa; . grupe arylotiolowa, np. fenylotiolowa; grupe ary- lokarbonylowa, np. benzoilowa i tenoilowa, grupe cykloalkenylowa, np. cykloheksenylowa; grupe 5 trójfluorometylowa; atom chlorowca, np. fluoru lub chloru, grupe furylowa; grupe pirolidynylowa; grupe pirolilowa; grupe pirolinylowa; grupe tie- nylowa; grupe l-keto-2-izoindolinylowa; lub dwa podstawniki Q razem tworza pierscien karbocy- 10 kliczny lub heterocykliczny, ewentualnie aroma¬ tyczne i ewentualnie podstawione.Przykladowymi grupami, tworzonymi przez dwa podstawniki Q , razem pierscieniem benzenowym do którego sa podstawione, sa grupy naftylowa 15 i podstawiona grupa naftylowa, zwlaszcza alko- ksynaftylowa, fluorenylowa, benzoksazolilowa, ewentualnie podstawiona np. grupa chlorofenylo- wa, grupa karbazolilowa ewentualnie podstawiona atomem chloru, grupa benzotiazolilowa ewentual- 20 nie podstawiona grupa fenylowa, grupa fenotiazy- nylowa, ewentualnie podstawiona grupa alkoksy- lowa i/lub alkilowa, grupa benzofuranylowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupa fenylowa, grupa ben- zopirano(2,3-b)pirydynylowa i grupa 9-ketoksan- 25 tenylowa.Grupa arylowa, zamiast podstawionej grupy fe- nylowej moze oznaczac grupe heteroarylowa, np. benzotiazolilowa, pirolilowa lub tienylowa, które z kolei moga byc podstawione grupa Q o po- 30 przednio podanym znaczeniu.Szczególnie korzystne sa te. zwiazki, w których grupa arylowa stanowi grupe o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym m oznacza 0 lub 1, a Ra, R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, 35 chloru, fluoru, grupe hydroksylowa lub metoksy- lowa. Zwlaszcza korzystne sa zwiazki, w któ¬ rych m oznacza 0.Innymi korzystnymi grupami arylowymi sa gru¬ pa 2-(6-metoksy-2-naftylowa) i te grupy o wzo- 40 rze 1, w których n oznacza 1 a Q oznacza pod¬ stawiona w pozycji 3 grupe benzoilowa lub feno- ksylowa albo grupe l-keto-2-izoindolinylowa, pod¬ stawiona w pozycji 4.Sposób wedlug wynalazku nadaje sie szczegól- 45 nie w odniesieniu do kwasu l-(2-fluoro-4-bifeny- lilo)propionowego, a zwlaszcza do otrzymywania zwiekszonej ilosci (+)-izomeru.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac racemat kwasu 1-arylopropionowego, którykolwiek 50 z enancjomerów kwasu 1-arylopropionowego lub mieszaniny o zwiekszonej zawartosci jednego z enancjomerów tego kwasu. W zaleznosci od rodza¬ ju stosowanej soli, sposób wedlug wynalazku po¬ woduje zwiekszenie ilosci jednego z enancjomerów 55 kwasu. Zastosowanie racematu kwasu powoduje powstanie soli zawierajacej zwiekszona ilosc jed¬ nego z enancjomerów kwasu. Sposób wedlug wy¬ nalazku nie pozwala we wszystkich przypadkach na konwersje materialu wyjsciowego tylko w 60 jednym enancjomer kwasu, tak, ze czesto pozada¬ ne jest poddanie otrzymanego produktu niewiel¬ kiej liczbie, zwykle nie wiecej niz dwóm, ope¬ racjom krystalizacji lub oczyszczania w inny zna¬ nysposób. 65 Pozadany kwas odzyskuje sie z soli w znany sposób, np. przez zakwaszenie soli rozcienczonym kwasem nieorganicznym z nastepna ekstrakcja otrzymanego kwasu z mieszaniny wodnej odpo¬ wiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Przekry- stalizowanie kwasu jeszcze bardziej zwieksza jego czystosc optyczna.Wybór zasady zalezy od stosowanego kwasu 1-arylopropionowego. Dobór rozcienczalnika za¬ lezy od stosowanego kwasu 1-arylopropionowego i zasady.Jako zasade stosuje sie zwykle a-monopodsta- wiona alkiloamine, korzystnie a-monopodstawiona etyloamine, zwlaszcza a-fenyloetyloamine, w któ¬ rej pierscien fenylowy jest ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub wiecej podstawnikami, takimi jak grupa alkilowa, np. o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza grupa izopropylowa, atom chlorowca, np. chloru lub fluoru, grupa alkoksylowa, np. 0 1—4 atomach wegla, zwlaszcza metoksylowa.Do szczególnie korzystnych zasad naleza (-)-a- -metylobenzyloamina i (-)-a-(2-metoksyfenylo)ety- loamina. Innymi odpowiednimi zasadami sa (-)-a- -(4-izopropylofenylo)etyloamina, (-)- lo)etyloamina, (-)-a-(4-fluorofenylo)-etyloamina (-)-a-(3-fluorofenylo)etyloamina, (-)-a-(2-fluorofeny- lo)etyloamina, (-)-a-(2-chlorofenylo)etyloamina, (+)-a-(2-metoksyfenylo)etyloamina, (-)- metoksyfenylo)etyloamina a takze (+)- heksyloetyloamina.Mieszanine rozcienczalnika i soli korzystnie ogrzewa sie do temperatury 90—150°C, zwlaszcza 95—130°C. Ogrzewanie prowadzi sie zwykle w ciagu co najmniej jednej godziny, rip. w ciagu 8—96 godzin.Stosunek wagowo-objetosciowy ilosci soli do objetosci rozcienczalnika wynosi korzystnie 1 :1— 1 :100, korzystnie 1 : 5—1 : 15.Rozpuszczalnosc soli racematu kwasu w stoso¬ wanym rozcienczalniku w temperaturze prowa¬ dzenia procesu wynosi korzystnie 0,5—2% wago¬ wo/objetosciowych. Korzystnie 50—98% wagowych soli, zwlaszcza 80—95% powstaje w temperaturze prowadzenia procesu nierozpuszczone w rozcien¬ czalniku.Obojetny rozcienczalnik, stosowany w sposobie wedlug wynalazku, jest ciekly w temperaturze ogrzewania mieszaniny i sklada sie z jednego lub wiecej zwiazków organicznych. Zwykle rozcien¬ czalnik ma mala polarnosc i przykladowo moze skladac sie z jednego lub wiecej weglowodorów.Korzystnie, rozcienczalnik stanowi mieszanine we¬ glowodorów, glównie alifatycznych, a jego ko¬ rzystna temperatura wrzenia zawiera sie w gra¬ nicach 110—153°C. Rozcienczalnik moze zawierac zwiazki polarne, np. do 1%. Korzystnie dobiera sie taki rozcienczalnik, aby mozna bylo prowadzic reakcje w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.W celu unikniecia powstawania produktu ubocz¬ nego pozadane moze byc prowadzenie ogrzewania w atmosferze obojetnej, np. azotu.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w ponizszych przykladach, w których o ile nie podano inaczej, skrecalnosc optyczna mierzono w110888 temperaturze pokojowej, w roztworze etanolowym o stezeniu 1% wagowo/objetosciowych.Przyklady I—XXXI. Ogrzewa sie, miesza¬ jac, rózne mieszaniny zawierajace sól aminy z kwasem 1-arylopropionowym i rozcienczalnik skladajacy sie z jednego lub wiecej zwiazków or¬ ganicznych. Po zakonczeniu ogrzewania goraca mieszanine saczy sie przez lejek Buchnera ogrze¬ wany para, sole przemywa sie goracym rozcien¬ czalnikiem, suszy pod zmniejszonym cisnieniem, zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym lub solnym i kwasna mieszanine ekstrahuje sie ete- 10 6 rem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje, otrzymujac kwasy 1-arylopro- pionowe o róznej czynnosci optyczej skladnika kwasowego wyjsciowej soli.Szczególy i wyniki odnosza sie do poszczegól¬ nych przykladów podano w tablicy.Przyklad XXXII. Kwas (±)-l-(2-fluoro-4-bi- fenylo)propionowy w ilosci 4,75 kg miesza sie z 481 frakcji ropy naftowej o temperaturze wrze¬ nia 125°C i mieszanine ogrzewa sie i poddaje mieszaniu w atmosferze azotu, tworzac roztwór.Dodaje sie roztwór 2,35 kg (—)-a-metylobenzylo- Tablica Przyklad nr I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx | XXXI Kwas A2 A2 Al Al Al B C Al Al Al Al Al A3 Al Al Al Al Al ' Al Al A4 Al D Al ..' Al • Al , Al Al Al E F Amina G G G H J G G G G G G G G K G G G G LI M G G G G G N L2 O P G G Rozcien¬ czalnik R R R R R R R S T Ul R R V R W W X Y • R R R U2 R T' • s R R R .R R z Ilosc rozcienczalnika (ml) na gram soli 10 10 10 10 ¦10 ' . 10 10 10 10 10 • 10 10 10 10 10 .10 10 10 14,4 9,4 10 10 6,7 3- 5' 6 15,2 4 6 3 7 | Rozpuszczalnosc soli (d=) kwasu w rozcienczalniku w temperaturze reakcji (ml/g) 110 110 110 85 100 100 90 26 15,5 68,4 186 352 72 33 124 124 57 114 160 94 110 57 58 15,5 26 66 160 40 59 28 ' 90 Tempe¬ ratura °C reakcji 115 lf5 115 115 115 115 115 117 117 113 108 97 115 115 125 125 126 115 115 115 115 112 115 117 117 115 115 115 115 115 115 Czas reakcji godziny 24 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 72 8 96 72 72 72 72 72 72 72 72 72 ¦ 72 72 72 72 72 72 Wydaj¬ nosc soli % 58,0 71,0 80,0 61,2 61,3 , 71,0 69,0 73,3 74,5 75,3 76,5 77,0 66,5 49,0 71,0 73,5 70,0 . 76,0 84,3 64,0 80,5 66,0 67,7 87,0 79,0 69,5 80,1 57,6 58,0 65,4 57,7 | (*)d odzyska¬ nego kwasu + 23,6 + 35,3 + 31,3 + 34,2 +29,3 + 34,9 +27,9 +33,4 +33,0 +33,4 +25,5 +15,8 +27,6 +37,0 + 22,5 +33,6 +35,4 + 32,4 -41,45 + 37,3 + 35,0 + 32,4 + 27,3 + 33,3 + 35,4 -35,2 +42,1 + 37,6 + 34,9 + 12,6 + 32,3 1 Objasnienia dotablicy: - Al — kwas (±)-l-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionowy A2 — kwas l-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionowy o [a]D=—30° A3 — kwas l-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionowy o [a]D=—44,7° A4 — kwas l-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionowy o [ Optycznie czyste izomery tego kwasu maja wartosc ( B — kwas (±)-l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)propionowy: optycznie czysty (+)-izomer ma wartosc [ C — kwas (±)-l-(2,2',4'-trójfluoro-4-bifenylilo)propionowy: optycznie czysty (+)-izomer tego kwasu ma wartosc [a]D =+35,9° Dx — kwas (±)-l-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy: optycznie czysty (+)-izomer kwasu ma wartosc [ci]d= = +66°110888 7 8 1S — kwas (±)-l-(4-)2-fluorofenoksy(fenylo)propionowy: optycznie czysty (+)-izomer tego kwasu ma war¬ tosc [ F — kwas (±)-l-(2-hydroksy-4-bifenylilo)propionowy: optycznie czysty (+)-izomer tego kwasu ma war¬ tosc [a]D = +47,6° x — skrecalnosc wlasciwa tego kwasu oznaczono w roztworze chloroformowym o stezeniu 1% wago¬ wo/objetosciowych Aminy: G — (—)-a-metylobenzyloamina H — (—)-a-(4-izopropylofenylo)etyloamina J — (+)-a-cykloheksyloetyloamina K — (—)-a-(3-chlorofenylo)etyloamina LI — (+)-a-(2-metoksyfeny!o)etyloamina L2 — (—)- M — (—)-a-(4-fluorofenylo)etyloamina N — (+)-a-(2-fluorofenylo)etyloamina O :— (—)-a-(2-chlorofenylo)etyloamina P — (—)-cx-(3-fluorofenylo)etyloamina Rozcienczalniki R — frakcja ropy naftowej o poczatkowej temperaturze wrzenia 112°C S — (—)-a-pinen T — mircen Ul — 85% R + 15% toluenu U2 — 67% R + 36% toluenu V — frakcja ropy naftowej o temperaturze wrzenia w granicach 120—160°C W — frakcja ropy naftowej o poczatkowej temperaturze wrzenia 125°C X — oktan Y — frakcja ropy naftowej o poczatkowej temperaturze wrzenia 115°C zawierajaca 1% n-butanolu Z —toluen. ' aminy w 23 1 tego samego rozpuszczalnika, po czym mieszanine ogrzewa sie w ciagu 72 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Temperatura calej mieszaniny wynosi 125°C. Nastepnie mieszaniny saczy sie, sól przemywa goracym rozpuszczalnikiem i suszy, otrzymujac 5,4 kg soli (—)-a-metylobenzyloaminy ' z kwasem l-(2-fluoro-4-dwufenylilo)propionowym, (wydajnosc 76%).Niewielka ilosc tej soli zakwasza sie, otrzymu¬ jac kwas l-(2-fluor-4-bifenylilo)propionowyo(a)D= = +33°. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izo- propanolu i czesc zakwasza, otrzymujac kwas l-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionowy o (a)D = +41°.Pozostala czesc przekrystalizowanej soli w ilo¬ sci 4,3 kg miesza sie z eterem naftowym (o tem¬ peraturze wrzenia 102—120°C) 35 1 i 37 1 wody, mieszajac mieszanine w atmosferze azotu. Nastep¬ nie dodaje sie 1 kg stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Od¬ dziela sie goraca warstwe organiczna, przemywa woda, saczy, chlodzi i zbiera produkt przez od¬ saczenie, przemywa heksanem i suszy, otrzymu¬ jac kwas l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)propionowy o - Przesacz po poczatkowym ogrzewaniu soli w ciagu 72 godzin wraz z substancja stala, odzyska¬ na; z lugu macierzystego po rekrystalizacji soli z izoproRanolu i krystalizacji kwasu z eteru naf¬ towego zawraca sie do procesu do obróbki dalszej ilosci kwasu (±)-l-(2-fluoro-4-bifenylilo)propiono- wego. Sól racematu kwasu ma' rozpuszczalnosc w stosowanej frakcji ropy naftowej wynoszaca 124 ml/g w temperaturze 125°C.Przyklad XXXIII. Sól (-)-a-metylóbenzylo- amoniowa^ kwasu (±)-l-(2-fluoro-4-bifenylilo)pro- 30 35 40 45 50 65 pionowego miesza sie z eterem naftowym o tem¬ peraturze wrzenia 40—60°C w ilosci 1 czesc wago¬ wa soli na 10 czesci objetosciowych eteru, i ogrze¬ wa w uszczelnionym autoklawie w ciagu 72 go¬ dzin w temperaturze 116°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i saczy, a sól przemywa eterem nafto¬ wym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac sól z wydajnoscia 93,5%, dajaca kwas l-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionowy o (a)o = +21,9°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób zwiekszania zawartosci pozadanego enancjomeru kwasu 1-arylopropionowego, znamien¬ ny tym, ze mieszanine zawierajaca obojetny ciekly rozcienczalnik organiczny i sól kwasu 1-arylopro- pionowego z enancjomerem chiralnej zasady or¬ ganicznej zawierajacej azot, ogrzewa sie w tem¬ peraturze co najmniej 80°C, a zasade i rozcien¬ czalnik dobiera sie tak, ze sól racemicznego kwa¬ su ma rozpuszczalnosc w rozcienczalniku w tem¬ peraturze prowadzenia procesu wynoszaca 0,1— 10% wagowych, przy czym czesc soli pozostaje nierozpuszczona w rozcienczalniku, a czesc jednego izomeru optycznego skladnika kwasowego soli ule¬ ga przeksztalceniu w jego enancjomer, i wyod¬ rebnia sie sól, której skladnik kwasowy zawiera zwiekszona i przewazajaca ilosc tego enancjomeru. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól kwasu 1-arylopropionowego zawiera¬ jacego grupe aryIowa o wzorze 2, w którym m oznacza 0 lub 1, a Ra, R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, chloru, fluoru^ grupe hydroksylowa lub metoksylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako sól kwasu 1-arylopropionowego stosuje sie sól kwasu l-(2-fluoro-4-bifenylilo)propionowego, sól110888 10 kwasu l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)propionowego, sól kwasu l-(2,2',4'-trójfluoro-4-bifenylilo)propionowego, sól kwasu l-(2-hydroksy-4-bifenylilo)propionowego, lub sól kwasu l-(4-)2-fluorofenoksy(fenylo)propio- nowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól kwasu 1-arylopropionowego stosuje sie sól kwasu 2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako chiralna zasade organiczna zawierajaca azot stosuje sie a-monopodstawiona alkiloamine. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako a-monopodstawiona alkiloamine stosuje sie a-monopodstawiona etyloamine. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako a-monopodstawiona etyloamine stosuje sie jest ewentualnie podstawiony jedna lub wiecej grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa al- koksylowa o 1—4 atomach wegla lub jednym badz wiecej atomami chlorowca. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie enancjomer a-fenyloetyloaminy taki jak (—)-a-metylobenzyloamina, (—)-a-(2-metoksy- fenylo)etyloamina, (—)-a-(4-izopropylofenylo)etylo- amina, (—)-a-(3-chlorofenylo)etyloamina, (—)-a-(4- -fluorofenylo)etyloamina, (—)-a-(3-fluorofenylo)ety- loamina, (¦—)-a-(2-fluorofenylo)etyloamina lub {—)-a-(2-chlorofenylo)etyloamina. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 90—150°C. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 95—130°C. 10 15 20 25 30 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine ogrzewa sie w ciagu 8—96 godzin. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie stosunek wagowo/objetosciowy soli do rozcienczalnika wynoszacy 1 :1—1 :100. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie stosunek wagowo/objetosciowy soli do rozcienczalnika wynoszacy 1 : 5—1 :15. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól racematu kwasu o rozpuszczalno¬ sci 0,5—2% wagowo/objetosciowych. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie rozcienczalnik, w którym w tempera¬ turze prowadzenia procesu 50—98% wagowych soli pozostaje nierozpuszczone. 16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze stosuje sie rozcienczalnik, w którym 80—95% wa¬ gowych soli pozostaje nierozpuszczone. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozcienczalnik stosuje sie substancje ciekla w temperaturze ogrzewania mieszaniny i o malej polarnosci. 18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako rozcienczalnik stosuje sie mieszanine weglo¬ wodorów, glownie alifatycznych, o tmeperaturze wrzenia 110—135°C. 19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymana sól przeprowadza sie w kwas o prze¬ wazajacej zawartosci jednego enancjomeru. 20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosujev sie sól kwasu (±)-l-(2-fluoro-4-bifenyJilo)- -propionowego z (—)-a-metylobenzyloamina.(Q)n ^ wzór J R«. R h/zór 2 PL PL PL PL PL PL PL