JPS5852269A - 置換ピロ−ルの製造法 - Google Patents
置換ピロ−ルの製造法Info
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- JPS5852269A JPS5852269A JP57123102A JP12310282A JPS5852269A JP S5852269 A JPS5852269 A JP S5852269A JP 57123102 A JP57123102 A JP 57123102A JP 12310282 A JP12310282 A JP 12310282A JP S5852269 A JPS5852269 A JP S5852269A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は置換ビロール、特にビロール−２−酢酸及びそ
れの誘導体に関する。東に特に、本発明は鎮痛性及び抗
炎症性の薬用化合愉のための有用な中間体である１、４
−ジ低級アルキル−６−低級アルコキシカルボニル−ビ
ロール−２−アセテートを製造する方法に関する。
れの誘導体に関する。東に特に、本発明は鎮痛性及び抗
炎症性の薬用化合愉のための有用な中間体である１、４
−ジ低級アルキル−６−低級アルコキシカルボニル−ビ
ロール−２−アセテートを製造する方法に関する。
環の他の位置にすでに置換基を持つビロール環をその４
位で置換することは、立体障害及び壌不活性化のゆえに
、困難であることが、過去判って−る。即ちカルソン（
Ｃａｒｓｏｎ ）の米国特許 ｊｌｉ３．７５２．８
２６号及ヒ同第３，８６５．８４０号は式： ％式％ （： Ａｒは７エ二ル、−置換フェニル及び多置換フェニルよ
シなる群から選ばれた一員を示し、該置換フェニルの各
置換基は７％口、低級アルキル及び低級アルコキシより
なる群から選ばれた一員であシ； Ａｒｃ ハフェニル、チェニル、５−メチルチェニル、
−置換７工＝ル及びＩ多置換フェニルよシなる群から選
ばれた一員を示し、該置換フェニルの各置換基はハロ、
低級アルキル、トリフルオルメチル、低級アルコキシ、
ニド四、アミノ、シアノ及びメチルチオよシなる群から
選ばれた一員であシ； ＲはｃｏｏＨ，ｃｏｏ−（低級７ ＃ キル）、ｃｏＮ
Ｈ２、Ｃ０ＮＨ−（低級アルキル）及びＣＯＮ −（低
級アルキル）２ よシなる群から選ばれた一員を示し；
Ｒ１は低級アルキルを示し； Ｒ２は水素及び低級アルキルよりなる群から選ばれた一
員を示し、但し式■に関し＃ＡｒｃがニドＩ：１１ｉｌ
ｌ換フェニルよシなる群の一員である場合、Ｒ２は水素
であるとと； Ｍｅはメチルである） によシ示される、ある種の４位に置換された５−アロイ
ル−ビロールアルカ／酸及び対応する塩、エステル、ニ
トリル、アミド及びそれの置換アミド、 及びそのような酸の非毒性の、薬理学的に受容できる塩
たとえば適当な有機及び無機の塩基から得られる塩を教
示する。
位で置換することは、立体障害及び壌不活性化のゆえに
、困難であることが、過去判って−る。即ちカルソン（
Ｃａｒｓｏｎ ）の米国特許 ｊｌｉ３．７５２．８
２６号及ヒ同第３，８６５．８４０号は式： ％式％ （： Ａｒは７エ二ル、−置換フェニル及び多置換フェニルよ
シなる群から選ばれた一員を示し、該置換フェニルの各
置換基は７％口、低級アルキル及び低級アルコキシより
なる群から選ばれた一員であシ； Ａｒｃ ハフェニル、チェニル、５−メチルチェニル、
−置換７工＝ル及びＩ多置換フェニルよシなる群から選
ばれた一員を示し、該置換フェニルの各置換基はハロ、
低級アルキル、トリフルオルメチル、低級アルコキシ、
ニド四、アミノ、シアノ及びメチルチオよシなる群から
選ばれた一員であシ； ＲはｃｏｏＨ，ｃｏｏ−（低級７ ＃ キル）、ｃｏＮ
Ｈ２、Ｃ０ＮＨ−（低級アルキル）及びＣＯＮ −（低
級アルキル）２ よシなる群から選ばれた一員を示し；
Ｒ１は低級アルキルを示し； Ｒ２は水素及び低級アルキルよりなる群から選ばれた一
員を示し、但し式■に関し＃ＡｒｃがニドＩ：１１ｉｌ
ｌ換フェニルよシなる群の一員である場合、Ｒ２は水素
であるとと； Ｍｅはメチルである） によシ示される、ある種の４位に置換された５−アロイ
ル−ビロールアルカ／酸及び対応する塩、エステル、ニ
トリル、アミド及びそれの置換アミド、 及びそのような酸の非毒性の、薬理学的に受容できる塩
たとえば適当な有機及び無機の塩基から得られる塩を教
示する。
前出のカルソンに従えば、４位に置換された５−アロイ
ル−ビロールアルカ／酸は、対応する閉環シタビロール
であるアルキル５−アロイル−６−アルコキシカルボニ
ル−４−，フ１チルビロール−２−アセテートを与える
ために、出発物質としての適当な１−アリール−１，２
，３−ブタントリオン−２−オキシムと適当なジアルキ
ルアセトンジカルボキシレートの縮合によシ；或は閉環
したピロールであるアルキル１．４−ジ低級アルキル−
３−アルコキシ−カルボニルピロール−２−アセテート
を与えるために、適当なジー低級アルキルアセト／ジカ
ルボキシレート、好ましくはジエチルエステル及び低級
アルキルアミンの混合物に加えられた適当なりロルメチ
ル低級アルキルケトンの縮合によシ得られなければなら
ない。次にこれらｔロール中間体は、望む１５−アロイ
ル−４−低ａフルキルービ四−ルー２−アルカン酸及び
抗炎症剤として有用なそれの酸誘導体を得るために、米
国特許第３．７５２．８２６号及び同第３，８６５８４
０号に記載されるように処理１される。
ル−ビロールアルカ／酸は、対応する閉環シタビロール
であるアルキル５−アロイル−６−アルコキシカルボニ
ル−４−，フ１チルビロール−２−アセテートを与える
ために、出発物質としての適当な１−アリール−１，２
，３−ブタントリオン−２−オキシムと適当なジアルキ
ルアセトンジカルボキシレートの縮合によシ；或は閉環
したピロールであるアルキル１．４−ジ低級アルキル−
３−アルコキシ−カルボニルピロール−２−アセテート
を与えるために、適当なジー低級アルキルアセト／ジカ
ルボキシレート、好ましくはジエチルエステル及び低級
アルキルアミンの混合物に加えられた適当なりロルメチ
ル低級アルキルケトンの縮合によシ得られなければなら
ない。次にこれらｔロール中間体は、望む１５−アロイ
ル−４−低ａフルキルービ四−ルー２−アルカン酸及び
抗炎症剤として有用なそれの酸誘導体を得るために、米
国特許第３．７５２．８２６号及び同第３，８６５８４
０号に記載されるように処理１される。
クロルメチルケトン、アンモニア及びヒト−キシクロト
ン酸アルキルエステルの、ア／チクロトン酸エステルを
経由する縮合は、Ｆｉｓｃｈｅｒと０ｒｔｈによ−ｊ）
” Ｄｉｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｄｅｓ Ｐｙｒｒｏｌｅ
ｓ″、第５〜６ページ及び第２３６〜２３４ページ（Ｅ
ｄｗａｒｄ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ、 Ｉｎｃ、、 Ａｎｎ
Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ。
ン酸アルキルエステルの、ア／チクロトン酸エステルを
経由する縮合は、Ｆｉｓｃｈｅｒと０ｒｔｈによ−ｊ）
” Ｄｉｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｄｅｓ Ｐｙｒｒｏｌｅ
ｓ″、第５〜６ページ及び第２３６〜２３４ページ（Ｅ
ｄｗａｒｄ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ、 Ｉｎｃ、、 Ａｎｎ
Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ。
１９４３）に教示されている。しかしこの文献には、４
−アルキル−置換基も、ジエステル官能性も開示されて
いない。
−アルキル−置換基も、ジエステル官能性も開示されて
いない。
ン
穴９シュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ ） ピロール合成とし
て知られる、別のピロール環閉環合或は、ピロールを与
えるための、α−クロル−アルデヒド又はケト／のβ−
ケトエステル及びアンモニア又は７オンとの相互作用を
教示する（ ＧｏｖａｎとＷｈ ｅ ｅ ｌ ｅ ｒ著
、” Ｎａｍｅ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ”、第１１６ページ、Ｌｏｎｇｍａｎ
ａ、 Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｃｏ、、Ｌｔｄ、、Ｎｅｖ
ｒ Ｙｏｒｋ。
て知られる、別のピロール環閉環合或は、ピロールを与
えるための、α−クロル−アルデヒド又はケト／のβ−
ケトエステル及びアンモニア又は７オンとの相互作用を
教示する（ ＧｏｖａｎとＷｈ ｅ ｅ ｌ ｅ ｒ著
、” Ｎａｍｅ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ”、第１１６ページ、Ｌｏｎｇｍａｎ
ａ、 Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｃｏ、、Ｌｔｄ、、Ｎｅｖ
ｒ Ｙｏｒｋ。
Ｎ、Ｙ、、 １９６０ ）。
、同様に、４−メチルぎロールを与えるための、クロル
アセトンとメチルアミノ及びジエチルアセトンジカルボ
キシレートの反応から作られる塩ととの反応が知られて
いる（ ＪｏｎｅｓとＢｅａｎ著、” Ｔｈｅ Ｃｈｅ
ｍｉａｔｒｙ ｏｆ Ｐｙｒｒｏｌｅｓ ” 、第５９
及び１０４ページ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉ
ｎｃ、、Ｎｅｖｒ Ｙｏｒｋ。
アセトンとメチルアミノ及びジエチルアセトンジカルボ
キシレートの反応から作られる塩ととの反応が知られて
いる（ ＪｏｎｅｓとＢｅａｎ著、” Ｔｈｅ Ｃｈｅ
ｍｉａｔｒｙ ｏｆ Ｐｙｒｒｏｌｅｓ ” 、第５９
及び１０４ページ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉ
ｎｃ、、Ｎｅｖｒ Ｙｏｒｋ。
１９７７）。
また、クロルメチルケトンと！−ケトカルボン酸エステ
ルからのアンモニア又はアミ／によるぎロール合成が知
られている（ Ｋｒａｕｃｈとｘｕｎｚｌ” Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ” 、第２１
１ページ、Ｊｏｈｎ Ｗｌｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ、
Ｉｎｃ、、Ｎｅｖｒ Ｙｏｒｋ、 １９６４ ）５し
かし、そのような知見はぎロールジエステル化合物の可
能性を示唆せず、またＣａｒｓｏｎ （既出）以上のも
のを教示していなめ。
ルからのアンモニア又はアミ／によるぎロール合成が知
られている（ Ｋｒａｕｃｈとｘｕｎｚｌ” Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ” 、第２１
１ページ、Ｊｏｈｎ Ｗｌｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ、
Ｉｎｃ、、Ｎｅｖｒ Ｙｏｒｋ、 １９６４ ）５し
かし、そのような知見はぎロールジエステル化合物の可
能性を示唆せず、またＣａｒｓｏｎ （既出）以上のも
のを教示していなめ。
特に本発明の改善された方１法に特に近接する文献とし
て米国特許第３．７５２．８２６号及び同第３．８６
’５，８４０号は、たとえばメチルアミン水溶液をジエ
チルアセトンージカルがキシレートと反応させ及び次の
６０℃以下で２時間でクロルアセト／を加えた後に、得
られた反応混合物を氷を入れた塩酸中に注ぐ方法を教示
している。酸性化によシ、中間体のジヒド四キシピロリ
ジンは脱水化されて所望のビ四−ルが得られる。しかし
、酸性化の前に中間反応混合物はＮＭＲで分析すると、
目的とする１、４−ジ低級アルキル−３−低級アルコキ
シカルがニル−ぎロール−２−酢酸エステルが僅か最小
量であるが含まれることが発見された。逆に、同じ試料
の一部の気相クロマトグラフによる分析では、目的とす
るエステルが多量に測定された。
て米国特許第３．７５２．８２６号及び同第３．８６
’５，８４０号は、たとえばメチルアミン水溶液をジエ
チルアセトンージカルがキシレートと反応させ及び次の
６０℃以下で２時間でクロルアセト／を加えた後に、得
られた反応混合物を氷を入れた塩酸中に注ぐ方法を教示
している。酸性化によシ、中間体のジヒド四キシピロリ
ジンは脱水化されて所望のビ四−ルが得られる。しかし
、酸性化の前に中間反応混合物はＮＭＲで分析すると、
目的とする１、４−ジ低級アルキル−３−低級アルコキ
シカルがニル−ぎロール−２−酢酸エステルが僅か最小
量であるが含まれることが発見された。逆に、同じ試料
の一部の気相クロマトグラフによる分析では、目的とす
るエステルが多量に測定された。
これは、約１００℃のりμマドグラ７注入部における加
熱に原因があることを示した。
熱に原因があることを示した。
目的とするエステルの増加され走置が、中間反応混合物
が高温で接触されることから作られるという発見に基づ
いて、本発明は式： により示される低級アルキル１，４−ジ低級アルキル−
５−低級アルコキシカルがニルービロール−２−アセテ
ートの製造の九めの改善された方法であって、式：巳−
ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒ，のりｐルメチル低級アルキルケトン
と式： によシ示されるジ低級アルキルアセトンジカルボキシレ
ート及び式： Ｒ，−ＮＨ２の低級アルキルアミ／（こ
こで上述の式の融及びＲ４は低級アルキルを表わす）と
の混合物を反応させることによる方法において、該反応
が （ａ） クロルメチル低級アルキルケトンを、低級ア
ルキルアミンとジカルボキシレートとの、適当な溶媒中
の予め混合され、冷却された溶液に、６０℃以下で反応
を伴φながら加えること、及び （ｂ） 得られた反応混合物を、該反応混合物中のア
ルコキシカルボニル−ビロール−２−アセテートを作る
ために十分な時間約７０〜約１００℃に力Ω熱すること の段階に従う二段階法で実行されることを特徴とする方
法を与える。
が高温で接触されることから作られるという発見に基づ
いて、本発明は式： により示される低級アルキル１，４−ジ低級アルキル−
５−低級アルコキシカルがニルービロール−２−アセテ
ートの製造の九めの改善された方法であって、式：巳−
ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒ，のりｐルメチル低級アルキルケトン
と式： によシ示されるジ低級アルキルアセトンジカルボキシレ
ート及び式： Ｒ，−ＮＨ２の低級アルキルアミ／（こ
こで上述の式の融及びＲ４は低級アルキルを表わす）と
の混合物を反応させることによる方法において、該反応
が （ａ） クロルメチル低級アルキルケトンを、低級ア
ルキルアミンとジカルボキシレートとの、適当な溶媒中
の予め混合され、冷却された溶液に、６０℃以下で反応
を伴φながら加えること、及び （ｂ） 得られた反応混合物を、該反応混合物中のア
ルコキシカルボニル−ビロール−２−アセテートを作る
ために十分な時間約７０〜約１００℃に力Ω熱すること の段階に従う二段階法で実行されることを特徴とする方
法を与える。
本発明において用いられる、′低級アルキル”及び“低
級アルコキシ”という言葉はそれぞれ、１〜６個の災素
原子を持つ、直鎖の又は分枝した、飽和した炭化水素、
たとえばメチル、エチル′、プロピル、イソブチル、イ
ソゾロぎル、エチル、ペンチル、ヘキシル勢のアルキル
及び対応するアルコキシたとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、インプロポキシ、等々を意味する。
級アルコキシ”という言葉はそれぞれ、１〜６個の災素
原子を持つ、直鎖の又は分枝した、飽和した炭化水素、
たとえばメチル、エチル′、プロピル、イソブチル、イ
ソゾロぎル、エチル、ペンチル、ヘキシル勢のアルキル
及び対応するアルコキシたとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、インプロポキシ、等々を意味する。
本発明の低級アルキル１．４−ジ低級アルキル−３−低
Ｍフルコキシカルボニルービロール−２−アセテートは
、クロルメチル低級アルキルケトンがクロルアセトイで
ある場合に好ましく製造される。クロルアセト／は容易
に入手でき、かり托較的安価なケトンである。ジカルボ
キシビートは好ましくは、公知法に従って作られるジメ
チル又はジエチルアセトンジカルボキシレートである。
Ｍフルコキシカルボニルービロール−２−アセテートは
、クロルメチル低級アルキルケトンがクロルアセトイで
ある場合に好ましく製造される。クロルアセト／は容易
に入手でき、かり托較的安価なケトンである。ジカルボ
キシビートは好ましくは、公知法に従って作られるジメ
チル又はジエチルアセトンジカルボキシレートである。
他の反応試剤は低級アルキルアミンであるが、好ましく
は１−メチルビロール化合物を作るためのメチルアミン
である。他の１−置換ビロールが望まれるのなら、他の
アミンたとえばアリールアミン又はアルキルアミンもま
た、本発明の方法において適する反応試剤である。しか
し好ましくは、１．４−ジ低級アルキルピロール化合物
を製造するために、メチルアミンが用いられる。好まし
くは、メチルアミンの４０％溶液が、容易に入手できる
ので用いられる。より好ましくは、溶液はメチルアミン
の４０ｑ６水溶液である。
は１−メチルビロール化合物を作るためのメチルアミン
である。他の１−置換ビロールが望まれるのなら、他の
アミンたとえばアリールアミン又はアルキルアミンもま
た、本発明の方法において適する反応試剤である。しか
し好ましくは、１．４−ジ低級アルキルピロール化合物
を製造するために、メチルアミンが用いられる。好まし
くは、メチルアミンの４０％溶液が、容易に入手できる
ので用いられる。より好ましくは、溶液はメチルアミン
の４０ｑ６水溶液である。
たとえばジエチルアセトンジカルボキシレート、メチル
アミ／及びクロルアセトンの反応はジエチルアセトンジ
カルボキシレートを水性メチルアミンの冷却された混合
物に加え、そして次にクロルアセトンを少しずつ加え、
その間、温度を約６０℃以下に維持することによシ実施
される。
アミ／及びクロルアセトンの反応はジエチルアセトンジ
カルボキシレートを水性メチルアミンの冷却された混合
物に加え、そして次にクロルアセトンを少しずつ加え、
その間、温度を約６０℃以下に維持することによシ実施
される。
これに関して、本発明の段階（ａ）は慣用的であ択Ｃａ
ｒｓｏｎ の文献（前出）によシ公知である。しかし
、得られた混合物を氷と塩酸の中に注ぐ代りに、反応混
合物は加熱されて、反応混合物から溶媒（もしあるなら
ば）とメチルアミンを蒸留して目的とする生成物を得る
。十分な温度を得るために加熱は７０℃よシ高く、好ま
しくは８０〜１００℃で実施されなければならないよう
である。好ましくは、メチルアミン、ジエチルアセトン
カルボキシレート及びりｐルアセトンの反応のための十
分な時間の後に、反応混合物を加熱することが必要なだ
けでアシ、その後それは冷却され、そしてもし望むなら
反応後の溶液から固体が分離される。
ｒｓｏｎ の文献（前出）によシ公知である。しかし
、得られた混合物を氷と塩酸の中に注ぐ代りに、反応混
合物は加熱されて、反応混合物から溶媒（もしあるなら
ば）とメチルアミンを蒸留して目的とする生成物を得る
。十分な温度を得るために加熱は７０℃よシ高く、好ま
しくは８０〜１００℃で実施されなければならないよう
である。好ましくは、メチルアミン、ジエチルアセトン
カルボキシレート及びりｐルアセトンの反応のための十
分な時間の後に、反応混合物を加熱することが必要なだ
けでアシ、その後それは冷却され、そしてもし望むなら
反応後の溶液から固体が分離される。
好ましくは、全反応過程は適当な溶媒中で実施され得る
。反応の二つの段階に適する溶媒は、大気圧下で約１０
０℃より大救い沸点をもつものであシ、反応物を溶液に
維持し、かつ望むピロールジエステル生成物から容易に
蒸留され得るものであることが判った。
。反応の二つの段階に適する溶媒は、大気圧下で約１０
０℃より大救い沸点をもつものであシ、反応物を溶液に
維持し、かつ望むピロールジエステル生成物から容易に
蒸留され得るものであることが判った。
塩素化炭化水素溶媒たとえばクロロホルムが用いられる
ことが出来ることが判った。さらにメチレンクロ２イド
もまた適当な反応溶媒である。芳香族炭化水素九とえは
トルエンもま゛た有用な反応溶媒である。さらに、メチ
ルアミンは水溶液として入手されるので、水自体が十分
な溶媒であ）得ることが判った。最後に、水性メチルア
ミンと共にメチレンクロ２イド、クロロホルム又バドル
エンを用いることから炭化水素と塩素化炭化水素の水性
混合物もまた溶媒として使用され得る０望む温度への加
熱に続１て、脱水された生成物は、たとえばメチレンク
ロ２イド又は他の適当なＩ！！媒による抽出によシ、反
応混合物から分離される。或いは、溶媒が留去され、目
的とする生成物が残存する０ 好ましい手順においては、ジエチルアセトンジカルボキ
シレートがクロロホルム中のメチルアミン容液に刃口え
られ、１分間以上たつと白色のデル様の固体を生じる。
ことが出来ることが判った。さらにメチレンクロ２イド
もまた適当な反応溶媒である。芳香族炭化水素九とえは
トルエンもま゛た有用な反応溶媒である。さらに、メチ
ルアミンは水溶液として入手されるので、水自体が十分
な溶媒であ）得ることが判った。最後に、水性メチルア
ミンと共にメチレンクロ２イド、クロロホルム又バドル
エンを用いることから炭化水素と塩素化炭化水素の水性
混合物もまた溶媒として使用され得る０望む温度への加
熱に続１て、脱水された生成物は、たとえばメチレンク
ロ２イド又は他の適当なＩ！！媒による抽出によシ、反
応混合物から分離される。或いは、溶媒が留去され、目
的とする生成物が残存する０ 好ましい手順においては、ジエチルアセトンジカルボキ
シレートがクロロホルム中のメチルアミン容液に刃口え
られ、１分間以上たつと白色のデル様の固体を生じる。
次に、冷却しながら２０℃でクロルアセト／を少しずつ
加える。反応混合物の温度が２５℃に上昇し、そこで冷
却を取シ除き、反応混合物を室温で攪拌する。６５分後
に、一部を採取してＮ、ＭＲで分析する。ＮＭＲ分析は
、ビロールジエステルの非常に少量（もし在るとしても
）を含む複雑な混合物が存在することを示す。
加える。反応混合物の温度が２５℃に上昇し、そこで冷
却を取シ除き、反応混合物を室温で攪拌する。６５分後
に、一部を採取してＮ、ＭＲで分析する。ＮＭＲ分析は
、ビロールジエステルの非常に少量（もし在るとしても
）を含む複雑な混合物が存在することを示す。
次に、一部を加熱してクロロホルムを留去；−１次に第
二のクロロホルム中に再び溶解する。この点で、ＮＭＲ
分析はぎロールジエステルが存在することを示す。続い
て、１０チ５Ｅ−５２カラムを用いて１００℃から１０
°／分での気相クロマトグラフ分析は、８１面積パーセ
ントの目的とするビロールジエステルヲ示ス。
二のクロロホルム中に再び溶解する。この点で、ＮＭＲ
分析はぎロールジエステルが存在することを示す。続い
て、１０チ５Ｅ−５２カラムを用いて１００℃から１０
°／分での気相クロマトグラフ分析は、８１面積パーセ
ントの目的とするビロールジエステルヲ示ス。
熱脱水技術は多数の利点を持つ。
その一つは、多量のメチルアミンを酸性化するために必
要とされる塩酸を約８当量節約することである。さらに
その結果として、メチルアミンをその塩酸塩から、リサ
イクルのために再生するのに必要とされる苛性アルカリ
の８尚量の節約が同時に実現される。好都合なことに、
従来技術の酸性脱水と熱脱水反応の収率は実験誤差の範
囲ではｔ！同じである。さらに、熱脱水技術は、その後
の段階たとえばエステルの二塩基酸への転換を同じ装置
内で実施することを可能にする。なぜなら、酸性化はも
はや必要ないので、得られたエステルのｆ過又は遠心分
離段階は省略されるからである。
要とされる塩酸を約８当量節約することである。さらに
その結果として、メチルアミンをその塩酸塩から、リサ
イクルのために再生するのに必要とされる苛性アルカリ
の８尚量の節約が同時に実現される。好都合なことに、
従来技術の酸性脱水と熱脱水反応の収率は実験誤差の範
囲ではｔ！同じである。さらに、熱脱水技術は、その後
の段階たとえばエステルの二塩基酸への転換を同じ装置
内で実施することを可能にする。なぜなら、酸性化はも
はや必要ないので、得られたエステルのｆ過又は遠心分
離段階は省略されるからである。
すなわち、エステルは同じ反応器内で、エステルを酸へ
と鹸化するために水及び苛性アルカリによシ直接、処理
されることが出来る。
と鹸化するために水及び苛性アルカリによシ直接、処理
されることが出来る。
次の実施例は、本発明の熱脱水技術を例示するものであ
る。
る。
実施例１
反応容器内で、氷水で冷却された４０％水性メチルアミ
／容液２５ａｌｊ（２９１ミリモル）に、６．６８１１
のジエチルアセト／ジカルボキシレート（６２，４ミリ
モル）を０．５分間で加える。次に、得られた混合物に
約２分間かけてクロルアセトンを加えると温度は約４２
℃に達する。室温で１時間強く攪拌したあと、反応混合
物を油浴で２０分間以上、９２℃に加熱する０ 冷却のあと、生成物をクロロホルムによシ抽出し、溶媒
を蒸発して、赤色油状物の１０９を得るＯＮＭＲ分析は
、生成物が主として、エチル１．４−ジメチル−３−エ
トキシカルボニル−ビロール−２−アセテート及びクロ
・ロホルムを含むことを示す。生成物の収量は５０％で
あシ、２％の１゜４−シ）ｆ−ルー６−ニトキンカルが
ニルーヒ四−ルーＮ−メチルアセトアミドを伴う。
。
／容液２５ａｌｊ（２９１ミリモル）に、６．６８１１
のジエチルアセト／ジカルボキシレート（６２，４ミリ
モル）を０．５分間で加える。次に、得られた混合物に
約２分間かけてクロルアセトンを加えると温度は約４２
℃に達する。室温で１時間強く攪拌したあと、反応混合
物を油浴で２０分間以上、９２℃に加熱する０ 冷却のあと、生成物をクロロホルムによシ抽出し、溶媒
を蒸発して、赤色油状物の１０９を得るＯＮＭＲ分析は
、生成物が主として、エチル１．４−ジメチル−３−エ
トキシカルボニル−ビロール−２−アセテート及びクロ
・ロホルムを含むことを示す。生成物の収量は５０％で
あシ、２％の１゜４−シ）ｆ−ルー６−ニトキンカルが
ニルーヒ四−ルーＮ−メチルアセトアミドを伴う。
。
同様に、本発明の熱脱水反応の、他のいくつかの例を、
従来法で知られてしる、相当する酸脱水法と共に、実施
した。反応剤の比率及び溶媒の条件を変えて行ったその
ような実験の結果を次の表に示す。表では、中間体を望
むエチル１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
ピロール−２−アセテートへと脱水するために、実施例
２〜７は本発明による例であシ、比較実験８〜１２は塩
酸による酸性化を用いた。
従来法で知られてしる、相当する酸脱水法と共に、実施
した。反応剤の比率及び溶媒の条件を変えて行ったその
ような実験の結果を次の表に示す。表では、中間体を望
むエチル１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
ピロール−２−アセテートへと脱水するために、実施例
２〜７は本発明による例であシ、比較実験８〜１２は塩
酸による酸性化を用いた。
酸脱水のための一般的手法は以下の通シである。
すなわち、適当な反応器中のジエチルアセトンジカルボ
キシレートとクロロアセトンのメチレンクロライド溶液
に４０チメチルアミン水溶液を加える。ドライアイス／
アセト／凝縮器を用１てメチルアミンとメチレ／りｐラ
イドを凝縮させる。初期反応温度は約２５℃であシ、こ
の温度は一般に５分以内に約３８℃（ｌＩＬ流温度）に
上昇される０反応混合物を約０．５時間攪拌後、濃塩酸
を混合物にゆつくシと加え、生成物をメチレンクロライ
Ｐで抽出し、溶媒を蒸発させて、黄褐色乃至白色の固体
生成物を得る。
キシレートとクロロアセトンのメチレンクロライド溶液
に４０チメチルアミン水溶液を加える。ドライアイス／
アセト／凝縮器を用１てメチルアミンとメチレ／りｐラ
イドを凝縮させる。初期反応温度は約２５℃であシ、こ
の温度は一般に５分以内に約３８℃（ｌＩＬ流温度）に
上昇される０反応混合物を約０．５時間攪拌後、濃塩酸
を混合物にゆつくシと加え、生成物をメチレンクロライ
Ｐで抽出し、溶媒を蒸発させて、黄褐色乃至白色の固体
生成物を得る。
同じ結果が、Ｒ３及びＲ４がメチル、プロピル、イソゾ
ロｆル、ペンチル及びヘキシルである他ノ低級アルキル
エステルの群の熱脱水から得られることが確認されてい
る。
ロｆル、ペンチル及びヘキシルである他ノ低級アルキル
エステルの群の熱脱水から得られることが確認されてい
る。
当業者が本発明の範囲及び精神に従って想刺し得る変形
、修正及び変化も本発明に包含される。
、修正及び変化も本発明に包含される。
代理人 浅 村 皓
外４名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１式： によシ示される低級アルキル１．４−ジ低級アル’ｔｋ
−３−低１フルコキシ力ルポニルービロール−２−アセ
テートを、式： ｃｚ −ｃａｂ−ｃｏ−九 によシ示
されるクロルメチル低級アルキルケト／と式：により示
されるジ低級アルキルアセトンジカル〆キシレート及び
式： Ｒ，−ＮＨ２によシ示される低級アルキルアミン
（ここで上述の式中のＲ５及びＲ４は低級アルキルを表
わす）との混合物を反応させることによシ製造する方法
において、該反応が（ａ） クロルメチル低級アルキ
ルケトンを、低級アルキルアミンとジカルボキシレート
との、適浩な溶媒中の予め混合され、冷却された溶液に
、６０℃以下で反応を伴いながら加えること、及び （ｂ） 得られた反応混合物中、該反応混合物中のジ
ヒドロキシぎロリジ／中間体を脱水し所望の低級アルキ
ル１．４−ジ低級アルキル−６−低級アルコキシカルボ
ニル−ピロール−２−アセテートを製造するために十分
・な時間、約７０〜約１００℃に加熱すること の段階に従う二段階法で実施されることを特徴とする製
造法〇 （２）ジカルボキシレートがジエチルアセトンジカルボ
キシレートである特許請求の範囲第１項記載の製造法。 （３）ジカルボキシレートがジエチルアセト／ジオルが
キシレートであシ、低級アルキルアミ／がメチルアミ／
である特許請求の範囲第１項記載の製造法。 （４）ジカルボキシレートがジエチルアセトンジカルボ
キシレートであル、低級アミンがメチルア建ンであシ、
クトンがクロルアセトンである特許請求の範囲第１項記
載の製造法。 （５）溶媒がクロロホルムである特許請求の範囲第１項
記載の製造法。 （６） ｆｆｊ媒が水である特許請求の範８第１項記
載の製造法。 （力 溶媒がトルエンである特許請求の範囲第１項記載
の製造法。 （８）溶媒が、クロロホルム、トルエン、水、及ヒドル
エンとクロロホルムの水性混合物からなる群よシ選ばれ
る特許請求の範囲第１項記載の製造法。 （９）段隔（ｂ）における加熱が９０℃よシ上の温度で
行われる特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ＱＧ 段階（ｂ）における加熱が８０〜約１００℃の
温度で行われる特許請求の範囲の第１項記載の製造法０ Ｏυ 製造された低級アルキル１，４−ジ低級アルキル
−３−低級アルコキシヵル？ニルーピｏ−ルー２−アセ
テートを更に適当なアルカリ金属水酸化物と適当な吋間
接触させて、エステル基を酸に転換し１．４−ジ低級ア
ルキル−６−ヒＰロキシカルボニルーピロール−２−酢
酸を製造する特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/293,853 US4388468A (en) | 1980-04-04 | 1981-08-18 | Process for producing substituted pyrroles |
| US293853 | 1994-08-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852269A true JPS5852269A (ja) | 1983-03-28 |
Family
ID=23130865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57123102A Pending JPS5852269A (ja) | 1981-08-18 | 1982-07-16 | 置換ピロ−ルの製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4388468A (ja) |
| EP (1) | EP0072441A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5852269A (ja) |
| AU (1) | AU538488B2 (ja) |
| DK (1) | DK321882A (ja) |
| ES (1) | ES8400401A1 (ja) |
| NO (1) | NO822471L (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4455433A (en) * | 1981-11-02 | 1984-06-19 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| US4937368A (en) * | 1987-01-14 | 1990-06-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4874872A (en) * | 1987-01-14 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4835288A (en) * | 1987-01-14 | 1989-05-30 | Syntex Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| US3952012A (en) * | 1970-01-26 | 1976-04-20 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Aroyl-substituted pyrroles |
| US4048191A (en) * | 1975-06-27 | 1977-09-13 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Halo-substituted 1-loweralkyl-5-aroylpyrrole-2-acetic acid compounds |
| CA1105039A (en) * | 1978-10-19 | 1981-07-14 | Douglas A. Robinson | Process for producing substituted pyrrole diesters |
-
1981
- 1981-08-18 US US06/293,853 patent/US4388468A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-16 NO NO822471A patent/NO822471L/no unknown
- 1982-07-16 EP EP82106424A patent/EP0072441A1/en not_active Ceased
- 1982-07-16 JP JP57123102A patent/JPS5852269A/ja active Pending
- 1982-07-16 AU AU86080/82A patent/AU538488B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-16 ES ES514057A patent/ES8400401A1/es not_active Expired
- 1982-07-16 DK DK321882A patent/DK321882A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK321882A (da) | 1983-02-19 |
| EP0072441A1 (en) | 1983-02-23 |
| AU538488B2 (en) | 1984-08-16 |
| NO822471L (no) | 1983-02-21 |
| ES514057A0 (es) | 1983-10-16 |
| ES8400401A1 (es) | 1983-10-16 |
| AU8608082A (en) | 1983-02-24 |
| US4388468A (en) | 1983-06-14 |
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