JPS6252758B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、４−アンドロステンの新規な17α−
アセチレン誘導体、その製造法、その薬剤として
の使用及びそれを含有する製薬組成物に関する。 本発明の主題は、 （ここで、R₁は１〜３個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、 R₂は１〜12個の炭素原子を含有する飽和アル
キル基、トリフルオルメチル基、６〜12個の炭素
原子を含有するアリール基を表わし、 Ｙは水素原子又はメチル基を表わし、 点線は、環Ａ及びＢにおいて１(1)及び６(7)位置
での１個又は２個の可能な二重結合を表わし、た
だし R₁がメチル基を表わし、R₂が飽和アルキル基
を表わし且つ環Ｂが飽和であるときは、Ｙはメチ
ル基を表わす） の化合物にある。 好ましくはR₁はメチル又はエチル基を表わ
す。R₂が飽和アルキル基を表わすときは、これ
は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，
３−ジメチルブチル、ｎ−オクチル又は２，２−
ジメチルへキシル基である。R₂がアリール基を
表わすときは、これは好ましくはフエニル基であ
る。 本発明の化合物の中でも、特にR₁がメチル基
を表わす式の化合物をあげることができる。 さらに詳しくは、本発明の化合物の中でも、環
Ａが１(2)位置にエチレン性不飽和を有する式の
化合物並びに環Ｂが６(7)位置にエチレン性不飽和
を有する式の化合物があげられる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｙが水素原
子を表わす式の化合物及びＹがメチル基を表わ
す式の化合物にある。 もちろん、本発明の主題は、特に、その製造を
実験の部でさらに示す化合物、特別には11β，17
β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグナー１，
４，６−トリエン−20−イン−３−オンにある。 式の化合物は、有益な薬理学的性質、特に主
として局部経路での顕著な抗炎症活性を持つてい
る。 式の化合物は、多発関節炎、関節症及び腰痛
の治療に用いることができる。また、これらは、
例えば水腫、皮膚病、痒症、各種の湿痒及び日
焼紅斑のような局部的炎症反応の治療に特に有益
である。 したがつて、本発明の主題は、薬剤として、特
に局部投与用の薬剤としての式の化合物にあ
る。 本発明の薬剤の中でも、特に前記の好ましい化
合物をあげることができる。 本発明の薬剤は、経口的に、直腸経路で又は非
経口的に、或いは好ましくは皮膚及び粘膜への局
部投与では局所経路で用にることができる。それ
らは、錠剤又は糖衣錠、カシエー、カプセル、顆
粒、エマルジヨン、シロツプ、坐薬、注射用溶液
及び懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾ
ル調合剤の形で提供できる。 したがつて、本発明の主題は、前述の少なくと
も１種の薬剤を活性成分として含有する、特に局
所投与用の製薬組成物にある。 これらの製薬組成物は通常の方により製造され
る。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使
用される補動剤、例えばタルク、でん粉、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物
質、パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿
潤、分散若しくは乳化剤及び保存剤中に配合する
ことができる。 薬用量は、特に、投与経路、治療すべき患者及
び病気によつて変わる。これは、例えば0.1〜５
％の例２の化合物を含有する軟膏について１日当
り１〜４回の適用であつてよい。 経口投与では、例２の化合物では10mg〜１ｇの
間であつてよい。 また、本発明の主題は前記の式の化合物の製
造法であつて、次式 （ここで、R₁、Ｙ及び点線は上で示した意味
と同じ意味を有する） の化合物に次式 HC＝CR₂ （ここで、R₂は前記した意味と同じ意味を有
する） の化合物を第三アルコラートの在存下で作用させ
て次式 の化合物を得ることを特徴とする製造法にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、用いられる
出発物質が次式_A （ここでR₁は前記した意味と同じ意味を有す
る）に相当することを特徴とする前記の製造法に
ある。 本発明の製造法を実施する好ましい方法におい
ては、第三アルコラートとして、例えばナトリウ
ム、カリウム又はリチウムのｔ−ブラチラート又
はｔ−アミラートのようなアルカリ金属のｔ−ブ
チラート又はｔ−アミラートが用いられる。 また、本発明の主題は、前記の式の化合物の
製造法の変法であつて、次式 （ここでR₁及びＹは前記した意味と同じ意味
を有し、Ｋはケタール又はオキシムの形でブロツ
クされたケトン官能基を表わす） の化合物又は次式 （ここで、R₁及びＹは前記した意味と同じ意
味を有し、Ｌは１〜12個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす） の化合物に次式 TC＝CR₂ （） （ここで、Ｔはリチウム若しくはカリウム原子
又は基Hal Mg（Halはハロゲン原子を表わす）
を表わす） の化合物を作用させて次式 の化合物又は次式 の化合物を得、次いで式又はの化合物に (i) 酸加水分解剤を作用させて次式_A の化合物を得るか、或いは (ii) ケトン官能基を遊離化させ且つ△４，６−二
重結合系を生成させることができる薬剤を作用
させて次式_B の化合物を得るか、或いは (iii) ケトン官能基を遊離化させ且つ△１，４，６
−二重結合系を生成させることができる薬剤を
作用させて次式_C の化合物を得ることを特徴とする変法にある。 前記の変法において、Ｋがケタール基を表わす
ときは、これは、好ましくは、２〜４個の炭素原
子を有する環状アルキルケタール基、特にエチレ
ンケタール又はプロピレンケタール基であり、或
いはジアルキルケタール、例えばジメチル又はジ
エチルケタールである。 Ｋがオキシムの形でブロツクされたケトン官能
基を表わすときは、これは好ましくはNOH又は
NO alk基（ここでalkは１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わす）である。 好ましくは、Ｌはメチル、エチル又はｎ−プロ
ピル基を表わす。 Halは好ましくは臭素原子を表わす。 酸加水分解剤は、好ましくは塩酸、硫酸、酢
酸、くえん酸又はｐ−トルエンスルホン酸であ
る。 ケトン官能基を遊離化させ且つ△４，６−二重
結合系を生成させることができる薬剤は、好まし
くはｐ−ベンゾキノンの誘導体、例えば２，３−
ジクロル−５，６−ジシアノベンゾキノン又はク
ロラニルであつて、その反応はアセトンの水溶液
中で起る。 しかし、生物学的方法を用いて、例えば細菌
「アルトロバクテル・シンプレツクス
（Arthrobacter、simplex）」によつて△４，６−
二重結合系を生成させることもできる。 ケトン官能基を遊離化させ且つ△１，４，６−
二重結合系を生成させるためには、好ましくはｐ
−ベンゾキノンの誘導体、例えばクロラニル又は
２，３−ジクロル−５，６−ジシアノベンゾキノ
ンが用いられ、その反応はベンゼン中で行なわれ
る。 本発明の方法の出発物質として用いられる式
、及びの化合物は、一般に知られた化合物
である。それらは、例えば、フランス国特許第
1359611号及び1222424号又は米国特許第3010957
号及び3072684号に記載の方法によつて製造する
ことができる。 ３−エトキシ−11β−ヒドロキシ−６−メチル
アンドロスタ−３，５−ジエン−17−オンは新規
な化合物であつて、その製造は実験の部でさらに
示す。したがつて、本発明の主題は、新規な化合
物としてのこの化合物にある。 下記の例は本発明を例示するものであつて、こ
れを何ら制限しない。 例 １： 11β，17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグ
ナ−４，６−ジエン−20−イン−３−オン 工程 Ａ： ３−エトキシ−11β，17β−ジヒドロキシ−21
−メチルプレグナ−３，５−ジエン−20−イン 70c.c.の0.75M臭化エチルマグネシウムテトラヒ
ドロフラン溶液を０℃に冷却する。プロピンを２
時間にわたつて吹き込み、周囲温度まで加熱す
る。3.45ｇの３−エトキシ−11β−ヒドロキシア
ンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（ベルギ
ー国特許第864170号に記載）と14c.c.の乾燥テトラ
ヒドロフランを加える。反応溶液を20〜25℃に45
分間保つ。冷塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、エ
ーテルで抽出し、エーテル相を重炭酸ナトリウム
飽和溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に蒸発させ、所期の生成物を得、これは
そのまま次の工程で用いる。 工程 Ｂ： 11β，17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグ
ナ−４，６−ジエン−20−イン−３−オン ４ｇの３−エトキシ−11β，17β−ジヒドロキ
シ−21−メチルプレグナ−３，５−ジエン−20−
インを100c.c.のアセトンに溶解する。５c.c.の蒸留
水を加え、4.8ｇの２，３−ジクロル−５，６−
ジシアノベンゾキノンを加える。周囲温度で１時
間かきまぜる。重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を0.5Mチ
オ硫酸ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥する。濃縮乾固し、3.8ｇの生成物を得、こ
れをシリカでクロマトグラフイーする（溶離液は
ベンゼン／酢酸エチル、50：50）。Rf＝0.25の生
成物を単離し、これをイソプロピルエーテルから
再結晶して精製する。かくして、200℃で融解す
る所期の生成物を得る。 分析：C₂₂H₂₈O₃＝340.466 計算：Ｃ％77.6 Ｈ％8.29 実測： 77.8 8.3 例 ２： 11β，17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグ
ナ−１，４，６−トリエン−20−イン−３−オ
ン 3.7ｇの３−エトキシ−11β，17β−ジヒドロ
キシ−21−メチルプレグナ−３，５−ジエン−20
−オンと50c.c.のベンゼンを含有する溶液を6.8ｇ
の２，３−ジクロル−５，６−ジシアノベンゾキ
ノンを含有する溶液に窒素気流下にかきまぜなが
ら注入する。25分間かきまぜた後、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液、次いで0.5Mチオ硫酸ナトリウ
ム溶液で洗い、次いで有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。2.75ｇの
粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイ
ーする（溶離液はベンゼン／酢酸エチル、50：
50）、1.2ｇのRf＝0.20の生成物を単離し、イソプ
ロピルエーテル−アセトン−塩化メチレン混合物
から再結晶する。かくして216℃で融解する819mg
の生成物を得る。 分析：C₂₂H₂₆O₃＝338.45 計算：Ｃ％78.07 Ｈ％7.74 実測： 77.9 7.7 例 ３： 11β，17β−ジヒドロキシ−21−フエニルプレ
グナ−１，４−ジエン−20−イン−３−オン 2.91ｇのカリウムｔ−ブチラートと2.75ｇのフ
エニルアセチレンを100c.c.のジオキサンに周囲温
度でかきまぜながら導入する。１時間かきまぜ続
け、３ｇの11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン（米国特許第
3010957号に記載の方法に従つて製造）と30c.c.の
ジオキサンを導入する。そのようにして得られた
懸濁液を２時間かきまぜた後、酢酸水溶液を加
え、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機
相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥する。4.25ｇの粗生成物を得、これ
をシリカでクロマトグラフイーする（溶離液はベ
ンゼン／酢酸エチル、６：４）。1.265ｇのRf＝
0.20の生成物を単離し、塩化メチレンとイソプロ
ピルエーテルとの混合物で再結晶する。かくして
262℃で融解する所期の生成物を得る。 〔α〕_D＝−21゜±２゜（0.7％、CHCl₃） 例 ４： 11β，17β−ジヒドロキシ−21−トリフルオル
メチルプレグナ−１，４−ジエン−20−イン−
３−オン 2.1ｇの11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、35c.c.の無水テトラ
ヒドロフラン及び3.5c.c.のヘキサメチルホスホル
トリアミドを含有する溶液を窒素雰囲気下に−70
℃でかきまぜる。トリフルオルメチルアセチレン
の流れを吹き込む。次いで3.4ｇの96％カリウム
ｔ−ブチラート、70c.c.のテトラヒドロフラン及び
3.5c.c.のヘキサメチルホスホルトリアミドを含有
する溶液を滴下する。得られた生成物を塩化アン
モニウム水溶液に注入し、エチルエーテルで抽出
し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られ
た生成物をシリカでクロマトグラフイーする（溶
離液はベンゼン／酢酸エチル、６：４）。かくし
て、2.7ｇの生成物を単離し、イソプロピルエー
テルと塩化メチレンとの混合物から再結晶する。
254〜255℃で融解する2.248ｇの所期の生成物を
得る。 〔α〕_D＝−6.5゜±1.5゜（0.75％、CHCl₃） 例 ５： 11β，17β−ジヒドロキシ−６α，21−ジメチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−20−イン−３−
オン 200c.c.のテトラヒドロフランと10.3ｇの96％カ
リウムｔ−ブチラートを含有する溶液にプロピン
を１時間30分吹き込む。吹き込みを止めてから数
時間かきまぜ、20c.c.のヘキサメチルホスホルトリ
アミドを加える。−15℃となし、この温度で、
5.75ｇの11β−ヒドロキシ−６α−メチルアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン（フラ
ンス国特許第1359611号に記載の方法によつて製
造）と60c.c.のテトラヒドロフランを含有する溶液
を導入する。−15℃で４時間かきまぜ続ける。塩
酸水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出し、水洗し、
乾燥する。6.05ｇの生成物を得、これをシリカで
クロマトグラフイーし（溶離液は塩化メチレン／
アセトン、８：２）、次いでシリカで２度目のク
ロマトグラフイー（溶離液はベンゼン／酢酸エチ
ル、６：４）をして精製する。イソプロピルエー
テルから再結晶し、1.105ｇの所期の生成物を得
る。MP＝196℃、〔α〕_D＝−14゜±２゜（0.5％、
CHCl₃）。 例 ６： 11β，17β−ジヒドロキシ−６，21−ジメチル
プレグナ−４，６−ジエン−20−イン−３−オ
ン 1.15M臭化エチルマグネシウムテトラシドロフ
ラン溶液に窒素雰囲気下にかきまぜながらプロピ
ンの流れを０℃で吹き込む。周囲温度に戻し、１
時間30分再びかきまぜる。6.3ｇの３−エトキシ
−11β−ヒドロキシ−６−メチルアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オン（この化合物の製造は
実験の部の終りで示す）を加える。再び１時間30
分かきまぜ続ける。塩化アンモニウム水溶液に注
入し、冷却し、エーテルで抽出する。有機相を重
炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥する。溶媒を
減圧下に蒸発させる。4.7ｇの生成物を得、これ
を100c.c.のアセトンと５c.c.の水を含有する溶液に
溶解する。２，３−ジクロル−５，６−ジシアノ
ベンゾキノンを加える。反応混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液中に注入し、塩化メチレンで抽出
し、有機相をチオ硫酸ナトリウムで洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた生成物をシリカでクロマトグラフイーし
（溶離液はベンゼン／酢酸エチル、１：１）、2.95
ｇの所期の化合物を得る。 NMRスペクトル：（CDCl₃）60MHz CH₃＝81.5Hz、71.5Hz、110Hz Ｈ ＝270Hz 分析：C₂₃H₃₀O₃＝354.47 計算：Ｃ％76.76 Ｈ％8.57 実測： 76.6 8.7 例 ７： 11β，17β−ジヒドロキシ−21−フエニルプレ
グナ−４−エン−20−イン−30−オン 40c.c.のｎ−ブチルリチウムの1.3Mヘキサン溶
液と40c.c.の無水テトラヒドロフランを含有する溶
液に7.2c.c.のフエニルアセチレンを０℃で滴下す
る。次いで３ｇの６−エトキシ−11β−ヒドロキ
シアンドロスタ−３，５−ジエン−17−オンを加
え、周囲温度で17時間かきまぜる。塩化アンモニ
ウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。得ら
れた生成物をシリカでクロマトグラフイーする
（溶離液は、0.2％のトリエチルアミンを含有する
ベンゼン／酢酸エチル）。Rf＝0.35の生成物を単
離し、これを125c.c.のメチルアルコールと25c.c.の
1N塩酸溶液を含有する溶液で処理する。水中に
注入し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を蒸発させ、得られた生成物を
クロマトグラフイーにより精製する。かくして、
1.1ｇの所期の生成物を得る。 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋４゜±２゜（Ｃ＝0.7％、CHCl₃） 例 ８： 11β，17β−ジヒドロキシ−６，21−ジメチル
プレグナ−１，４，６−トリエン−20−イン−
３−オン 臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン
溶液（1.15M）に不活性ガス気流下にかきまぜな
がら０℃でプロピレンを30分間吹き込む。吹き込
みを１時間30分続けながら温度を再び上昇させ
る。4.5ｇの３−エトキシ−11β−ヒドロキシ−
６−メチルアンドロスタ−３，５−ジエン−17−
オンを加える。20℃で１時間かきまぜ、次いで反
応混合物を０℃の塩化アンモニウム水溶液中に注
入する。エーテルで抽出し、有機相を重炭酸ナト
リウム水溶液で洗い、乾燥する。溶媒を蒸発さ
せ、4.3ｇの生成物を得、これを80c.c.のベンゼン
に溶解する。この溶液に９ｇの２，３−ジクロル
−５，６−ジシアノベンゾキノンを200c.c.のベン
ゼンに溶解してなる溶液を加える。20℃で30分間
かきまぜ、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液
中に注入し、エーテルで抽出し、有機相を0.5N
チオ硫酸ナトリウムで洗い、次いで重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させる。
3.4ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマト
グラフイーし、ベンゼンと酢酸エチルの混合物
（３：７）で溶離する。2.95ｇの所期の生成物を
得、これをメタノールから再結晶する。 Mp＝148℃。 分析：C₂₃H₂₈O₃，MeOH 計算：Ｃ％74.97 Ｈ％8.39 実測： 75.3 8.4 IRスペクトル（CHCl₃） OH、−Ｃ≡Ｃ−CH₃、Ｃ＝Ｏ（1660−1653cm
_- ¹）Ｃ＝Ｃ（1608cm^-1）の存在 Max 228nm（ε＝12700） Infl 250nm（ε＝8600） Max 304nm（ε＝10700） 例６又は例８の開始時に用いた３−エトキシ−
11β−ヒドロキシ−６−メチルアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オンの製造 10c.c.のエタノールと２c.c.のトリエトキシメタン
を含有する溶液に1.80ｇの11β−ヒドロキシ−６
α−メチルアンドロスタ−４−エン−３，17−ジ
オンを懸濁させる。この懸濁液を窒素気流中で50
℃でかきまぜる。480mgのｐ−トルエンスルホン
酸を50c.c.のエタノール中に含む溶液0.25c.c.を加
え、５分後に0.4c.c.のトリエチルアミンを加え、
氷浴で冷却し、水を滴下する。得られた沈殿を真
空過し、エタノールと水との混合物（７：３）
を用いて洗い、乾燥する。かくして1.66ｇのRf＝
0.55（ベンゼン／酢酸エチル１：１）の生成物を
得る。 例 ９： 例２，４，５及び８（以下、化合物Ａ，Ｂ，Ｃ
及びＤという）の薬理学的研究 化合物は、0.25％のカルボキシメチルセルロー
スと0.20％のポリソルベート80を含有する水性分
散体として用いた。 １ 経口投与による抗炎症活性の研究 抗炎症活性は、標準肉芽腫試験によつて研究
した。 用いた方法、即ちR.Meier氏他
（Experientia６、469（1950））の方法の修正さ
れた方法により、体重100〜110ｇの在来の雌の
ウイスターラツトに２個の各10mgの綿花ペレツ
トの埋植物を胸部の皮膚の下に与える。この埋
植直後から始める経口投与処理を１日当り２回
投与の割合で２日間続ける。最後の摂取をして
16時間後、即ち３日目に動物を殺する。 形成した肉芽腫組織で覆われたペレツトを新
しいうちに秤量し、次いで60℃で18時間放置し
た後に秤量する。肉芽腫の重量は綿花の初期重
量を差引くことによつて得られる。 AD50（即ち、肉芽腫を50％抑止させる薬用
量）として表わされる結果は、次の通りであ
る。

【表】 結 論 化合物Ａ〜Ｃは、経口投与するときにまつたく
良好な活性を持つている。 ２ 化合物の皮膚活性の研究 皮膚活性は、はず油（クロトンオイル）によ
り引起された水腫の試験により研究した。 はず油により起される水腫の試験 用いた方法は、Tonelli氏他（Endocrinclogy
77、625（1965））の方法により示唆される。水
腫をマウスの耳にはず油を塗布することにより
生じさせる。 第一バツチのマウスには右耳にはず油の溶液
を塗布する。 第二バツチのマウスには右耳に化合物Ａ又は
Ｂを混合したはず油の溶液を塗布する。 そして、マウスの左耳には何も塗布しない。 ６時間後に耳を切除し、秤量する。右耳と左
耳との重量の差が炎症の度合を示す。 結果は、AC50、即ち対照例においてはず油
により引起された水腫を半分に減少させる活性
濃度として表わされる。

【表】 結 論 化合物Ａ及びＢは顕著な経口活性を持つてい
る。 例 10： 製薬組成物の例 下記の処方に相当する局所適用のための軟膏を
調製した。 化合物Ａ… 1.5ｇ 補助剤… 100ｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラノリン及びワセリン）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここで、R₁は１〜３個の炭素原子を含有す
   るアルキル基を表わし、 R₂は１〜12個の炭素原子を含有する飽和アル
   キル基、トリフルオルメチル基、又は６〜12個の
   炭素原子を含有するアリール基を表わし、 Ｙは水素原子又はメチル基を表わし、 点線は環Ａ及びＢにおいて１(2)及び６(7)位置で
   の１個又は２個の可能な二重結合を表わし、ただ
   しR₁がメチル基を表わし、R₂が飽和アルキル基
   を表わし且つ環Ｂが飽和であるときには、Ｙはメ
   チル基を表わす） の化合物。 ２ R₁がメチル基を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ 環Ａが１(2)位置にエチレン性不飽和を有する
   特許請求の範囲第１又は２項記載の化合物。 ４ 環Ｂが６(7)位置にエチレン性不飽和を有する
   特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化
   合物。 ５ Ｙが水素原子を表わす特許請求の範囲第１〜
   ４項のいずれかに記載の化合物。 ６ Ｙがメチル基を表わす特許請求の範囲第１〜
   ４項のいずれかに記載の化合物。 ７ 11β，17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレ
   グナ−１，４，６−トリエン−20−イン−３−オ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 次式 （ここで、R₁は１〜３個の炭素原子を含有す
   るアルキル基を表わし、 R₂は１〜12個の炭素原子を含有する飽和アル
   キル基、トリフルオルメチル基、又は６〜12個の
   炭素原子を含有するアリール基を表わし、 Ｙは水素原子又はメチル基を表わし、 点線は環Ａ及びＢにおいて１(2)及び６(7)位置で
   の１個又は２個の可能な二重結合を表わし、ただ
   しR₁がメチル基を表わし、R₂が飽和アルキル基
   を表わし且つ環Ｂが飽和であるときには、Ｙはメ
   チル基を表わす） の化合物の少なくとも１種を活性成分として含有
   することを特徴とする抗炎症剤。 ９ 特に局所投与に適した剤形の特許請求の範囲
   第８項記載の抗炎症剤。 １０ 次式 （ここで、R₁は１〜３個の炭素原子を含有す
   るアルキル基を表わし、 R₂は１〜12個の炭素原子を含有する飽和アル
   キル基、トリフルオルメチル基、又は６〜12個の
   炭素原子を含有するアリール基を表わし、 Ｙは水素原子又はメチル基を表わし、 点線は環Ａ及びＢにおいて１(2)及び６(7)位置で
   の１個又は２個の可能な二重結合を表わし、ただ
   しR₁がメチル基を表わし、R₂が飽和アルキル基
   を表わし且つ環Ｂが飽和であるときには、Ｙはメ
   チル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここで、R₁、Ｙ及び点線は上に記載の意味
   を有する） の化合物に次式 HC≡CR₂ （ここで、R₂は上に記載の意味を有する） の化合物を第三アルコラートの在存下で作用させ
   ることを特徴とする式の化合物の製造法。 １１ 用いられる出発物質が次式_A （ここでR₁は特許請求の範囲第１０項記載の
   意味を有する） に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１
   ０項記載の製造法。 １２ 次式 （ここで、R₁は１〜３個の炭素原子を含有す
   るアルキル基を表わし、 R₂は１〜12個の炭素原子を含有する飽和アル
   キル基、トリフルオルメチル基、又は６〜12個の
   炭素原子を含有するアリール基を表わし、 Ｙは水素原子又はメチル基を表わし、 点線は環Ａ及びＢにおいて１(2)及び６(7)位置で
   の１個又は２個の可能な二重結合を表わし、ただ
   しR₁がメチル基を表わし、R₂が飽和アルキル基
   を表わし且つ環Ｂが飽和であるときには、Ｙはメ
   チル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここで、R₁及びＹは上に記載の意味を有
   し、Ｋはケタール又はオキシムの形でブロツクさ
   れたケトン官能基を表わす） の化合物又は次式 （ここで、R₁及びＹは上に記載の意味を有
   し、Ｌは１〜12個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わす） の化合物に次式 TC≡CR₂ （） （ここで、Ｔはリチウム若しくはカリウム原子
   又は基Hal Mg（Halはハロゲン原子を表わす）
   を表わす） の化合物を作用させて次式 の化合物又は次式 の化合物を得、次いで式又はの化合物に (i) 加水分解剤を作用させて次式_A の化合物を得るか、或るいは (ii) アセトンの水溶液中でｐ−ベンゾキノンの誘
   導体を作用させて次式_B の化合物を得るか、或るいは (iii) ベンゼン中でｐ−ベンゾキノンの誘導体を作
   用させて次式_C の化合物を得ることを特徴とする式の化合物の
   製造法の別法。