JPS6212986B2 - - Google Patents
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- JPS6212986B2 JPS6212986B2 JP59097341A JP9734184A JPS6212986B2 JP S6212986 B2 JPS6212986 B2 JP S6212986B2 JP 59097341 A JP59097341 A JP 59097341A JP 9734184 A JP9734184 A JP 9734184A JP S6212986 B2 JPS6212986 B2 JP S6212986B2
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Description
（技術分野）
本発明は、酵素的サイクリング法により微量・
超微量分析を行なうのに用いる自動サイクリング
反応装置およびこの反応装置を用いて微量・超微
量分析を自動的に行なう自動分析装置に関するも
のである。 （従来技術） 例えば、生化学分野においては、従来、目的と
する物質を放射性同位元素で標識してシンチレー
シヨンカウンタで検出するラジオアイソトープ
法、目的とする物質を安定同位元素で標識して質
量分析計で分析する安定同位元素を用いる質量分
析法、標識された物質の抗原抗体反応を利用して
目的とする物質を分析する免疫学的分析法等の微
量分析法が提案されている。 しかし、ラジオアイソトープ法においては、放
射性同位元素を用いるため、これを扱うための基
準に適合した施設が必要であると共に、放射能汚
染を防止するための廃棄物の取扱い上の問題や取
扱い者の被爆の問題等がある。また、安定同位元
素を用いる質量分析法においては、安定同位元素
で標識し得る物質が少なく、したがつて分析項目
が少ないと共に、質量分析計を使用するために、
その標識された物質の気体化が面倒である等の問
題がある。更に、免疫学的分析法は、標識物質の
違いによつて放射性同位元素を用いるラジオイム
ノアツセイ法、酵素を用いるエンザイムイムノア
ツセイ法、螢光物質を用いるフルオロイムノアツ
セイ法があるが、いずれの分析法においても抗原
抗体反応に関与する抗体または抗原を標識するた
め、それを作成する関係上対象に制約があり、ま
たラジオイムノアツセイ法においてはラジオアイ
ソトープ法におけると同様の問題もある。 一方上述した放射能汚染や分析項目の制約等の
問題がなく、しかも超微量の分析が可能な分析法
として、最近、酵素的サイクリング法が提案され
た。この酵素的サイクリング法は、二つの酵素反
応を組み合わせて超微量の物質を増幅測定するも
ので、現在日常的には下表に示す三種のサイクリ
ング反応が用いられている。
超微量分析を行なうのに用いる自動サイクリング
反応装置およびこの反応装置を用いて微量・超微
量分析を自動的に行なう自動分析装置に関するも
のである。 （従来技術） 例えば、生化学分野においては、従来、目的と
する物質を放射性同位元素で標識してシンチレー
シヨンカウンタで検出するラジオアイソトープ
法、目的とする物質を安定同位元素で標識して質
量分析計で分析する安定同位元素を用いる質量分
析法、標識された物質の抗原抗体反応を利用して
目的とする物質を分析する免疫学的分析法等の微
量分析法が提案されている。 しかし、ラジオアイソトープ法においては、放
射性同位元素を用いるため、これを扱うための基
準に適合した施設が必要であると共に、放射能汚
染を防止するための廃棄物の取扱い上の問題や取
扱い者の被爆の問題等がある。また、安定同位元
素を用いる質量分析法においては、安定同位元素
で標識し得る物質が少なく、したがつて分析項目
が少ないと共に、質量分析計を使用するために、
その標識された物質の気体化が面倒である等の問
題がある。更に、免疫学的分析法は、標識物質の
違いによつて放射性同位元素を用いるラジオイム
ノアツセイ法、酵素を用いるエンザイムイムノア
ツセイ法、螢光物質を用いるフルオロイムノアツ
セイ法があるが、いずれの分析法においても抗原
抗体反応に関与する抗体または抗原を標識するた
め、それを作成する関係上対象に制約があり、ま
たラジオイムノアツセイ法においてはラジオアイ
ソトープ法におけると同様の問題もある。 一方上述した放射能汚染や分析項目の制約等の
問題がなく、しかも超微量の分析が可能な分析法
として、最近、酵素的サイクリング法が提案され
た。この酵素的サイクリング法は、二つの酵素反
応を組み合わせて超微量の物質を増幅測定するも
ので、現在日常的には下表に示す三種のサイクリ
ング反応が用いられている。
【表】
ここで、上記の表に示したNADサイクリング
を例にとつて、サイクリング反応の原理を説明す
る。NADサイクリングにおいては、以下の反応
によつてリンゴ酸とアセトアルデヒドとを増幅生
成する。 すなわち、過剰量のエタノールとオキザル酢酸
とから成る溶液中に、一定濃度の二種類の酵素、
すなわちアルコール脱水素酵素とリンゴ酸脱水素
酵素とを加えてサイクリング反応液を作成し、こ
のサイクリング反応液に補酵素の一種である微量
のNAD+（ニコチンアミドアデニンヌクレオチド
酸化型）を加えると、一分子のNAD+はエタノー
ルを基質とし、アルコール脱水素酵素の触媒作用
により還元されて一分子のアセトアルデヒドと一
分子のNADHを生成する。続いて、このNADHは
オキザル酢酸を基質とし、リンゴ酸脱水素酵素の
触媒作用により酸化されて一分子のNAD+に戻る
と同時に一分子のリンゴ酸を生成する。したがつ
て、このようなサイクリツクな反応を1000回繰返
せば元のNAD+の量の1000倍の量のアセトアルデ
ヒドとリンゴ酸とが生成されることになる。 以上がNADのサイクリング反応であるが、こ
のNADサイクリング反応によつて増幅生成され
たアセトアルデヒドとリンゴ酸とを有する溶液中
に、過剰量のNAD+と一定量のリンゴ酸脱水素酵
素とを加えて下記の指示反応を行なわせれば、蓄
積されたリンゴ酸は定量的に螢光物質である
NADHに転換されるから、その螢光強度を測定す
ることにより、予じめ濃度既知のNAD+を用いて
求めた螢光強度とNAD+濃度との関係を表わす検
量線から、測定すべき未知濃度の微量のNAD+を
正確に増幅測定することができる。
を例にとつて、サイクリング反応の原理を説明す
る。NADサイクリングにおいては、以下の反応
によつてリンゴ酸とアセトアルデヒドとを増幅生
成する。 すなわち、過剰量のエタノールとオキザル酢酸
とから成る溶液中に、一定濃度の二種類の酵素、
すなわちアルコール脱水素酵素とリンゴ酸脱水素
酵素とを加えてサイクリング反応液を作成し、こ
のサイクリング反応液に補酵素の一種である微量
のNAD+（ニコチンアミドアデニンヌクレオチド
酸化型）を加えると、一分子のNAD+はエタノー
ルを基質とし、アルコール脱水素酵素の触媒作用
により還元されて一分子のアセトアルデヒドと一
分子のNADHを生成する。続いて、このNADHは
オキザル酢酸を基質とし、リンゴ酸脱水素酵素の
触媒作用により酸化されて一分子のNAD+に戻る
と同時に一分子のリンゴ酸を生成する。したがつ
て、このようなサイクリツクな反応を1000回繰返
せば元のNAD+の量の1000倍の量のアセトアルデ
ヒドとリンゴ酸とが生成されることになる。 以上がNADのサイクリング反応であるが、こ
のNADサイクリング反応によつて増幅生成され
たアセトアルデヒドとリンゴ酸とを有する溶液中
に、過剰量のNAD+と一定量のリンゴ酸脱水素酵
素とを加えて下記の指示反応を行なわせれば、蓄
積されたリンゴ酸は定量的に螢光物質である
NADHに転換されるから、その螢光強度を測定す
ることにより、予じめ濃度既知のNAD+を用いて
求めた螢光強度とNAD+濃度との関係を表わす検
量線から、測定すべき未知濃度の微量のNAD+を
正確に増幅測定することができる。
【表】
水素酵素
＋NADH＋H＋
なお、このNADサイクリングにおいては、
NADHもNAD+と同様に増幅することができる。 以上、NADサイクリングについて説明した
が、NADPサイクリングおよびCoAサイクリング
についても、その増幅反応の原理はNADサイク
リングと同様である。 上述した酵素的サイクリング法は上記の表に示
すような増幅基質のみの定量に用いられるわけで
はなく、所望の被検物質を転換反応によつて上記
の表に示すようなある増幅基質に転換することに
よりこれを増幅測定することができる。例えば、
血清中の微量のエタノールを測定する場合には、
先ず過剰量のNAD+の存在下でアルコール脱水素
酵素により、次の転換反応
＋NADH＋H＋
なお、このNADサイクリングにおいては、
NADHもNAD+と同様に増幅することができる。 以上、NADサイクリングについて説明した
が、NADPサイクリングおよびCoAサイクリング
についても、その増幅反応の原理はNADサイク
リングと同様である。 上述した酵素的サイクリング法は上記の表に示
すような増幅基質のみの定量に用いられるわけで
はなく、所望の被検物質を転換反応によつて上記
の表に示すようなある増幅基質に転換することに
よりこれを増幅測定することができる。例えば、
血清中の微量のエタノールを測定する場合には、
先ず過剰量のNAD+の存在下でアルコール脱水素
酵素により、次の転換反応
【表】
脱水素酸素
＋NADH＋H＋
を用いて、エタノールを等量のNADHに転換す
る。次に、反応液のPHを11〜12にして加熱するこ
とにより反応せずに残つたNAD+を破壊した後、
残つたNADHを上記の表に示したNADサイクリ
ングにより増幅すれば、微量のエタノールを測定
することができる。 この例のように、生体内の種々の物質や生体内
の酵素により生成される物質は、最終的に上記の
表に示したような増幅基質に転換できるものが非
常に多く、したがつて上述した酵素的サイクリン
グ法を用いれば、目的とする物質を種々の酵素反
応の特異性を利用して、他の共存する物質に妨害
されることなく増幅測定することができる。 なお、現在までに、この酵素的サイクリング法
により、糖およびその中間代謝物、アミン酸およ
びその関連物質、ある種の脂質（糖・リン脂質）
ヌクレオチド関連物質や酵素反応速度法を併用し
ての各種の酵素活性等の生体成分が分析され、ま
たそれらの分析結果は、例えば妊婦から採取した
羊水の分析においては、出生前の胎児についての
クラツベ病、ガラクトース血症、ＧM1―ガングリ
オシドーシス、フアブリー病等の先天性代謝異常
疾患の診断に供されている。 このように、酵素的サイクリング法は、上記の
表に示すような増幅基質（補酵素）への転換反応
を応用することにより、種々の超微量の物質の増
幅測定が可能であることから、上述した生化学や
医学の分野に限らず、生化学、生理学、細胞生物
学等を含む広義の生物学、薬学、農学や分析化学
等の多数の分野への応用が可能であり、これによ
り医学分野においては特に試料が微量であること
から、上述した胎児の疾患の診断の他、新生児や
乳幼児の疾患の診断が容易にできると共に、法医
学および病理学的検査への応用も可能となり、ま
た生物学、薬学、農学の分野においては、極めて
微量の試料からの物質の同定、定量が可能である
ところから、微生物、培養細胞、生体組識の個別
的細胞の分析によりそれぞれの質的検討が可能と
なり、また分析化学分野においては有機化学にお
ける微量試料の分析に役立たせることができる。 しかしながら、上述した酵素的サイクリング法
は、従来用手法により行なわれていた。すなわ
ち、先ず所定量のサンプル（増幅基質）と、サイ
クリング反応酵素および過剰基質を含む所定量の
サイクリング反応液を試験管状の反応容器に注入
する。このサンプルおよびサイクリング反応液の
注入工程においては、適当な個数のサンプルにつ
いての両液体の注入が完了するまでは、既に両液
体を注入した反応容器はサイクリング反応が進行
しない温度、例えば−30℃に維持された第１の恒
温槽に浸漬しておく。次に、これらのサンプルに
ついての両液体の注入が完了したら、サイクリン
グ反応が進行する所定の温度、例えば25℃に維持
された第２の恒温槽に反応容器を浸漬すると共
に、その浸漬した時刻を個々の反応容器について
記録する。その後、個々の反応容器について所定
のサイクリング反応時間が経過した時点で、その
反応容器を酵素が変性してサイクリング反応が停
止する温度、例えば100℃に維持された第３の恒
温槽に２〜３分間浸漬してサイクリング反応を停
止させた後、その反応容器内の液体の温度を40℃
〜38℃に低下させた状態で所定量の指示反応液を
注入してから、指示反応が進行する所定の温度、
例えば38℃に維持された第４の恒温槽に浸漬して
指示反応を行なわせる。その後、所定の指示反応
時間が経過した反応容器内の液体を順次螢光光度
計に導いてその螢光強度を測定する。なお、CoA
サイクリングにおいては、所定時間の指示反応経
過後、その螢光測定に先立つて所定量の緩衝液を
注入する。 しかし、酵素的サイクリング法においては、特
にサイクリング反応の進行温度および時間が重要
であり、これらの要因によつて一定の酵素濃度下
での増幅率（サイクリング率）が決定される。す
なわち、NADサイクリングでは４℃〜25℃で、
NADPサイクリングでは４℃〜38℃で、CoAサイ
クリングでは４℃〜30℃でそれぞれサイクリング
反応が進行し、それぞれ25℃、38℃および30℃で
上記の表に示した最高増幅率60000倍／時、20000
倍／時および37500倍／時が得られるが、それら
の温度で反応時間を３時間以上とすると、酵素の
失活が起きて増幅率は漸減する。またサイクリン
グ反応進行温度を４℃とした場合には、例えば
NADサイクリングにおいてはその増幅率が25℃
のときのほぼ17％に低下するが、この温度では酵
素の失活が起きないので３時間以上、例えば20時
間反応させて目的物質をほぼ200000倍に増幅する
ことができる。したがつて、サイクリング反応の
進行温度および時間を適宜設定することにより目
的物質を所望の倍数に増幅することができる。 このように、酵素的サイクリング法において
は、増幅率がサイクリング反応進行温度および時
間によつて決定されるため、特に個々の反応容器
について第２の恒温槽への浸漬時間を正確に測定
記録し、所定の反応時間の経過後直ちに第３の恒
温槽へ移送してサイクリング反応を停止させる必
要がある。しかし、このように個々の反応容器に
ついてそのサイクリング反応時間を測定記録する
ことは、多大の労力を必要とすると共に間違いも
多く、このため必ずしも高精度でかつ信頼性の高
い分析結果を得ることができなかつた。 このような不具合を解決するために、酵素的サ
イクリング法を容易に実施し得る装置の開発が望
まれているが、かかる装置においては反応容器に
収容した液体を種々の温度に制御する必要がある
と共に、所望の増幅率を得るためにはサイクリン
グ反応の進行温度および／または時間を可変にす
る必要がある。そこで、かかる装置を開発する上
で、従来の生化学分析装置を改良することが考え
られるが、従来の一般的な生化学分析装置におい
ては通常37℃の一つの恒温槽を有し、この恒温槽
を経て複数の反応容器を所定のピツチで移送しな
がら分析を行なうため、その反応容器の移送ピツ
チを可変にすると共に、その移送通路に種々の温
度に維持された複数の恒温槽を設けただけでは増
幅率の可変範囲が広いこと等から種々の不都合が
生ずる。このような理由から、酵素的サイクリン
グ法を容易に実施できる自動サイクリング反応装
置およびこれを用いて目的物質の同定、定量をも
自動的に行なう自動分析装置がいまだ提案されて
いない。 （発明の目的） 本発明の目的は、上述した点に鑑み、酵素的サ
イクリング法を容易に実施でき、常に高精度でか
つ信頼性の高い分析結果が得られるよう適切に構
成した自動サイクリング反応装置を提供しようと
するものである。 更に本発明の目的は、上記の自動サイクリング
反応装置を用いて、酵素的サイクリング法により
所望の物質を自動的に分析し得るよう適切に構成
した自動分析装置を提供しようとするものであ
る。 （発明の概要） 本発明の自動サイクリング反応装置は、複数の
反応容器内にそれぞれ収容したサンプルと酵素を
含むサイクリング反応液との液体を、所定のサイ
クリング反応進行温度に所定時間に亘つて同時に
維持した後、サイクリング反応進行温度よりも高
い温度で酵素が変性するサイクリング反応停止温
度に同時に維持してから、そのサイクリング反応
停止温度よりも低い温度に同時に維持する恒温手
段を具えることを特徴とするものである。 本発明の自動分析装置は、複数の反応容器内に
それぞれ収容したサンプルと酵素を含むサイクリ
ング反応液との液体を、所定のサイクリング反応
進行温度に所定時間に亘つて同時に維持した後、
そのサイクリング反応進行温度よりも高い温度で
酵素が変性するサイクリング反応停止温度に同時
に維持してから、そのサイクリング反応停止温度
よりも低い温度でサイクリング反応による生成物
の指示反応が進行する温度に同時に維持する恒温
手段と、前記複数の反応容器内の液体のサイクリ
ング反応が停止した後、これら反応容器内にそれ
ぞれ指示反応液を分注する手段と、所定の指示反
応時間の経過後、その指示反応による生成物の螢
光を測光する手段とを具えることを特徴とするも
のである。 更に、本発明の自動分析装置は、複数の反応容
器内にサンプルと酵素を含むサイクリング反応液
とを分注する手段と、これらサンプルおよびサイ
クリング反応液の分注期間中は反応容器内に収容
された液体をサイクリング反応が進行しない温度
に維持し、その後複数の反応容器内にそれぞれ収
容した液体を、所定のサイクリング反応進行温度
に所定時間に亘つて同時に維持した後、そのサイ
クリング反応進行温度よりも高い温度で酵素が変
性するサイクリング反応停止温度に同時に維持し
てから、そのサイクリング反応停止温度よりも低
い温度でサイクリング反応による生成物の指示反
応が進行する温度に同時に維持する恒温手段と、
前記複数の反応容器内の液体のサイクリング反応
が停止した後、これら反応容器内にそれぞれ指示
反応液を分注する手段と、所定の指示反応時間の
経過後、その指示反応による生成物の螢光を測光
する手段とを具えることを特徴とするものであ
る。 （実施例） 第１図は本発明の自動分析装置の一例の構成を
線図的に示すものである。本例では、一つの反応
槽１を設け、この反応槽１内に複数の反応容器２
を収納保持して、反応槽１内の恒温媒体を種々の
所定の温度に制御することにより、各反応容器２
内に収容された液体を所定の温度に同時に維持す
る自動サイクリング反応装置を用いる。反応槽１
内には、例えば試験管より成る100本の反応容器
２を同一円周上に等間隔に挿脱自在に収納保持す
るためのターンテーブル３を設ける。このターン
テーブル３は、その回転中心を中心とする同一円
周上に反応容器２を位置決めして挿入するための
100個の穴を形成した上円板３―１と、挿入され
た反応容器２を受ける下円板３―２とをもつて構
成し、これらの円板をモータ４の出力軸に連結し
てロータリーエンコーダ５によりその回動角を検
出しながら、上円板３―１に形成した穴のピツチ
と等しいピツチで所定の方向に一体に間欠的に回
動させる。反応槽１内には、恒温媒体として例え
ば不凍液を収容し、この不凍液を断熱パイプ６を
介して反応槽１の外部に設けた循環ポンプ７およ
び切換バルブ８により、ヒータを有する加熱器９
およびコンプレツサを有する冷却器１０に選択的
に導いて循環させることにより、種々の所定の温
度に制御する。なお、不凍液の量は少く共ターン
テーブル３に保持された反応容器２の液体収容部
分が十分に浸漬する量とすると共に、断熱パイプ
６は反応槽１内において不凍液がターンテーブル
３の回転方向に効果的に流れるように、反応槽１
への供給口６―１は反応槽１の側壁に連結し、反
応槽１からの吸引口６―２は供給口６―１から供
給された不凍液が反応槽１内をほぼ一周する底部
に連結する。また、反応槽１の内部には不凍液の
温度を検出するための温度センサ１１を設ける。 一方、反応槽１の近傍には、昇降機構１５およ
び回動機構１６により昇降および回動可能にアー
ム１７を設け、このアーム１７の回動先端部に三
本のノズル１８，１９および２０を保持し、これ
らノズル１８〜２０をターンテーブル３に保持さ
れた反応容器２の所定の停止位置において、反応
容器２内に侵入させるようにする。 また、アーム１７の回動によりノズル１８〜２
０が反応槽１から外れた所定の位置には洗浄槽２
１を設け、この洗浄槽２１内にノズル１８〜２０
を侵入させるようにする。この洗浄槽２１はバル
ブ２２を経て廃液タンク２３に連結すると共に、
その開口部には二本のノズル２４および２５を臨
ませ、ノズル２４はポンプ２６を経て洗浄液タン
ク２７に連結して洗浄液を洗浄槽２１内に噴出さ
せるようにし、ノズル２５はエアポンプ２８に連
結してエアを噴出させるようにする。 アーム１７に保持した三本のノズル１８〜２０
のうち、ノズル１８はバルブ３１、分注シリンダ
３２およびバルブ３３を経て指示反応液タンク３
４に連結し、バルブ３１，３３、およびシリンダ
駆動機構３５を介しての分注シリンダ３２の作動
により所定量の指示反応液を反応容器２内に分注
し得るようにする。なお、指示反応液タンク３４
からノズル１８の先端までの流路には指示反応液
を満たしておく。また、ノズル１９はエアポンプ
３６に連結してエアを噴出させるようにし、ノズ
ル２０はポンプ３７および螢光光度計３８を経て
廃液タンク３９に連結して指示反応の終えた反応
容器２内の液体を吸引し得るようにする。螢光光
度計３８は、吸引した液体を収容するフローセル
３８―１を有し、このフローセル３８―１に光源
３８―２から射出された光のうち所定の波長の光
をフイルタ３８―３を経て投射し、その光による
フローセル３８―１内の液体の螢光をフイルタ３
８―４を経て光電検出器３８―５で受光するよう
構成する。 本例では、各部の動作を制御するために、メイ
ンコンピユータ４１と、このメインコンピユータ
４１に接続して二つのサブコンピユータ４２およ
び４３を設け、メインコンピユータ４１の指令に
基いてサブコンピユータ４２により反応槽１内の
不凍液の温度を制御すると共に、サブコンピユー
タ４３によりターンテーブル３の回動およびそれ
に関連する各部の動作を制御する。このため、温
度センサ１１の出力をサブコンピユータ４２に供
給して、このサブコンピユータ４２により循環ポ
ンプ７、切換バルブ８加熱器９および冷却器１０
の動作を制御し、ロータリーエンコーダ５の出力
をサブコンピユータ４３に供給して、このサブコ
ンピユータ４３によりモータ５、アーム１７の昇
降機構１５および回動機構１６、バルブ２２、ポ
ンプ２６、エアポンプ２８、バルブ３１および３
３、シリンジ駆動機構３５、エアポンプ３６およ
びポンプ３７の動作を制御する。また、螢光光度
計３８を構成する光電検出器３８―５の出力はメ
インコンピユータ４１に供給し、ここでその出力
に基いて所定の演算を行なつて目的物質を同定、
定量する。なお、このメインコンピユータ４１に
は、各種の情報を入力するためのキーボード４
４、入力された分析動作に関連する情報を記録す
ると共に、その記録された情報を読出して各部の
動作を制御するためのフロツピーデイスク装置４
５、分析結果等をプリントアウトするプリンタ４
６および入力情報や分析結果等の各種の情報を表
示するためのモニタ４７を接続して設ける。 第２図は第１図に示した自動分析装置の一例の
外観斜視図である。装置本体５１は反応操作部５
２、印字および表示ユニツト５３、螢光測定ユニ
ツト５４、制御ユニツト５５およびポンプユニツ
ト５６を有する。反応操作部５２には、第１図に
示した反応槽１およびその温度側制御系、ターン
テーブル３およびその駆動系、アーム１７および
その駆動系、洗浄槽２１等を設けると共に、本例
では指示反応液タンク３４内の指示反応液の変性
を防止するために４℃の恒温槽５７を設け、ここ
に指示反応液タンク３４を収納する。この恒温槽
５７の温度は、例えば反応槽１の温度制御に用い
ている冷却器１０を供用して制御する。なお、反
応槽１はノズル１８〜２０の移動経路を除く部分
を着脱自在な蓋５８で覆うようにすると共に、恒
温槽５７も同様に脱着自在な蓋５９で覆うように
する。印字および表示ユニツト５３には、第１図
に示したプリンタ４６およびモニタ４７を収納
し、螢光測定ユニツト５４にはポンプ３７および
螢光光度計３８を収納する。また、制御ユニツト
５５には第１図に示したメインコンピユータ４
１、サブコンピユータ４２および４３、キーボー
ド４４およびフロツピーデイスク装置４５を収納
すると共に、分析動作を開始させるためのスター
ト釦６０を設け、ポンプユニツト５６にはノズル
洗浄用のポンプ２６およびエアポンプ２８、指示
反応液分注用のバルブ３１，３３、分注シリンジ
３２およびその駆動機構３５を収納すると共に、
ノズル１９に連結される撹拌用のエアポンプ３６
等を収納する。 以下、本実施例の動作をNADサイクリングを
例にとつて説明する。 先ず、循環ポンプ７を作動させると共に、切換
バルブ８を冷却器１０側に連通させ、温度センサ
１１の出力が−30℃となるようにその出力に基い
て冷却器１０をオン・オフ制御して、反応槽１内
の不凍液の温度を第３図に示すように−30℃に維
持する。この状態でターンテーブル３にそれぞれ
１μｌのサンプルと50μｌのサイクリング反応液
とを収容するサンプル数に応じた本数、例えば
100本の反応容器２をセツトする。各反応容器２
のターンテーブル３へのセツトは、例えば予じめ
100本の反応容器にそれぞれ50μｌのサイクリン
グ反応液を注入して別に氷冷しておくと共に、サ
ンプルとして例えば測定すべき物質を転換反応に
よつてNAD+に転換した液体をそれぞれサンプル
カツプに収容して100個用意し、氷冷してある反
応容器を１本ずつ取出してそれぞれ１μｌのサン
プルを注入しながら順次セツトする。 ターンテーブル３への100本の反応容器２のセ
ツトが完了したら、反応槽１に蓋５８を装着して
スタート釦６０を操作し、これにより先ず切換バ
ルブ８を加熱器９側に連通させると共に加熱器９
をオンにして反応槽１内の不凍液の温度を直ちに
上昇させる。その後、温度センサ１１の出力が25
℃を越えたときは切換バルブ８を冷却器１０側に
連通させて加熱器９をオフにすると共に冷却器１
０をオンにし、25℃よりも低くなつたときは切換
バルブ８を加熱器９側に連通させて加熱器９をオ
ンにすると共に冷却器１０をオフにして、不凍液
の温度を第３図に示すように25℃に１時間維持し
てサイクリング反応を行わせる。 次に、上記のサイクリング反応時間が経過した
時点で、切換バルブ８を加熱器９側に連通させる
と共に加熱器９をオンにして不凍液の温度を直ち
に上昇させ、その温度が100℃となるように上述
したと同様にして温度センサ１１の出力に基いて
切換バルブ８、加熱器９および冷却器１０の動作
を制御して、この100℃の温度を第３図に示すよ
うに３分間維持し、これにより反応容器２内の液
体を加熱して酵素を変性させ、サイクリング反応
を停止させる。 その後、上記のサイクリング反応停止時間が経
過した時点で、切換バルブ８を冷却器１０側に連
通させると共に冷却器１０をオンにして不凍液の
温度を直ちに下降させ、その温度を上述したと同
様の温度制御によつて、第３図に示すように38℃
に維持し、この状態で先ず順次の反応容器２内に
指示反応液を1.0mlずつ分注する。 この指示反応液の分注においては、先ず昇降機
構１５を介してアーム１７を所定量下降させて所
定の位置にある反応容器２内の液体中にノズル１
８〜２０を侵入させ、この状態でバルブ３１を
閉、バルブ３３を開にしてシリンジ駆動機構３５
を介して分注シリンジ３２に1.0mlの指示反応液
を吸引した後、バルブ３１を開、バルブ３３を閉
にしてシリンジ駆動機構３５を介して分注シリン
ジ３２を作動させ、これにより吸引した量の指示
反応液を分注する。この指示反応液の分注と同時
に、エアポンプ３６を作動させてノズル１９から
エアを噴出させて気泡を発生させ、これにより分
注した指示反応液を混合撹拌する。その後、昇降
機構１５を介してアーム１７を上昇させてノズル
１８〜２０を反応容器２から脱出させてから、回
動機構１６を介してアーム１７を所定量回動させ
てノズル１８〜２０を洗浄槽２１上に位置決めす
る。次に、昇降機構１５を介してアーム１７を下
降させてノズル１８〜２０を洗浄槽２１内に侵入
させると共に、バルブ２２を閉としてポンプ２６
を作動させて洗浄液タンク２７から所定量の洗浄
液をノズル２４を介して洗浄槽２１内に分注し
て、ノズル１８〜２０の少なく共反応容器２内の
液体中に浸漬する部分を洗浄液中に浸漬して洗浄
する。その後バルブ２２を開として洗浄槽２１内
の洗浄液を廃液タンク２３に排出すると共に、エ
アポンプ２８を作動させてノズル２５からエアを
噴出させてノズル１８〜２０の外壁に付着してい
る洗浄液を除去した後、昇降機構１５および回動
機構１６を介してアーム１７を上昇および回動さ
せてノズル１８〜２０をターンテーブル３上の所
定の位置に位置決めする。以上の動作を繰返し行
なうことにより、100本の反応容器２内に順次1.0
mlの指示反応液を分注する。なお、この指示反応
液の分注期間においては、ノズル２０に連結され
たポンプ３７は作動しない。 その後、各反応容器２において１時間の指示反
応を行なわせた後、各反応容器２内の液体を螢光
光度計３８に順次導いて、その螢光強度をそれぞ
れ測定し、その測定値に基いてそれぞれメインコ
ンピユータ４１において所定の演算を行なつてそ
の分析結果をプリンタ４６によりプリントアウト
する。 この螢光測定においては、順次の反応容器２に
対してノズル１８〜２０を保持するアーム１７
を、上述した指示反応液の分注の場合と同様に作
動させ、ノズル１８〜２０が反応容器２内の液体
中に浸漬している間にポンプ３７を作動させ、こ
れによりノズル２０を介して所定量（0.3ml）の
液体を吸引してフローセル３８―１に導き、その
螢光強度を測定する。その後ノズル１８〜２０が
反応容器２から脱出している期間に、ポンプ３７
の作動により吸引した液体を廃液タンク３９に排
出すると共に、洗浄槽２１においてノズル１８〜
２０の洗浄を行なう。なお、この螢光測定期間に
おいてはノズル１８に連結されたバルブ３１，３
３、分注シリンジ３２およびノズル１９に連結さ
れたエアポンプ３６の作動を停止させておくと共
に、フローセル３８―１に連通する流路での液体
間のコンタミネーシヨンを防止するため、液体の
測定毎にフローセル３８―１に連通する流路をエ
アまたは洗浄液で洗浄する。 以上のようにして、全ての反応容器２に対する
螢光測定が終了した後、装置の作動を停止させ
る。なお、ターンテーブル３は、装置の作動中常
時所定の周期で間欠的に回動させてもよいし、指
示反応液の分注期間および螢光測定期間において
のみ間欠的に回動させるようにしてもよい。 本実施例では、上述した各部の動作を、フロツ
ピーデイスク装置４５に記録されたプログラムに
従つて、メインコンピユータ４１によりサブコン
ピユータ４２および４３を介して制御するが、こ
れらメインコンピユータ４１、サブコンピユータ
４２および４３による要部の動作のフローチヤー
トをそれぞれ第４図、第５図および第６図に示
す。 なお、本実施例はNADサイクリングのみでな
く、NADPサイクリングにも有効に適用すること
ができると共に、アーム１７に更に１本のノズル
を保持し、このノズルを指示反応液の分注機構と
同様の機構より成る緩衝液の分注機構に連結し
て、所定の指示反応時間の経過後その液体の螢光
測定に先立つて所定量の緩衝液を分注し、これを
ノズル９からのエアにより混合撹拌することによ
り、CoAサイクリングにも有効に適用することが
できる。 以上述べたように、本実施例によれば、一つの
反応槽１を設け、この反応槽１内の恒温媒体を加
熱器９および冷却器１０によつて所望の温度に制
御する簡単な構成の自動サイクリング反応装置を
用いることにより、反応槽１内のターンテーブル
３にセツトした複数の反応容器２内の液体を同時
に所望の時間に亘つて所望の温度に制御すること
ができるから、酵素的サイクリング法を簡単かつ
高精度で実施することができると共に、装置全体
も小型にできる。なお、上述した実施例において
は、ノズル１８〜２０の洗浄機構を設けたが、順
次の反応容器２に対しての液体間のコンタミネー
シヨンが問題とならない場合には、この洗浄機構
は除いてもよい。 第７図は本発明による自動サイクリング反応装
置を具える自動分析装置の他の実施例の全体の外
観を示す線図的斜視図である。装置本体は反応部
と処理部とに大別され、反応部には５個の恒温液
槽７１〜７５と１個のステージ７６とを設ける。
第１の恒温槽７１は不凍液を恒温媒体として−30
℃の温度に維持し、第２の恒温槽７２は４゜〜38
℃のサイクリング反応温度に維持し、第３の恒温
槽７３はサイクリング反応を停止させる100℃の
温度に維持し、第４の恒温槽７４は指示反応を開
始させない４℃に維持し、第５の恒温槽７５は指
示反応を行なわせる38℃に維持する。また、ステ
ージ７６は室温でよいので、恒温手段は設けてい
ない。第４恒温槽７４の位置には指示反応液の分
注撹拌装置７７を設けると共にステージ７６には
反応容器内の検液を吸引して螢光測定ユニツトの
フローセルへ導くための吸引装置７８を設ける。
処理部には前例と同じように制御ユニツト７９、
ポンプユニツト８０、螢光測定ユニツト８１およ
び印字表示ユニツト８２を設ける。これらのユニ
ツトの構成および機能は前例と殆んど同じであ
る。例えばポンプユニツト８０には、分注撹拌装
置７７に設けた分注ノズル８３および４℃の恒温
槽８４内に収納された指示反応液容器８５に連結
されたポンプとエアノズル８６に連結されたエア
ポンプが設けてある。 本例においては、第８図〜第１０図に詳細に示
すように100本の反応容器８７を配列して保持す
るラツク８８を恒温槽７１〜７５に順次に移送し
て所望の反応を行なわせた後、ステージ７６に移
し、ここから螢光測定ユニツト８１へ吸引して測
光するように構成する。このために、ラツク８８
にはフツク８９を固着し、このフツクをコの字状
のアーム９０に係合させて支持するようにする。
第９図に示すようにこのアームは回転すると共に
軸方向に摺動するように軸受け９１および９２に
より支承された軸９３に固着する。この軸９３に
は軸方向に延在する第１の歯９３ａと円周方向に
延在する第２の歯９３ｂを形成する。第１の歯９
３ａは中間歯車９４および９５を介して第１のモ
ータ９７に連結する。したがつて第１モータ９７
を回転させることにより軸９３したがつてこれに
連結したアーム９０を矢印で示す方向に回動させ
ることができる。一方、第２の歯９３ｂは歯車９
８を介して第２のモータ９９に連結する。したが
つて、第２のモータ９９を可逆回転することによ
り軸９３したがつてアーム９０を昇降することが
できる。 第８図に示す状態はアーム９０が第１の恒温槽
７１の位置にあり、ラツク８８に保持された反応
容器８７は−30℃の恒温液中に浸漬されている。
総ての反応容器８７内に所定量のサンプルとサイ
クリング反応液とを分注し終えた段階でスタート
スイツチを駆動すると、先ず第２モータ９９が付
勢されて軸９３が上昇する。これにより反応容器
８７は第１恒温槽７１から引上げられる。次に第
２のモータ９７を付勢してアーム９０を回動さ
せ、ラツク８８を第２恒温槽７２の真上に位置さ
せた後、第２モータ９９を逆転させアーム９０を
下降させ、反応容器８７を第２恒温槽７２の恒温
液中に浸漬させる。この第２恒温槽７２内で自動
サイクリング反応を所定の時間に亘つて行なう。 反応後、再びモータ９７および９９を駆動し
て、反応容器８７を第３の恒温槽７３に移す。こ
の第３恒温槽７３は約100℃に維持されているの
で自動サイクリング反応が停止される。次に第４
の恒温槽７４に移し、指示反応液を所定量分注す
る。 第１０図は分注撹拌装置７７の構成を示す斜視
図である。本例ではほぼ矩形の枠１００を設け、
その一辺１００ａを延長させて上下動および可逆
回転する軸１０１に連結する。第１０図には示し
ていないが、軸１０１の上下動および回動機構と
しては種々のものを用いることができる。枠１０
０の一辺１００ａには軸受１０２ａ，１０２ｂを
介して第１のリードスクリユウ１０３を設け、こ
のリードスクリユウを第１のモータ１０４に連結
する。この辺１００ａと対向する辺１００ｂには
ガイドロツド１０５を第１リードスクリユウ１０
３と平行に取付ける。第１リードスクリユウ１０
３には第１のナツトブロツク１０６を螺合すると
共にガイドロツド１０５にはスライドブロツク１
０７を摺動自在に設ける。また、これらブロツク
１０６および１０７間をプレート１０８により連
結すると共に第２のリードスクリユウ１０９を回
転自在に支承する。この第２リードスクリユウ１
０９の一端には歯車１１０を固着し、この歯車を
歯車１１１を介して第２のモータ１１２に連結す
る。第２リードスクリユウ１０９には第２のナツ
トブロツク１１３を螺合し、このブロツクには分
注ノズル８３とエアノズル８４とを取付ける。上
述したように分注ノズル８３は分注ポンプ（図示
せず）を介して指示反応液容器８５に連結し、エ
アノズル８４はエアポンプ（図示せず）に連結す
る。 上述した分注装置７７によれば、軸１０１を先
ず上昇させた状態で回動させて分注撹拌装置７７
を第４恒温槽７４から外れた位置に退避させてお
く。この状態でアーム９０を回動させ、ラツク８
８を第４恒温槽７４の真上に位置させた後アーム
９０を下降させ、反応容器８７を恒温液中に浸漬
する。次に軸１０１を回動さて分注撹拌装置７７
をラツク８８の真上に位置させる。この状態で第
１および第２のモータ１０４および１１２を駆動
してノズル８３および８４を所定の反応容器８７
の真上に位置させる。次に軸１０１を下降させ、
指示反応液の分注と撹拌を行なう。このような操
作を順次の反応容器８７に対して行なつて総ての
反応容器８７に所定量の指示反応液を分注する。
次に軸１０１を駆動して分注撹拌装置７７を退避
させた後アーム９０を再び駆動してラツク８８を
38℃の第４恒温槽７４から第５恒温槽７５へ移
し、指示反応を行なう。所定の指示反応が終了し
たら、再びアーム９０を駆動し、ラツク８８をス
テージ７６に移す。このステージには吸引装置７
８が設けられている。この吸引装置７８は分注装
置７７と殆んど同じ構造を有しているが、吸引装
置７８には１本の吸引ノズル１１５が設けられて
いる点のみが相違している。この吸引装置７８を
適切に駆動することにより反応容器８７内の検液
を順次に螢光測定ユニツト８１のフローセルへ供
給することができる。 第７図〜第１０図に示した実施例においては、
それぞれ所定の温度に維持した複数の恒温槽を用
い、多数の反応容器を支持したラツクをこれらの
恒温槽の間を移送するように構成したため、或る
温度から次の温度への移行を迅速に行なうことが
でき、それだけ測定制度の向上が計れる効果があ
る。また、各恒温槽はそれぞれ１つの温度に維持
すればよいので恒温化も容易となる利点がある。
また、上述した説明では分注ノズルや吸引ノズル
および螢光測定ユニツトのフローセルの洗浄につ
いては省略したが、前例と同様に洗浄を行なうこ
ともできる。 第１１図は本発明の自動分析装置の更に他の例
の要部の構成を線図的に示すものである。本例で
は、第１図〜第６図において説明した自動サイク
リング反応装置を用いる自動分析装置において、
サンプルおよびサイクリング反応液をも自動的に
分注するようにしたものである。このため、本例
では所定の方向に間欠的に回動可能にサンプラ１
３１を設け、このサンプラ１３１の回動中心を中
心とする同一円周上に等間隔にそれぞれサンプル
を収容する100個のサンプルカツプ１３２を着脱
自在に装着し得るようにすると共に、サンプラ１
３１に装着されたサンプルカツプ１３２の所定の
停止位置（サンプル吸引位置）と、反応槽１内の
ターンテーブル３に保持された反応容器２の所定
の停止位置（サンプルおよびサイクリング反応液
吐出位置）との間に亘つて移動可能に分注ノズル
１３３を設ける。この分注ノズル１３３はアーム
１３４に保持し、このアーム１３４を昇降機構１
３５および回動機構１３６によつて昇降および回
動させることによつて、分注ノズル１３３をサン
プル吸引位置にあるサンプルカツプ１３２内のサ
ンプル中に浸漬させるようにすると共に、サンプ
ルおよびサイクリング反応液吐出位置にある反応
容器２内に侵入させるようにする。また、サンプ
ラ１３１と反応槽１との間の分注ノズル１３３の
回動軌跡下には洗浄槽１３７を設け、この洗浄槽
１３７上にも分注ノズル１３３を位置決めするよ
うにすると共に、この位置でアーム１３４を下降
させて分注ノズル１３３を洗浄槽１３７内に侵入
させるようにする。この洗浄槽１３７はバルブ１
３８を経て廃液タンク１３９に連結すると共に、
その開口部には二本のノズル１４０および１４１
を臨ませ、ノズル１４０はポンプ１４２を経て洗
浄液タンク１４３に連結して洗浄液を洗浄槽１３
７内に噴出させるようにし、ノズル１４１はエア
ポンプ１４４に連結してエアを噴出させるように
する。また、分注ノズル１３３はサンプル分注シ
リンジ１４５、バルブ１４６、サイクリング反応
液分注シリンジ１４７およびバルブ１４８を経て
サイクリング反応液を収容するサイクリング反応
液タンク１４９に連結し、シリンジ駆動機構１５
０および１５１を介しての分注シリンジ１４５お
よび１４７の作動、およびバルブ１４６，１４８
の作動により、それぞれ所定量のサンプルおよび
サイクリング反応液を反応容器２内に分注し得る
ようにする。なお、サイクリング反応液タンク１
４９は恒温槽１５２に収納して例えば氷冷してお
くと共に、このサイクリング反応液タンク１４９
から分注ノズル１３３の先端までの流路にはサイ
クリング反応液を満たしておく。 以下、本実施例の動作を説明する。 先ず、サンプラ１３１にそれぞれサンプルを収
容する複数のサンプルカツプ１３２をセツトする
と共に、そのサンプル数と等しい本数の反応容器
２をターンテーブル３にセツトして装置を作動さ
せ、反応槽１内の不凍液の温度を−30℃に維持す
る。この状態でターンテーブル３およびサンプラ
１３１を同期して間欠的に回動させながら、サン
プラ１３１にセツトされた順次のサンプルカツプ
１３２内のサンプルをサイクリング反応液と共
に、ターンテーブル３にセツトされた順次の反応
容器２内にそれぞれ所定量分注する。 このサンプルおよびサイクリング反応液の分注
においては、先ずサンプル吸引位置において昇降
機構１３５を介してアーム１３４を所定量下降さ
せてサンプル吸引位置にあるサンプルカツプ１３
２内のサンプル中に分注ノズル１３３を侵入さ
せ、この状態でバルブ１４６を閉、バルブ１４８
を開にしてシリンジ駆動機構１５０および１５１
介してサンプル分注シリンジ１４５に１μｌのサ
ンプルを、サイクリング反応液分注シリンジ１４
７に50μｌのサイクンリグ反応液をそれぞれ吸引
する。次に、昇降機構１３５を介してアーム１３
４を上昇させて分注ノズル１３３をサンプルカツ
プ１３２から脱出させてから、回動機構１３６を
介してアーム１３４を所定量回動させて分注ノズ
ル１３３をターンテーブル３上の所定のサンプル
およびサイクリング反応液吐出位置に位置決めし
た後、昇降機構１３５を介してアーム１３４を下
降させて分注ノズル１３３を吐出位置にある反応
容器２内に侵入させ、この状態でバルブ１４６を
開、バルブ１４８を閉としてシリンジ駆動機構１
５０，１５１を介して分注シリンジ１４５，１４
７を作動させることにより、吸引した量のサンプ
ルおよびサイクリング反応液を分注する。その
後、昇降機構１３５を介してアーム１３４を上昇
させて分注ノズル１３３を反応容器２から脱出さ
せてから、回動機構１３６を介してアーム１３４
を所定量回動させて分注ノズル１３３を洗浄槽１
３７上に位置決めした後、昇降機構１３５を介し
てアーム１３４を下降させて分注ノズル１３３を
洗浄槽１３７内に侵入させると共に、バルブ１３
８を閉としてポンプ１４２を作動させて洗浄液タ
ンク１４３から所定量の洗浄液をノズル１４０を
介して洗浄槽１３７内に分注して分注ノズル１３
３の少く共サンプルカツプ１３２内のサンプル中
に浸漬する部分を洗浄液中に浸漬して洗浄する。
その後、バルブ１３８を開として洗浄槽１３７内
の洗浄液を廃液タンク１３９に排出すると共に、
エアポンプ１４４を作動させてノズル１４１から
エアを噴出させて分注ノズル１３３の外壁に付着
している洗浄液を除去した後、昇降機構１３５お
よび回動機構１３６を介してアーム１３４を上昇
および回動させて分注ノズル１３３をサンプラ１
３１上の所定のサンプル吸引位置に位置決めす
る。以上の動作を繰返し行なうことにより、サン
プラ１３１にセツトされた順次のサンプルカツプ
１３２内のサンプルを、コンタミネーシヨンを起
すことなくサイクリング反応液と共にターンテー
ブル３にセツトされた順次の反応容器２内にそれ
ぞれ所定量分注することができる。 セツトしたサンプル数のサンプルおよびサイク
リング反応液の分注が終了したら、その終了に同
期して反応槽１内の不凍液の温度を直ちに25℃に
上昇させ、以後第１図〜第６図において説明した
と同様の動作を行なつて目的物質を同定、定量す
る。 本実施例によれば、サンプル分注からその目的
物質の同定、定量まで全て自動的に行なうことが
でき、省力化に極めて有利である。 （発明の効果） 以上述べたように、本発明によれば、酵素的サ
イクリング法を容易に実施でき、常に高精度でか
つ信頼性の高い分析結果が得られる自動サイクリ
ング反応装置を実現することができると共に、こ
の自動サイクリング反応装置を用いて、所望の物
質を酵素的サイクリング法により自動的に高精度
で分析できる自動分析装置を実現することができ
る。
＋NADH＋H＋
を用いて、エタノールを等量のNADHに転換す
る。次に、反応液のPHを11〜12にして加熱するこ
とにより反応せずに残つたNAD+を破壊した後、
残つたNADHを上記の表に示したNADサイクリ
ングにより増幅すれば、微量のエタノールを測定
することができる。 この例のように、生体内の種々の物質や生体内
の酵素により生成される物質は、最終的に上記の
表に示したような増幅基質に転換できるものが非
常に多く、したがつて上述した酵素的サイクリン
グ法を用いれば、目的とする物質を種々の酵素反
応の特異性を利用して、他の共存する物質に妨害
されることなく増幅測定することができる。 なお、現在までに、この酵素的サイクリング法
により、糖およびその中間代謝物、アミン酸およ
びその関連物質、ある種の脂質（糖・リン脂質）
ヌクレオチド関連物質や酵素反応速度法を併用し
ての各種の酵素活性等の生体成分が分析され、ま
たそれらの分析結果は、例えば妊婦から採取した
羊水の分析においては、出生前の胎児についての
クラツベ病、ガラクトース血症、ＧM1―ガングリ
オシドーシス、フアブリー病等の先天性代謝異常
疾患の診断に供されている。 このように、酵素的サイクリング法は、上記の
表に示すような増幅基質（補酵素）への転換反応
を応用することにより、種々の超微量の物質の増
幅測定が可能であることから、上述した生化学や
医学の分野に限らず、生化学、生理学、細胞生物
学等を含む広義の生物学、薬学、農学や分析化学
等の多数の分野への応用が可能であり、これによ
り医学分野においては特に試料が微量であること
から、上述した胎児の疾患の診断の他、新生児や
乳幼児の疾患の診断が容易にできると共に、法医
学および病理学的検査への応用も可能となり、ま
た生物学、薬学、農学の分野においては、極めて
微量の試料からの物質の同定、定量が可能である
ところから、微生物、培養細胞、生体組識の個別
的細胞の分析によりそれぞれの質的検討が可能と
なり、また分析化学分野においては有機化学にお
ける微量試料の分析に役立たせることができる。 しかしながら、上述した酵素的サイクリング法
は、従来用手法により行なわれていた。すなわ
ち、先ず所定量のサンプル（増幅基質）と、サイ
クリング反応酵素および過剰基質を含む所定量の
サイクリング反応液を試験管状の反応容器に注入
する。このサンプルおよびサイクリング反応液の
注入工程においては、適当な個数のサンプルにつ
いての両液体の注入が完了するまでは、既に両液
体を注入した反応容器はサイクリング反応が進行
しない温度、例えば−30℃に維持された第１の恒
温槽に浸漬しておく。次に、これらのサンプルに
ついての両液体の注入が完了したら、サイクリン
グ反応が進行する所定の温度、例えば25℃に維持
された第２の恒温槽に反応容器を浸漬すると共
に、その浸漬した時刻を個々の反応容器について
記録する。その後、個々の反応容器について所定
のサイクリング反応時間が経過した時点で、その
反応容器を酵素が変性してサイクリング反応が停
止する温度、例えば100℃に維持された第３の恒
温槽に２〜３分間浸漬してサイクリング反応を停
止させた後、その反応容器内の液体の温度を40℃
〜38℃に低下させた状態で所定量の指示反応液を
注入してから、指示反応が進行する所定の温度、
例えば38℃に維持された第４の恒温槽に浸漬して
指示反応を行なわせる。その後、所定の指示反応
時間が経過した反応容器内の液体を順次螢光光度
計に導いてその螢光強度を測定する。なお、CoA
サイクリングにおいては、所定時間の指示反応経
過後、その螢光測定に先立つて所定量の緩衝液を
注入する。 しかし、酵素的サイクリング法においては、特
にサイクリング反応の進行温度および時間が重要
であり、これらの要因によつて一定の酵素濃度下
での増幅率（サイクリング率）が決定される。す
なわち、NADサイクリングでは４℃〜25℃で、
NADPサイクリングでは４℃〜38℃で、CoAサイ
クリングでは４℃〜30℃でそれぞれサイクリング
反応が進行し、それぞれ25℃、38℃および30℃で
上記の表に示した最高増幅率60000倍／時、20000
倍／時および37500倍／時が得られるが、それら
の温度で反応時間を３時間以上とすると、酵素の
失活が起きて増幅率は漸減する。またサイクリン
グ反応進行温度を４℃とした場合には、例えば
NADサイクリングにおいてはその増幅率が25℃
のときのほぼ17％に低下するが、この温度では酵
素の失活が起きないので３時間以上、例えば20時
間反応させて目的物質をほぼ200000倍に増幅する
ことができる。したがつて、サイクリング反応の
進行温度および時間を適宜設定することにより目
的物質を所望の倍数に増幅することができる。 このように、酵素的サイクリング法において
は、増幅率がサイクリング反応進行温度および時
間によつて決定されるため、特に個々の反応容器
について第２の恒温槽への浸漬時間を正確に測定
記録し、所定の反応時間の経過後直ちに第３の恒
温槽へ移送してサイクリング反応を停止させる必
要がある。しかし、このように個々の反応容器に
ついてそのサイクリング反応時間を測定記録する
ことは、多大の労力を必要とすると共に間違いも
多く、このため必ずしも高精度でかつ信頼性の高
い分析結果を得ることができなかつた。 このような不具合を解決するために、酵素的サ
イクリング法を容易に実施し得る装置の開発が望
まれているが、かかる装置においては反応容器に
収容した液体を種々の温度に制御する必要がある
と共に、所望の増幅率を得るためにはサイクリン
グ反応の進行温度および／または時間を可変にす
る必要がある。そこで、かかる装置を開発する上
で、従来の生化学分析装置を改良することが考え
られるが、従来の一般的な生化学分析装置におい
ては通常37℃の一つの恒温槽を有し、この恒温槽
を経て複数の反応容器を所定のピツチで移送しな
がら分析を行なうため、その反応容器の移送ピツ
チを可変にすると共に、その移送通路に種々の温
度に維持された複数の恒温槽を設けただけでは増
幅率の可変範囲が広いこと等から種々の不都合が
生ずる。このような理由から、酵素的サイクリン
グ法を容易に実施できる自動サイクリング反応装
置およびこれを用いて目的物質の同定、定量をも
自動的に行なう自動分析装置がいまだ提案されて
いない。 （発明の目的） 本発明の目的は、上述した点に鑑み、酵素的サ
イクリング法を容易に実施でき、常に高精度でか
つ信頼性の高い分析結果が得られるよう適切に構
成した自動サイクリング反応装置を提供しようと
するものである。 更に本発明の目的は、上記の自動サイクリング
反応装置を用いて、酵素的サイクリング法により
所望の物質を自動的に分析し得るよう適切に構成
した自動分析装置を提供しようとするものであ
る。 （発明の概要） 本発明の自動サイクリング反応装置は、複数の
反応容器内にそれぞれ収容したサンプルと酵素を
含むサイクリング反応液との液体を、所定のサイ
クリング反応進行温度に所定時間に亘つて同時に
維持した後、サイクリング反応進行温度よりも高
い温度で酵素が変性するサイクリング反応停止温
度に同時に維持してから、そのサイクリング反応
停止温度よりも低い温度に同時に維持する恒温手
段を具えることを特徴とするものである。 本発明の自動分析装置は、複数の反応容器内に
それぞれ収容したサンプルと酵素を含むサイクリ
ング反応液との液体を、所定のサイクリング反応
進行温度に所定時間に亘つて同時に維持した後、
そのサイクリング反応進行温度よりも高い温度で
酵素が変性するサイクリング反応停止温度に同時
に維持してから、そのサイクリング反応停止温度
よりも低い温度でサイクリング反応による生成物
の指示反応が進行する温度に同時に維持する恒温
手段と、前記複数の反応容器内の液体のサイクリ
ング反応が停止した後、これら反応容器内にそれ
ぞれ指示反応液を分注する手段と、所定の指示反
応時間の経過後、その指示反応による生成物の螢
光を測光する手段とを具えることを特徴とするも
のである。 更に、本発明の自動分析装置は、複数の反応容
器内にサンプルと酵素を含むサイクリング反応液
とを分注する手段と、これらサンプルおよびサイ
クリング反応液の分注期間中は反応容器内に収容
された液体をサイクリング反応が進行しない温度
に維持し、その後複数の反応容器内にそれぞれ収
容した液体を、所定のサイクリング反応進行温度
に所定時間に亘つて同時に維持した後、そのサイ
クリング反応進行温度よりも高い温度で酵素が変
性するサイクリング反応停止温度に同時に維持し
てから、そのサイクリング反応停止温度よりも低
い温度でサイクリング反応による生成物の指示反
応が進行する温度に同時に維持する恒温手段と、
前記複数の反応容器内の液体のサイクリング反応
が停止した後、これら反応容器内にそれぞれ指示
反応液を分注する手段と、所定の指示反応時間の
経過後、その指示反応による生成物の螢光を測光
する手段とを具えることを特徴とするものであ
る。 （実施例） 第１図は本発明の自動分析装置の一例の構成を
線図的に示すものである。本例では、一つの反応
槽１を設け、この反応槽１内に複数の反応容器２
を収納保持して、反応槽１内の恒温媒体を種々の
所定の温度に制御することにより、各反応容器２
内に収容された液体を所定の温度に同時に維持す
る自動サイクリング反応装置を用いる。反応槽１
内には、例えば試験管より成る100本の反応容器
２を同一円周上に等間隔に挿脱自在に収納保持す
るためのターンテーブル３を設ける。このターン
テーブル３は、その回転中心を中心とする同一円
周上に反応容器２を位置決めして挿入するための
100個の穴を形成した上円板３―１と、挿入され
た反応容器２を受ける下円板３―２とをもつて構
成し、これらの円板をモータ４の出力軸に連結し
てロータリーエンコーダ５によりその回動角を検
出しながら、上円板３―１に形成した穴のピツチ
と等しいピツチで所定の方向に一体に間欠的に回
動させる。反応槽１内には、恒温媒体として例え
ば不凍液を収容し、この不凍液を断熱パイプ６を
介して反応槽１の外部に設けた循環ポンプ７およ
び切換バルブ８により、ヒータを有する加熱器９
およびコンプレツサを有する冷却器１０に選択的
に導いて循環させることにより、種々の所定の温
度に制御する。なお、不凍液の量は少く共ターン
テーブル３に保持された反応容器２の液体収容部
分が十分に浸漬する量とすると共に、断熱パイプ
６は反応槽１内において不凍液がターンテーブル
３の回転方向に効果的に流れるように、反応槽１
への供給口６―１は反応槽１の側壁に連結し、反
応槽１からの吸引口６―２は供給口６―１から供
給された不凍液が反応槽１内をほぼ一周する底部
に連結する。また、反応槽１の内部には不凍液の
温度を検出するための温度センサ１１を設ける。 一方、反応槽１の近傍には、昇降機構１５およ
び回動機構１６により昇降および回動可能にアー
ム１７を設け、このアーム１７の回動先端部に三
本のノズル１８，１９および２０を保持し、これ
らノズル１８〜２０をターンテーブル３に保持さ
れた反応容器２の所定の停止位置において、反応
容器２内に侵入させるようにする。 また、アーム１７の回動によりノズル１８〜２
０が反応槽１から外れた所定の位置には洗浄槽２
１を設け、この洗浄槽２１内にノズル１８〜２０
を侵入させるようにする。この洗浄槽２１はバル
ブ２２を経て廃液タンク２３に連結すると共に、
その開口部には二本のノズル２４および２５を臨
ませ、ノズル２４はポンプ２６を経て洗浄液タン
ク２７に連結して洗浄液を洗浄槽２１内に噴出さ
せるようにし、ノズル２５はエアポンプ２８に連
結してエアを噴出させるようにする。 アーム１７に保持した三本のノズル１８〜２０
のうち、ノズル１８はバルブ３１、分注シリンダ
３２およびバルブ３３を経て指示反応液タンク３
４に連結し、バルブ３１，３３、およびシリンダ
駆動機構３５を介しての分注シリンダ３２の作動
により所定量の指示反応液を反応容器２内に分注
し得るようにする。なお、指示反応液タンク３４
からノズル１８の先端までの流路には指示反応液
を満たしておく。また、ノズル１９はエアポンプ
３６に連結してエアを噴出させるようにし、ノズ
ル２０はポンプ３７および螢光光度計３８を経て
廃液タンク３９に連結して指示反応の終えた反応
容器２内の液体を吸引し得るようにする。螢光光
度計３８は、吸引した液体を収容するフローセル
３８―１を有し、このフローセル３８―１に光源
３８―２から射出された光のうち所定の波長の光
をフイルタ３８―３を経て投射し、その光による
フローセル３８―１内の液体の螢光をフイルタ３
８―４を経て光電検出器３８―５で受光するよう
構成する。 本例では、各部の動作を制御するために、メイ
ンコンピユータ４１と、このメインコンピユータ
４１に接続して二つのサブコンピユータ４２およ
び４３を設け、メインコンピユータ４１の指令に
基いてサブコンピユータ４２により反応槽１内の
不凍液の温度を制御すると共に、サブコンピユー
タ４３によりターンテーブル３の回動およびそれ
に関連する各部の動作を制御する。このため、温
度センサ１１の出力をサブコンピユータ４２に供
給して、このサブコンピユータ４２により循環ポ
ンプ７、切換バルブ８加熱器９および冷却器１０
の動作を制御し、ロータリーエンコーダ５の出力
をサブコンピユータ４３に供給して、このサブコ
ンピユータ４３によりモータ５、アーム１７の昇
降機構１５および回動機構１６、バルブ２２、ポ
ンプ２６、エアポンプ２８、バルブ３１および３
３、シリンジ駆動機構３５、エアポンプ３６およ
びポンプ３７の動作を制御する。また、螢光光度
計３８を構成する光電検出器３８―５の出力はメ
インコンピユータ４１に供給し、ここでその出力
に基いて所定の演算を行なつて目的物質を同定、
定量する。なお、このメインコンピユータ４１に
は、各種の情報を入力するためのキーボード４
４、入力された分析動作に関連する情報を記録す
ると共に、その記録された情報を読出して各部の
動作を制御するためのフロツピーデイスク装置４
５、分析結果等をプリントアウトするプリンタ４
６および入力情報や分析結果等の各種の情報を表
示するためのモニタ４７を接続して設ける。 第２図は第１図に示した自動分析装置の一例の
外観斜視図である。装置本体５１は反応操作部５
２、印字および表示ユニツト５３、螢光測定ユニ
ツト５４、制御ユニツト５５およびポンプユニツ
ト５６を有する。反応操作部５２には、第１図に
示した反応槽１およびその温度側制御系、ターン
テーブル３およびその駆動系、アーム１７および
その駆動系、洗浄槽２１等を設けると共に、本例
では指示反応液タンク３４内の指示反応液の変性
を防止するために４℃の恒温槽５７を設け、ここ
に指示反応液タンク３４を収納する。この恒温槽
５７の温度は、例えば反応槽１の温度制御に用い
ている冷却器１０を供用して制御する。なお、反
応槽１はノズル１８〜２０の移動経路を除く部分
を着脱自在な蓋５８で覆うようにすると共に、恒
温槽５７も同様に脱着自在な蓋５９で覆うように
する。印字および表示ユニツト５３には、第１図
に示したプリンタ４６およびモニタ４７を収納
し、螢光測定ユニツト５４にはポンプ３７および
螢光光度計３８を収納する。また、制御ユニツト
５５には第１図に示したメインコンピユータ４
１、サブコンピユータ４２および４３、キーボー
ド４４およびフロツピーデイスク装置４５を収納
すると共に、分析動作を開始させるためのスター
ト釦６０を設け、ポンプユニツト５６にはノズル
洗浄用のポンプ２６およびエアポンプ２８、指示
反応液分注用のバルブ３１，３３、分注シリンジ
３２およびその駆動機構３５を収納すると共に、
ノズル１９に連結される撹拌用のエアポンプ３６
等を収納する。 以下、本実施例の動作をNADサイクリングを
例にとつて説明する。 先ず、循環ポンプ７を作動させると共に、切換
バルブ８を冷却器１０側に連通させ、温度センサ
１１の出力が−30℃となるようにその出力に基い
て冷却器１０をオン・オフ制御して、反応槽１内
の不凍液の温度を第３図に示すように−30℃に維
持する。この状態でターンテーブル３にそれぞれ
１μｌのサンプルと50μｌのサイクリング反応液
とを収容するサンプル数に応じた本数、例えば
100本の反応容器２をセツトする。各反応容器２
のターンテーブル３へのセツトは、例えば予じめ
100本の反応容器にそれぞれ50μｌのサイクリン
グ反応液を注入して別に氷冷しておくと共に、サ
ンプルとして例えば測定すべき物質を転換反応に
よつてNAD+に転換した液体をそれぞれサンプル
カツプに収容して100個用意し、氷冷してある反
応容器を１本ずつ取出してそれぞれ１μｌのサン
プルを注入しながら順次セツトする。 ターンテーブル３への100本の反応容器２のセ
ツトが完了したら、反応槽１に蓋５８を装着して
スタート釦６０を操作し、これにより先ず切換バ
ルブ８を加熱器９側に連通させると共に加熱器９
をオンにして反応槽１内の不凍液の温度を直ちに
上昇させる。その後、温度センサ１１の出力が25
℃を越えたときは切換バルブ８を冷却器１０側に
連通させて加熱器９をオフにすると共に冷却器１
０をオンにし、25℃よりも低くなつたときは切換
バルブ８を加熱器９側に連通させて加熱器９をオ
ンにすると共に冷却器１０をオフにして、不凍液
の温度を第３図に示すように25℃に１時間維持し
てサイクリング反応を行わせる。 次に、上記のサイクリング反応時間が経過した
時点で、切換バルブ８を加熱器９側に連通させる
と共に加熱器９をオンにして不凍液の温度を直ち
に上昇させ、その温度が100℃となるように上述
したと同様にして温度センサ１１の出力に基いて
切換バルブ８、加熱器９および冷却器１０の動作
を制御して、この100℃の温度を第３図に示すよ
うに３分間維持し、これにより反応容器２内の液
体を加熱して酵素を変性させ、サイクリング反応
を停止させる。 その後、上記のサイクリング反応停止時間が経
過した時点で、切換バルブ８を冷却器１０側に連
通させると共に冷却器１０をオンにして不凍液の
温度を直ちに下降させ、その温度を上述したと同
様の温度制御によつて、第３図に示すように38℃
に維持し、この状態で先ず順次の反応容器２内に
指示反応液を1.0mlずつ分注する。 この指示反応液の分注においては、先ず昇降機
構１５を介してアーム１７を所定量下降させて所
定の位置にある反応容器２内の液体中にノズル１
８〜２０を侵入させ、この状態でバルブ３１を
閉、バルブ３３を開にしてシリンジ駆動機構３５
を介して分注シリンジ３２に1.0mlの指示反応液
を吸引した後、バルブ３１を開、バルブ３３を閉
にしてシリンジ駆動機構３５を介して分注シリン
ジ３２を作動させ、これにより吸引した量の指示
反応液を分注する。この指示反応液の分注と同時
に、エアポンプ３６を作動させてノズル１９から
エアを噴出させて気泡を発生させ、これにより分
注した指示反応液を混合撹拌する。その後、昇降
機構１５を介してアーム１７を上昇させてノズル
１８〜２０を反応容器２から脱出させてから、回
動機構１６を介してアーム１７を所定量回動させ
てノズル１８〜２０を洗浄槽２１上に位置決めす
る。次に、昇降機構１５を介してアーム１７を下
降させてノズル１８〜２０を洗浄槽２１内に侵入
させると共に、バルブ２２を閉としてポンプ２６
を作動させて洗浄液タンク２７から所定量の洗浄
液をノズル２４を介して洗浄槽２１内に分注し
て、ノズル１８〜２０の少なく共反応容器２内の
液体中に浸漬する部分を洗浄液中に浸漬して洗浄
する。その後バルブ２２を開として洗浄槽２１内
の洗浄液を廃液タンク２３に排出すると共に、エ
アポンプ２８を作動させてノズル２５からエアを
噴出させてノズル１８〜２０の外壁に付着してい
る洗浄液を除去した後、昇降機構１５および回動
機構１６を介してアーム１７を上昇および回動さ
せてノズル１８〜２０をターンテーブル３上の所
定の位置に位置決めする。以上の動作を繰返し行
なうことにより、100本の反応容器２内に順次1.0
mlの指示反応液を分注する。なお、この指示反応
液の分注期間においては、ノズル２０に連結され
たポンプ３７は作動しない。 その後、各反応容器２において１時間の指示反
応を行なわせた後、各反応容器２内の液体を螢光
光度計３８に順次導いて、その螢光強度をそれぞ
れ測定し、その測定値に基いてそれぞれメインコ
ンピユータ４１において所定の演算を行なつてそ
の分析結果をプリンタ４６によりプリントアウト
する。 この螢光測定においては、順次の反応容器２に
対してノズル１８〜２０を保持するアーム１７
を、上述した指示反応液の分注の場合と同様に作
動させ、ノズル１８〜２０が反応容器２内の液体
中に浸漬している間にポンプ３７を作動させ、こ
れによりノズル２０を介して所定量（0.3ml）の
液体を吸引してフローセル３８―１に導き、その
螢光強度を測定する。その後ノズル１８〜２０が
反応容器２から脱出している期間に、ポンプ３７
の作動により吸引した液体を廃液タンク３９に排
出すると共に、洗浄槽２１においてノズル１８〜
２０の洗浄を行なう。なお、この螢光測定期間に
おいてはノズル１８に連結されたバルブ３１，３
３、分注シリンジ３２およびノズル１９に連結さ
れたエアポンプ３６の作動を停止させておくと共
に、フローセル３８―１に連通する流路での液体
間のコンタミネーシヨンを防止するため、液体の
測定毎にフローセル３８―１に連通する流路をエ
アまたは洗浄液で洗浄する。 以上のようにして、全ての反応容器２に対する
螢光測定が終了した後、装置の作動を停止させ
る。なお、ターンテーブル３は、装置の作動中常
時所定の周期で間欠的に回動させてもよいし、指
示反応液の分注期間および螢光測定期間において
のみ間欠的に回動させるようにしてもよい。 本実施例では、上述した各部の動作を、フロツ
ピーデイスク装置４５に記録されたプログラムに
従つて、メインコンピユータ４１によりサブコン
ピユータ４２および４３を介して制御するが、こ
れらメインコンピユータ４１、サブコンピユータ
４２および４３による要部の動作のフローチヤー
トをそれぞれ第４図、第５図および第６図に示
す。 なお、本実施例はNADサイクリングのみでな
く、NADPサイクリングにも有効に適用すること
ができると共に、アーム１７に更に１本のノズル
を保持し、このノズルを指示反応液の分注機構と
同様の機構より成る緩衝液の分注機構に連結し
て、所定の指示反応時間の経過後その液体の螢光
測定に先立つて所定量の緩衝液を分注し、これを
ノズル９からのエアにより混合撹拌することによ
り、CoAサイクリングにも有効に適用することが
できる。 以上述べたように、本実施例によれば、一つの
反応槽１を設け、この反応槽１内の恒温媒体を加
熱器９および冷却器１０によつて所望の温度に制
御する簡単な構成の自動サイクリング反応装置を
用いることにより、反応槽１内のターンテーブル
３にセツトした複数の反応容器２内の液体を同時
に所望の時間に亘つて所望の温度に制御すること
ができるから、酵素的サイクリング法を簡単かつ
高精度で実施することができると共に、装置全体
も小型にできる。なお、上述した実施例において
は、ノズル１８〜２０の洗浄機構を設けたが、順
次の反応容器２に対しての液体間のコンタミネー
シヨンが問題とならない場合には、この洗浄機構
は除いてもよい。 第７図は本発明による自動サイクリング反応装
置を具える自動分析装置の他の実施例の全体の外
観を示す線図的斜視図である。装置本体は反応部
と処理部とに大別され、反応部には５個の恒温液
槽７１〜７５と１個のステージ７６とを設ける。
第１の恒温槽７１は不凍液を恒温媒体として−30
℃の温度に維持し、第２の恒温槽７２は４゜〜38
℃のサイクリング反応温度に維持し、第３の恒温
槽７３はサイクリング反応を停止させる100℃の
温度に維持し、第４の恒温槽７４は指示反応を開
始させない４℃に維持し、第５の恒温槽７５は指
示反応を行なわせる38℃に維持する。また、ステ
ージ７６は室温でよいので、恒温手段は設けてい
ない。第４恒温槽７４の位置には指示反応液の分
注撹拌装置７７を設けると共にステージ７６には
反応容器内の検液を吸引して螢光測定ユニツトの
フローセルへ導くための吸引装置７８を設ける。
処理部には前例と同じように制御ユニツト７９、
ポンプユニツト８０、螢光測定ユニツト８１およ
び印字表示ユニツト８２を設ける。これらのユニ
ツトの構成および機能は前例と殆んど同じであ
る。例えばポンプユニツト８０には、分注撹拌装
置７７に設けた分注ノズル８３および４℃の恒温
槽８４内に収納された指示反応液容器８５に連結
されたポンプとエアノズル８６に連結されたエア
ポンプが設けてある。 本例においては、第８図〜第１０図に詳細に示
すように100本の反応容器８７を配列して保持す
るラツク８８を恒温槽７１〜７５に順次に移送し
て所望の反応を行なわせた後、ステージ７６に移
し、ここから螢光測定ユニツト８１へ吸引して測
光するように構成する。このために、ラツク８８
にはフツク８９を固着し、このフツクをコの字状
のアーム９０に係合させて支持するようにする。
第９図に示すようにこのアームは回転すると共に
軸方向に摺動するように軸受け９１および９２に
より支承された軸９３に固着する。この軸９３に
は軸方向に延在する第１の歯９３ａと円周方向に
延在する第２の歯９３ｂを形成する。第１の歯９
３ａは中間歯車９４および９５を介して第１のモ
ータ９７に連結する。したがつて第１モータ９７
を回転させることにより軸９３したがつてこれに
連結したアーム９０を矢印で示す方向に回動させ
ることができる。一方、第２の歯９３ｂは歯車９
８を介して第２のモータ９９に連結する。したが
つて、第２のモータ９９を可逆回転することによ
り軸９３したがつてアーム９０を昇降することが
できる。 第８図に示す状態はアーム９０が第１の恒温槽
７１の位置にあり、ラツク８８に保持された反応
容器８７は−30℃の恒温液中に浸漬されている。
総ての反応容器８７内に所定量のサンプルとサイ
クリング反応液とを分注し終えた段階でスタート
スイツチを駆動すると、先ず第２モータ９９が付
勢されて軸９３が上昇する。これにより反応容器
８７は第１恒温槽７１から引上げられる。次に第
２のモータ９７を付勢してアーム９０を回動さ
せ、ラツク８８を第２恒温槽７２の真上に位置さ
せた後、第２モータ９９を逆転させアーム９０を
下降させ、反応容器８７を第２恒温槽７２の恒温
液中に浸漬させる。この第２恒温槽７２内で自動
サイクリング反応を所定の時間に亘つて行なう。 反応後、再びモータ９７および９９を駆動し
て、反応容器８７を第３の恒温槽７３に移す。こ
の第３恒温槽７３は約100℃に維持されているの
で自動サイクリング反応が停止される。次に第４
の恒温槽７４に移し、指示反応液を所定量分注す
る。 第１０図は分注撹拌装置７７の構成を示す斜視
図である。本例ではほぼ矩形の枠１００を設け、
その一辺１００ａを延長させて上下動および可逆
回転する軸１０１に連結する。第１０図には示し
ていないが、軸１０１の上下動および回動機構と
しては種々のものを用いることができる。枠１０
０の一辺１００ａには軸受１０２ａ，１０２ｂを
介して第１のリードスクリユウ１０３を設け、こ
のリードスクリユウを第１のモータ１０４に連結
する。この辺１００ａと対向する辺１００ｂには
ガイドロツド１０５を第１リードスクリユウ１０
３と平行に取付ける。第１リードスクリユウ１０
３には第１のナツトブロツク１０６を螺合すると
共にガイドロツド１０５にはスライドブロツク１
０７を摺動自在に設ける。また、これらブロツク
１０６および１０７間をプレート１０８により連
結すると共に第２のリードスクリユウ１０９を回
転自在に支承する。この第２リードスクリユウ１
０９の一端には歯車１１０を固着し、この歯車を
歯車１１１を介して第２のモータ１１２に連結す
る。第２リードスクリユウ１０９には第２のナツ
トブロツク１１３を螺合し、このブロツクには分
注ノズル８３とエアノズル８４とを取付ける。上
述したように分注ノズル８３は分注ポンプ（図示
せず）を介して指示反応液容器８５に連結し、エ
アノズル８４はエアポンプ（図示せず）に連結す
る。 上述した分注装置７７によれば、軸１０１を先
ず上昇させた状態で回動させて分注撹拌装置７７
を第４恒温槽７４から外れた位置に退避させてお
く。この状態でアーム９０を回動させ、ラツク８
８を第４恒温槽７４の真上に位置させた後アーム
９０を下降させ、反応容器８７を恒温液中に浸漬
する。次に軸１０１を回動さて分注撹拌装置７７
をラツク８８の真上に位置させる。この状態で第
１および第２のモータ１０４および１１２を駆動
してノズル８３および８４を所定の反応容器８７
の真上に位置させる。次に軸１０１を下降させ、
指示反応液の分注と撹拌を行なう。このような操
作を順次の反応容器８７に対して行なつて総ての
反応容器８７に所定量の指示反応液を分注する。
次に軸１０１を駆動して分注撹拌装置７７を退避
させた後アーム９０を再び駆動してラツク８８を
38℃の第４恒温槽７４から第５恒温槽７５へ移
し、指示反応を行なう。所定の指示反応が終了し
たら、再びアーム９０を駆動し、ラツク８８をス
テージ７６に移す。このステージには吸引装置７
８が設けられている。この吸引装置７８は分注装
置７７と殆んど同じ構造を有しているが、吸引装
置７８には１本の吸引ノズル１１５が設けられて
いる点のみが相違している。この吸引装置７８を
適切に駆動することにより反応容器８７内の検液
を順次に螢光測定ユニツト８１のフローセルへ供
給することができる。 第７図〜第１０図に示した実施例においては、
それぞれ所定の温度に維持した複数の恒温槽を用
い、多数の反応容器を支持したラツクをこれらの
恒温槽の間を移送するように構成したため、或る
温度から次の温度への移行を迅速に行なうことが
でき、それだけ測定制度の向上が計れる効果があ
る。また、各恒温槽はそれぞれ１つの温度に維持
すればよいので恒温化も容易となる利点がある。
また、上述した説明では分注ノズルや吸引ノズル
および螢光測定ユニツトのフローセルの洗浄につ
いては省略したが、前例と同様に洗浄を行なうこ
ともできる。 第１１図は本発明の自動分析装置の更に他の例
の要部の構成を線図的に示すものである。本例で
は、第１図〜第６図において説明した自動サイク
リング反応装置を用いる自動分析装置において、
サンプルおよびサイクリング反応液をも自動的に
分注するようにしたものである。このため、本例
では所定の方向に間欠的に回動可能にサンプラ１
３１を設け、このサンプラ１３１の回動中心を中
心とする同一円周上に等間隔にそれぞれサンプル
を収容する100個のサンプルカツプ１３２を着脱
自在に装着し得るようにすると共に、サンプラ１
３１に装着されたサンプルカツプ１３２の所定の
停止位置（サンプル吸引位置）と、反応槽１内の
ターンテーブル３に保持された反応容器２の所定
の停止位置（サンプルおよびサイクリング反応液
吐出位置）との間に亘つて移動可能に分注ノズル
１３３を設ける。この分注ノズル１３３はアーム
１３４に保持し、このアーム１３４を昇降機構１
３５および回動機構１３６によつて昇降および回
動させることによつて、分注ノズル１３３をサン
プル吸引位置にあるサンプルカツプ１３２内のサ
ンプル中に浸漬させるようにすると共に、サンプ
ルおよびサイクリング反応液吐出位置にある反応
容器２内に侵入させるようにする。また、サンプ
ラ１３１と反応槽１との間の分注ノズル１３３の
回動軌跡下には洗浄槽１３７を設け、この洗浄槽
１３７上にも分注ノズル１３３を位置決めするよ
うにすると共に、この位置でアーム１３４を下降
させて分注ノズル１３３を洗浄槽１３７内に侵入
させるようにする。この洗浄槽１３７はバルブ１
３８を経て廃液タンク１３９に連結すると共に、
その開口部には二本のノズル１４０および１４１
を臨ませ、ノズル１４０はポンプ１４２を経て洗
浄液タンク１４３に連結して洗浄液を洗浄槽１３
７内に噴出させるようにし、ノズル１４１はエア
ポンプ１４４に連結してエアを噴出させるように
する。また、分注ノズル１３３はサンプル分注シ
リンジ１４５、バルブ１４６、サイクリング反応
液分注シリンジ１４７およびバルブ１４８を経て
サイクリング反応液を収容するサイクリング反応
液タンク１４９に連結し、シリンジ駆動機構１５
０および１５１を介しての分注シリンジ１４５お
よび１４７の作動、およびバルブ１４６，１４８
の作動により、それぞれ所定量のサンプルおよび
サイクリング反応液を反応容器２内に分注し得る
ようにする。なお、サイクリング反応液タンク１
４９は恒温槽１５２に収納して例えば氷冷してお
くと共に、このサイクリング反応液タンク１４９
から分注ノズル１３３の先端までの流路にはサイ
クリング反応液を満たしておく。 以下、本実施例の動作を説明する。 先ず、サンプラ１３１にそれぞれサンプルを収
容する複数のサンプルカツプ１３２をセツトする
と共に、そのサンプル数と等しい本数の反応容器
２をターンテーブル３にセツトして装置を作動さ
せ、反応槽１内の不凍液の温度を−30℃に維持す
る。この状態でターンテーブル３およびサンプラ
１３１を同期して間欠的に回動させながら、サン
プラ１３１にセツトされた順次のサンプルカツプ
１３２内のサンプルをサイクリング反応液と共
に、ターンテーブル３にセツトされた順次の反応
容器２内にそれぞれ所定量分注する。 このサンプルおよびサイクリング反応液の分注
においては、先ずサンプル吸引位置において昇降
機構１３５を介してアーム１３４を所定量下降さ
せてサンプル吸引位置にあるサンプルカツプ１３
２内のサンプル中に分注ノズル１３３を侵入さ
せ、この状態でバルブ１４６を閉、バルブ１４８
を開にしてシリンジ駆動機構１５０および１５１
介してサンプル分注シリンジ１４５に１μｌのサ
ンプルを、サイクリング反応液分注シリンジ１４
７に50μｌのサイクンリグ反応液をそれぞれ吸引
する。次に、昇降機構１３５を介してアーム１３
４を上昇させて分注ノズル１３３をサンプルカツ
プ１３２から脱出させてから、回動機構１３６を
介してアーム１３４を所定量回動させて分注ノズ
ル１３３をターンテーブル３上の所定のサンプル
およびサイクリング反応液吐出位置に位置決めし
た後、昇降機構１３５を介してアーム１３４を下
降させて分注ノズル１３３を吐出位置にある反応
容器２内に侵入させ、この状態でバルブ１４６を
開、バルブ１４８を閉としてシリンジ駆動機構１
５０，１５１を介して分注シリンジ１４５，１４
７を作動させることにより、吸引した量のサンプ
ルおよびサイクリング反応液を分注する。その
後、昇降機構１３５を介してアーム１３４を上昇
させて分注ノズル１３３を反応容器２から脱出さ
せてから、回動機構１３６を介してアーム１３４
を所定量回動させて分注ノズル１３３を洗浄槽１
３７上に位置決めした後、昇降機構１３５を介し
てアーム１３４を下降させて分注ノズル１３３を
洗浄槽１３７内に侵入させると共に、バルブ１３
８を閉としてポンプ１４２を作動させて洗浄液タ
ンク１４３から所定量の洗浄液をノズル１４０を
介して洗浄槽１３７内に分注して分注ノズル１３
３の少く共サンプルカツプ１３２内のサンプル中
に浸漬する部分を洗浄液中に浸漬して洗浄する。
その後、バルブ１３８を開として洗浄槽１３７内
の洗浄液を廃液タンク１３９に排出すると共に、
エアポンプ１４４を作動させてノズル１４１から
エアを噴出させて分注ノズル１３３の外壁に付着
している洗浄液を除去した後、昇降機構１３５お
よび回動機構１３６を介してアーム１３４を上昇
および回動させて分注ノズル１３３をサンプラ１
３１上の所定のサンプル吸引位置に位置決めす
る。以上の動作を繰返し行なうことにより、サン
プラ１３１にセツトされた順次のサンプルカツプ
１３２内のサンプルを、コンタミネーシヨンを起
すことなくサイクリング反応液と共にターンテー
ブル３にセツトされた順次の反応容器２内にそれ
ぞれ所定量分注することができる。 セツトしたサンプル数のサンプルおよびサイク
リング反応液の分注が終了したら、その終了に同
期して反応槽１内の不凍液の温度を直ちに25℃に
上昇させ、以後第１図〜第６図において説明した
と同様の動作を行なつて目的物質を同定、定量す
る。 本実施例によれば、サンプル分注からその目的
物質の同定、定量まで全て自動的に行なうことが
でき、省力化に極めて有利である。 （発明の効果） 以上述べたように、本発明によれば、酵素的サ
イクリング法を容易に実施でき、常に高精度でか
つ信頼性の高い分析結果が得られる自動サイクリ
ング反応装置を実現することができると共に、こ
の自動サイクリング反応装置を用いて、所望の物
質を酵素的サイクリング法により自動的に高精度
で分析できる自動分析装置を実現することができ
る。
第１図〜第６図は本発明の自動分析装置の一実
施例を説明するための図、第７図〜第１０図は同
じく他の実施例を説明するための図、第１１図は
同じく更に他の実施例を説明するための図であ
る。 １……反応槽、２……反応容器、３……ターン
テーブル、４……モータ、５……ロータリーエン
コーダ、６……断熱パイプ、７……循環ポンプ、
８……切換バルブ、９……加熱器、１０……冷却
器、１８〜２０……ノズル、２１……洗浄槽、２
４，２５……ノズル、２６，３７……ポンプ、２
８，３６……エアポンプ、３１，３３……バル
ブ、３２……分注シリンジ、３４……指示反応液
タンク、３８……螢光光度計、３８―１……フロ
ーセル、４１……メインコンピユータ、４２，４
３……サブコンピユータ、４４……キーボード、
４５……フロツピーデイスク装置、４６……プリ
ンタ、４７……モニタ、５１……装置本体、５２
……反応操作部、５３……印字・表示ユニツト、
５４……螢光測定ユニツト、５５……制御ユニツ
ト、５６……ポンプユニツト、５７……恒温槽、
７１〜７５……恒温槽、７６……ステージ、７７
……分注撹拌装置、７８……吸引装置、７９……
制御ユニツト、８０……ポンプユニツト、８１…
…螢光測定ユニツト、８２……印字・表示ユニツ
ト、８３……分注ノズル、８５……指示反応液容
器、８６……エアノズル、８７……反応容器、８
８……ラツク、９０……アーム、９３……軸、１
３１……サンプラ、１３２……サンプルカツプ、
１３３……分注ノズル、１３７……洗浄槽、１４
０，１４１……ノズル、１４５……サンプル分注
シリンジ、１４６，１４８……バルブ、１４７…
…サイクリング反応液分注シリンジ、１４９……
サイクリング反応液タンク、１５０，１５１……
シリンジ駆動機構。
施例を説明するための図、第７図〜第１０図は同
じく他の実施例を説明するための図、第１１図は
同じく更に他の実施例を説明するための図であ
る。 １……反応槽、２……反応容器、３……ターン
テーブル、４……モータ、５……ロータリーエン
コーダ、６……断熱パイプ、７……循環ポンプ、
８……切換バルブ、９……加熱器、１０……冷却
器、１８〜２０……ノズル、２１……洗浄槽、２
４，２５……ノズル、２６，３７……ポンプ、２
８，３６……エアポンプ、３１，３３……バル
ブ、３２……分注シリンジ、３４……指示反応液
タンク、３８……螢光光度計、３８―１……フロ
ーセル、４１……メインコンピユータ、４２，４
３……サブコンピユータ、４４……キーボード、
４５……フロツピーデイスク装置、４６……プリ
ンタ、４７……モニタ、５１……装置本体、５２
……反応操作部、５３……印字・表示ユニツト、
５４……螢光測定ユニツト、５５……制御ユニツ
ト、５６……ポンプユニツト、５７……恒温槽、
７１〜７５……恒温槽、７６……ステージ、７７
……分注撹拌装置、７８……吸引装置、７９……
制御ユニツト、８０……ポンプユニツト、８１…
…螢光測定ユニツト、８２……印字・表示ユニツ
ト、８３……分注ノズル、８５……指示反応液容
器、８６……エアノズル、８７……反応容器、８
８……ラツク、９０……アーム、９３……軸、１
３１……サンプラ、１３２……サンプルカツプ、
１３３……分注ノズル、１３７……洗浄槽、１４
０，１４１……ノズル、１４５……サンプル分注
シリンジ、１４６，１４８……バルブ、１４７…
…サイクリング反応液分注シリンジ、１４９……
サイクリング反応液タンク、１５０，１５１……
シリンジ駆動機構。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 複数の反応容器内にそれぞれ収容したサンプ
ルと酵素を含むサイクリング反応液との液体を、
所定のサイクリング反応進行温度に所定時間に亘
つて同時に維持した後、サイクリング反応進行温
度よりも高い温度で酵素が変性するサイクリング
反応停止温度に同時に維持してから、そのサイク
リング反応停止温度よりも低い温度に同時に維持
する恒温手段を具えることを特徴とする自動サイ
クリング反応装置。 ２ 複数の反応容器内にそれぞれ収容したサンプ
ルと酵素を含むサイクリング反応液との液体を、
所定のサイクリング反応進行温度に所定時間に亘
つて同時に維持した後、そのサイクリング反応進
行温度よりも高い温度で酵素が変性するサイクリ
ング反応停止温度に同時に維持してから、そのサ
イクリング反応停止温度よりも低い温度でサイク
リング反応による生成物の指示反応が進行する温
度に同時に維持する恒温手段と、前記複数の反応
容器内の液体のサイクリング反応が停止した後、
これら反応容器内にそれぞれ指示反応液を分注す
る手段と、所定の指示反応時間の経過後、その指
示反応による生成物の螢光を測光する手段とを具
えることを特徴とする自動分析装置。 ３ 前記恒温手段は、前記複数の反応容器を収容
する一つの恒温槽を具え、この恒温槽内の恒温媒
体を前記各々の温度に制御するよう構成したこと
を特徴とする特許請求の範囲第２項記載の自動分
析装置。 ４ 前記恒温手段は、前記各々の温度に維持され
た恒温媒体を有する複数の恒温槽と、これら恒温
槽に順次に前記複数の反応容器を同時に移送する
手段とを具えることを特徴とする特許請求の範囲
第２項記載の自動分析装置。 ５ 複数の反応容器内にサンプルと酵素を含むサ
イクリング反応液とを分注する手段と、これらサ
ンプルおよびサイクリング反応液の分注期間中は
反応容器内に収容された液体をサイクリング反応
が進行しない温度に維持し、その後複数の反応容
器内にそれぞれ収容した液体を、所定のサイクリ
ング反応進行温度に所定時間に亘つて同時に維持
した後、そのサイクリング反応進行温度よりも高
い温度で酵素が変性するサイクリング反応停止温
度に同時に維持してから、そのサイクリング反応
停止温度よりも低い温度でサイクリング反応によ
る生成物の指示反応が進行する温度に同時に維持
する恒温手段と、前記複数の反応容器内の液体の
サイクリング反応が停止した後、これら反応容器
内にそれぞれ指示反応液を分注する手段と、所定
の指示反応時間の経過後、その指示反応による生
成物の螢光を測光する手段とを具えることを特徴
とする自動分析装置。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59097341A JPS60241884A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 自動サイクリング反応装置およびこれを用いる自動分析装置 |
| EP85303432A EP0171140B1 (en) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Automatic cycling reaction apparatus and automatic analyzing apparatus using the same |
| DE85303432T DE3587531T2 (de) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Automatisches Gerät für Zyklisierungsreaktionen sowie dieses benutzende automatische Analysegerät. |
| US06/734,215 US4981801A (en) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Automatic cycling reaction apparatus and automatic analyzing apparatus using the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59097341A JPS60241884A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 自動サイクリング反応装置およびこれを用いる自動分析装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60241884A JPS60241884A (ja) | 1985-11-30 |
| JPS6212986B2 true JPS6212986B2 (ja) | 1987-03-23 |
Family
ID=14189774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59097341A Granted JPS60241884A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 自動サイクリング反応装置およびこれを用いる自動分析装置 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4981801A (ja) |
| EP (1) | EP0171140B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60241884A (ja) |
| DE (1) | DE3587531T2 (ja) |
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