JPS6145608B2 - - Google Patents

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JPS6145608B2
JPS6145608B2 JP53049610A JP4961078A JPS6145608B2 JP S6145608 B2 JPS6145608 B2 JP S6145608B2 JP 53049610 A JP53049610 A JP 53049610A JP 4961078 A JP4961078 A JP 4961078A JP S6145608 B2 JPS6145608 B2 JP S6145608B2
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JP
Japan
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collagen
drug
carrier
chemically modified
active drug
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JP53049610A
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Teruo Myata
Eru Rubin Arubaato
Daburyu Dan Miruku
Eichi Sutenzeru Kaato
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Individual
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants

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  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、特に眼科領域での化学療法に於い
て、医薬品を緩やかに放出するための可溶性コラ
ーゲンからなる眼科用医薬品運搬体及びその製造
方法に関するものである。 眼に対して医薬品を投薬する場合の主な方法
は、点滴と軟膏の塗布である。この２つの投薬法
の場合、涙の流れにより薬が速やかに洗い流され
てしまうため、その薬理効果（治療効果）は短期
間しか持続せず、従つて治療期間を通じて繰り返
し投薬を行なわねばならない。このために、正確
な投薬量で、しかも薬理効果を長期間に亘つて持
続させ得るような新しいタイプの眼科用医薬品運
搬体の開発が望まれている。この運搬体は特に繰
り返し投薬を必要とする眼の治療にとつて不可欠
である。ここで「医膜品運搬体」とは、医薬品を
含んだ状態で生体に適用され、この医薬品を徐々
に生体に放出させるために使用されるものであつ
て、一般に担体（キヤリア）中に医薬品を保持せ
しめたものからなつている。 コラーゲンの化学的、分子構造的、生化学的性
質は十分に研究され、確立されてきた。現在まで
に、本発明者らによる綜説「アニユアル、レビユ
ー、オブ、バイオフイズイツクス、アンド、バイ
オエンジニアリング」（Annual Review of
Biophysics and Bioengineering）Vol.3 PP.231
〜253、1974には、この件に関した文献のすぐれ
た研究論文が編集されている。コラーゲンは結合
組織、即ち角膜、皮膚などの主たるタンパク質で
あり、コラーゲナーゼ以外のタンパク質加水分解
酵素、例えばペプシンでの処理により、可溶化さ
れ、精製される。この可溶化されたコラーゲンは
テロペプタイドが除去されたもの（即ち、アテロ
コラーゲン）であつて安価であり、抗原性がな
く、医用高分子材料として有用である。酵素で溶
解されたネイテイブコラーゲン（化学修飾されて
いないコラーゲン）は、酸性PHでは可溶性である
が、体温でしかも生理的PHに於いては不溶性であ
る。本発明者らの以前の研究「コラーゲン、ア
ズ、ア、ビーイクル、フオー、ドラツグ、デイリ
バリ：ジエー、クリン、フアーム」（Collagen as
ａ Vehicle for Drug Delivery、J.Clin.Pharm.
）Vol.13、No.8、309〜312、Aug〜Sept.1973に
おいて、本発明者らは、酵素で溶解されたネイテ
イブコラーゲンゲルから調製したコラーゲンフイ
ルムを用いた医薬品運搬体の結果を報告した。即
ち、従来の医薬品運搬体に関しては、眼の治療に
際し医薬品（例えばパイロカーピン）を含有した
コラーゲンフイルムを眼の下瞼に挿入し、医薬品
がこのコラーゲンフイルムから放出された後に
は、不溶性コラーゲンフイルムの小片が残つてし
まうので、それを取り除かねばならなかつた。即
ち、ネイテイブコラーゲンは体温でしかも生理的
PHで不溶性であるので、このコラーゲンフイルム
は涙液等に溶けないからである。医薬品を放出し
た後のコラーゲンフイルム片を除去することは治
療上の観点から好ましくなく、特に、素人がしか
も不清潔な方法によつて除去することは、眼の損
傷や再感染等を導き易い。このような欠陥は本発
明の医薬品運搬体によつて克服される。 本発明者らは、サクシニール化、アセチル化、
メチル化及びエチル化のいずれかにより化学修飾
されたコラーゲンから作られた例えばゲルやフイ
ルムは、実際上医薬品運搬体が使用される条件下
で可溶性であること、即ち正常な体温下でしかも
生理的PHに於いて可溶性であることを見出した。
なお生理的PHとは生体の体液が示す比較的に範囲
の狭いPHであつて、通常PH7.0〜7.5である。ま
た、例えばコラーゲンがサクシニール化またはメ
チル化された場合には、このコラーゲンはPH5.5
〜9.0の範囲内で可溶性である。 第１図は各種のコラーゲンの溶解性をPHの函数
として示したものである。なお溶解度は400ｍμ
の吸光度（光学密度）により測定された沈澱の生
成量（コラーゲン繊維の生成量）で決定された。
第１図のグラフより明らかなように、酵素で溶解
されたネイテイブコラーゲン（化学修飾されてい
ないコラーゲン）〔等イオン点（等電点）：
PI9.10〕は５以下の酸性PHでのみ可溶性である。
しかしながら、サクシニール化コラーゲン
（pI4.57）はPH5.5から生理的PH（PH7.0〜PH7.5）、
更にそれ以上の塩基性PH領域でも可溶性であり、
またメチル化コラーゲンはPH９以下から生理的PH
（PH7.0〜PH7.5）。更にPH6.0まで可溶性である。ネ
イテイブコラーゲン、サクシニール化コラーゲン
及びメチル化コラーゲン溶液はそれぞれ高粘稠で
あつて、例えば固有粘度は12〜15PH/ｇであり、
これはゼラチン（変性コラーゲン）溶液の25〜30
倍である。またサクシニール化コラーゲン及びメ
チル化コラーゲンは中性PH領域に於いて非常に低
い吸光度（0.1以下）を示し、しかも一定であ
る。このことは、これらのコラーゲンが極めて可
溶性で、沈澱を生じないことを示している。 本発明は、生理的条件下でのサクシニール化コ
ラーゲン又はメチル化コラーゲンの上述のような
溶解性を利用して、医薬品を運搬するための可溶
性担体と医薬品とからなる眼科用医薬品運搬体を
提供するものである。医薬品を含む本発明による
担体（即ち化学修飾されたコラーゲン）は涙で
徐々に溶解し、これによつて涙液の粘性が増大す
る。この運搬体の緩やかな溶解と涙液の粘度上昇
は薬理効果の持続性を図り得ると共に、投薬部位
に於いて医薬品を高濃度に保持するのに都合がよ
い。 コラーゲンはカルボキシル基やアミノ基などの
極性基を有している。ネイテイブコラーゲン（化
学修飾されていないコラーゲン）の実効電荷は生
理的PHにおいて殆んど０である。しかしながら、
サクシニール化コラーゲンは生理的PHで大きな負
の実効電荷をもち、メチル化コラーゲンは大きな
正の実効電荷をもつ。これらの正もしくは負の実
効電荷は、本発明による可溶性運搬体の中で反対
の電荷をもつ眼科用活性医薬品を保持するのに都
合よい。従つて医薬品と化学修飾されたコラーゲ
ンとの間の引力相互作用によつて、運搬体から眼
科用活性医薬品が速やかに放出されるのを防ぐこ
とができる。 本発明はまた、医薬品運搬体の製造方法を提供
するものであり、この方法は、前記化学修飾され
たコラーゲンを酸性溶液に溶かし、この溶液に医
薬品を混合し、この混合物のPHを生理的PHに調節
してから脱泡し、乾燥して膜状に成形し、この膜
を医薬品運搬体として所望の形状に形取ることか
ら成る。 次に本発明を実施例に付き更に詳細に述べる。 仔牛皮、ステアハイド、カウハイド、豚皮コラ
ーゲンを出発原料として用いる。脱用し、きれい
にした皮をタンパク質加水分解酵素（例えばペプ
シン）で溶解し、可溶化したコラーゲンをPH10で
酵素活性を不活性化した後、PH７にして沈澱させ
る。このコラーゲンをPH２〜４の酸性溶液で再溶
解し、PH７で再沈澱させて精製する。 アミノグループの化学修飾は、無水酢酸もしく
は無水コハク酸の如き無水物によるアシル化によ
りなされる。またカルボキシルグループのエステ
ル化は、酸性のアルコール、好ましくはメタノー
ル、エタノールなどの水溶性脂肪属アルコールと
の標準反応によりなされる。メチル化コラーゲン
もしくはサクシニール化コラーゲンを0.5〜２％
の濃度に調節してPH３の酸性溶液に溶かす。しか
る後、この溶液に医薬品を加える。そして眼の治
療に際しては、20mg以下の可溶性コラーゲン医薬
品運搬体を眼の下の下瞼内に挿入する。 なおコラーゲンと医薬品との混合割合は必要に
応じて容易に選定できる。一例を述べれば、パイ
ロカーピン、テキサメサゾン、ゲンタマイシン等
の医薬品はコラーゲンに対し、1/30〜1/2.5の割
合で混合されてよい。他の医薬品、例えば、サル
フアピリダジン、アトロピン、デイカイン、ネオ
マイシン、カナマイシン、テトラサイクリン、ヨ
ードクスリジン等も同様の割合で医薬品運搬体に
混合できる。 コラーゲンに医薬品を混合した後、PHを7.2に
調節し、真空状態で10〜30分間脱泡する。脱泡し
たコラーゲンと医薬品との混合物を１cmの深さの
ポリメチルメタアクリレートからなるプレート上
に流し込む、膜状に乾燥して成形する。こうして
得られた医薬品を含む乾燥コラーゲン膜を５〜20
mgの楕円形の小片に切り取る。以上のようにして
本発明による眼科用医薬品運搬体を得ることがで
きる。 本発明による可溶性サクシニール化コラーゲン
から成る眼科用医薬品運搬体の薬理効果の持続性
を試験するために、涙液、角膜組織、鞏膜組織の
それぞれの医薬品濃度を測定した。すべての医薬
品に関して同様の結果が得られたので、ゲンタマ
イシンについての結果だけをこれらの代表例とし
て示す。比較のために点滴、軟膏、鞏膜周辺部へ
の注射の投薬法も同時に試験した。ゲンタマイシ
ン含有可溶性コラーゲン挿入体は、サクシニール
化コラーゲン、キヤリアーゲンマイシン、放射性
14Cゲンタマイシンから作つた。10mgの楕円形挿
入片は、8.92×105dpmの放射性ゲンタマイシン
と1.1mgキヤリアーゲンタマイシンとを含むよう
に調製した。また点適、軟膏、注射の場合は、
8.92×105dpmの放射性ゲンタマイシンと1.1mgの
キヤリアーゲンタマイシンとを0.1mg当りに含む
よう調製した。 次に実験方法を述べると、先ず10mgのゲンタマ
イシンサクシニール化コラーゲン挿入片と、0.1
mgの点滴、軟膏とを夫々兎の眼の下瞼に入れ、
0.1mgの注射液を時計盤でいう６時の位置の鞏膜
内に注射し２分毎に眼に光を当ててまばたきをさ
せた。そして涙液のサンプルを５、10、20、30分
及び１、２、４、６時間後に取つた。また角膜組
織（時計盤でいう３、６、９、12時及び中央部の
位置）と鞏膜組織（時計盤でいう３、６、９、12
時の位置）のサンプルを１、３時間後に取つた。
そして夫々のサンプルの放射能を測定した。この
測定結果は第２図及び下記に示す表に示した。な
おこの表に示すデータは、14Cゲンタマイシンの
濃度（単位dpm/mg）である。
【表】 この実験結果によれば、第２図に示されるよう
に、可溶性サクシニール化コラーゲン挿入片は、
涙液の場合、最も高い放射能活性を示し、投薬し
てから２時間経過後に放射能活性が低下するまで
高レベルが持続した。また上記表から明らかなよ
うに、角膜及び鞏膜の組織中の濃度も可溶性サク
シニール化コラーゲン挿入片の場合、最も高かつ
た。この結果は、生理的PHに於いて可溶な化学修
飾コラーゲンは比較的長期間に亘つて放射能活性
を維持し、眼科用活性医薬品を運搬して眼の治療
効果を持続させるのに有効な医薬品運搬用担体で
あることを明確に示している。 本発明は次の具体例により更に理解出来るであ
ろう。 具体例 １ 新鮮な仔牛皮（約５Kg）をシエービングで脱毛
して清潔にした後、小片に切断した。10の水
（PH2.5HCl）に１ｇのペプシン（酵素−コラーゲ
ンの割合は１：400）を加えた水溶液に切断した
皮を入れ、20℃で５日間間欠的に撹拌しながら溶
解した。この結果得られる溶解した粘稠性を有す
るコラーゲン液をチーズクロス（粗い薄地の綿
布）で過し、PHをNaOHで10に調節し、４℃で
24時間放置してペプシンを不活性化した。コラー
ゲンのPH値を７〜８（HCl）に調節し、コラーゲ
ンの沈澱を遠心分離によつて集めた。コラーゲン
は、酸性溶液中での溶解、PH７での沈澱をくり返
すことによつて更に精製した。 またコラーゲンのサクシニール化は次の方法で
行つた。５ｇの溶解コラーゲンを酸性水（PH
3.0HCl）２に溶解し、PH9.0となるように
NaOHで調節した。２ｇの無水コハク酸を含むア
セトン液（100ml）をコラーゲン懸濁液に徐々に
加えた。無水コハク酸をコラーゲン懸濁液に添加
する間中コラーゲン懸濁液のPHをNaOHで9.0に
保つた。サクシニール化されたコラーゲンをPH
4.2で沈澱させ、水でくり返し洗滌後に凍結乾燥
した。 ３ｇのサクシニール化コラーゲンを酸性水（PH
3HCl）200mlに溶かし600mgのパイロカーピンを
混合した。上記混合物のPHが7.0となるように
NaOHで調節し、真空中で30分脱泡した。１cmの
深さのポリメチルメタアクリレート板上に流し、
風乾し、この乾燥膜を10mg重量の楕円形の小片に
切り取つた。この小片中には7.5mgのコラーゲ
ン、1.5mgのパイロカーピン、1.0mgの水分が含ま
れていた。このパイロカーピンサクシニール化コ
ラーゲン眼科用医薬品運搬体挿入片は、持続性の
ある薬効を示し、１回の投与で24時間以上の眼圧
の低下を持続した。この挿入片は完全に溶解し、
如何なる残渣も残らなかつた。 具体例 ２ 酸素溶解コラーゲンを具体例１の方法で作成
し、次の方法でメチル化した。PH７で沈澱したコ
ラーゲン繊維を遠心分離機で集め凍結乾燥した。
完全に密封された容器内に於いて10ｇの乾燥コラ
ーゲンを0.1NHClを含む無水メタノール2l中に室
温で７日間浸漬した。コラーゲンを浸漬する前に
行なう、HClを含むメタノールの脱水は、過剰の
無水硫酸ソーダで間欠的に撹拌することにより行
つた。このようなメチル化処理を行なつた後、コ
ラーゲンを真空中に乾燥し、酸性水（PH3HCl）
に1.5％濃度になるよう溶かした。 200mlの1.5％メチル化コラーゲン溶液に300mg
のデキサメサゾンを混合した。メチル化コラーゲ
ンのPHを7.0に調節し、そのゾルを真空中で10〜
30分脱泡した。コラーゲンゾルを１cmの深さのポ
リメチルメタアクリレート板上に流し風乾した。
乾燥膜から10mgの楕円形の挿入片を切り取つた。
この小片中には8.2mgのメチル化コラーゲン、0.8
mgのデキサメサゾン、1.0mgの水分が含有されて
いた。 このデキサメサゾンメチル化コラーゲン眼科用
医薬品運搬体小片は眼の下瞼に挿入することによ
り、すぐれた持続性のある薬効を示した。挿入片
は完全に溶解し残渣は何も残らなかつた。 具体例 ３ サクシニール化コラーゲンを具体例１の方法で
作成した。２ｇのサクシニール化コラーゲンをPH
３（HCl）の水200mlに溶解し、400mgのゲンタマ
イシンを混合した。コラーゲン液を１cmの深さの
ポリメチルメタアクリレート板上に流し、風乾し
て膜を作成した。乾燥膜を10mgの楕円形の小片に
切り取つた。この小片は7.5mgのサクシニール化
コラーゲン、1.52mgのゲンタマイシン、0.98mgを
水分を含んでいた。 このゲンタマイシンサクシニール化コラーゲン
医薬品運搬体小片は、眼の下瞼内に挿入すること
により、すぐれた持続性のある薬効を示した。こ
の挿入片は完全に溶解し、残渣は全く残らなかつ
た。 本発明は上述の如く、生理的PHに於いて可溶性
の化学修飾コラーゲンを担体として用い、この化
学修飾コラーゲンに眼科用活性医薬品を混合せし
めたものであるから、投薬後には眼科用活性医薬
品を緩やかに放出し、担体である化学修飾コラー
ゲンは溶解して何らの残渣も残さない。従つて、
本発明の眼科用医薬品運搬体によれば、正確な投
薬量でしかも特に眼科用として薬理効果（治療効
果）を長期間に亘つて持続させ得ると共に、担体
である化学修飾コラーゲンを治療後に除去する必
要がないという大きな利点を有する。
【図面の簡単な説明】
図面は本発明を説明するためのものであつて、
第１図は各種コラーゲンのPHによる溶解性の変化
を示すグラフ、第２図は各種の投薬法によつて投
薬した場合の放射能活性（即ち、治療効果の持続
性）の変化を示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 酵素で抽出されかつサクシニール化、アセチ
    ル化、メチル化又はエチル化により化学修飾され
    かつ5.5〜9.0の範囲内のPHを有するコラーゲンか
    ら薄膜状に構成されると共に生理的条件下にある
    涙液に可溶な担体と、 この担体中に混合された眼科用活性医薬品とか
    らなり、 眼に挿入し得る形状に構成されていることを特
    徴とする眼科用医薬品運搬体。 ２ 前記眼科用活性医薬品が、パイロカーピン、
    デキサメサゾン、ゲンタマイシン、サルフアピリ
    ダジン、アトロピン、デイカイン、ネオマイシ
    ン、カナマイシン、テトラサイクリン及びヨード
    クスリデインのうちの少なくとも１種類であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の眼
    科用医薬品運搬体。 ３ 生理的なPH及び体温のもとで可溶な眼科用医
    薬品運搬体を製造する方法であつて、 酵素で抽出されたコラーゲンをサクシニール
    化、アセチル化、メチル化又はエチル化により化
    学修飾する工程と、 この化学修飾されたコラーゲンを酸性溶液に溶
    かす工程と、 得られたコラーゲン溶液と眼科用活性医薬品と
    の混合物を作る工程と、 この混合物のPHを5.5〜9.0の範囲内に調節して
    から脱泡する工程と、 この脱泡した混合物を乾燥して膜状に成形する
    工程と、 この膜状体を眼に挿入するための形状に成形す
    る工程とをそれぞれ具備することを特徴とする眼
    科用医薬品運搬体の製造方法。 ４ コラーゲンをサクシニール化により化学修飾
    し、眼科用活性医薬品としてパイロカーピンを用
    いることを特徴とする特許請求の範囲第３項に記
    載の製造方法。 ５ コラーゲンをサクシニール化により化学修飾
    し、眼科用活性医薬品としてゲンタマイシンを用
    いることを特徴とする特許請求の範囲第３項に記
    載の製造方法。 ６ コラーゲンをメチル化により化学修飾し、眼
    科用活性医薬品としてデキサメサゾンを用いるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の製
    造方法。
JP4961078A 1977-09-21 1978-04-26 Drugs conveying body * production thereof and drugs conveying body for ophthalmology Granted JPS5446817A (en)

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US (1) US4164559A (ja)
JP (1) JPS5446817A (ja)
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