JPS6019890B2 - 消炎鎮痛貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、有効成分たるインドメタシンの経皮吸収性
の改善された消炎鎮痛貼付剤に関する。

インドメタシンはすぐれた抗炎症作用を有する非ステロ
イド系抗炎症剤として知られ、その抗炎症作用はフェニ
ルプタゾンの８３音（ラット肉芽腫抑制作用）、鎮痛作
用はアスピリンの７５倍（ラットＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅ
ｌｉｔｔｏ法）、解熱作用はフェニルブタゾンの２の音
（ウサギＰのｏ雛ｎ型発熱抑制作用）といわれている。
このことから、従来、慢性関節リュウマチ、変形性関節
症、変形性背椎症、肩蹄関節周囲炎などの諸症状、その
他手術後ないし外傷後の炎症および腫張の治療に広く施
用されてきた。ところで、インドメタシンは一般に経口
剤や坐剤として用いられているが、その強力な薬効に反
し胃腸障害などの副作用が問題となり、消化性濃蕩の患
者に対しては施用が制約されているのが実情である。近
年、かかる副作用を低下させる目的とともに患部に対し
て直接適用する方法として、インドメタシンを含有させ
た軟膏剤が案出され、これを患部に塗布して皮膚からイ
ンドメタシンを局部的に吸収させる治療方法が提案され
ている。この方法によれば胃腸障害などの副作用の低下
を充分に期待でき、インドメタシンの前記薬効をより安
全に発現させるさとができる。しかるに、上記利点にも
かかわらず、軟膏剤としての態様では身体面に適用した
のちに衣服によって擦り取られ、また軟膏剤中のインド
メタシンの放出性が不充分であったり放出速度が一定せ
ず、ために身体への投与量を正確に規制し‘こくい欠点
がある。

また衣服に擦り取られる結果として、衣服を汚染する問
題もある。而して、かかる軟膏剤の欠点を解消したもの
として貼付剤が提案されているが、当該製剤にしても、
インドメタシンの放出性の点では満足するものが得られ
ていない。

かかる実情下に、本発明者らは種々研究を重ねて来たと
ころ、インドメタシンに下記に述べる特定の助剤を配合
し、これを特定の粘着剤、即ちアクリル系粘着剤中に配
合した組成物にあっては、インドメタシソがよく皮膚に
分配され、しかも皮膚深部ないし皿中にまでよく吸収さ
れることを見出し本発明を完成するに至った。即ち、本
発明は消炎活性成分としてのインドメタシンならびにポ
リオキシエチレンアルキルエーテル類およびポリオキシ
ェチレンアルキルフェニルェーテル類の群から選ばれた
少なくとも一種の助剤を配合したアクリル系粘着剤層を
担持体上に形成してなる消炎銀痛貼付剤に関する。

本発明においては、粘着剤としてアクリル系の粘着剤が
用いられ、かくすることによってインドメタシンの良好
な放出性が得られる。

アクリル系粘着剤としては従来公知のものを広く適用で
きるが、とくに好ましいものはアルキル基の炭素数が４
以上のアクリル酸アルキルェステルと分子内にカルボキ
シル基ないしヒドロキシル基を有する官能性モノマーお
よび／または酢酸ビニルとの共重合体を粘着性ポリマー
としたものである。

上記のアクリル酸アルキルェステルの具体例としては、
アミルアクリレート、ブチルアクリレート、ヘキシルア
クリレート、ヘプチルアクリレート、オクチルアクリレ
ート、ノニルアクリレート、２ーエチルヘキシルアクリ
レートなどがあげられ、また分子内にカルボキシル基な
いしヒドロキシル基を有する官能性モノマーとしては、
アクリル酸、メタクリル酸、ィタコン酸、無水マレイン
酸、ヒドロキシェチルアクリレート、ヒドロキシルプロ
ピルアクリレートなどがあげられる。この発明において
上記アクリル系粘着剤に配合させるインドメタシンの濃
度は、粘着性アクリル系ポリマー１夕に対して通常５〜
２５０雌程度とされる。好適濃度は使用目的（症状）、
使用個所および粘着剤層の厚みなどによって相違するが
、一般には２５〜１００の９とするのが実用的である。
なお、粘着剤層中にインドメタシンを配合するに当たっ
て、通常は層全体に均一に分散ないし溶解させるように
するが、とくに望むなら粘着剤層の外表面側（皮膚に接
触する側）に高濃度に分散ないし溶解させるようにして
もよい。この発明においてインドメタシンとともに併用
される前記助剤は、インドメタシンのアクリル系粘着剤
からの放出性およびインドメタシンの経皮吸収を促進す
る機能を有するものであって、しかも粘着性アクリル系
ポリマーの特性を破壊しないものである。

前述の助剤中、単独又は混合系で液状ないしペースト状
（２５ｑｏ）のものは、インドメタシンに対してよりも
すぐれた経皮吸収促進性を有しているところからより好
ましい助剤である。助剤の配合量は単独でまた二種以上
混合して粘着性アクリル系ポリマー１０の重量部に対し
て通常１〜３５重量部の割合とされる。ポリオキシェチ
レンアルキルェーテル類としては、たとえばポリオキシ
エチレンラウリルエーナル、ポリオキシエチレンオレイ
ルエーテルなどが、またポリオキシエチレンアルキルフ
エニルエーテル類としてはポリオキシェチレンノニルフ
ェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフエニル
ェーテルなどが例示される。

しかして、これらの助剤のうち、ポリオキシェチレンア
ルキルヱーテル類においてはアルキル基に二重結合を含
まない、ラゥリルェーテル系が皮膚刺激の少ない点から
好ましく、またポリオキシェチレンアルキルフェニルェ
ーテル類中、アルキル基の炭素数が９個以上のものは粘
着性アクリル系ポリマー１００重量部に対して１の重量
部以上配合することが好ましい。該功剤は大部分２５ｑ
Ｃで液状ないしペースト状であるが、これら液状ないし
ペースト状幼剤に加えて２５℃で固体であるポリオキシ
ェチレンアルキルェーテル類、又はポリオキシェチレン
アルキルフェニルェーテル類を５の重量％以下の範囲で
配合してもよい。

また、これらポリオキシエチレンアルキルェーテル類お
よびポリオキシェチレンアルキルフェニルェーテル類に
おけるエチレンオキシドの付加モル数は４〜１０好まし
くは７〜１５が実用的である。

この発明において用いられる担持体としては、紙、織布
、不織布、発泡シート、ゴムシート、プラスチックフィ
ルムなどがあげられる。

これらのなかで透溢性の低い材質にあっては、これに物
理化学的な加工処理を施して透緑性を附与するのが好ま
しい。これはむれすぎによるかぶれを防ぐためである。
また、上記担持体は少なくとも一方向に伸縮する機能を
有するものであることが望ましく、材質によってかかる
伸縮機能を有しないものでは適宜の伸縮附与処理を施す
のがよい。伸縮機能を有すると身体に貼付施用したとき
に皮膚面の伸縮に追従させることができるからである。
この発明の消炎鎮痛貼付剤は、上述した所定割合のイン
ドメタシンおよび助剤を配合してなるアクリル系粘着剤
を前記の迫持体上に形成させてなるものであり、上言己
の形成手段としてはたとえば有機溶剤溶液とした粘着剤
組成物を直嬢担持体上に塗布し乾燥する方法、また雛型
ライナーに塗設したのち、担持体に貼り合せて圧着する
方法など各種の方法を採用できるものである。この発明
の前記貼付剤において、粘着剤層としてとくにアクリル
系の粘着剤を使用し、またこの粘着剤に含ませるインド
メタシンとともに前記特定の助剤を含ませるようにした
ことから、上記インドメタシンの身体への吸収性が非常
に良好なものとなり、前述の如く粘着剤層が衣服によっ
て擦り取られることがないことと相挨つてインドメタシ
ンの身体への投与量をほぼ正確に規制でき、これによっ
てインドメタシンの薬効を効率よく発揮できるという顕
著な効果がもたらされる。

また、経口剤や坐剤の如き副作用の問題は少なく、しか
も患部にあてがわれたインドメタシンを含む粘着剤層は
これと衣服との接触がその担持体によってはばまれるこ
とになり、また必要なら上記担持体の上にさらに適宜の
被覆材を設けることも容易であるから、軟膏剤の欠点で
あった衣服による擦り取られその結果としての衣服の汚
染を引きおこす心配は回避される。

以下に、この発明の実施例を記載する。

以下において、部および％とあるはそれぞれ重量部およ
び重量％を意味するものとする。実施例 １ ２ーェチルヘキシルアクリレート９５部、アクリル酸５
部、過酸化ペンゾィル０．２部および酢酸エチル１５＄
部を、還流冷却器と損梓機とを有する反応器に投入し、
窒素ガス雰囲気下、６０ｑｏで８時間重合させた。

得られた共重合体溶液にさらに酢酸エチルを加えて乾燥
後の固形分が２０％となるように希釈した。このアクリ
ル系粘着剤溶液にその固形分１００部に対してインドメ
タシン５部およびポリオキシェチレンオクチルフエニル
エーテル（エチレンオキシドの付加モル数１０）７．５
部‘ａ’、１５部｛ｂ｝及び３０部｛ｃーを配合し、こ
れを離型ライナー上に塗布乾燥して、インドメタシンお
よびポリオキシエチレンオクチルフェニルェーテルを含
む粘着剤層を形成した。

ついで、片面を酸化処理したポリエチレンフィルムの上
記処理面に前記の粘着剤層を貼り合せて圧着し、離型ラ
イナー付きの梢炎鎮痛貼付剤（ｌａ，ｌｂ及びｌｃ）と
した。この貼付剤の粘着剤層は１平方センチメートル当
たり２００ｙ夕のインドメタシンを含むように設計した
。実施例 ２ 実施例１のポリオキシエチレンオクチルフェニルェーテ
ルの代にポリオキシヱチレンラウリルェーテル（エチレ
ンオキシド付加モル数９）を用いた以外は実施例１と同
様にしてインドメタシン及びポリオキシェチレンラウリ
ルェーテル（７．５部‘ａ｝、１５部‘ｂ）及び３０部
‘ｃ｝）含有消炎鎮痛貼付剤（あ，２ｂ及び２ｃ）を得
た。

比較例 １ ポリオキシエチレンオクチルフエニルエーテルを配合し
なかった以外は、実施例１と全く同様にして消炎鎮痛貼
付剤を得た。

実験例 １ ヒトの背中上に上記消炎鎚痛貼付剤を４流の大きさで８
時間貼付した。

その後上記の貼付剤を剥離して粘着剤層中に残存するイ
ンドメタシン含量を調べ、初期含有量との対比からイン
ドメタシンの皮膚移行率（％）を算出した。第１表に実
施例１及び２で得た貼付剤における皮膚移行率を示した
。

１表 実験例 ２ 実施例１及び２におけるｌｂ及びかの各エーテル類のエ
チレンオキシドの付加モル数を変化させてインドメタシ
ンの皮膚移行率を測定した結果をグラフとして図１に示
した。

図１において、実線はｌｂ、破線かについての皮膚吸収
率を示す。実験例 ３カラゲニン皮内浮腫抑制率試験 体重約２５０夕のウィスター系雄‘性ラツトを１群１０
匹として、各ラットの背部の毛をそり落とし１５時間経
過したのちに、上記背部の左右２ケ所に試験片と対照片
とを貼付した。

ここで、試験片とは各実施例１〜２および比較例１の消
炎銭癖貼付剤を４ｃ虎の大きさに裁断して用いたもので
あり、また対照片とはインドメタシンないし助剤を配合
しない以外は上記実施例１〜２および比較例１と同様の
方法でつくった消炎鎮痛貼付剤を使用しこれを４地の大
きさに裁断して用いたものである。上記の貼付後２時間
経過してから剥離し、両剥離跡に０．５％カラゲニン生
理食塩液を０．０５の‘皮内注射した。４時間後、ラッ
トを殺し、注射した部分の皮膚を剥離して、浮腫部分を
中心に直径１２側に打ち抜いた。打ち抜き皮膚重量を測
定し、試験片貼付部と対照片貼付部との間の重量差を浮
腫重量とし、次の式にしたがってカラゲニン皮内浮腫抑
制率を算出した。力ラゲニン皮内浮腫抑制率（％）こＶ
生壱準ＸＩＯｏ（％）（ただし、式中Ｖｃ，Ｖｓはそれ
ぞれ対照片および試験片貼付群の皮内浮腫重量を示す）
上記の試験結果は、下記の表に示されるとおりであった
。

表２ 実施例 ４ 実施例１のｌｂおよび比較例１の消炎鎮痛貼付剤を５０
地の大きさでウサギ（体重２ｋ９）の除毛した背部に５
時間貼付し、その間も含めて８時間までのウサギの皿中
のインドメタシン濃度を求めた。

その結果は図２に示す通りであった。図２において、実
線はｌｂを、破線は比較例１の貼付剤について血数中の
インドメタシン濃度を示す。実施例 ３実施例１のポリ
オキシェチレンオクチルフェニルエーテルの代り‘こポ
リオキシェチレンオクチルフエニルエーテルとポリオキ
シエチレンラウリルェーテルとを１：１の割合で混合し
たものを配合（１５部）した以外は、実施例と同様にし
てインドメタシン、ポリオキシエチレンフエニルエーテ
ル及びポリオキシェチレンラウリルェーテルを含む消炎
鎚痛貼付剤を得た。

この貼付剤のカラゲニン皮内浮腫抑制率３３．２％であ
った。

実施例 ４ 実施例１のポリオキシェチレンオクチルフェニルェーテ
ルの代りもこ、ポリオキシェチレンオクチルフエニルェ
ーテルのエチレンオキシド付加モル数１０（２５００で
液体）と３０（２５００で固体）の混合物（配合割合７
：３＝重量比）を１５部含む消炎鎮痛貼付剤を得た。

この貼付剤のカラゲニン皮内浮腫抑制率２９．５％であ
った。

【図面の簡単な説明】

図１は、勤剤としての各エーテル類のエチレンオキシド
の付加モル数のちがし、によるインドメタシンの皮膚移
行率の相違を示すグラフであり、図２は本発明及び比較
例の消炎鎮痛貼付剤を施用した場合のそれぞれのインド
メタシンの皿鰍中への移行度を示すグラフである。 函ｌ 図２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 消炎活性成分としてのインドメタシンならびにポリ
   オキシエチレンアルキルエーテル類およびポリオキシエ
   チレンアルキルフエニルエーテル類の群から選ばれた少
   なくとも一種の助剤を配合したアクリル系粘着剤層を担
   持体上に形成してなる消炎鎭痛貼付剤。 ２ 助剤が単独又は混合系で２５℃において液状ないし
   ペースト状である特許請求の範囲第１項記載の消炎鎭痛
   貼付剤。