JPS60193913A - ３―イソブチリル―２―イソプロピルピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリジンの徐放性医薬品組成物 - Google Patents
３―イソブチリル―２―イソプロピルピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリジンの徐放性医薬品組成物Info
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- JPS60193913A JPS60193913A JP59048441A JP4844184A JPS60193913A JP S60193913 A JPS60193913 A JP S60193913A JP 59048441 A JP59048441 A JP 59048441A JP 4844184 A JP4844184 A JP 4844184A JP S60193913 A JPS60193913 A JP S60193913A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は３−インブチリル−２−イン！ロビルビラゾｏ
［１，５−ａ］ピリジン（以下・Ｋ Ｃ−４０４と略
す）を徐放性とした医薬品製剤及びその製造法に関する
ものである。
［１，５−ａ］ピリジン（以下・Ｋ Ｃ−４０４と略
す）を徐放性とした医薬品製剤及びその製造法に関する
ものである。
ＫＣ−４０４は下記構造を有し、分子量２３０．０１融
点５１〜５４℃の白色結晶性粉末であって、クロロホル
ム、エタノールには溶けやすいが水にはＫＣ−４０４は
脳血管拡張作用あるいは気管支拡張作用を有しく特開昭
５２−２９３１８号公報）、医薬として極めて有用な化
合物である。しかしながら、ＫＣ−４０４は経口投与後
、悪心、嘔吐作用が発現する欠点を有する。この副作用
を低減することが必然的に望まれた。ＫＣ−４０４によ
る悪心、嘔吐作用は、経口投与後短時間に出現し短時間
に消失すること、また悪心、嘔吐の発現と血中濃度の増
加とが時間的に一致することから、ＫＣ−４０４の急激
な血中濃度の上昇が悪心、嘔の血中濃度の急激な上昇を
抑えるべく、種々の徐放性製剤を鋭意研究し動物試験等
をくシ返し行りた結果、悪心、嘔吐の発現を低減し、治
療効果の高いＫＣ−４０４徐放性製剤を見出し本発明を
完成するに至りた。
点５１〜５４℃の白色結晶性粉末であって、クロロホル
ム、エタノールには溶けやすいが水にはＫＣ−４０４は
脳血管拡張作用あるいは気管支拡張作用を有しく特開昭
５２−２９３１８号公報）、医薬として極めて有用な化
合物である。しかしながら、ＫＣ−４０４は経口投与後
、悪心、嘔吐作用が発現する欠点を有する。この副作用
を低減することが必然的に望まれた。ＫＣ−４０４によ
る悪心、嘔吐作用は、経口投与後短時間に出現し短時間
に消失すること、また悪心、嘔吐の発現と血中濃度の増
加とが時間的に一致することから、ＫＣ−４０４の急激
な血中濃度の上昇が悪心、嘔の血中濃度の急激な上昇を
抑えるべく、種々の徐放性製剤を鋭意研究し動物試験等
をくシ返し行りた結果、悪心、嘔吐の発現を低減し、治
療効果の高いＫＣ−４０４徐放性製剤を見出し本発明を
完成するに至りた。
本発明は、ＫＣ−４０４徐放性製剤として顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤１錠剤及び直腸化剤を完成した。
剤、カプセル剤１錠剤及び直腸化剤を完成した。
一般に徐放性の経口剤を製するには多種の方法が取られ
る。ＫＣ−４０４徐放性製剤化におたシ、結晶の粒子径
の差による溶解速度の差をオリ用した徐放化、ポリマー
被膜剤で粉末及び顆粒表面を被覆した徐放化、ＷａＸ等
のマトリックス中へ埋入による徐放化等、種々研究した
が、その中で、ｊ？ ＩＪママ−膜剤による表面被覆に
おいて最も良い結果を得た。また直腸投与坐剤では油脂
性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤を検討した結果、ＫＣ
−４０４を徐放化するためには油脂性基剤において最も
良い結果を見出した。
る。ＫＣ−４０４徐放性製剤化におたシ、結晶の粒子径
の差による溶解速度の差をオリ用した徐放化、ポリマー
被膜剤で粉末及び顆粒表面を被覆した徐放化、ＷａＸ等
のマトリックス中へ埋入による徐放化等、種々研究した
が、その中で、ｊ？ ＩＪママ−膜剤による表面被覆に
おいて最も良い結果を得た。また直腸投与坐剤では油脂
性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤を検討した結果、ＫＣ
−４０４を徐放化するためには油脂性基剤において最も
良い結果を見出した。
表面被核に用いるポリマー被膜剤には医薬品添加剤とし
て通常用いられるポリマーが用いられ、例えばアクリル
系ではオイドラギットリタードＳ（商標名）（メタアク
リル酸エチルと塩化トリメチルアクリルエチルアンモニ
ウム共重合体、ロームハース社製）、オイドラギッ）Ｌ
（商標名）（メチルメタアクリレートとメタク勢ル酸共
重合体、ロームハース社製）、オイドラギットＳ（同上
）、及びセルロース系ではエトセル（商標名）（エチル
セルロース、ダウケミカル社ＩＲ）、メトローズ（商標
名）（メチルセルロース、信越化学社製） 、ＲＰＭＣ
Ｐ （商標名）（）・イドロオキシゾロビルメチルセル
ロースフタレート、信越化学社製）、ＨＰＭＣＡＳ （
商標名）（ハイドロオキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、信越化学社製）等のうち１種か
２種以上の混合物として用いる。
て通常用いられるポリマーが用いられ、例えばアクリル
系ではオイドラギットリタードＳ（商標名）（メタアク
リル酸エチルと塩化トリメチルアクリルエチルアンモニ
ウム共重合体、ロームハース社製）、オイドラギッ）Ｌ
（商標名）（メチルメタアクリレートとメタク勢ル酸共
重合体、ロームハース社製）、オイドラギットＳ（同上
）、及びセルロース系ではエトセル（商標名）（エチル
セルロース、ダウケミカル社ＩＲ）、メトローズ（商標
名）（メチルセルロース、信越化学社製） 、ＲＰＭＣ
Ｐ （商標名）（）・イドロオキシゾロビルメチルセル
ロースフタレート、信越化学社製）、ＨＰＭＣＡＳ （
商標名）（ハイドロオキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、信越化学社製）等のうち１種か
２種以上の混合物として用いる。
ＫＣ−４０４の顆粒を製するには通常医薬品に用いる添
加剤、例えば乳糖、デンプン、゛アビセル、マニトール
等をＫＣ−４０４に添加し、結合剤としてＲＰＣ−Ｌ
（商標名）（ハイドロキシゾロビルセルロース、日本曹
ａ社製）、ｐｖｐ （ポリビニルピロリドン）、及びデ
ンプン糊等の溶液を加え通常の方法によシ顆粒を製する
。この他、あらかじめ乳糖、デンプン、アビセル等で製
した顆粒（多くは球形）にＫＣ−４０４のエタノール溶
液を流動層コーテング装置、例えばスビラコータ等を用
いて常法によ）噴霧コーティングし、顆粒表面がＫＣ−
４０４で被覆されたＫＣ−４０４顆粒を製する。この様
に製したＫＣ−４０４顆粒の表面に前記した各種のポリ
マーの内１種か、２種以上の混合物を適当な溶媒例えば
エタノール、水等に溶解又は懸燭した液を噴霧し、表面
をコーティングすることによｐ、ＫＣ−４０４の放出が
コントロールされた徐放性ＫＣ−４０４顆粒が製せられ
る。
加剤、例えば乳糖、デンプン、゛アビセル、マニトール
等をＫＣ−４０４に添加し、結合剤としてＲＰＣ−Ｌ
（商標名）（ハイドロキシゾロビルセルロース、日本曹
ａ社製）、ｐｖｐ （ポリビニルピロリドン）、及びデ
ンプン糊等の溶液を加え通常の方法によシ顆粒を製する
。この他、あらかじめ乳糖、デンプン、アビセル等で製
した顆粒（多くは球形）にＫＣ−４０４のエタノール溶
液を流動層コーテング装置、例えばスビラコータ等を用
いて常法によ）噴霧コーティングし、顆粒表面がＫＣ−
４０４で被覆されたＫＣ−４０４顆粒を製する。この様
に製したＫＣ−４０４顆粒の表面に前記した各種のポリ
マーの内１種か、２種以上の混合物を適当な溶媒例えば
エタノール、水等に溶解又は懸燭した液を噴霧し、表面
をコーティングすることによｐ、ＫＣ−４０４の放出が
コントロールされた徐放性ＫＣ−４０４顆粒が製せられ
る。
この徐放性顆粒又は細粒を適当な大きさの硬カプセルに
１種又は２種以上の顆粒を混合し、充填し、硬カプセル
剤とするか、又は適当な添加剤例えば乳糖、デンプン等
を配合し、圧縮成形することによシ錠剤とし、ＫＣ−４
０４徐放性錠剤を得ることができる。また徐放性錠剤の
他の製法としては、ＫＣ−４０４に医薬品添加剤例えば
乳糖、デンプン、アビセル等を混和し錠剤に成形し、こ
の錠剤表面に前記のポリマー被膜剤の一種または二種以
上の混合物を被覆することによＪ、ＫＣ−４０４徐放性
錠剤を製することができる。
１種又は２種以上の顆粒を混合し、充填し、硬カプセル
剤とするか、又は適当な添加剤例えば乳糖、デンプン等
を配合し、圧縮成形することによシ錠剤とし、ＫＣ−４
０４徐放性錠剤を得ることができる。また徐放性錠剤の
他の製法としては、ＫＣ−４０４に医薬品添加剤例えば
乳糖、デンプン、アビセル等を混和し錠剤に成形し、こ
の錠剤表面に前記のポリマー被膜剤の一種または二種以
上の混合物を被覆することによＪ、ＫＣ−４０４徐放性
錠剤を製することができる。
徐放性ＫＣ−４０４坐剤を製するには、通常用いられる
医薬品坐剤に用いる基剤にＫＣ＝４０４を配合し、坐剤
に成形し製することができる。坐剤の基剤としては一般
にカカオ脂で代表される油脂性基剤、ポリエチレングリ
コールに代表される水溶性基剤等に分類され用いられる
が、ＫＣ−４０４徐放性坐剤には油脂性基剤が優れてい
た。油脂性基剤としてはカカオ脂の他、ライテップゾー
ル（商標名）（グイナミットノベル社族）及びノ・々り
（ヘンケル・）１クスイ社製）、その他植物油、油脂、
脂肪酸等が用いられ、例えば、ＫＣ−４０４＼ を加熱溶融し、坐剤成形用プラスチックコンテナに充填
し、冷却固化し、坐剤としく徐放性坐剤が製せられる。
医薬品坐剤に用いる基剤にＫＣ＝４０４を配合し、坐剤
に成形し製することができる。坐剤の基剤としては一般
にカカオ脂で代表される油脂性基剤、ポリエチレングリ
コールに代表される水溶性基剤等に分類され用いられる
が、ＫＣ−４０４徐放性坐剤には油脂性基剤が優れてい
た。油脂性基剤としてはカカオ脂の他、ライテップゾー
ル（商標名）（グイナミットノベル社族）及びノ・々り
（ヘンケル・）１クスイ社製）、その他植物油、油脂、
脂肪酸等が用いられ、例えば、ＫＣ−４０４＼ を加熱溶融し、坐剤成形用プラスチックコンテナに充填
し、冷却固化し、坐剤としく徐放性坐剤が製せられる。
坐剤の形態はこの他、ＫＣ−４０４を植物油に溶解し、
軟カプセルに充填し、レフタルカプセルとすることも、
またデスポーデブルコンテナーに充填した坐−剤とする
こともできる◇こうして得られた本発明のＫＣ−４０４
徐放性“顆粒を日周ｌＯ１溶出試験法、第１法（回転バ
スケット法）にて溶出試験を行うとき、第１図（徐放性
顆粒）及び第２図（徐放性混合顆粒）にそれぞれ示した
溶出速度曲線を描き、原末に比べいずれも徐放性である
ことが示された。
軟カプセルに充填し、レフタルカプセルとすることも、
またデスポーデブルコンテナーに充填した坐−剤とする
こともできる◇こうして得られた本発明のＫＣ−４０４
徐放性“顆粒を日周ｌＯ１溶出試験法、第１法（回転バ
スケット法）にて溶出試験を行うとき、第１図（徐放性
顆粒）及び第２図（徐放性混合顆粒）にそれぞれ示した
溶出速度曲線を描き、原末に比べいずれも徐放性である
ことが示された。
溶出試験法
装 置：日周１０、溶出試験法、第１法（回転バスケッ
ト法）バスケット口開き： １００メツシー、回転数： １００ｒｐｍ。
ト法）バスケット口開き： １００メツシー、回転数： １００ｒｐｍ。
温度＝３７±０．５℃
試験液二日周１０崩壊試験用第１液５００ｄ日局１０崩
壊試験用第２液５００１ｎｌ試験時間：通常、第１液に
２時間、その後続いて第２液で５時間 試 料： Ｋ Ｃ−４０４として２０ｍｇ相当定■法：
吸光度法ＯＤ ３１９ ｎｍ さらに、健常人での吸収性及び副作用の発現について、
本発明で得られたＫＣ−４０４徐放性顆粒は、第３図及
び第４図に示すように、ＫＣ−４０４血中濃度は原末に
比べいずれも緩かに上昇し、２時間値では原末の約ＩＡ
に低下し４−５時間で最高血中濃度に達し高い血中濃度
を持続し、その後ゆるやかに消失した。
壊試験用第２液５００１ｎｌ試験時間：通常、第１液に
２時間、その後続いて第２液で５時間 試 料： Ｋ Ｃ−４０４として２０ｍｇ相当定■法：
吸光度法ＯＤ ３１９ ｎｍ さらに、健常人での吸収性及び副作用の発現について、
本発明で得られたＫＣ−４０４徐放性顆粒は、第３図及
び第４図に示すように、ＫＣ−４０４血中濃度は原末に
比べいずれも緩かに上昇し、２時間値では原末の約ＩＡ
に低下し４−５時間で最高血中濃度に達し高い血中濃度
を持続し、その後ゆるやかに消失した。
健常人における試験法
投与方法：経口−ＫＣ−４０４の１０■又は２０■相当
をカプセル剤として、 直腸−ＫＣ−４０４の２０１ｎｙ相当を層剤として、 血中濃度定量法：ＧＣ／ＭＳ０７ＭＳマスフラグメント
グラ フィ様にして得られたＫＣ−４０４徐放性製剤を服用し
たとき、悪心、ｊｒｗ１吐の発現率は０／１３２例（服
用回数×人数）と極めて低頻度となシ、原末のそれの３
Ａ例と比べ極めて安全性の高い製剤が得られた。また第
５図に示すように、油脂性基剤を用いた本発明のＫＣ−
４０４徐放性坐剤を健常人に投薬したとき、その血中濃
度は緩かに上昇６時間後に最高血中濃度に達し、高い血
中濃度が１５時間持続した。このＫＣ−４０４徐放性坐
剤での悪心１．嘔吐発生率は０／３例であシ、極めて安
全性が高い製剤が得られた。
をカプセル剤として、 直腸−ＫＣ−４０４の２０１ｎｙ相当を層剤として、 血中濃度定量法：ＧＣ／ＭＳ０７ＭＳマスフラグメント
グラ フィ様にして得られたＫＣ−４０４徐放性製剤を服用し
たとき、悪心、ｊｒｗ１吐の発現率は０／１３２例（服
用回数×人数）と極めて低頻度となシ、原末のそれの３
Ａ例と比べ極めて安全性の高い製剤が得られた。また第
５図に示すように、油脂性基剤を用いた本発明のＫＣ−
４０４徐放性坐剤を健常人に投薬したとき、その血中濃
度は緩かに上昇６時間後に最高血中濃度に達し、高い血
中濃度が１５時間持続した。このＫＣ−４０４徐放性坐
剤での悪心１．嘔吐発生率は０／３例であシ、極めて安
全性が高い製剤が得られた。
以下、実施例によシさらに詳細に説明するが、本発明は
これらの実施例によりて限定されるものではない。
これらの実施例によりて限定されるものではない。
実施例１
乳糖４８０（１、アビセル１２０（ｌを混合し、２、５
１ ＲＰＣ−Ｌ水溶液１８０（ｌを加えて綜合、造粒、
乾燥し、０．５〜０．７１ｍのコア顆粒を得る。
１ ＲＰＣ−Ｌ水溶液１８０（ｌを加えて綜合、造粒、
乾燥し、０．５〜０．７１ｍのコア顆粒を得る。
このコア顆粒２００（ｌを流動ノーコーティング装置；
スビラコータ（商標名）に入れ、ＫＣ−４０４２０（ｌ
及びオイドラギットＬ４０ｇを溶解したエタノール溶液
３０００９を噴霧コーティングし、顆粒表面ＫＫＣ−４
０４を被覆し、ＫＣ−４０４速溶性顆粒を得た。さらに
この顆粒１９０（ｌを再びスビラコータに入れ、３．３
％オイドラギット・リタードＳのエタノール溶液５８０
９を噴霧コーティングし、徐放性ＫＣ−４０４顆粒を得
た。この徐放性顆粒の溶出試験を行うとき、第１液２時
間で約７０チの溶出を示しく第１図の■）、カプセルに
充填し健常人がＫＣ−４０４として２０■服用したとき
、その血中濃度の上昇は原本のそれと比べ緩かでありｆ
ｃ（第３図の■）。
スビラコータ（商標名）に入れ、ＫＣ−４０４２０（ｌ
及びオイドラギットＬ４０ｇを溶解したエタノール溶液
３０００９を噴霧コーティングし、顆粒表面ＫＫＣ−４
０４を被覆し、ＫＣ−４０４速溶性顆粒を得た。さらに
この顆粒１９０（ｌを再びスビラコータに入れ、３．３
％オイドラギット・リタードＳのエタノール溶液５８０
９を噴霧コーティングし、徐放性ＫＣ−４０４顆粒を得
た。この徐放性顆粒の溶出試験を行うとき、第１液２時
間で約７０チの溶出を示しく第１図の■）、カプセルに
充填し健常人がＫＣ−４０４として２０■服用したとき
、その血中濃度の上昇は原本のそれと比べ緩かでありｆ
ｃ（第３図の■）。
実施例２
実施例１で得たコア顆粒２０ｋｌ？をスビ、ラコータに
入れ、８．６−ＫＣ−４０４エタノール溶液２９．２ｋ
ｇを噴霧コーティングする。続いてこの顆粒２４ｋＩＩ
に３チオイドラギツト・リタードＳのエタノール溶液を
噴霧コーティングし、徐放性ＫＣ−４０４顆粒を得た。
入れ、８．６−ＫＣ−４０４エタノール溶液２９．２ｋ
ｇを噴霧コーティングする。続いてこの顆粒２４ｋＩＩ
に３チオイドラギツト・リタードＳのエタノール溶液を
噴霧コーティングし、徐放性ＫＣ−４０４顆粒を得た。
この顆粒は第１液２時間で約６７チ、４時間で９６％の
溶出率を示した（第１図の［Ｉ［）。
溶出率を示した（第１図の［Ｉ［）。
実施例３
実施例２で得た徐放性ＫＣ−４０４顆粒５００９をスピ
ラコータにとｐ 、ａ、 ａ ％オイドラギットＳのエ
タノール溶液１５０（ｌを噴霧コーティングし、腸溶性
徐放顆粒を得た。この顆粒は第１液１時間でほぼ２チ、
その後第２液に替えて３時間で約２１％、５時間で６９
チの溶出率を示した（第１図の■）。
ラコータにとｐ 、ａ、 ａ ％オイドラギットＳのエ
タノール溶液１５０（ｌを噴霧コーティングし、腸溶性
徐放顆粒を得た。この顆粒は第１液１時間でほぼ２チ、
その後第２液に替えて３時間で約２１％、５時間で６９
チの溶出率を示した（第１図の■）。
実施例４
実施例１で得たＫＣ−４０４速溶性顆粒５００９をスピ
ラコータにとシ、５チオイドラギツトＬのエタノール溶
液を噴霧コーティングし、腸溶性顆粒を得た。この顆粒
は第１滌１時間で約４チが、つづいて第２液では１時間
で８７％の溶出率を示した（第１図の■）。この腸溶性
ＫＣ−４０４顆粒を健常人がＫＣ−４０４として２０〜
服用したとき、第３図の■に示すように吸収にラグタイ
ムが見られ、血中濃度は緩かに上昇し、服用後約５時間
に最高血中濃度を示し、原末に比較して血中濃度は持続
した。
ラコータにとシ、５チオイドラギツトＬのエタノール溶
液を噴霧コーティングし、腸溶性顆粒を得た。この顆粒
は第１滌１時間で約４チが、つづいて第２液では１時間
で８７％の溶出率を示した（第１図の■）。この腸溶性
ＫＣ−４０４顆粒を健常人がＫＣ−４０４として２０〜
服用したとき、第３図の■に示すように吸収にラグタイ
ムが見られ、血中濃度は緩かに上昇し、服用後約５時間
に最高血中濃度を示し、原末に比較して血中濃度は持続
した。
実施例５
乳糖２２．５ Ｋ 及Ｕ 結晶セルロース（アビセルＰ
Ｈ１０１（商標名））７．５ｋｇを゛混合し、２チポリ
ビニルピロリドンに−９０の水溶液ｉｔ、ｏｋｇを加え
て常法によシ練合、造粒、製粒、乾燥し、直径約０．５
〜０．７ ｖａｎのコア顆粒を製する。この顆粒１２ｋ
ｇを流動層コーティング装置にとり、８．３％ＫＣ−４
０４のエタノール溶液９時を噴霧コーティングし、ＫＣ
−４０４を含する速溶性顆粒を得た。この速溶性顆粒４
ゆを再び流動層コーティング装置にと、９．３．３％オ
イドラギット・リタードＳのエタノール溶１ｆｆｌ ３
．２ ｋｇを噴霧コーティングし、ＫＣ−４０４徐放性
顆粒を得た。この徐放性顆粒からのに、Ｃ−４０４の溶
出率は４時間で約７５チであみだ（第１図の■） 実施例６ 実施例５で得たＫＣ−４０４徐放性顆粒３ｋｇを流動層
コーティング装置にとｐ、３．３％オイドラギッ）Ｌの
エタノール溶液４．２ ｋｇを噴霧コーティングし、腸
溶・性徐放顆粒を得た。この腸溶性徐放顆粒からのＫＣ
−４０４の溶出率は第１液１時間で４％であシ、第２液
に移し４時間で約７５％を示した。（第１図−■）。
Ｈ１０１（商標名））７．５ｋｇを゛混合し、２チポリ
ビニルピロリドンに−９０の水溶液ｉｔ、ｏｋｇを加え
て常法によシ練合、造粒、製粒、乾燥し、直径約０．５
〜０．７ ｖａｎのコア顆粒を製する。この顆粒１２ｋ
ｇを流動層コーティング装置にとり、８．３％ＫＣ−４
０４のエタノール溶液９時を噴霧コーティングし、ＫＣ
−４０４を含する速溶性顆粒を得た。この速溶性顆粒４
ゆを再び流動層コーティング装置にと、９．３．３％オ
イドラギット・リタードＳのエタノール溶１ｆｆｌ ３
．２ ｋｇを噴霧コーティングし、ＫＣ−４０４徐放性
顆粒を得た。この徐放性顆粒からのに、Ｃ−４０４の溶
出率は４時間で約７５チであみだ（第１図の■） 実施例６ 実施例５で得たＫＣ−４０４徐放性顆粒３ｋｇを流動層
コーティング装置にとｐ、３．３％オイドラギッ）Ｌの
エタノール溶液４．２ ｋｇを噴霧コーティングし、腸
溶・性徐放顆粒を得た。この腸溶性徐放顆粒からのＫＣ
−４０４の溶出率は第１液１時間で４％であシ、第２液
に移し４時間で約７５％を示した。（第１図−■）。
実施例７
実施例１で得られた徐放性ＫＣ−４０４顆粒１部（ＫＣ
＝４０４として）及び実施例３で得た腸溶性徐放顆粒２
部を混和し、徐放性混合顆粒を得た。この徐放性混合顆
粒は第１液、２時間で約２５％が、つづいて第２液３時
間で約７８％の溶出率を示した（第２図の■）。との徐
放性混合顆粒のＫＣ−４０４２０ｍ９相当を硬カプセル
に充填し健常人が服用したとき、その血中濃度は４時間
まで徐々に上昇し、服用後７時間で最高血中濃度に達し
、原末に比べ著しい持続性を示した（第４図の■）。
＝４０４として）及び実施例３で得た腸溶性徐放顆粒２
部を混和し、徐放性混合顆粒を得た。この徐放性混合顆
粒は第１液、２時間で約２５％が、つづいて第２液３時
間で約７８％の溶出率を示した（第２図の■）。との徐
放性混合顆粒のＫＣ−４０４２０ｍ９相当を硬カプセル
に充填し健常人が服用したとき、その血中濃度は４時間
まで徐々に上昇し、服用後７時間で最高血中濃度に達し
、原末に比べ著しい持続性を示した（第４図の■）。
実施例８
実施例２で得られた徐放性ＫＣ−４０４顆粒１部（ＫＣ
−４０４として）及び実施例３で得られた腸溶性徐放顆
粒５部（ＫＣ−４０４として）とを混和し、徐放性混合
顆粒を得た。この徐放性混合顆粒は第１液２時間で約２
０％の溶出率を示し、つづいて第２液３時間で６５チの
溶出率を示した（第２図の■）。この徐放性混合顆粒の
ＫＣ−４０４２０ｍ９相当を健常人が服用したとき、そ
の血中濃度は緩かに上昇し、原末に比べ持続性を示した
（第４図の■）。
−４０４として）及び実施例３で得られた腸溶性徐放顆
粒５部（ＫＣ−４０４として）とを混和し、徐放性混合
顆粒を得た。この徐放性混合顆粒は第１液２時間で約２
０％の溶出率を示し、つづいて第２液３時間で６５チの
溶出率を示した（第２図の■）。この徐放性混合顆粒の
ＫＣ−４０４２０ｍ９相当を健常人が服用したとき、そ
の血中濃度は緩かに上昇し、原末に比べ持続性を示した
（第４図の■）。
実施例９
実施例５で得た徐放性ＫＣ−４０４顆粒１部（ＫＣ−４
０４として）及び実施例６で得た腸溶性徐放顆粒３部（
ＫＣ−４０４として）を混和し、徐放性混合顆粒を得た
。この徐放性混合顆粒は第１液２時間で約１０％、つづ
いて第２液３時間で約７０−の溶出率でありた（第２図
の■）。この徐放性混合顆粒のＫＣ−４０４１０１１１
９相当を硬カプセルに充填し、カプセル剤とする。これ
を健常人が服用したとき、その血中濃度は５時間にわた
シ徐々に上昇し最高血中濃度は約５時間で達し、血中濃
度が持続した。（第４図の■）。
０４として）及び実施例６で得た腸溶性徐放顆粒３部（
ＫＣ−４０４として）を混和し、徐放性混合顆粒を得た
。この徐放性混合顆粒は第１液２時間で約１０％、つづ
いて第２液３時間で約７０−の溶出率でありた（第２図
の■）。この徐放性混合顆粒のＫＣ−４０４１０１１１
９相当を硬カプセルに充填し、カプセル剤とする。これ
を健常人が服用したとき、その血中濃度は５時間にわた
シ徐々に上昇し最高血中濃度は約５時間で達し、血中濃
度が持続した。（第４図の■）。
実施例１０
Ｋ Ｃ−４０４の１００ｇにマニトール６２５ Ｌアビ
セル１００．ｌｉ’及びバレイシ、デンプン１５０．９
を加えて混和し、２．５チＩ（ＰＣ−Ｌ溶液２００ｇを
加えて通常の方法によシ練合、造粒、整粒、乾燥し、０
．５〜０．７鴫の速溶性顆粒を得た。この顆粒５００ｇ
に３．３％オイドラギット・リタードＳのエタノール溶
液６００ｇを噴霧コーティングし、徐放性ＫＣ−４０４
顆粒を得た。この徐放性顆粒からの溶出率は第１液２時
間で約２０チを示し、つづいて第２液５時間で約７０％
を示した。
セル１００．ｌｉ’及びバレイシ、デンプン１５０．９
を加えて混和し、２．５チＩ（ＰＣ−Ｌ溶液２００ｇを
加えて通常の方法によシ練合、造粒、整粒、乾燥し、０
．５〜０．７鴫の速溶性顆粒を得た。この顆粒５００ｇ
に３．３％オイドラギット・リタードＳのエタノール溶
液６００ｇを噴霧コーティングし、徐放性ＫＣ−４０４
顆粒を得た。この徐放性顆粒からの溶出率は第１液２時
間で約２０チを示し、つづいて第２液５時間で約７０％
を示した。
実施例１１
実施例９で得た速溶性ＫＣ−４０４顆粒１０００．！ｉ
’に１０％サラシミンロウのエタノール溶Ｑ、７００
、？を噴霧コーティングし、徐放性ＫＣ−４’０４顆粒
を得た。この徐放性顆粒からのＫＣ−４０４の溶出率は
５時間で約７２％であった。
’に１０％サラシミンロウのエタノール溶Ｑ、７００
、？を噴霧コーティングし、徐放性ＫＣ−４’０４顆粒
を得た。この徐放性顆粒からのＫＣ−４０４の溶出率は
５時間で約７２％であった。
実施例１２
実施例９で得た速溶性ＫＣ−４０４顆粒５００１１に３
％シェラツクのエタノール溶液４５０９を噴霧コーティ
ングし、徐放性ＫＣ−４０４顆粒を得た。この徐放性顆
粒からの溶出率は５時間で約６８％であった。
％シェラツクのエタノール溶液４５０９を噴霧コーティ
ングし、徐放性ＫＣ−４０４顆粒を得た。この徐放性顆
粒からの溶出率は５時間で約６８％であった。
実施例１３
実施例９で得た速溶性ＫＣ−４０４顆粒５５０９に５％
ＨＰＭＣＰのエタノール溶液５００９を９９コアテイン
グし、腸溶性顆粒を得た。この顆粒からのＫＣ−４０４
の溶出率は、第１液１時間で約５チ、その後、第２液に
移し３時間で約７０チを示した。
ＨＰＭＣＰのエタノール溶液５００９を９９コアテイン
グし、腸溶性顆粒を得た。この顆粒からのＫＣ−４０４
の溶出率は、第１液１時間で約５チ、その後、第２液に
移し３時間で約７０チを示した。
実施例１４
ＫＣ−４０４の結晶０．１８〜０．４２１１１１１１の
３００．９をスビラコータにとシ、３．２チオイドラギ
ツトＬのエタノール溶液１３５０Ｆを噴霧コーティング
し、腸溶性ＫＣ−４０４結晶を得た。この腸溶性ＫＣ−
４０４結晶からの溶出は第１液、１時間で約４％であシ
、その後、第２液に移し、４時間で約７０チを示した。
３００．９をスビラコータにとシ、３．２チオイドラギ
ツトＬのエタノール溶液１３５０Ｆを噴霧コーティング
し、腸溶性ＫＣ−４０４結晶を得た。この腸溶性ＫＣ−
４０４結晶からの溶出は第１液、１時間で約４％であシ
、その後、第２液に移し、４時間で約７０チを示した。
実施例１５
実施例９で得た速溶性ＫＣ−４０４顆粒２８０１をスー
ビラコータにと、！Ｊ、１％エチルセルロースのエタノ
ール溶液１４００ｇを噴霧し、徐放性ＫＣ−４０４顆粒
を得た。この徐放性顆粒からのＫＣ−４０４の溶出率は
第１液２時間で約２０チを示し５時間で約７０９６を示
した。
ビラコータにと、！Ｊ、１％エチルセルロースのエタノ
ール溶液１４００ｇを噴霧し、徐放性ＫＣ−４０４顆粒
を得た。この徐放性顆粒からのＫＣ−４０４の溶出率は
第１液２時間で約２０チを示し５時間で約７０９６を示
した。
実施例１６
ライテップゾール（商標名）Ｗ−３５の４９．５．９を
４５℃に加温し溶解し、ＫＣ−４０４０，５１ｇを加え
て攪拌、溶νした。これをプラスチック製層剤コンテナ
に１．９５ ｇずつ分注し、室温に冷却し、１個当ｊ）
ＫＣ−４０４２０７！含有した層剤を製し九〇この層剤
１個を健常人に直腸投与したとき、ＫＣ−４０４の血中
濃度は６時間にわたシ徐々に上昇し、その後１５時間に
わたシ高い血中濃度を持続した（第５図）。
４５℃に加温し溶解し、ＫＣ−４０４０，５１ｇを加え
て攪拌、溶νした。これをプラスチック製層剤コンテナ
に１．９５ ｇずつ分注し、室温に冷却し、１個当ｊ）
ＫＣ−４０４２０７！含有した層剤を製し九〇この層剤
１個を健常人に直腸投与したとき、ＫＣ−４０４の血中
濃度は６時間にわたシ徐々に上昇し、その後１５時間に
わたシ高い血中濃度を持続した（第５図）。
実施例１７
ライテップゾール（商標名）Ｗ−３５の２４．９９ｋｇ
を約６０℃に加温して溶解し、ＫＣ−４０４３９１９を
加えて攪拌溶解した。これを約３３℃に冷却し、自動生
薬充填包装機（ランプ社製）でプラスチック製層剤コン
テナに１個当ｐＬ、３．！ｉｉずつ分注し、つづいて２
・０〜１８℃に冷却固化後、シール包装し、１個当シＫ
Ｃ−４０４２０１Ｒ９を含有した層剤を製した。
を約６０℃に加温して溶解し、ＫＣ−４０４３９１９を
加えて攪拌溶解した。これを約３３℃に冷却し、自動生
薬充填包装機（ランプ社製）でプラスチック製層剤コン
テナに１個当ｐＬ、３．！ｉｉずつ分注し、つづいて２
・０〜１８℃に冷却固化後、シール包装し、１個当シＫ
Ｃ−４０４２０１Ｒ９を含有した層剤を製した。
実施例１８
ライテップゾール（商標名）Ｗ−３５の２４．９６ゆを
約６０℃に加温して溶解し、Ｋ Ｃ−４０４１９４Ｊｉ
’を加えて攪拌溶解した。これを約３７℃に冷却し、自
動生薬充填包装（ランプ社製）を用いてプラスチック製
層剤コンテナに１．３ｇずつ分注し、つづいて２０〜１
８ｐに冷却固化後、シール包装し、１飼当シＫＣ−４０
４１０Ｉｎ９を含有した層剤を製した。
約６０℃に加温して溶解し、Ｋ Ｃ−４０４１９４Ｊｉ
’を加えて攪拌溶解した。これを約３７℃に冷却し、自
動生薬充填包装（ランプ社製）を用いてプラスチック製
層剤コンテナに１．３ｇずつ分注し、つづいて２０〜１
８ｐに冷却固化後、シール包装し、１飼当シＫＣ−４０
４１０Ｉｎ９を含有した層剤を製した。
実施例１９
ライテップゾール（商標名）Ｈ−１５の７８９を約４３
℃に加温して溶解し、ＫＣ−４０４２９を加えて攪拌溶
解した。これをプラスチック製層剤コンテナに０．８ｇ
ずつ分注し、室温に放冷固化し、層剤全製した。
℃に加温して溶解し、ＫＣ−４０４２９を加えて攪拌溶
解した。これをプラスチック製層剤コンテナに０．８ｇ
ずつ分注し、室温に放冷固化し、層剤全製した。
実施例２０
ライテップゾール（商標名）Ｅ−７５の７８９を約５５
℃に加温して溶解し、ＫＣ−４０４２９を加えて攪拌溶
解した。これをプラスチック製層剤コンテナ０．８９ず
つ分注し、室温に放冷固化し、層剤を製した。
℃に加温して溶解し、ＫＣ−４０４２９を加えて攪拌溶
解した。これをプラスチック製層剤コンテナ０．８９ず
つ分注し、室温に放冷固化し、層剤を製した。
第１図はＫＣ−４０４及び本発明で得られた徐放性顆粒
の溶出速度を′示した。図中の■はＫＣ−４０４原末、
■は実施例１で得た徐放性顆粒、■は実施例２で得た徐
放性顆粒、■は実施例４で得た腸溶性顆粒、■は実施例
３で得た腸溶性徐放顆粒をそれぞれ示す。 第２図は本発明で得た各種徐放性混合顆粒の溶出試験の
結果を示した。図中の■は実施例７で得た徐放性混合顆
粒、■は実施例８で得た徐放性混合顆粒、Ｘは実施例６
で得た徐放性混合顆粒をそれぞれ示す。 第３図はＫＣ−４０４原末及び本発明で得られた各種徐
放性ＫＣ−４０４顆粒を健常人がＫＣ−４０４として２
０■服用したときの血中濃度一時間曲線を示した。図中
の■は原末、■は実施例１で得た徐放性顆粒、■は実施
例４で得た腸溶性顆粒を示す。 第４図は本発明で得た徐放性混合顆粒を健常人が服用し
たときの血中濃度一時間曲線を示した。 図中の■は実施例７で得た徐放性混合顆粒をＫＣ−４０
４として２０ｍ９服用したとき、■は実施例８で得た徐
放性混合顆粒をＫＣ−４０４として２０■服用したとき
、■は実施例９で得た徐放性混合顆粒をＫＣ−４０４と
して１０■服用したときをそれぞれ示す。 第５図は本発明で得たＫＣ−４０４坐剤（実施例１５）
を健常人がＫＣ−４０４として２０ダ相当を直腸投与し
たときのＫＣ−４０４血中濃度一時間曲線を示した。 第１図 第３図 時！Ｊ！１（ｈｒ） 暗 間（ｈｒ） 第５図 映１％ｌ’ｌ （ｈｒ）
の溶出速度を′示した。図中の■はＫＣ−４０４原末、
■は実施例１で得た徐放性顆粒、■は実施例２で得た徐
放性顆粒、■は実施例４で得た腸溶性顆粒、■は実施例
３で得た腸溶性徐放顆粒をそれぞれ示す。 第２図は本発明で得た各種徐放性混合顆粒の溶出試験の
結果を示した。図中の■は実施例７で得た徐放性混合顆
粒、■は実施例８で得た徐放性混合顆粒、Ｘは実施例６
で得た徐放性混合顆粒をそれぞれ示す。 第３図はＫＣ−４０４原末及び本発明で得られた各種徐
放性ＫＣ−４０４顆粒を健常人がＫＣ−４０４として２
０■服用したときの血中濃度一時間曲線を示した。図中
の■は原末、■は実施例１で得た徐放性顆粒、■は実施
例４で得た腸溶性顆粒を示す。 第４図は本発明で得た徐放性混合顆粒を健常人が服用し
たときの血中濃度一時間曲線を示した。 図中の■は実施例７で得た徐放性混合顆粒をＫＣ−４０
４として２０ｍ９服用したとき、■は実施例８で得た徐
放性混合顆粒をＫＣ−４０４として２０■服用したとき
、■は実施例９で得た徐放性混合顆粒をＫＣ−４０４と
して１０■服用したときをそれぞれ示す。 第５図は本発明で得たＫＣ−４０４坐剤（実施例１５）
を健常人がＫＣ−４０４として２０ダ相当を直腸投与し
たときのＫＣ−４０４血中濃度一時間曲線を示した。 第１図 第３図 時！Ｊ！１（ｈｒ） 暗 間（ｈｒ） 第５図 映１％ｌ’ｌ （ｈｒ）
Claims (1)
- ３−インブチリル−２−イングロビルビラゾロ［１，５
−ａ〕ピリジンを徐放性とした医薬品組成物及びその製
造法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59048441A JPH0621066B2 (ja) | 1984-03-14 | 1984-03-14 | ３―イソブチリル―２―イソプロピルピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリジンの徐放性医薬品組成物 |
| IE593/85A IE57853B1 (en) | 1984-03-14 | 1985-03-07 | Controlled-release composition and the preparation thereof |
| AU39676/85A AU582739B2 (en) | 1984-03-14 | 1985-03-08 | Controlled-release composition and the preparation thereof |
| DK106685A DK169421B1 (da) | 1984-03-14 | 1985-03-08 | Farmaceutisk præparat til oral indgift med kontrolleret afgivelse |
| PH31970A PH21996A (en) | 1984-03-14 | 1985-03-11 | A controlled-release pharmaceutical preparation of 3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo (1,5-a) pyridine |
| DE8585102826T DE3580774D1 (de) | 1984-03-14 | 1985-03-12 | Mittel mit gesteuerter freisetzung sowie dessen herstellung. |
| DE198585102826T DE156243T1 (de) | 1984-03-14 | 1985-03-12 | Mittel mit gesteuerter freisetzung sowie dessen herstellung. |
| EP85102826A EP0156243B1 (en) | 1984-03-14 | 1985-03-12 | Controlled-release composition and the preparation thereof |
| ZA851830A ZA851830B (en) | 1984-03-14 | 1985-03-12 | Controlled-release composition and the preparation thereof |
| EP19900102574 EP0375662A3 (en) | 1984-03-14 | 1985-03-12 | Controlled-release rectal pharmaceutical preparation |
| NZ211424A NZ211424A (en) | 1984-03-14 | 1985-03-13 | Pharmaceutical compositions comprising 3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo(1,5-a)pyridine |
| KR1019850001636A KR850006130A (ko) | 1984-03-14 | 1985-03-14 | 서방성 조성물 및 그의 제조방법 |
| US07/448,889 US5151434A (en) | 1984-03-14 | 1989-12-12 | Controlled-release composition and the preparation thereof |
| DK057993A DK169096B1 (da) | 1984-03-14 | 1993-05-18 | Rektalt suppositorie med kontrolleret afgivelse af virksomt stof og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59048441A JPH0621066B2 (ja) | 1984-03-14 | 1984-03-14 | ３―イソブチリル―２―イソプロピルピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリジンの徐放性医薬品組成物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24344392A Division JPH05194223A (ja) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | ３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａピリジンの徐放性坐剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60193913A true JPS60193913A (ja) | 1985-10-02 |
| JPH0621066B2 JPH0621066B2 (ja) | 1994-03-23 |
Family
ID=12803438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59048441A Expired - Lifetime JPH0621066B2 (ja) | 1984-03-14 | 1984-03-14 | ３―イソブチリル―２―イソプロピルピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリジンの徐放性医薬品組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5151434A (ja) |
| EP (2) | EP0375662A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0621066B2 (ja) |
| KR (1) | KR850006130A (ja) |
| AU (1) | AU582739B2 (ja) |
| DE (2) | DE3580774D1 (ja) |
| DK (2) | DK169421B1 (ja) |
| IE (1) | IE57853B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ211424A (ja) |
| PH (1) | PH21996A (ja) |
| ZA (1) | ZA851830B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0319902A2 (en) | 1987-12-10 | 1989-06-14 | Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha | Transdermal Absorptive drug formulation |
| JPH04235123A (ja) * | 1990-06-28 | 1992-08-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出制御型製剤 |
| JP2009019056A (ja) * | 1998-10-01 | 2009-01-29 | Elan Pharma Internatl Ltd | 徐放性ナノ粒子組成物 |
| JP2009510036A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | フラメル・テクノロジー | 少なくとも１種の有効成分の改変放出を有する微粒子およびそれを含む経口医薬形態 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6263520A (ja) * | 1985-09-14 | 1987-03-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 抗リウマチ剤 |
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