DK169096B1 - Rektalt suppositorie med kontrolleret afgivelse af virksomt stof og fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents

Description

DK 169096 B1

Den foreliggende opfindelse angår et rektalt suppositorie, idet suppositoriet er tilpasset til kontrolleret afgivelse af 3-isobutyryl-2-isopropylpyrazo-lo[1,5-a]-pyridin (kodenummer KC-404), og en fremgangs-5 måde til fremstilling deraf.

KC-404, hvis molekylvægt er 230,0, har den nedenfor viste kemiske struktur: 10 I /CH3

U 1 .COCBT

^ CH, I 3

N-=^k /CH3 CH

15 "CH3

Det er et hvidt krystallinsk pulver med smeltepunkt 51 -54°C og er letopløseligt i kloroform og ætanol, men næsten uopløseligt i vand.

20 KC-404 er en terapeutisk nyttig forbindelse med cerebral vasodilaterende og bronchodilaterende virkning som angivet i offentligt tilgængelig japansk patentansøgning nr. Sho 52-29318. Der fremkaldes imidlertid kvalme og opkastning af KC-404, når forbindelsen indgives oralt 25 som pulver og det er derfor ønskeligt at nedsætte hyppigheden af sådanne bivirkninger. Fremkaldelsen af bivirkningerne synes at være forbundet med en pludselig forøgelse af serumkoncentrationen af KC-404 idet de udvikler sig i det tidlige trin lige efter at doser af forbindelsen 30 er indgivet, og ikke på et senere tidspunkt, og udviklingstidspunktet for disse bivirkninger faldt sammen med tiden for den oprindelige stigning i serumkoncentrationen. Det er derfor den foreliggende opfindelses formål at udvikle et præparat til godt kontrolleret afgivelse af stoffet og 35 en fremgangsmåde til fremstilling deraf for at modvirke den pludselige stigning i serumkoncentrationen.

DK 169096 B1 2

Formålet opnås ved suppositoriet ifølge opfindelsen, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en vasodilaterende og bronchodilaterende mængde af 3-iso-butyryl-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin i en fedtag-5 tig basis.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.

Olieagtige grundlag såsom kakaosmør og vandopløselige grundlag såsom polyætylenglykol kan bruges til frem-10 stilling af suppositorier, men olieagtige grundlag er de bedst egnede til suppositorier til kontrolleret afgivelse i henhold til den foreliggende opfindelse. Som olieagtig (R) suppositoriegrundlag kan der bruges kakaosmør, "Witepsol·"^ (Dynamite Nobel Co., Ltd.), "Novata"® (Henkel Hakusui Co., 15 Ltd.), vegetabilske olier, animalske fedtstoffer og fedtsyrer samt blandinger af sådanne stoffer. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan suppositorierne med kontrolle ret afgivelse fremstilles ved afkøling af den smeltede blan-blanding af KC-404 og suppositoriegrundlaget i en plastbeholder for 20 suppositorier, eller ved at man oparbejder en KC-404-opløs-ning i en vegetabilsk olie til bløde rektale kapsler.

Rektal absorption og udvikling af bivirkninger undersøgtes med suppositorier ifølge opfindelsen med kontrolleret afgivelse, idet sunde forsøgspersoner brugtes i 25 nogle tilfælde. Som det fremgår af fig. 1 og 2 udviste suppositorierne med kontrolleret afgivelse en mere gradvis stigning i serumkoncentrationen og i vedligeholdelsesniveauet end hvad der blev opnået med bulk-pulver.

Testen med forsøgspersoner gennemførtes på følgende måde: 30 Rektal indgift af suppositorier indeholdende 20 mg KC-404. Bestemmelse: Massefragmentografi.

Som det ses i fig. 2 udviste suppositorier med kontrolleret afgivelse af KC-404 ifølge opfindelsen under anvendelse af olieagtig suppositoriegrundlag en gradvis 35 stigning i serumkoncentrationen indtil 6 timer efter indgivelsen, og denne koncentration opretholdtes op til mindst 15 timer efter at denne dosis var indgivet i sunde DK 169096 B1 3 forsøgspersoner. Dette suppositorie var en meget sikker dosering idet der hos tre forsøgspersoner ikke udvikledes nogen kvalme eller opstod opkastninger.

På tegningen viser 5 fig. 1 serumkoncentrations-profilen hos sunde forsøgspersoner som blev indgivet bulk-pulver, og fig. 2 serumkoncentrations-profilen hos sunde forsøgspersioner som modtog suppositorier fremstillet i henhold til omstående eksempel 1.

10 De suppositorier, der har givet basis for kurven i fig. 2 indeholdt 20 mg KC-404 og var som nævnt fremstillet som eksempel 1.

Opfindelsen skal beskrives mere udførligt under henvisning til de følgende eksempler.

15

Eksempel 1 -- (Ri 0,51 g KC-404 opløstes i 49,5 g "Witepsol'^-'W-35, der var forvarmet og smeltet ved 45°C. Portioner på 1,95 g af den resulterende smeltede masse afkøledes til stuetem-20 peratur i plastbeholdere til suppositorier indeholdende hver 20 mg KC-404. Serumkoncentrationen hos sunde forsøgspersoner efter indgift af sådanne suppositorier udviste en gradvis stigning i seks timer efter at en dosis var indgivet og koncentrationen opretholdtes i op til 15 timer 25 efter at dosis var indgivet (fig. 2).

Eksempel 2 24,99 kg "Witepsol"'® W-35 smeltedes ved 60°C, hvorpå 391 g KC-404 opløstes deri. Den resulterende smeltede 30. masse indsprøjtedes i plastbeholdere til suppositorier ved hjælp af en automatiseret fremstillingsmaskine for suppositorier, idet temperaturen holdtes ved ca. 33°C, hvorpå suppositorierne bragtes til størkning ved afkøling til 20 - 18°C og lukkedes hermetisk. Hver suppositorie inde-35 holdt 20 mg KC-404 og vejede 1,3 g.

Claims (3)

1. Rektalt suppositorie, kendetegnet ved, at det indeholder en vasodilaterende og broncho-dilaterende mængde af 3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo-[1,5-a]pyridin i en fedtagtig basis.

2. Suppositorie ifølge krav 1, kendeteg-30 -net ved, at den fedtagtige basis er valgt blandt kakaosmør, hårdtfedt, planteolier, animalske fedtstoffer og fedtsyrer samt blandinger deraf.

2. KC-404 opløstes i 78 g "Witepsol'® E, forvarmedes til ca. 55°C, og den resulterende smeltede masse indsprøjte-20 des i plastbeholdere til suppositorier således at suppositorierne fik en nettopvægt på 0,8 g, hvorpå de bragtes til størkning ved stuetemperatur.

2. KC-404 opløstes i 78 g "Witepsol'^ H, forvarmedes ved ca. 43°C og indsprøjtedes i plastbeholdere til suppositorier således at suppositorierne fik en nettovægt på "*5 0,8 g, hvorpå de bragtes til størkning ved stuetemperatur. Eksempel 5

3. Fremgangsmåde til fremstilling af et rektalt suppositorie ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at man under sammenblanding sætter nævnte effektive mængde af 3-isobutyryl-2-isopropyl[1,5-a]pyridin til en smeltet fedtagtig basis og derefter afkøler blandingen til opnåelse af suppositorier.